Главная страница  |  Описание сайта  |  Контакты
АРИЛОКСИАЛКЕНИЛЕНОВЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ АМИНОВ ИЛИ ИХ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИ ПРИЕМЛЕМЫЕ СОЛИ, ОБЛАДАЮЩИЕ АНТИДЕПРЕССИВНОЙ АКТИВНОСТЬЮ
АРИЛОКСИАЛКЕНИЛЕНОВЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ АМИНОВ ИЛИ ИХ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИ ПРИЕМЛЕМЫЕ СОЛИ, ОБЛАДАЮЩИЕ АНТИДЕПРЕССИВНОЙ АКТИВНОСТЬЮ

АРИЛОКСИАЛКЕНИЛЕНОВЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ АМИНОВ ИЛИ ИХ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИ ПРИЕМЛЕМЫЕ СОЛИ, ОБЛАДАЮЩИЕ АНТИДЕПРЕССИВНОЙ АКТИВНОСТЬЮ

Патент Российской Федерации
Суть изобретения: Использование: в качестве антидепрессантов в медицине. Сущность изобретения: продукт: арилоксиалкениленовые амины ф-лы 1, где каждый из А и В независимо друг от друга являются группой ф-лы 2 и где R3 и R4 - одинаковые или разные и являются водородом, галогеном, циано-, нитрогруппой, C1-C4 - алкилом, C1-C4 - алкоксилом, трифторметилом или C2-C4 - алканоилом или R3 и R4 вместе образуют C1-C4 - алкилендиоксигруппу, R1 и R2 - независимо друг от друга водород или C1-C4 - алкил, или их фармацевтически приемлемые соли. Структура ф-л 1 и 2, приведена в описании изобретения. 2 табл.
Поиск по сайту

1. С помощью поисковых систем

   С помощью Google:    

2. Экспресс-поиск по номеру патента


введите номер патента (7 цифр)

3. По номеру патента и году публикации

2000000 ... 2099999   (1994-1997 гг.)

2100000 ... 2199999   (1997-2003 гг.)
Номер патента: 2007386
Класс(ы) патента: C07C217/54, A61K31/135
Номер заявки: 4830154/04
Дата подачи заявки: 04.06.1990
Дата публикации: 15.02.1994
Заявитель(и): Фармиталиа Карло Эрба С.р.л. (IT)
Автор(ы): Пьеро Меллони[IT]; Филиппе Достерт[FR]; Артуро Делла Торре[IT]; Альберто Бонсиньори[IT]
Патентообладатель(и): Фармиталиа Карло Эрба С.р.л. (IT)
Описание изобретения: Изобретение относится к новым производным арилоксиалкиленовых аминов, обладающим ценными фармакологическими свойствами и которые могут найти применение в медицине.
Известно применение в медицине в качестве антидепрессантов имизина, флуоксетина (1).
Недостатком этих известных средств является их сравнительно невысокая активность.
Цель изобретения - новые арилоксиалкиленовые производные аминов, обладающие более высокой антидепрессивной активностью.
Поставленная цель достигается арилоксиалкениленовых производных аминов общей формулы I A где каждый из А и В независимо друг от друга являются группой формулы и где каждый R3 и R4 - одинаковые или разные независимо являются водородом, галогеном, циано-, нитрогруппой, С14-алкилом, С14-алкоксилом, трифторметилом или С24-алканоилом или R3 и R4 вместе образуют С14-алкилендиоксигруппу, каждый из R1 и R2 - независимо друг от друга водород или С14-алкил, или их фармацевтически приемлемыми солями.
П р и м е р 1. К раствору 1,12 г (5 х 10-3 моль) (Е)-3-фенокси-3-фенилпропеналя и 2 мл (2 х 5 х 10-2 моль) 36% -ного водного раствора метиламина в 8 мл метанола порциями при перемешивании в течение 45 мин добавляют 0,19 г (5 х 10-3 моль) NаВН4, поддерживая температуру при этом ниже 10оС. Реакционной смеси дают возможность нагреться до комнатной температуры и спустя 1 ч выливают ее в воду, экстpагиpуют этилацетатом, промывают водой, сушат над Na2SO4 и упаривают досуха. Остаток очищают хроматографически (подвижная фаза: флороформ/метанол/ 30% гидроксид аммония = 190(10)1, получая 2,73 г свободного основания, которое обрабатывают 0,176 г фумаровой кислоты в смеси: метанол/диэтиловый эфир, получая 0,68 г (Е) α-фенокси- α-фенил-α-метиламинометилэтиленгемифу- марата с т. пл. 121-124оС.
