Главная страница  |  Описание сайта  |  Контакты
СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ КОМПОЗИЦИИ В ВИДЕ МИКРОСФЕРИЧЕСКИХ ЧАСТИЦ И КОМПОЗИЦИЯ В ВИДЕ МИКРОСФЕРИЧЕСКИХ ЧАСТИЦ
СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ КОМПОЗИЦИИ В ВИДЕ МИКРОСФЕРИЧЕСКИХ ЧАСТИЦ И КОМПОЗИЦИЯ В ВИДЕ МИКРОСФЕРИЧЕСКИХ ЧАСТИЦ

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ КОМПОЗИЦИИ В ВИДЕ МИКРОСФЕРИЧЕСКИХ ЧАСТИЦ И КОМПОЗИЦИЯ В ВИДЕ МИКРОСФЕРИЧЕСКИХ ЧАСТИЦ

Патент Российской Федерации
Суть изобретения: Область использования: изобретение относится к композициям биологически активных соединений. Сущность изобретения: смешивают в расплавленном состоянии жир или воск, или их смесь, биологически активный белок, 1 - 30% масла или полумягкого жира, или производного жирной кислоты, или их смесь с последующим разбрызгиванием полученной смеси. Композиция содержит 30 - 95% жира или воска, или их смеси, 2 - 70% биологически активного белка, 1 - 30% масла или полумягкого жира, или производного жирной кислоты, или их смеси. 2 с. и 2 з. п. ф-лы, 3 табл.
Поиск по сайту

1. С помощью поисковых систем

   С помощью Google:    

2. Экспресс-поиск по номеру патента


введите номер патента (7 цифр)

3. По номеру патента и году публикации

2000000 ... 2099999   (1994-1997 гг.)

2100000 ... 2199999   (1997-2003 гг.)
Номер патента: 2011377
Класс(ы) патента: A61K9/50
Номер заявки: 4894793/14
Дата подачи заявки: 25.03.1991
Дата публикации: 30.04.1994
Заявитель(и): Американ Цианамид Компани (US)
Автор(ы): Вилльям Стибер[US]
Патентообладатель(и): Американ Цианамид Компани (US)
Описание изобретения: Изобретение касается композиций биологически активных соединений.
Известна микросферическая композиция, состоящая из жира или воска либо их смеси и биологически активного белка, пептида или полипептида и предназначенная для парентерального введения. Патент раскрывает полезность таких композиций для медленного высвобождения белка, пептида или полипептида при парентеральном употреблении, а также раскрывает способы повышения уровня содержания ростовых гормонов в крови обработанных животных и поддержания повышенного уровня их содержания в течение длительных периодов времени, что приводит к увеличению привеса животных и повышению производства молока в случае лактирующих животных при употреблении ими композиций, предлагаемых изобретением.
Разработка фармацевтических композиций с замедленным высвобождением биологически активных макромолекул связана со специфическими трудностями, которые обусловлены размерами и сложностью макромолекул, в частности белков, чувствительных к химическим и структурным изменениями, происходящим при смешении с фармацевтическими эксципиентами, при обработке и при хранении. Эти проблемы понятны для специалистов в области фармацевтических составов и их можно назвать проблемами химической стабильности. Отсутствие у фармацевтических композиций должной химической стабильности вследствие необратимого изменения структуры макромолекул и/или взаимодействия с эксципиентом приводит к тому, что композиции либо неэффективны, либо не обеспечивают ожидаемого уровня биологической реакции.
Еще одна группа проблем фармацевтических составов связана с физической их устойчивостью. Явным примером является истирание таблеток или имплантов при обработке, паковке или хранении. Примером может также служить физическое расслаивание крема, пасты или геля на компоненты, что может привести к гетерогенному распределению активного ингредиента, а также к изменению консистенции. Следствием такого ухудшения физических свойств состава может быть потеря требуемой легкости использования и непредсказуемость вводимой пациенту дозы. К не столь очевидным физическим изменениям фармацевтических составов относятся изменения кристаллической или микроскопической структуры эксципиентов. Изменения такого типа могут вызвать значительное ухудшение высвобождения активных агентов. Должно быть ясно, что изменение физической стабильности фармацевтических форм, независимо от того, предназначены они для внутреннего или парентерального употребления, наибольшие проблемы создает для препарата с замедленным высвобождением. Именно сохранение характеристик высвобождения компонентов в процессе производства и в продолжение относительно длительных периодов времени хранения представляет условие Sine que non для жизнеспособных в смысле промышленного производства фармацевтических форм с замедленным высвобождением. Физическую стабильность фармацептических форм характеризуют и постоянство таких характеристик, как твердость, текучесть или вязкость, и постоянство характеристик фармакологии.
