Главная страница  |  Описание сайта  |  Контакты
СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ДИАЛКИЛОВОГО ЭФИРА (1-ЦИАНОЦИКЛОГЕКСИЛ)- МАЛОНОВОЙ КИСЛОТЫ
СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ДИАЛКИЛОВОГО ЭФИРА (1-ЦИАНОЦИКЛОГЕКСИЛ)- МАЛОНОВОЙ КИСЛОТЫ

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ДИАЛКИЛОВОГО ЭФИРА (1-ЦИАНОЦИКЛОГЕКСИЛ)- МАЛОНОВОЙ КИСЛОТЫ

Патент Российской Федерации
Суть изобретения: Использование: в синтезе габапентина, обладающего противосудорожным действием. Сущность изобретения: улучшенный способ получения диалкиловых эфиров /1-цианоциклогексил/-малоновой кислоты формулы где R-алкил- C1-C4. Реагент 1: циклогексилиденцианалкилат формулы . Реагент II: цианид щелочного металла в количестве 1 - 5 мол. экв. на реагент 1. Условия: кипячение в среде спирта. Или реагент II: синильная кислота в количестве 1 - 20 мол. экв. на реагент 1. Условия: каталитическое количество цианида щелочного металла в количестве 0,1 - 50 мол. % на реагент 1, температура 20 - 150С и давление, установившееся при данной температуре. В результате получают соответствующий алкилат /1-цианциклогексил/циануксусной кислоты формулы III который обрабатывают кислотой в количестве 1 - 100 мол. экв. на соединение III в низшем алифатическом спирте C1-C4 при температуре (- 20) - (50)С и давлении 1 - 10 атм. Упрощается процесс получения габапентина за счет сокращения стадий. 3 табл.
Поиск по сайту

1. С помощью поисковых систем

   С помощью Google:    

2. Экспресс-поиск по номеру патента


введите номер патента (7 цифр)

3. По номеру патента и году публикации

2000000 ... 2099999   (1994-1997 гг.)

