Главная страница  |  Описание сайта  |  Контакты
ЗАМЕЩЕННЫЕ ФЕНИЛАЦЕТИЛЕНЫ, ОБЛАДАЮЩИЕ СВОЙСТВОМ СПЕЦИФИЧЕСКИ ТОРМОЗИТЬ 5-ЛИПОКСИГЕНАЗУ
ЗАМЕЩЕННЫЕ ФЕНИЛАЦЕТИЛЕНЫ, ОБЛАДАЮЩИЕ СВОЙСТВОМ СПЕЦИФИЧЕСКИ ТОРМОЗИТЬ 5-ЛИПОКСИГЕНАЗУ

ЗАМЕЩЕННЫЕ ФЕНИЛАЦЕТИЛЕНЫ, ОБЛАДАЮЩИЕ СВОЙСТВОМ СПЕЦИФИЧЕСКИ ТОРМОЗИТЬ 5-ЛИПОКСИГЕНАЗУ

Патент Российской Федерации
Суть изобретения: Использование: в медицине, в частности, в качестве средств, способных специфически тормозить 5-липоксигеназу. Сущность изобретения: продукт - замещенные фенилацетилена ф - лы R2-C ≡ C-C6H3(m-R1)(n-R1) , где один из радикалов R1 означает водород, а другой - группу формулы I, где R3 - водород, метил или этил; R4 - метил или аминогруппа; R2 означает а) одно- или двухъядерный ароматический остаток формулы II, где R5 означает водород, линейный или разветвленный алкил (C1-C4) , алконси (C1-C4) , фтор, хлор или трифторметил; n = 1,2 или 3, или б) одно- или двухъядерный гетероциклический остаток, содержащий серу, азот или кислород, формулы III, где R6 означает водород, хлор или метил. Реагент 1: соединение замещенного фенилацетилена, в котором в фенильной части имеются в мета- и пара-положениях радикалы R1. Реагент 2: гидроксиламин. Условия реакции: полученный оксим восстанавливают боргидридом и вводят ацильный остаток. 3 табл. Структура формул I, II, III: или или .
Поиск по сайту

1. С помощью поисковых систем

   С помощью Google:    

2. Экспресс-поиск по номеру патента


введите номер патента (7 цифр)

3. По номеру патента и году публикации

2000000 ... 2099999   (1994-1997 гг.)

2100000 ... 2199999   (1997-2003 гг.)
Номер патента: 2014323
Класс(ы) патента: C07C259/06, A61K31/15
Номер заявки: 5001103/04
Дата подачи заявки: 25.07.1991
Дата публикации: 15.06.1994
Заявитель(и): Грюненталь ГмбХ (DE)
Автор(ы): Освальд Циммер[DE]; Вернер Фолленберг[DE]; Ульрих Зайпп[DE]; Вернер Энглбергер[DE]; Михаель Хауранд[DE]; Бригитте Йоханна Босман[BE]; Йоханнес Шнайдер[DE]
Патентообладатель(и): Грюненталь ГмбХ (DE)
Описание изобретения: Изобретение относится к новым замещенным фенилацетиленам, обладающим свойством специфически тормозить 5-липоксигеназу.
В то время как простагландины оказывают множество положительных воздействий на организм, о лейкотриенах или SRS-А известно, что они ответственны за возникновение аллергических реакций вплоть до анафилактического шока, сжатия бронхов, воспаления, астмы и массы других нежелательных эффектов. Поэтому было бы желательно иметь в распоряжении химически и метаболически стабильные соединения, которые способствовали бы в организме образованию простагландина, но одновременно по возможности селективно или специфически тормозили 5-липоксигеназу и таким образом препятствовали бы возникновению нежелательных лейкотриенов.
Было обнаружено, что определенные замещенные фенилацетилены, в случае которых речь идет о химически и метаболически (при терапевтическом применении) стабильных соединениях, обладают специфическим тормозящим действием по отношению к 5-липоксигеназе и пригодны, в частности, для использования в качестве антиастматических средств, а также против анафилактического шока.
Эти новые замещенные фенилацетилены соответствуют общей формуле I
R2-C=CR7 (I) в которой один из остатков R1 означает атом водорода, а другой - группу формулы:
- - - CO - R4 в которой R3 - атом водорода, метил или этил, и R4 означает метил или аминогруппу.
