Главная страница  |  Описание сайта  |  Контакты
СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ЗАМЕЩЕННЫХ 1-АЛКОКСИКАРБОНИЛЭТИЛ-1,2- ДИГИДРО-3Н-1,4-БЕНЗДИАЗЕПИН-2-ОНОВ
СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ЗАМЕЩЕННЫХ 1-АЛКОКСИКАРБОНИЛЭТИЛ-1,2- ДИГИДРО-3Н-1,4-БЕНЗДИАЗЕПИН-2-ОНОВ

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ЗАМЕЩЕННЫХ 1-АЛКОКСИКАРБОНИЛЭТИЛ-1,2- ДИГИДРО-3Н-1,4-БЕНЗДИАЗЕПИН-2-ОНОВ

Патент Российской Федерации
Суть изобретения: Сущность изобретения: продукт 1-алкоксикарбонилэтил-1,2-дигидро-3Н-1,4-бенздиазепин-2-оН ф-лы 1, где R1 - Ha1, CH3, NO2; R2-H, Cl, R3 - AIK. Реагент 1: 1N - незамещенное производное соединение 1. Реагент 2: алкиловый эфир акриловой кислоты. Условия реакции: при 80 - 100С в диметилформамиде. Полученные соединения могут быть использованы в синтезе новых биологически активных соединений. 1 табл.
Поиск по сайту

1. С помощью поисковых систем

   С помощью Google:    

2. Экспресс-поиск по номеру патента


введите номер патента (7 цифр)

3. По номеру патента и году публикации

2000000 ... 2099999   (1994-1997 гг.)

2100000 ... 2199999   (1997-2003 гг.)
Номер патента: 2009137
Класс(ы) патента: C07D243/16
Номер заявки: 4946182/04
Дата подачи заявки: 17.06.1991
Дата публикации: 15.03.1994
Заявитель(и): Физико-химический институт им.А.В.Богатского АН Украины
Автор(ы): Ангеловская В.Н.; Андронати С.А.; Яворский А.С.
Патентообладатель(и): Физико-химический институт им.А.В.Богатского АН Украины
Описание изобретения: Изобретение относится к органической химии, а именно к способам получения 1-алкоксикарбонилэтил-1,2-дигидро-3Н-1,4-бенздиазепин- 2-онов в общей формулы I
где R1 - Hal, CH3, NO2
R2 - H, Cl, R3 - Alк, интерес к которым обусловлен физиологической активностью производных 1,2-дигидро-1,4-бенздиазепина.
В научно-технической литературе описаны способы получения подобных соединений. Известный способ получения 1-алкоксикарбонилметил-1,2-дигидро-3Н-1,4-бенздиазепин-2-онов типа

заключается в алкилировании 1,2-дигидро-3Н-1,4- бенздиазепин-2-она в присутствии метилата натрия в диметилформамиде (ДМФ) с последующим действием на реакционную смесь эфира галогенуксусной кислоты в среде толуола при 100оС [1]
+ CH3ONa _____
R
1-Алкоксикарбонилпропил-1,2-дигидро- -3Н-1,4-бенздиазепин-2-оны типа
R получают действием трет-бутилата калия в абс. тетрагидрофуране (ТГФ) на 1,2-дигидро-3Н-1,4-бенздиазепин- 2-оны с последующим действием эфира γ -броммасляной кислоты [2]


Аналоги типа
получают действием 80% гидрида натрия в беленом масле в среде ДМФ на 1,2-дигидро-3Н-1,4-бенздиазепин-2-оны с последующим добавлением β -пропиолактона [3]

Cl
Соединения типа

получают действием на 1,2 -дигидро-3Н-1,4-бенздиазепин-2-оны 60% гидрида натрия в минеральном масле в среде ДМФ с последующим действием β-бромпропиновой кислоты
Выход 44% .