2100000 ... 2199999   (1997-2003 гг.)
Номер патента: 2007390
Класс(ы) патента: C07C253/30, C07C255/46
Номер заявки: 4743801/04
Дата подачи заявки: 14.05.1990
Дата публикации: 15.02.1994
Заявитель(и): Лонца АГ (CH)
Автор(ы): Ганс Петер Меттлер[CH]; Гарэф Гриффифс[GB]; Лестер Миллс[GB]; Феликс Превидоли[CH]
Патентообладатель(и): Лонца АГ (CH)
Описание изобретения: Изобретение относится к способам получения новых соединений диалкиловых эфиров (1-цианоциклогексил)-малоновой кислоты общей формулы I, где R - алкил С14 который используется для получения новых 2-аза-4(алкоксикарбонил)спиро/4,5/декан-3-онов, которые могут быть использованы в качестве исходных веществ в синтезе 1-(аминометил)-циклогексануксусной кислоты (габапентина), обладающего противосудорожным действием.
Известен способ получения габапентина, осуществляемый в 7-8 стадий (1).
Целью изобретения является разработка способа получения новых промежуточных соединений формулы I, позволяющих более простым путем получить ценное противосудорожное вещество.
Поставленная цель достигается способом получения диалкилового эфира (1-цианоциклогексил)-малоновой кислоты общей формулы I где R - алкил С14, отличительная особенность которого состоит в том, что алкилат формулы II где R имеет указанное значение, обрабатывают или цианидом щелочного металла, взятом в стехиометрическом количестве 1-5 мол. эквивалентов в расчете на исходный продукт формулы II в среде спирта при кипячении, или синильной кислотой, взятой в количестве 1-20 мол. экв. в расчете на исходный продукт II, в присутствии каталитического количества цианида щелочного металла, взятого в количестве 0,1-50 мол. % в расчете на исходный продукт формулы II при температуре 20-150оС и давлении, установившемся при данной температуре с получением соответствующего алкилового эфира (1-цианоциклогексил)цианоуксусной кислоты формулы III где R - имеет указанные значения, который при температуре от (-20) до (50)оС и давлении 1-10 ат обрабатывают кислотой в количестве от 1 до 100 экв. мол. в расчете на исходный продукт формулы III, в низшем алифатическом спирте С14.
П р и м е р 1 (известный). Раствор 58,9 г (0,6 моля) циклогексанона, 3,8 г (0,5 моля) этилового эфира цианоуксусной кислоты, 3,8 г (0,05 моля) ацетата аммония и 6,0 г (0,1 моля) уксусной кислоты нагревали в 50 мл толуола до температуры дефлегмации. Затем в течение 6 ч на водоотделителе отделяли 18 г водной фазы. Органический раствор 3 раза промывали водой (по 100 мл) и перегоняли в вакууме (111-115оС 0,3 мбара). В результате получали 71,4 г целевого продукта, что соответствует выходу 74% считая на исходный этиловый эфир цианоуксусной кислоты.
П р и м е р 2. Этиловый эфир (1-цианоциклогексил)цианоуксусной кислоты.
К раствору 0,5 г (10 ммоля) цианида натрия в воде добавляли при температуре от 20 до 30оС раствор 2,0 г (10 ммоля) циклогексилиденэтилцианацетата в 5 мл этанола. Через 1 ч доказали на газовой хроматограмме реакционной смеси (подкисленной уксусной кислотой) образование целевого продукта с выходом в 86% , считая на исходный циклогексилиденцианоэтилацетат.
Вычислено, % : С 65,5; Н 7,3; N 12,8.
С12Н16N2О2 (220)
Найдено, % : С 65,5; Н 7,2; N 13,1.
П р и м е р 3. Диэтиловый эфир (1-цианоциклогексил)малоновой кислоты.
Смесь 2,50 г (11,3 моля) этилового эфира (1-цианоциклогексил)-цианоуксусной кислоты в 100 мл этанола при 0оС насыщали в автоклаве ок. 11 г (0,3 моля) хлористоводородного газа. По истечении реакционного периода в 16 ч при 0оС и под давлением 2 бар смесь концентрировали на ротационном испарителе. Затем к концентрату добавляли 3 мл этанола и 10 мл воды и перемешивали все в течение 4 ч при 0оС. Фильтрацией отделяли 2,27 г целевого продукта, что соответствует выходу в 75% , считая на исходный этиловый эфир (1-цианоциклогексил)цианоуксусной кислоты. Т. пл. 90-92оС.
Вычислено, % : С 62,9; Н 7,9; N 5,2.
Найдено, % : С 62,9; Н 7,9; N 5,5.
П р и м е р 18. 2-Аза-4-(этоксикарбонил)спиро/4,5/декан-3-он.
Раствор 7,8 г (29 ммолей) диметилового эфира (1-цианоциклогексил) малоновой кислоты в 150 мл этанола в течение 4,5 ч гидрировали в присутствии 3,00 г никеля Ренея под давлением водорода 10 бар при температуре 90оС. Затем фильтровали реакционную смесь, а фильтрат концентрировали и высушивали. К остатку добавляли 5 г горячего толуола и затравливали немногими кристаллами целевого продукта, после чего смеси давали стоять 4 ч при 4оС. Образовавшиеся желтые кристаллы отфильтровывали, промывали толуолом и высушивали. Получили 4,1 г целевого продукта, что соответствует выходу 67% (считая на исходный малонат).
Вычислено, % : С 64; Н 8,5; N 6,2.
С14Н214 (225,3)
Найдено, % : С 63,6; Н 8,6; N 6,4.
В табл. 1-3 представлены примеры получения продуктов 1 и 2-ой стадии при изменении параметров процесса.
П р и м е р 19. Гидрохлорид 1-(аминометил)циклогексануксусной кислоты.
Раствор 1,53 г (7,2 ммоля) 2-аза-4-(метоксикарбонил) спиро(4,5)декан-3-она в 30 мл 20% -ной соляной кислоты в течение суток перемешивали при температуре дефлегмации. Затем реакционный раствор охлаждали, выпаривали, а остаток растворяли в 30 мл воды, после чего вновь выпаривали и высушивали. Полученную маслянистую жидкость взвешивали в 20 мл ацетона и перемешивали в течение 5 мин. Потом фильтровали полученную взвесь, а остаток промывали ацетоном и высушивали его. В результате получали 894 мг целевого продукта.
Таким образом, габапентин получают более простым способом с меньшим числом стадий, в то время как известный способ предусматривает при его получении применять 7-8 стадий. (56) Патент США N 4152326, кл. С 07 D 221/20, 1979.
Формула изобретения: СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ДИАЛКИЛОВОГО ЭФИРА (1-ЦИАНОЦИКЛОГЕКСИЛ)-МАЛОНОВОЙ КИСЛОТЫ общей формулы I;

где R C1 - C4-алкил,
отличающийся тем, что циклогексилиденцианоалкилат общей формулы II

где R - имеет указанное значение,
обрабатывают цианидом щелочного металла, взятом в стехиометрическом количестве 1 - 5 моль в расчете на исходный продукт формулы II в среде спирта при кипячении, или синильной кислотой, взятой в количестве 1 - 20 моль в расчете на исходный продукт II в присутствии каталитического количества цианида шелочного металла, взятого в количестве 0,1 - 50 мол. % в расчете на исходный продукт формулы II при 20 - 150oС и давлении, установившемся при данной температуре, с получением соответствующего алкилового эфира (1-цианоциклогексил)цианоуксусной кислоты общей формулы III

где R имеет указанные значения,
который при температуре от 20 до 50oС и давлении 1 - 10 ат обрабатывают кислотой в количестве 1 - 100 моль в расчете на исходный продукт формулы III в низшем алифатическом спирте C1 - C4.