R2 означает
а) одно- или двухъядерный ароматический остаток из группы формул
(R5)n, R5, где R5 - атом водорода, линейный или разветвленный алкил (С14), (С14)-алкокси, атом фтора или хлора, или трифторметильную группу; n - целое число 1-3, или
б) одно- или двухъядерный, содержащий серу, азот или кислород гетероциклический остаток из группы формул
, , , (В) где R6 - атом водорода или хлора, или метильная группа.
Если, в частности, остаток R3 отличается от водорода, то у атома углерода, несущего этот остаток, появляется центр асимметрии. Такой центр может появляться также в том случае, если R5 представляет собой 1-метилпропильный остаток (или втор-бутильный остаток). В этих случаях к предмету изобретения относятся как энантиомерные смеси, так и стереоизомеры и, в частности, при наличии только одного центра асимметрии - рацематы, а также оптически активные формы соединений формулы I.
Как уже говорилось выше, соединения формулы I обладают специфическим тормозящим действием по отношению к 5-липоксигеназе, что было определено среди прочего в эксперименте.
Для определения торможения 5-липоксигеназы выращивали базофильные лейкемические лейкоциты крыс (РБЛ-1-клетки) in vitro отделяли центрифугированием от питательной среды, промывали буфером (фосфат калия 50 ммоль, рН 7,4) и непосредственно после этого доводили количество клеток 1 х 107 мл. Соответственно 1 мл этой клеточной суспензии инкубировали с 10 мкмоль индометацина, 2 ммоль СаСl2 и с испытываемым веществом с концентрацией 0,1 мкмоль до 100 мкмоль или соответствующим контрольным веществом с растворителем при комнатной температуре в течение 3 мин и непосредственно после этого инкубировали с 20 мкмоль радиоактивно маркированной арахидоновой кислотой и 20 мкмоль кальций-изофорона А 23187 в течение 10 мин. По прекращении реакции добавлением 20 мкл ледяной уксусной кислоты продукты реакции экстрагировали этилацетатом и разделяли с помощью тонкослойной хроматографии смесью растворителей, подходящей для продуктов липоксигеназы (Jakschik, Biochem. Biophys. Res. Commun. 102, 624 (1981)).
Радиоактивное распределение различных метаболитов арахидоновой кислоты измеряли с помощью ТЛС-линейного анализатора. Из процентных частей образования продуктов 5-липоксигеназы (5-НЕТЕ, LТВ4-изомеры) при контроле (наличие тестовых веществ) и при различных концентрациях используемого соединения формулы I графически были определены из полулогарифмической диаграммы значения IC50 (т.е. концентрации, которые оказывают 50%-ное торможение 5-липоксигеназы). Для стандартизации эти значения были отнесены к определенным в таковом же тесте значениям IC50для стандартного вещества нордигидрогуанаретиновой кислоты. Эти стандартизированные значения IC50 (А) приведены в табл. 1.
Влияние соединений формулы I на активность циклооксигеназы было исследовано с помощью околоплодных микросом овцы, суспендированных в буфере (фосфат калия 50 мкмоль, рН 7,0), в результате инкубирования с тестовым веществом или растворителем (в качестве контроля) и радиоактивно маркированной арахидоновой кислоты. Значение IC50 (В) для торможения циклооксигеназы определяли с помощью тонкослойной хроматографии и ТIC-линейного анализатора.
Так, например, для продуктов, названных в табл. 1 примеров, были найдены соответствующие указанные IC50-значения, из которых был рассчитан коэффициент IC50 (В) IC50 (A)
Из табл. 1 видно, что приведенные IC50 значения, для торможения циклооксигеназы явно более, чем в 1000 раз, выше, чем значения для торможения 5-липоксигеназы, т. е. что тестовые соединения очень специфично оказывают действие только на торможение активности 5-липоксигеназы.