Аналогично используя соответствующие солеобразующие агенты, получают следующие соединения:
/Z/ α-фенокси-α-фенил-β-метиламинометилэтиленгемифумарат с т. пл. 140-144оС; α-фенокси-α-фенил-β-пропаргиламиноме- тилэтиленфумарат, Е-изомер, с т. пл. 131-136оС, Z-изомер с т. пл. 126-127оС; α-(2-этоксифенокси)-α-фенил- β-метиламиноме- тилэтиленгемифумарат, Е-изомер с т. пл. 165-167оС, (Z)-изомер с т. пл. 140-141оС; α-(2-хлорфенокси)-α-фенил-β-метиламиноме- тилэтиленгемифумарат, Е-изомер с т. пл. 152-155оС, Z-изомер с т. пл. 177-181оС; α-(3-гидроксифенокси)-α-(фенил)-β-метиламино- метилэтиленгемифумарат, Е-изомер с т. пл. 193,5-198оС; (Е)-α-(2,6-дихлорофенокси)-α -(фенил)-β-метиламинометилэтилен ; α -(3,4-диxлорофенокси)-α-(фенил)- β-метиламино- метилэтиленгемифумарат, Е-изомер с т. пл. 137-141оС. Z-изомер с т. пл. 159-162оС; α-(2,4-метилендиоксифенокси)-α-(фенил)-β -метиламинометилэтилен; α-/4-трифторо- метилфенокси)-α-(фенил)- β-метиламинометилэтиленгемифумарат, Е-изомер с т. пл. 144-148оС; Z-изомер с т. пл. 135-140оС; α-(2-нитрофенокси)-α-(фенил) -β-метиламинометилэтилен; α-(2-аминофенокси)-α-(фенил)-β-метиламинометилэтилен; α-(2-уреидофенокси)-α-(фенил)-β-метиламинометилэтил- ен; α-(2-тиенилокси)- α-(фенил)- α-метиламинометилэтилен; α-(1-нафтилокси)-α-(фенил)-β-метиламинометил- этилен; α-(2-наф- тилокси)-α -(фенил)- β-метиламинометилэтилен; α-(4-цианофенокси)-α-фенил- β-метиламинометилэтиленгемифумарат. Е-изомер с т. пл. 159-163оС, Z-изомер с т. пл. 130-136оС; α-(3-хлорофенокси)-α -фенил- β-метиламинометилэтиленгемифумарат, Е-изомер с т. пл. 123оС, Z-изомер с т. пл. 174-178оС; α-(4-хлорофенокси)-α-фенил-β-метиламино- метилэтиленгемифумарат, Е-изомер с т. пл. 147-150оС, Z-изомер с т. пл. 136-138оС; α-(2-метилфенокси)-α-фенил-β-метиламиноме- тилэтиленгемифумарат, Е-изомер с т. пл. 139,5-140оС, Z-изомер с т. пл. 179-182оС; α-(2,6-диметоксифенокси)-α-фенил-β-метил- аминометилэтиленгемифумарат, Е-изомер с т. пл. 181,5-184оС; α-(4-нитрофенокси)- α-фенил-β-метиламинометилэтиленгемифума- рат, Е-изомер с т. пл. 153,5оС; α-(3,4-диметоксифенокси)- α-фенил-β-метиламинометилэтилен, Е-изомер (фумарат) с т. пл. 100-105оС, Z-изомер (гемифумарат) с т. пл. 145-149оС; α-(2-метоксифенокси)-α-фенил-β-метиламинометилэтиленгемифумарат, Е-изомер с т. пл. 145,5-149,5оС, Z-изомер с т. пл. 185-191оС; α-(4-ацетилфенокси)- α-фенил-β-метиламинометилэтиленфумарат, Е-изомер с т. пл. 77-87оС; Z-изомер с т. пл. 118-122оС; α-(3-метоксифенокси)- α-фенил- -метиламинометилэтилен; α-(4-метоксифенокси)-α-фенил-β-метиламинометилэтилен; α-(4-циано-3-метоксифенокси)-α-фенил-β -метиламинометилэтилен; α-(2-цианофенокси)-α-фенил-β-метиламинометилэтилен; α-(3-цианофенокси)-α-фенил-β-метиламином- етилэтилен; α-(4-метилсульфонилфенокси)-α-фенил-β-метиламинометилэтилен; α-фенокси-α-(2-тиенил)-β-метиламинометил- этилен; α-фенокси-α-(3-хлорофенил)- β-метиламинометилэтилен; α-фенокси- α-(4-хлорофенил)-α-метиламинометилэтилен; α- фенокси-α-(2-гидроксифенил)-β -метилами- нометилэтилен; α-фенокси-α -(3,4-метилендиоксифенил)-β-метиламинометилэтилен- гемифумарат, Е-изомер с т. пл. 145-149оС. Z-изомер с т. пл. 147-151оС; α-фенокси-α-(3-метоксифенил)-β-метиламинометилэтилен- гемифумарат, Е-изомер с т. пл. 135,5-138,5оС, Z-изомер с температурой плавления 144,5-148,5оС.