Целью изобретения является создание стабильной композиции для парентерального употребления.
Цель достигается тем, что в состав композиции входят примерно от 30 до 95% жира, или воска, или их смеси, примерно от 2 до 70% биологически активного белка, пептида или полипептида и около 1-30% масла, полумягкого жира, производного жирной кислоты или их смеси.
Изобретение относится также к способу приготовления композиции, обладающей при комнатной температуре высокой устойчивостью. Было обнаружено, как это ни представляется удивительным, что добавление малых количеств масла, полумягкого жира и/или производного жирной кислоты и к смеси жиров и/или восков с биологически активным белком, пептидом или полипептидом до разбрызгивания позволяет ускорить превращение альфа-кристаллической структуры в бета-форму. Поскольку бета-форма обладает намного более высокой стабильностью, композиция изобретения также более стабильна. Изобретение представляется особенно удивительным в связи с тем, что некоторые масла использовались в качестве носителей известных композиций после разбрызгивания, но не вызывали при этом ускорения трансформации кристаллической структуры.
Описание предпочтительных вариантов исполнения изобретения.
Предлагаемые композиции предназначены для парентерального введения животным. К биологически активным белкам, пептидам или полипептидам относятся гормоны роста, соматомедины, факторы роста и другие биологически активные фрагменты или их производные.
Изобретение обеспечивает создание микросферической композции, которая представляет собой готовую форму, обладающую вследствие повышенной стабильности хорошей сохранностью.
Для предлагаемых изобретением композиций подходят воски и жиры с температурой плавления, превышающей, как правило, 40оС. Воск в контексте изобретения можно определить в соответствии с Hawleys "The Condensed Chemical Dictionary", 11th Edition как высокомолекулярное соединение или органическую смесь с низкой температурой плавления, представляющие собой при комнатной температуре твердое тело и аналогичные по составу жирам и маслам, за исключением отсутствия глицеридов. Некоторые из них являются углеводородами, другие относятся к эфирам спиртов и жирных кислот. Сюда вводят насыщенные или ненасыщенные жирные кислоты с длинной цепочкой атомов углерода С1024, спирты, сложные эфиры, соли, простые эфиры или их смеси. Они классифицируются как липиды. Воски термопластичны, но не рассматриваются как пластики, поскольку не являются высокополимерами. Обычными их свойствами являются водоотталкивающая способность, гладкая текстура, нетоксичность, отсутствие неприятного запаха и цвета. Они горючи и обладают хорошими диэлектрическими свойствами. Они растворяются в большинстве органических растворителей и не растворимы в воде. Они бывают следующих основных типов:
I. Природного происхождения.
1. Животные (пчелиный воск, шеллак, воск китайского червеца).
2. Растительные (сахарного тростника, восковницы, канделилы, карнаубский).
3. Минеральные.
а) рудные или земельные воски (озоцерит, церезин, монтанвоск);
б) парафины нефти (парафин, микрокристаллин), отпрессованные и подвергнутые однократному потению либо не подвергнутые.
II. Искусственного происхождения.
1. Полимеры этилена и простые - сложные эфиры полиспиртов ("Carobwax", сорбит).
2. Хлорированные нафталины ("Halowax").
3. Углеводороды типа получаемых синтезом Фишера-Тропша .
Жир в контексте изобретения можно определить как указано в Hawleys "The Condensed Chemical Dictionary", 11th Edition, как глицерильный эфир высших жирных кислот, таких как стеариновая и пальмитиновая. При комнатной температуре эти эфиры и их смеси представляют собой твердое тело и обладают кристаллической структурой. Их примерами являются лярд и бараний или говяжий жир. Между жиром и маслом нет разницы в химическом смысле, единствнное различие заключается в том, что при комнатной температуре жиры находятся в твердом состоянии, а масла являются жидкими. Термин "жир" обычно относится только к триглицеридам, тогда как понятие "липид" всеобъемлюще.