Указанные процессы не применимы для получения 1-алкоксикарбонилэтил-1,2-дигидро-3Н-1,4-бенздиазепин-2-онов, так как в описанных условиях вместо замещения атома водорода амидной группы бенздиазепинона протекает реакция элиминирования элементов галогеноводорода от реагента - эфира β -галогенпропионовой кислоты.
Цель изобретения - разработка удобного способа получения замещенных 1-алкоксикарбонилэтил-1,2-дигидро-3Н-1,4 -бенздиазепин- 2-онов, которые могут найти применение в качестве полупродукта в синтезе биологически активных веществ.
Поставленная цель достигается тем, что соединение формулы II

R1 - Hal, CH3, NO2;
R2 - H, Cl подвергают взаимодействию с соединением формулы III CH2= CH-C где R3 - Alк с последующим выделением целевого про- дукта, а процесс ведут при нагревании в ди- метилформамиде.
Способ осуществляется согласно схеме:
R где R1 - Hal, CH3, NO2 при R2 - H, Cl
R3 - Alк.
Существенные отличия заявляемого изобретения.
Известные способы получения 1-алкоксикарбонилалкил-1,2-дигидро- 3Н-1,4-бенздиазепин-2-онов основаны на действии алкилирующих агентов на щелочные соли 1,2-дигидро-3Н-1,4-бенздиазепин-2-онов. При этом протекает реакция замещения атома водорода лактама.
В заявляемых условиях имеет место реакция присоединения элементов 1,2-дигидро-3Н-1,4-бенздиазепин-2-она по двойной связи эфира акриловой кислоты. Таким образом, используется другой тип реакции, иные реагенты в сравнении с известными способами.
Оптимальным растворителем для данной реакции является полярный растворитель, не содержащий функциональных групп, способных к присоединению по двойной связи, с температурой кипения выше 100оС. Этим критериям отвечает диметилформамид, к тому же являющийся хорошим растворителем для 1,4-бенздиазепинонов-2.
Целевой продукт образуется только при нагревании, при комнатной температуре процесс не идет.
Предлагаемый способ осуществляют следующим образом.
Соединение формулы II