Для охарактеризовывания пригодности in vivo соединений формулы I (после орального принятия) в качестве ингибитора 5-липоксигеназы использовали тестовую модель, описанную Tateson Brit. Pharmacol 94, 528 (1988). Для этой цели мужским особям крыс (штамм Вистар) перорально вводили соединения формулы I. Соответственно через 1 ч после введения вещества у животных после летального СО2-наркоза при добавлении гепарина в качестве антикоагулянта полностью отбирали кровь. Равные количества крови полного состава инкубировали в водяной бане при 37оС в течение 30 мин с кальцийионофором А 23187 с конечной концентрацией 15 мкг/мл. Непосредственно после этого инкубированные количества центрифугировали и в аликвотных частях свободной от клеток плазмы определяли содержание иммунореактивной LTB4 (IL ТВ4) посредством радио-иммун-ассея "RIA" (3H-L ТВ4-RIA, фирма Амерсхам). Содержание IL ТВ4 каждой пробы было определено расчетным путем с помощью определенной с разбавленной плазмой крыс стандартной кривой стандартных концентраций L ТВ4 и рассчитано как нг IL ТВ4/мл плазмы крыс. Параллельно с обработанными испытываемыми веществами формулы I животными были использованы также обработанные соответственно перорально раствором Вехикеля животные в качестве контрольных животных и была исследована их кровь. Средние значения содержания IL ТВ4 плазмы крыс этой контрольной группы служили в качестве 100%-ного значения нормальной активности 5-липоксигеназы. Соответствующие процентные значения торможения Ex vivo L ТВ4-синтеза после орального введения испытываемых веществ были рассчитаны следующим образом: 100 мин 100-кратный коэффициент из среднего значения содержания IL ТВ4 в нг IL ТВ4/мл группы испытываемых веществ и среднее значение содержания ILТВ4 в нг ILТВ4/мл соответствующей контрольной группы. При введении дозы 21,5 мг/кг перорально для приведенных соединений формулы I в табл. 2 были получены следующие значения торможения.
В этом тесте продукт примера 9 при дозе 10 мг/кг уже показал торможение Ex vivo LТВ4-синтеза около 86%.
В качестве тестовой модели для определения действия испытываемых веществ при септическом шоке можно вызвать гепатит, индуцированный у мышей с помощью эндотоксина/галактозамина. При этом с помощью внутривенной инъекции 300 мкг/кг эндотоксина (LPSS. abortus egni) вместе с 700 мг/кг галактозамина бодрствующим мышам, который был доказан через 8 ч после введения эндотоксина с помощью увеличения специфических печеночных энзимов (глютаматпируваттрансаминаза, GPT, сорбитолдегидрогеназа, SДН). Внутрикишечное введение 5-липоксигеназного ингибитора за 30 мин до этого, также как и введение через 2, 4 и 6 ч после инъекции эндотоксина тормозит обусловленное гепатитом увеличение этой активности энзима сыворотки. При 5-кратном введении по 10 мг/кг соединений формулы I были найдены следующие значения торможения увеличения энзима GPT и SДН (считая на значение 100% увеличения энзима в контрольных животных) (см. табл. 3).
Антиастматическое действие соединений формулы I было исследовано на наркотизированных без дыхания морских свинках. Для того, чтобы вызвать астматическую реакцию, животные были пассивно сенсибилизированы антиовалбуминовой сывороткой (0,3 мл внутрикишечно) и через 48 ч астматическую реакцию возбуждали внутривенным введением 0,2 мг/кг овалбумина. Тотчас же наступил спазм бронхов, который измеряли по Концентт-Ресслера методу в зависимости от роста "перелива" через промежуток времени 10 мин. Эффекты, вызванные гистамином, серотонином и симпатическим противорегулированием были выключены с помощью внутривенной предварительной обработки животных 2,15 мг/кг мепирамина, 46,4 мг/кг пропанолола, 4,64 мг/кг атропина и 1 мг/кг метизергида за 5 мин до введения овалбумина.
При оральном введении 100 мг/кг торможение спазмов бронхов для продукта примера 5а получили 54%, а для продукта примера 9 - 67%.
Таким образом, соединения формулы I в соответствии с изобретением благодаря своему селективному торможению 5-липоксигеназы и таким образом образования метаболитов арахидоновой кислоты как 54-гидроксипероксиейкозатетраеновой кислоты (5-НРЕТЕ), 5-гидроксиейкозотетраеновой кислоты (5-НЕТЕ) или SRS-A обладают многочисленными ценными физиологическими свойствами, как, например, антианафилактическими, антиастматическими, антиаллергическими, а также антифлогистическими, снижающими кровяное давление и регулирующими коронарное и церебральное кровообращение, предотвращение агрегации лейкоцитов или образования лейкоцитных тромбов и пр. Так как получаемые в соответствии с изобретением соединения формулы I химически и метаболически стабильны для терапевтического применения и стабильны при хранении, они пригодны для использования в качестве лекарственных препаратов, например, в качестве антиаллергенов, антианафилактиков, противовоспалительных, антиастматических, противогипертонических и противотромботических средств для профилактики или терапии ишемических заболеваний, предотвращения коронарных и/или церебральных артритов и пр.