В предпочтительном варианте жир состоит из моно-, ди- или триглицерилэфиров жирных кислот с длиной цепи С1024. Моно-, ди- или триглицериды построены главным образом из стеаратов, пальмитатов, лауратов, линолеатов, линоленатов, олеатов и их остатков или их смесей, причем предпочтение отдается тем, температура плавления которых выше 50оС. Наибольшее предпочтение отдается глицерилтристеарату. Подходят также, кроме того, липофильные соли жирных кислот, такие как стеарат магния и ему подобные.
В контексте данного изобретения масло, полумягкий жир или производное жирной кислоты - это агенты, которые растворяются в расплавленном твердом жире и ускоряют физическое превращение кристаллов твердого жира из менее стабильной при температуре вблизи комнатной формы в более стабильную после разбрызгивания расплавленного твердого жира или воска. Представляется предпочтительным, чтобы в масло или полумягкий жир входили смеси относительно чистых форм моно-, ди- или триглицерилэфиров жирных кислот с короткими или средними цепочками атомов углерода, то есть от С2 до С18. Полумягкие жиры относятся к глицерилэфирам с точкой плавления вблизи комнатной температуры. К производным жирных кислот относятся жирные кислоты с короткой или средней цепью, спирты, сложные и простые эфиры, соли или их смеси. Наиболее подходят глицеридные масла и полумягкие жиры, поскольку они являются составными частями тела и биологически совместимы и разложимы.
Микросферические частицы по изобретению диспергируют в приемлемой в фармакологическом и фармацевтическом отношении к жидкости, в результате чего получают композицию с медленным высвобождением активного начала, предназначенную для парентерального введения. В качестве носителя могут выступать водные буферные или масляные системы. Масляные системы могут быть получены из животных или растительных источников или быть искусственного происхождения. К предпочтительным носителям относятся жидкие нейтральные моно-, ди- или триглицериды или их смеси. Под нейтральным понимается масло, не содержащее остаточной кислоты. К пригодным для использования в композициях, предлагаемых изобретением, носителям относятся водные системы, такие как буферные рассолы; органические растворители, например, гликоли и спирты; а также не смешивающиеся с водой жидкости, такие как масла, причем конкретный тип носителя зависит от растворимости вводимого активного ингредиента.
В предлагаемых композициях биологически активные белки, пептиды или полипептиды включают гормоны роста, соматомедины, факторы роста и другие биологически активные фрагменты и их производные. К предпочтительным белкам относятся бычий, овечий, конский, свиной, птичий и человеческий гормоны роста; подразумевается, что они могут быть природного, искусственного, рекомбинантного или биосинтетического происхождения. Кроме того, для включения в состав предлагаемой композиции пригодны также металлы или соединения металлов, связанные с биологически активными белками, пептидами и полипептидами, а также соли кислот, производные и комплексы и антигидратирующие агенты.
В предлагаемую композицию могут быть также включены, но не обязательно, стабилизаторы, консерванты, поверхностно-активные добавки, соли, буферные смеси или смеси указанных компонентов. К предпочтительным стабилизаторам относятся дегидрацетовая кислота, сорбиновая кислота, борная кислота, бензойная кислота и их соли; нитрит и нитрат натрия. При желании указанные материалы используются в количествах от 0,1 до примерно 20 мас. % .
Для использования в предлагаемых композициях, в состав которых входят биологически активные макромолекулы, предпочтительными являются поверхностно-активные вещества неионной природы, такие как моноолеат полиоксиэтилена (этоксилирование 20 моль) и блочные сополимеры окисей этилена и пропилена. Количество поверхностно-активных добавок должно колебаться в пределах примерно от 0,1 до 10 мас. % .
Обнаружено, что может быть достигнут и поддерживаться длительное время высокий уровень содержания гормона роста в крови, так что за счет инъецирования животных предлагаемой композицией в подходящем носителе можно добиться повышения привеса и увеличения молочной продуктивности. Наблюдаемое обычно повышение содержания в крови биологически активных белков, пептидов и полипептидов сопровождается благоприятными и/или терапевтическими эффектами. Это увеличение веса, ускорение роста, повышение молочной продуктивности лактирующих животных и связанное с этим повышение доступности молока для выкармливания потомства, уменьшение количества жира в теле животного и увеличения содержания тощего мяса по отношению к жиру. Сохранение высокого уровня содержания активного ингредиента в крови является показателем его замедленного высвобождения. При повышенном содержании в крови активного ингредиента наблюдаются такие качества, как повышенная молочная продуктивность, ускоренный рост, повышенная эффективность кормления и увеличенное содержание тощего мяса. Предлагаемое изобретение включает использование описанных композиций для повышения молочной продуктивности, ускорения роста, увеличения содержания в теле животного тощего мяса, для повышения и поддержания на высоком уровне содержания гормонов в крови животных.