где R1 - Hal, CH3, NO2, при R2 - H, Cl, растворяют в безводном ДМФ и прибавляют эфир акриловой кислоты. Смесь нагревают 5-7 ч. После охлаждения реакционную смесь выливают в воду. Выпавший осадок отфильтровывают и целевой продукт перекристаллизовывают из спирта.
П р и м е р 1. Получение 1-этоксикарбонилэтил-7-бром-5-фенил- 1,2-дигидро-3Н-1,4-бенздиазепин-2-она.
3,15 г (0,01 моль) 7-бром-5-фенил-1,2-дигидро-3Н-1,4- бенздиазепин-2-она растворяют в 10 мл сухого ДМФ и добавляют 2 г (0,02 моль) этилового эфира акриловой кислоты и нагревают 7 ч при 100оС. Раствор выливают в ледяную воду, выпавший осадок отфильтровывают, высушивают, перекристаллизовывают из этанола и получают 3,3 г (80% ) целевого продукта с т. пл. 111-2оС.
Чистота продукта контролировалась методом ТСХ на пластинках Silufol UV-254 Rf = = 0,76 (хлф: ац: г = 3: 2: 2), состав подтвержден элементным анализом, а строение - методами масс-спектрометрии, ИК-, УФ- и ПМР-спектроскопии.
В ИК-спектре 1-этоксикарбонилэтил-7-бром-5-фенил-1,2-дигидро-3Н- 1,4-бенздиазепин-2-она наблюдаются интенсивные полосы валентных колебаний С= О группы: сложноэфирной - в области 1735 см-1 и амидной гетерокольца - в области 1680 см-1. Менее интенсивная полоса поглощения азометиновой связи проявляется в области 1600 см-1. Присутствуют также две интенсивные полосы эфирной группы С-О-С в области 1070 и 1180см-1.
В ПМР-спектре синтезированного соединения в области δ= 1,2 м. д. наблюдается триплет метильной группы этоксикарбонила, в области δ= 4,9 м. д. - дублет аксиального протона, а в области δ= 3,8 м. д. дублет акваториального протона при атоме С в положении 3.
В УФ-спектре наблюдаются три полосы поглощения при 212 нм, 240 и 330 нм.
Аналогично получены следующие соединения: 1-этоксикарбонилэтил- 7-хлор-5-фенил-1,2-дигидро-3Н-1,4-бенздиазепин-2-она (пример 2, таблица); 1-этоксикарбонилэтил-7-бром-5-(о-хлор)фенил-1,2- дигидро-3Н-1,4-бенздиазепин-2-она (пример 3, таблица); 1-этоксикарбонилэтил-7-нитро-5-фенил-1,2-дигидро-3Н-1,4- бенздиазепин-2-она (пример 4, таблица); 1-этоксикарбонилэтил-7- метил-5-фенил-1,2-дигидро-3Н-1,4-бенздиазепин-2-она (пример 5, таблица).
П р и м е р 6. Получение 1-метоксикарбонилэтил-7-бром-5-фенил- 1,2-дигидро-3Н-1,4-бенздиазепин-2-она.
3,15 г (0,01 моль) 7-бром-5-фенил-1,2-дигидро-3Н-1,4- бенздиазепин-2-она растворяют в 10 мл сухого ДМФ и добавляют 1,7 г (0,02 моля) метилового эфира акриловой кислоты и нагревают 7 ч при 80оС. Раствор выливают в ледяную воду, выпавший осадок отфильтровывают, высушивают, перекристаллизовывают из этанола и получают 2,9 г (73% ) целевого продукта с т. пл. 123-4оС. Чистота продукта контролировалась методом ТСХ на пластинках Silufol UV-254 Rf = = 0,7 (хлф: ац: г = 3: 2: 2), состав подтвержден элементным анализом, а строение - методами масс-спектрометрии, ИК-, УФ- и ПМР-спектроскопии.
В ПМР-спектре 1-метоксикарбонилэтил-7-бром-5-фенил-1,2-дигидро- 3Н-1,4-бенздиазепин-2-она в области δ= 4,3 м. д. наблюдается синглет метильной группы метоксикарбонила, в области δ = 4,9 м. д. и 3,8 м. д. - дублеты аксиального и экваториального протона при атоме углерода в положении 3.
В ИК-спектре полученного соединения наблюдаются две интенсивные полосы валентных колебаний С-О группы: сложноэфирной - в области 1730 см-1 и амидной гетерокольца - в области 1680 см-1. Полоса средней интенсивности C = N-связи наблюдается в области 1600 см-1. Метоксигруппа дает триплет с максимумами полос при 1250, 1190 и 1170 см-1.
Данные элементного анализа приведены в таблице.
Таким образом, предложенный способ обеспечивает получение с хорошим выходом 5-замещенных-1-алкоксикарбонилэтил-1,2-дигидро- 3Н-1,4-бенздиазепин-2-онов, которые могут быть использованы в синтезе новых биологически активных соединений. (56) Патент США N 3901881, кл. 260-239.3 , 1975.
Патент США N 3703510, кл. 260-239. 3 , 1972.
Патент СССР N 567406, кл. С 07 D 203/16, 1977.
Формула изобретения: СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ЗАМЕЩЕННЫХ 1-АЛКОКСИКАРБОНИЛЭТИЛ-1,2-ДИГИДРО-3Н-1,4-БЕНЗДИАЗЕПИН-2-ОНОВ общей формулы
/
где R1-Hal, CH3, NO2;
R2-H, Cl;
R3-Alk,
отличающийся тем, что соединение общей формулы
/
где R1 и R2 имеют указанные значения,
подвергают взаимодействию с соединением общей формулы
CH2= CH-C/
где R3-Alk,
при 80-100oС в диметилформамиде.