П р и м е р 2. Суспензию гидрида алюминия готовят in situ добавлением раствора 1,3 г (1 х 10-2 моль) хлорида алюминия в 30 мл диэтилового эфира к перемешиваемой суспензии 1,2 г (3 х 10-2 моль) литийалюминийгидрида в 75 мл безводного тетрагидрофурана и 30 мл диэтилового эфира при 10-15оС. Раствор 2,53 г (1 х 10-2 моль) (Е) α-метил- α-феноксициннамоиламида в 15 мл безводного тетрагидрофурана прибавляют по каплям к ранее приготовленной суспензии. Реакционную смесь перемешивают при 30-35оС в течение 4 ч, затем охлаждают и разлагают добавлением 3 мл воды, 3 мл 20% раствора NaOH и 5 мл воды. Смесь фильтруют и упаривают досуха. Остаток очищают хроматографически (подвижная фаза: хлороформ/метанол/30% гидроксид аммония = 190: 10: 1), получая 1,05 г свободного основания, которое обрабатывают 0,25 г фумаровой кислоты в смеси: метанол/диэтиловый эфир, получая 0,90 г Е-изомера α-фенокси-α-фенил-β-метиламинометилэти- ленгемифумарата с т. пл. 121-124оС.
Аналогично, используя соответствующие солеобразующие агенты, получают следующие соединения:
(Z) α-фенокси-α-фенил-β -метиламинометилэтиленгемифумарат с т. пл. 140-144оС; α-(2-этоксифенокси)-α-фенил-β-метилами- нометилэтиленгемифумарат, Е-изомер с т. пл. 165-167оС; Z-изомер с т. пл. 140-141оС; α-(2-хлорофенокси)- α-фенил-β-метиламинометилэтиленгемифумарат, Е-изомер с т. пл. 152-155оС, Z-изомер с т. пл. 177-181оС; α-(3,4-дихлорфенокси)-α-фенил-β-метилами- нометилэтиленгемифумарат, Е-изомер с т. пл. 137-141оС, Z-изомер с т. пл. 159-162оС; α-(3,4-метилендиоксифенокси)-α-фенил-β-метиламинометилэтилен; α-(4-трифторометилфенокси)-α-фенил- β-метиламинометилэтиленгемифумарат, Е-изомер с т. пл. 144-148оС, Z-изомер с т. пл. 135-140оС; α-(1-нафтилокси)-α-фенил-β-метиламиномети- лэтилен; α-(2-нафтилокси)-α-фенил-β-метиламинометилэтилен; α-фенокси-α-(3-хлорофенил)-β-метиламинометилэтилен; α- фенокси-α-(4-хлорофенил)- β-метиламинометилэтилен; α-фенокси-α-(3,4-метилендиоксифенил)-β-метиламинометилэтилен и α-фенокси-α-(3-метоксифенил)-β-метилами- нометилэтилен.