Предпочтительный вариант осущеаствления данного изобретения включает введение биологически активного белка, пептида или полипептида в микросферические частицы жира или воска с добавками масла или полумягкого жира, в которых могут также содержаться, но не обязательно, некоторые или все описанные выше эксцепиенты и которые затем диспергируются в носителе. Диаметр микросферических частиц, в предпочтительном варианте, микросфер жира, может достигать 1000 микрон, при оптимальном для парентерального введения интервале средних размеров от 25 до 300 микрон. Микросферические частицы, в которых содержится примерно до 70% биологически активного белка, пептида или полипептида, демонстрируют замедленное высвобождение активного компонента, продолжительность которого зависит от его растворимости и природы используемых воска или жира, поверхностно-активной добавки, буфера и носителя.
Изобретение в самом широком смысле представляет собой композицию с медленным высвобождением активного компонента, которая представляет собой смесь жира или воска либо их смеси, биологически активного белка, пептида или полипептида и масла, полумягкого жира, производного жирной кислоты или их смеси, диспергированную в фармакологически и фармацевтически приемлемом носителе. В композицию с замедленным высвобождением активного компонента могут включаться микросферы и белковые частицы с покрытием. Композиция может представлять собой раствор белка в жире или воске или может иметь место гидрофобное взаимодействие или связь активного ингредиента с жиром или воском. Композиция, предназначенная для введения гормона, может иметь следующий состав: от 1 до 70% гормона роста, соматомедина, фактора роста или их биологически активного фрагмента либо производного, средний размер частиц которого составляет, предпочтительно, не более 20 микрон; примерно 5-60% , в предпочтительном варианте примерно 10-48% жира, воска или их смеси; примерно 1-30% , а предпочтительно, от 5 до 20% масла; необязательно примерно до 15% эксципиентов, таких как поверхностно-активные вещества, стабилизаторы, консерванты, соли или буферы либо их смеси, и остальное до 100% жидкий носитель, приемлемый в фармацевтическом и фармакологическом отношении. Носителем опять же является водная буферная или масляная система, подобная описанным выше.
При парентеральном введении гормонов роста, таких, например, как бычий гормон роста, длительное высвобождение гормона и длительное увеличение молочной продуктивности молочных коров (в течение около двух недель) обеспечивалось микросферической композицией следующего состава: примерно 5-40% указанного гормона, предпочтительно в виде частиц среднего диаметра менее 20 микрон, до 20% других эксципиентов, как было указано, 40-95% жира или воска либо в их смеси: средний размер частиц композиции колебался от 25 до 300 микрон. Такая композиция является предпочтительной и прирост молочной продуктивности, получаемой с ее помощью, сравним с приростом, который обеспечивают ежедневные инъекции бычьего гормона роста.
Для введения композиций, в состав которых входят водорастворимые белки, пептиды или полипептиды, например бычий гормон роста, предпочтительными являются не смешивающиеся с водой жидкости, причем большее предпочтение отдается маслам или жидким жирам, не смешивающимся с водой спиртам и гликолям, а также их смесям. Носитель должен одновременно и диспергировать смесь, и обеспечивать покрытие микросферических частиц, а также придавать инъекционной смеси приемлемую вязкость, так что критерием его выбора является величина ГЛБ (гидрофильно-липофильного баланса) и значение вязкости.
Поэтому в качестве носителей для предлагаемых композиций находят применение жидкие при обычных условиях глицериды жирных кислот, включая синтетические масла; растительные масла, например оливковое, кунжутное, арахисовое, подсолнечное, пальмовое, соевое, хлопковое, кукурузное, рапсовое, кокосовое; животные масла, такие как рыбий жир, жир из печени рыб, спермацетовое масло; либо их производные; либо их смеси, причем значение ГЛБ перечисленных веществ должно находиться в интервале от 1 до 5, а величина вязкости - от 10 до 1000 сП при измерении вискозиметром Брукфильда РТУ с использованием шпинделя 1.