Новые замещенные фенилацетатные формулы I обладают незначительной токсичностью, которая становится заметной лишь при значительно больших, чем при применяющихся терапевтических или профилактических дозировках. Поэтому их можно применять как таковые в подходящих фармацевтических готовых препаратах для людей или животных. Поэтому количество активного вещества, которое нужно для лечения пациентов, варьируется в зависимости от массы пациента, от способа применения, индикации и степени заболевания. Принимая во внимание эти факторы, содержание активного вещества в единице дозы, как правило, составляет 0,01-50 мг, а именно в случае готовых форм для парентерального введения 0,01-10 мг, в случае готовых препаратов для орального или ректального введения около 0,1-50 мг.
Лекарства для парентерального введения могут быть как растворами, так и суспензиями, но следует иметь в виду также легко изменяемые сухие готовые препараты.
Очень подходящими формами для орального или носового приема или введения веществ через бронхи являются также аэрозоли.
В случае профилактического или терапевтического применения целесообразно использовать также орально применяемые готовые формы соединений формулы I как таблетки, драже, капсулы, грануляты, капли и соки или сиропы, а также свечи и готовые препараты для введения через кожу, (как, например, активное вещество для хранения в растворимой форме, в соответствующем случае при добавлении пластыря, содержащего средство, необходимое для проникновения в кожу, или подобные этому). Предпочтительно эти оральные, ректально или перкутантно применяемые готовые препараты получают таким образом, чтобы активное вещество выделялось постепенно, чтобы обеспечивалось поступление активного вещества пациенту в течение длительного времени (например 24 ч).
Все вышеупомянутые фармацевтические готовые препараты известны, и так как получаемые в соответствии с изобретением соединения формулы I химически стабильны, и их переработка в готовые препараты для специалистов не представляют никакой проблемы. При получении этих лекарств, само собой разумеется, нужно руководствоваться соответствующими соображениями при выборе вспомогательных веществ как материал носителя, средства для таблетирования и пр. и, в частности, при получении парентерально используемых готовых препаратов следует обратить внимание на стерильность, и если они представляют собой жидкие формы - также на изотоничность.
Получение в соответствии с изобретением соединений формулы I осуществляют таким образом, что
соединение формулы II
R2-C ≡ CR7 II в которой R2 имеет вышеуказанные значения и один из остатков R7 означает водород, а другой - группу формулы -CO-R3, в которой R3 имеет вышеуказанные значения, подвергают взаимодействию с гидроксиламином или одной из его солей до оксима и его восстанавливают до соединения формулы III
R2-C ≡ CR8 III в которой один из остатков R8 означает водород, а другой - группу -СН(R3)-NH-OH.
Это взаимодействие осуществляют следующим образом, например в спиртовом или водном растворе в присутствии основания, например пиридина, карбоната калия или ацетата натрия при температурах, например 20-60оС.
Восстановление проводят с помощью боргидридов, предпочтительно натрийцианоборгидрида, в уксусной кислоте или этанольном растворе соляной кислоты при температурах например 20 и 60оС или в спиртовом растворе с боран-амино-комплексом, например боран-пиридиновым комплексом, или боран-тетрагидрофурановым комплексом, соответственно в присутствии, например, 6 н.соляной кислоты при температурах от 0 до 20оС (см. например J. Med. Chem. 31, 1960 (1988)).
В результате введения ациального остатка формулы -СОR4 получают затем из гидроксиаминосоединения формулы III целевой продукт формулы I.
Для получения соединений формулы I c R4 = NH2 (N-гидроксимочевина) соединение формулы III сначала нагревают с триметилсилилизоцианатом в инертном растворителе, предпочтительно циклическом эфире как тетрагидрофуран или 1,4-диоксан, до температуры от 20оС и температуры кипения растворителя. В результате гидролиза, например, насыщенным раствором хлорида аммония или натрия, получают целевое соединение формулы I c R4-NH2.
Альтернативой этому известному способу может быть также получение в результате взаимодействия соединения формулы III либо с цианатом калия или натрия в кислом растворе или с фосгеном, или низшим алкильным эфиром, или бензиловым эфиром хлормуравьиной кислоты в присутствии связывающего кислоту средства, как, например, карбонат натрия или калия, с последующей обработкой аммиаком или, например, карбонатом аммония.