П р и м е р 3. К перемешиваемой суспензии 0,19 г (4,77 х 10-3моль) 60% NaOH в 5 мл безводного диметилформамида при 10оС добавляют 1,08 г (4,77 х 10-3 моль) Е-изомера 3-феноксикоричного спирта в 10 мл безводного диметилформамида. Спустя час при комнатной температуре по каплям добавляют раствор 0,85 г (4,5 х 10-3 моль) пара-толуолсульфохлорида в 7 мл безводного диметилформамида и нагревают при 40оС в течение 4 ч. Смесь выливают в воду, экстрагируют этилацетатом, промывают водой, сушат над Na2SO4 и упаривают досуха. Остаток (1,7 г) в виде неочищенного масла используют на следующем этапе без дальнейшей очистки.
К раствору 1,7 г (4,4 х 10-3 моль) неочищенного тозилата в 30 мл хлористого метилена при комнатной температуре и перемешивании добавляют 0,90 мл (13,2 х x10-2 ммоль) пропаргиламина. Спустя 1 ч реакционную смесь нагревают при 50-60оС в течение 3 ч. После этого полученный остаток очищают флэш хроматографически (подвижная фаза: этилацетат/гексан = = 100/100), получая 0,2 г свободного основания, которое обрабатывают 0,088 г фумаровой кислоты в смеси: метанол/диэтиловый эфир, что дает 0,22 г Е-изомера α-фенокси- α-фенил-α-пропаргиламинометилэтилен- фумарата с т. пл. 131-136оС.
Аналогично используя соответствующие солеобразующие агенты, получают следующие соединения: (Z) α-фенокси- α-фенил-β-метиламинометилэтиленгемифу- марат, с т. пл. 140-144оС; α-(2-этоксифенокси)-α-фенил-α-метиламинометилэтилен- гемифумарат, Е-изомер с т. пл. 165-167оС, Z-изомер с т. пл. 140-141оС; α-(2-хлорофенокси)-α-фенил-β-метиламинометилэтилен- гемифумарат, Е-изомер с т. пл. 152-155оС, Z-изомер с т. пл. 177-181оС; α-(3-гидроксифенокси)-α-фенил-β-метиламинометилэти- лен; α-(4-гидроксифенокси)-α -фенил-β-метиламинометилэтилен; α-(3,4-дихлорофенокси)-α-фенил-β-метиламинометил- этиленге-мифумарат, Е-изомер с т. пл. 137-141оС, Z-изомер с т. пл. 159-162оС; α-(3,4-метилендиоксифенокси)-α-фенил-β-метила- минометилэтилен; α-(4-трифторометилфенокси)-α-фенил-β -метиламинометилэтиленге- мифумарат, Е-изомер с т. пл. 144-148оС; Z-изомер с т. пл. 135-140оС; α-(2-нитрофенокси)-α-фенил-β -метиламинометилэтилен; α-(2-аминофенокси)-α-фенил- β-метиламино- метилэтилен; α-(2-уреидофенокси)-α-фенил-β-метиламинометилэти лен; α-(2-тиенилокси)-α-фенил-β -метиламинометилэтилен; α-(1-нафтилокси)- α-фенил- β-метиламинометилэтилен; α-(2-нафтилокси)-α-фенил-β- -метиламинометилэтилен; α-фенил-α -(2- тиенил)-β-метиламиномети- лэтилен; α -фенокси-α-(3-хлорофенил)-β-метиламинометил- этилен; α-фенокси-α-(4-хлорофенил)-β-метиламинометилэтилен; α- фенокси-α-(2-гидроксифенил)-β-метилами- нометилэтилен; α-фенокси-α-(3,4-метилендиоксифенил)-β-метиламинометилэтилен и α-фенокси-α -(3-метоксифенил)-β-метиламинометилэтилен.
П р и м е р 4. Смесь из 3,0 г (1,18 х 10-2 моль) Е-изомера метил-3-феноксициннамата и 15 мл 36% водного раствора метиламина в 35 мл диоксана помещают в автоклав при 80оС на 24 ч. После охлаждения раствор выливают в воду, экстрагируют этилацетатом, промывают водой, сушат над Na2SO4 и упаривают досуха. Неочищенный Е-изомер N-метил-α-феноксициннамоиламида используют на следующей стадии без дальнейшей очистки.
Аналогично получают (Е-изомер)-N, N-диметил-α-феноксициннамоиламид; (Е-изомер) N-этил-α-феноксициннамоиламид и (Е-изомер) N, N-диэтил-α-феноксициннамоиламид.