Предлагаемые изобретением микросферические частицы могут быть изготовлены следующим образом: активный ингредиент в виде частиц требуемого размера и другие эксципиенты вводятся в расплавленный жир, воск или в их смесь, в которую примешаны масло, полумягкий жир и/или производные жирных кислот, а затем из полученной смеси формируют микросферические частицы с помощью различных методов, например, эмульгированием или атомизацией (или разбрызгиванием) смеси либо путем механической обработкой смеси ингредиентов с расплавленным жиром, воском или с их смесью с последующим охлаждением, для чего может использоваться, например, центробежный диск. Можно, напротив, охлаждать до твердого состояния смесь активных ингредиентов, эксципиентов, жира, восков и их смесей и масла, после чего обрабатывать твердый продукт такими методами, как размалывание, измельчение и тому подобные.
Смеси для инъекций по изобретению можно получить диспергированием при повышенных температурах непосредственно в носитель белка, пептида или полипептида, эксципиентов, жира, воска или их смеси с последующим охлаждением.
Микросферические частицы большинства жиров и смесей жиров и/или восков, получаемые распылением горячего расплава, обладают, по данным ДСК-анализа, кристаллической решеткой наименее стабильной альфа-формы. Полученные распылением частицы твердого жира, например тристеарина или трипальмитина, при хранении в условиях типичной комнатной температуры сохраняют кристаллическую структуру альфа-формы в течение многих месяцев. Удивительно, что для смесей твердых и жидких жиров, получаемых смешиванием компонентов в расплавленном состоянии и последующим разбрызгиванием в виде бумаг или микросфер, характерно ускоренное превращение альфа-формы в бета-форму при комнатной температуре, увеличенная в значительной степени физическая стабильность, результатом чего оказываются исключительные характеристики как компонентов фармацевтических композиций для парентерального введения. В зависимости от конкретной смеси, полнота превращения кристаллических форм достигается в основном за период времени от нескольких часов до нескольких дней. Предлагаются следующие составы смесей твердых и жидких жиров: от 99 до 70 частей твердых жиров, в качестве которых используются моно-, ди- или триглицерилэфиры жирных кислот с первичной цепью насыщенных углеводородов длиной от С10 до С22, предпочтительно, от С14 до С18, и от 1 до 30 частей масла (масел), а именно моно-, ди- или триглицерилэфиров жирных кислот, длина углеводородной цепи от С2 до С10.
Вследствие ускорения спонтанного превращения кристаллической структуры микросферических частиц, состоящих из смеси твердых и жидких жиров с добавками или без активных агентов, наблюдается гораздо более медленное возрастание вязкости их суспензии в носителе при хранении при типичных комнатных температурах или в условиях типичного холодильника. Как фармацевтические эксципиенты особенно подходят жидкие глицеридные эфиры жирных кислот с цепью от С2 до С12, поскольку они обладают исключительной биосовместимостью и разрушаются организмом. Микросферические частицы, изготовленные таким методом, обеспечивающим быстрое превращение из стабильной кристаллической альфа-формы в термодинамически более стабильную бета-форму, характеризуются также следующими свойствами: порошки обладают хорошей текучестью, малой липучестью, повышенной плотностью, большей прочностью при физической обработке и мало склонны к образованию при хранении комков. Далее, подобные усовершенствованные микросферические формулы настолько же полезны для парентерального длительного выделения белков, пептидов и полипептидов и для поддержания повышенного содержания в крови, что имеет целью увеличение привеса и/или молока. И еще, значительное повышение прочности при физической обработке и стабильности микросферических частиц дает возможность изготавливать и сразу упаковывать готовую к использованию и обладающую достаточными для торговли качествами форму с прекрасной сохранностью.
П р и м е р ы 1-7. Физическая стабильность микросферических частиц в нейтральном масляном носителе.
Эти примеры демонстрируют ряд микросферических композиций, стабилизированных в значительной степени добавками 2-15% масел, полумягкого жира или их смесей. Степень физической стабилизации определялась следующим образом: суспензию микросферических частиц в нейтральном носителе - триглицеридном масле - помещали в условия, имитирующие хранение суспензии в тепле, либо при 30оС (86оС), либо при 38оС (100о). Для испытаний приготовили суспензию 3 г микросферических частиц в 7,5 мл нейтрального триглицеридного масла; суспензию медленно вращали (2-6 об/мин) при фиксированной температуре, пока она не прекратила течь. Время желирования - это примерный период времени, по истечении которого прекращается течение суспензии. Результаты испытаний приведены в табл. 1. В случаях, когда точное время желирования не удавалось установить, приводятся интервалы времени. Единица измерения времени часы, если не указана другая единица. Степень стабилизации твердого жира из различных партий, источников или отличающихся по типу не была одинаковой; напротив, время желирования зависело от выбора твердого жира и от типа и количества масла или полумягкого жира, который вводился в микросферическую композицию. Однако, как показывают результаты, для каждого отдельного источника, типа или партии твердого жира введение масла или полумягкого жира значительно увеличивало время желирования. В скобках в таблице приводится также возраст микросферических частиц, покольку он является важным фактором, определяющим время желирования, так как превращение кристаллической структуры из альфа- в бета-форму зависит от времени.