Для получения соединений формулы I c R4-CH3 (ацетоксигидроксамовая кислота) соединение формулы III, в соответствующем случае без предварительного выделения, сначала подвергают взаимодействию с ацилирующим средством, предпочтительно с уксусным ангидридом или ацетилхлоридом, в присутствии акцептора кислоты, как пиридин или хинолин, причем получают соединение формулы в которой один из остатков R9 означает атом водорода, другой - группу формулы
R2-C ≡ CR9 (IY) в которой один из остатков R9 означает атом водорода/ другой - группу формулы
- - из которого затем в результате селективного основного гидролиза в метаноле или этаноле в качестве растворителя при температуре 20-60оС отщепляют 0-ацилирующую группу при образовании целевого продукта формулы I. В качестве основания могут служить, например, при этом гидролизе 0,1- 1 н. гидроксиды калия, натрия или лития, а также карбонат натрия или калия, которые добавляют в соответствующем случае в форме водного раствора щелочных растворов соединения формулы IV.
Кроме того, можно соединения формулы I получать таким образом, что соединение формулы
RR1 (Y) в которой R1 имеет вышеуказанные значения и R10 означает атом брома или йода, подвергают взаимодействию с соединением формулы
R2-C ≡ CH (YI), (VI) в которой R2 имеет вышеуказанные значения, в присутствии приблизительно при 0-80оС вторичного или третичного амина, в частности диалкил- ил триалкиламина с 2 или 3 атомами углерода, в котором алкильный остаток пирролидин или пиперидин, при добавлении каталитического количества (т.е. приблизительно 0,01-3% на моль используемого соединения формулы IV) комплексного палладиевого катализатора, в частности бис-(трифенилфосфин)палладий (II)-хлорида или ацетата или тетракис-(трифенилфосфин)-палладия и в соответствующем случае при добавлении каталитического количества йодида меди (I) при температуре около 20-80оС.
Получение исходных соединений формулы II или V осуществляют следующими методами.
Так, соединения формулы II c хорошими выводами можно получить тем, что
соединение формулы VI вводят в реакцию с соединением формулы
RR7 (YII) в которой R7 и R10 имеют вышеуказанные значения, или соединение формулы VIII: R2-R10, подвергают реакции с соединением формулы IХ
HC≡CR7 IX в которой R2, R7 и R10 имеют вышеуказанные значения, при условиях, названных для взаимодействия соединений формул V и VI.
Получение исходного соединения формулы V можно осуществлять, например, в результате взаимодействия соединения формулы VII с гидроксиламином или одной из его солей, последующим восстановлением образовавшегося оксима до соответствующего соединения гидроксиламина и введения остатка - СОR4 по аналогии с вышеописанным переведением соединения формулы II в соединение формулы I.
В нижеприведенных примерах подробнее поясняется способ в соответствии с изобретением, а также получение исходных продуктов и промежуточных продуктов для синтеза соединений формулы I. Достижение максимальных выходов при их осуществлении не имеет значения.
Все температурные данные приведены без поправок.
1Н-ЯМР-спектры были сняты при 300 мГц и химические сдвиги спектрометрических резонансных значений приведены в ррm.
Если не указаны никакие другие данные, речь идет о используемом в примерах петролейном эфире с т. кип. 50-70оС, в случае использования эфира - о диэтиловом эфире.
В качестве стационарной фазы для колончатой хроматографии, если не упоминается что-либо другое, использовали силикагель 60 (0,040-0,063 мм) фирмы Мерк/Дармштадт.
Исследования с помощью тонкослойной хроматографии проводили с готовыми пластинками НРТLC, силикагель 60 F254 фирмы Мерк, Дармштадт.
Соотношения в смесях элюирующей жидкости для всех хроматографических исследований всегда указаны в об./об.
П р и м е р 1. N-[3/(Нафт-2-ил-этинил)-бензил]-ацетоксигидроксамовая кислота.
а) 3-(Нафт-2-ил-этинил)-бензальдегид.
Раствор 15,3 г нафт-2-ил-ацетилена и 16,65 г 3-бромбензальдегида в 120 мл абсолютного триэтиламина при 50оС температуры бани при перемешивании и пропускании сухого азота смешивают с 1,05 г бис-(трифенилфосфин)-палладий (II)-хлорида и 0,01 г йодида меди (I). При 70-80оС перемешивают (температура бани) и следят за протеканием реакции с помощью тонкослойной хроматографии (петролейный эфир/эфир 5: 1). По окончании взаимодействия нерастворимые продукты отфильтровывают, промывают этилацетатом и фильтрат испаряют в вакууме. Остаток очищают с помощью колончатой хроматографии смесью петролейный эфир/эфир 4:1. Получают таким образом 15,1 г (65,5% от теории) целевого соединения, в виде кристаллов, которые плавятся при 90-92оС.