П р и м е р 5. Раствор из 0,6 г (2,5 х 10-3 моль) Z-изомера α-фенокси-α-фенил-β-метиламинометилэтилена и 1,65 мл 37% водного раствора формальдегида в 10 мл метанола кипятят в колбе с обратным холодильником в течение 45 мин. Раствор охлаждают и при перемешивании при 10оС небольшими порциями в течение 30 мин добавляют 0,165 г (4,37 х 10-3 моль) NaBH4. Спустя 1 ч раствор выливают в воду, экстрагируют этилацетатом, промывают водой, сушат над Na2SO4 и упаривают досуха, получая 0,56 г свободного основания, которое обрабатывают 0,27 г фумаровой кислоты в смеси: метанол-диметиловый эфир, получая 0,6 г Z-изомера α-фенокси-α-фенил-β-диметиламинометилэти- ленфумарата с т. пл. 138-140оС.
Аналогично используя соответствующие солеобразующие агенты получают: α-фенокси-α-фенил-β-диметиламин метил- этиленфумарат, Е-изомер с т. пл. 168-170оС; α-(2-этоксифенокси)- α-фенил-β-диметиламинометилэтилен; α-(2-хлорофен- окси)-α-фенил-β -диметиламинометил; α-(3,4- дихлорофенокси)- α-фенил-β-метиламинометилэтилен; α-(3,4-метилендиоксифенокси)-α-фенил-β-диметиламинометил-этилен; α-(4-трифторметилфенокси)-α-фенил-β -диметиламинометилэтилен; α-(2-нитрофенокси)-α-фенил-β-диметиламинометил- этилен; α-(2-уреидофенокси)-α-фенил-β-диметила- минометилэтилен; α-(2-тиенилокси)-α-фенил-β-диметиламинометилэтилен; α-(1-нафтилокси)-α-фенил-β -диметиламинометил- этилен; α-(2-нафтилокси)- α-фенил-β -диметиламинометилэтилен; α-фенокси-α -(2-тиенил)-β-диметиламинометилэтилен; α-(2- аминофенокси)-α-фенил-β -диметилами- нометилэтилен; α-фенокси-α -(3-хлорофенил)-β-диметиламинометилэтилен; α-фенок- си-α-(4-хлорофенил)- β-диметиламиноме- тилэтилен; α-фенокси-α -(3,4-метилендиоксифенил)- β-диметиламинометилэтилен и α-фенокси-α -(3-метоксифенокси)-β-диме- тиламинометилэтилен.
П р и м е р 6. К раствору 2,39 г (1 х 10-2 моль) Е-изомера α-фенокси-α-фенил-β -метиламинометилэтилена в 20 мл метанола добавляют 0,58 г (5 х 10-3 моль) фумаровой кислоты в 10 мл метанола. Полученный в результате раствор упаривают досуха. Остаток измельчают в диэтиловом эфире и фильтруют, получая 2,50 г Е-изомера α-фенокси- α-фенил-β-метиламинометилэтиленгемифу- марата с т. пл. 121-124оС.
Аналогично в виде гемифумаратов получают Z-изомер α-фенокси-α-фенил-β -метиламинометилэтилена с т. пл. 140-144оС; Е-изомер α-(2-этоксифенокси)-α -фенил-β-метиламинометилэтилена с т. пл. 165-167оС; Z-изомер α-(2-этоксифенокси)-α -фенил-β -метиламинометилэтилена с т. пл. 140-141оС; Е-изомер α-(4-трифторметилфенокси)-α -фенил-β-метиламинометилэтилена с т. пл. 144-148оС; Z-изомер α-(4-трифторометилфенокси)- α-фенил-β-метиламинометилэтилена с т. пл. 135-140оС.
П р и м е р 7. Таблетки, каждая весом 150 мг и содержащая 500 мг активного вещества, готовят следующим образом.
Состав (на 10000 таблеток)
α-фенокси-α-фенил-
β -метиламинометилэти- ленгемифумарат (Е-изомер) 500 г Лактоза 710 г Кукурузный крахмал 237,5 г Тальк 37,5 г Стеарат магния 15 г
Смешивают α-фенокси-α-фенил-β-метиламинометилэтиленгемифумарат (Е-изомер), лактозу и половинное количество кукурузного крахмала. Затем смесь просеивают через сито с отверстиями размером 0,5 мм. Кукурузный крахмал (18 г) суспендируют в теплой воде (180 мл). Получившуюся в результате пасту и используют для получения гранулята. Гранулы сушат, измельчают на сите с отверстиями размером 1,4 мм и затем добавляют оставшееся количество крахмала, тальк и стеарат магния, тщательно смешивают и перерабатывают в таблетки, используя пуансоны диаметром 8 мм.