П р и м е р 8. Приготовлены нестабилизированная и стабилизированная микросферические формулы на основе глицерилтристеарата (ГТС) следующих составов:
Нестабилизированная формула: 28% бычьего соматотропина, 2% бензоата натрия, 0,14% Pluronic F 681), 70% глицерилтристеарата
Стабилизированная формула: 28% бычьего соматотропина, 2% бензоата натрия, 0,14% Pluronic F 68, 63% тристеарата глицерила, 7% Migliol 812
Готовили суспензии обеих формул в одинаковом количестве нейтрального масляного носителя и выдерживали их при 25 или 4оС. Периодически отбирали пробы формул, давали им нагреться до комнатной температуры (22-25оС), а затем измеряли вязкость (вискозиметр типа Brodefield, Т. Шпиндель С, 100 об/мин). Приведенные в табл. 2 результаты показывают, что в условиях, соответствующих обычному хранению, вязкость стабилизированной композиции возрастает со временем значительно медленнее.
1) Pluronic F 68 - блочный сополимер окисей этилена и пропилена, продается фирмой BASF Corporation.
П р и м е р 9. Сравнение и анализ исследования молочной продуктивности.
Приготовлены микросферы тех же составов, что и нестабилизированная и стабилизированная композиция примера 8, и испытаны на молочных коровах с целью оценки их влияния на удои. Для инъекций приготовили суспензию микросферических частиц в Miglyol 812, то есть в нейтральном глицеридном масле. После двухнедельного периода инъекции обработка животных изменялась (перекрестная обработка). То есть, коровы группы В в течение первых 4 недель получали нестабилизированную формулу в виде инъекций, которые производились в начале 1-й и 3-й недель. В начале 5-й, 7-й и 9-й недель этим коровам вводили стабилизированную формулу. Коровы группы С получали стабилизированную формулу в начале 1-й и 3-й недель, а затем нестабилизированную формулу в начале 5-й, 7-й и 9-й недель. Результаты этого эксперимента приведены в табл. 3. Статистическое сравнение двух формул производилось путем определения усредненной разницы в отклике между средней молочной продуктивностью каждой коровы при введении ей нестабилизированной формулы и стабилизированной. Удои молока в течение 5-й и 6-й недель не включены в статистический анализ, т. к. в это время возможным было перекрывание эффекта обеих формул. Усредненная разница составила -0,9 ± 4,7% , что является статистически незначительным, р > 0,05. Делается вывод, что молочная продуктивность при введении обеих формул очень близка. (56) Патент США N 4837381, кл. А 61 К 9/50, 1989.
Формула изобретения: 1. Способ получения композиции в виде микросферических частиц путем смешения в расплавленном состоянии жира, воска или их смеси с биологически активным белком, пептидом или полипептидом, разбрызгивания полученной смеси, отличающийся тем, что, с целью повышения стабильности конечного продукта, перед разбрызгиванием к смеси добавляют 1 - 30% масла, или полумягкого жира, или производного жирной кислоты, или их смеси.
2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что микросферические частицы дополнительно суспендируют в фармацевтически приемлемом жидком носителе.
3. Композиция в виде микросферических частиц для парэнтерального введения, содержащая жир, или воск, или их смесь, биологически активный белок, или пептид, или полипептид, отличающаяся тем, что, с целью повышения ее стабильности, она дополнительно содержит масло, или полумягкий жир, или производное жирной кислоты, или их смесь при следующем содержании компонентов, мас. % :
Жир, или воск, или их смесь 30 - 95
Биологически активный пептид, или белок, или полипептид 2 - 70
Масло, или полумягкий жир, или производное жирной кислот
ы, или их смесь 1 - 30
4. Композиция по п. 3, отличающаяся тем, что в качестве масла она содержит 5 - 20% нейтрального триглицеридного масла, в качестве биологически активного белка - бычий, свиной или птичий гормон роста.