Фармакология.
Соединения по изобретению могут быть использованы в качестве лекарств, в частности лекарств, действующих на центральную нервную систему, в частности, как антидепрессанты, агенты против ожирения, курения и злоупотребления алкоголем. Антидепрессантную активность оценивали, например, на мышах, исходя из предотвращения тонического блефароспазма и гипотермии, вызываемой резерпином. Резерпин вводили эндоперитонеально при дозе в 2,4 мг/кг, а испытываемые соединения вводили орально за 30 мин до введения резерпина. Запись тонического блефароспазма (оценивали в баллах по методике, описанной Rubin et al. J. Pharmacol. 1957, 120, 125) и измерение температуры тела (с помощью ректальной термопары) проводили через час и, соответственно, 4 ч после введения резерпина. Отдельные данные по активности показательной группы соединений по настоящему изобретению, в сравнении с известным соединением - имизином показаны в табл. 1.
Соединения по изобретению, как было обнаружено, обладают активностью и в отношении регулирования баланса биогенных аминов, например, путем ингибирования повторного поглощения норадреналина и/или допамина, и/или серотонина. Следовательно, соединения по изобретению могут быть использованы для облегчения, лечения и уменьшения интенсивности многочисленных заболеваний, которые чувствительны к изменениям в балансе биогенных аминов. Благодаря своей активности соединения по изобретению могут быть использованы не только как антидепрессанты, но также как агенты против ожирения, курения и злоупотребления алкоголем.
Данные по активности группы соединений настоящего изобретения в ингибировании серотонина (5-НТ) и/или норадреналина (NA) и/или допамина (ДА) в синаптосомальных препаратах крысиного мозга приведены в виде IC50в табл. 2 в сравнении с действием флюоксетина в качестве стандартного соединения. Приведенные в табл. 2 сравнительные данные показывают, что некоторые соединения согласно изобретению более активны, чем флюоксетин в отношении ингибирования повторного потребления 5-НТ. Данные, приведенные в табл. 2, также показывают, что соединения по изобретению, которые менее активны, чем флюоксетин при ингибировании повторного потребления 5-НТ (или обладающие аналогичной активностью) более активны, чем флюоксетин при ингибировании повторного потребления как ДА, так и NA, т. е. они обладают более ценными свойствами в отношении регулирования биогенного аминного баланса.
Соединения по изобретению обладают низкой токсичностью. Мышам, лишенным пищи в течение 9 ч, орально вводили однократно увеличивающиеся дозы соединений, после чего их помещали в клетки и давали обычное питание. На седьмой день после обработки оценивали ориентировочное значение острой токсичности (IД50).
Соединения изобретения могут применяться в различных лекарственных формах, например, орально, в виде таблеток, капсул, таблеток, покрытых сахаром или пленкой, жидких растворов или суспензий; ректально в виде свечей, парентерально, например, внутримышечно или путем внутривенного вливания. Дозировка зависит от возраста, веса, состояния пациента и пути введения; так, например, дозировка, предназначенная для орального применения на взрослых пациентах (Z)-α-фенокси-α-фенил-β-метиламинометилэтилена составляет 2-100 мг, 1-5 раз ежедневно. (56) Машковский М. Д. Лекарственные средства. М. : Медицина, 1987, ч. I, с. 94.
Формула изобретения: Арилоксиалкениленовые производные аминов общей формулы
A
где A и B независимо друг от друга являются группой общей формулы

где каждый R3 и R4, одинаковые или разные, независимо друг от друга являются водородом, галогеном, циано-, нитрогруппой, C1 - C4-алкилом, C1 - C4-алкоксилом, трифторметилом или C2 - C4-алканоилом или R3 и R4 вместе образуют C1 - C4-алкилендиоксигруппу,
R1 и R2 каждый независимо друг от друга - водород или C1 - C4-алкил, или их фармацевтически приемлемые соли, обладающие антидепрессивной активностью.