1Н-ЯМР (CDCl3): 7,50-7,61 (M, 4Н, аром.), 7,81-7,88 (м, 5Н, аром.); 8,08 (с, 2Н, аром.), 10,02 (с, IH, СНО).
b) 3-(Нафт-2-ил-этинил)-бензальдегидроксим.
Раствор 15 г выпавшего в примере 1а продукта в 80 мл метанола смешивают с раствором 6,08 г гидрохлорида гидроксиламина и 5,63 г ацетата натрия в 80 мл воды. Смесь при 60оС (температура бани) перемешивают, осуществляя контроль с помощью тонкослойной хроматографии (петролейный эфир/эфир 4:1). После полного взаимодействия метанол испаряют и водный остаток дважды экстрагируют этилацетатом. Экстракты промывают по одному разу водой и насыщенным раствором хлорида натрия. После высушивания над сульфатом натрия и испарения в вакууме остается 15,4 г (97,2% от теории) целевого соединения в виде порошка песочного цвета (смесь изомеров) Е-изомер:
1Н-ЯМР (CDCl3): 7,34-7,43 (м, 1Н, аром.), 7,51-7,61 (м, 5Н, аром.). 7,78-7,86 (м, 4Н, аром.); 8,07 (м, 1Н, аром)., 8,12 (с, 1Н, N=CH).
с) N-[3-(Нафт-2-ил-этинил)-бензил]-ацетогидроксамовая кислота.
Раствор 15,3 г полученного в примере 1в продукта в 170 мл ледяной уксусной кислоты при 50-55оС (температура бани) при перемешивании и пропускании сухого азота смешивают порциями с 4,45 г натрийцианоборгидридом. Перемешивают еще 1 ч, охлаждают до комнатной температуры, смешивают с 13,4 мл уксусного ангидрида и перемешивают 12 ч. Затем испаряют в вакууме и остаток разбавляют водой. Трижды экстрагируют этилацетатом, экстракты промывают по два раза насыщенными растворами гидрокарбоната натрия или хлорида натрия и высушивают над сульфатом натрия. После испарения из остатка с помощью хроматографии смесью петролейный эфир/эфир 1:1 выделяют дважды ацетилированный промежуточный продукт. Его растворяют в 100 мл метанола, раствор смешивают с 100 мл 10%-ного водного раствора карбоната натрия и смесь при перемешивании 2 ч нагревают до 60о (температура бани). Затем испаряют в вакууме и остаток перекристаллизовывают из смеси этилацетат/н-гексан. Получают 11,14 г (62,6% от теории) целевого соединения в виде бесцветных кристаллов, которые плавятся при 144-146оС.
1Н-ЯМР (ДМСО-d6): 2,21 (c, 3H, NCOCH3), 4,81 (c, 2H, NCH2), 7,34-7,36 (м, 2Н, аром. ), 7,50-7,58 (м, 5Н, аром.), 7,81-7,84 (м, 3Н, аром.), 8,05 (с, 1Н, аром.).
П р и м е р 2. При соблюдении описанных в примере 1 последовательности реакций и условий получают по аналогии.
a) N-{1-[4-(Фенилэтинил)-фенил]-этил}-ацетогидроксамовая кислота, т.п. 137-138оС.
1Н-ЯМР (ДМСО-d6): 1,45, 1,48 (д, 3Н, NCCH3), 2,03 (с, 3Н, NCOCH3), 5,58-5,72 (м, 1Н, NCH), 7,32-7,58 (м, 9Н, аром.).
б) N-[3-(Нафт-1-ил-этинил)-бензил] -ацетогидроксамовая кислота, т.пл. 98-100оС.
1Н-ЯМР (ДСО-d6): 2,08 (с, 3Н, NCOCH3), 4,75 (c, 2H, NCH2), 7,32-7,74 (м, 7Н, аром), 7,83, 7,85 (д, 1Н, аром.), 7,95-8,05 (м, 2Н, аром.), 8,35, 8,38 (д, 1Н, аром.).
с) N-{1-[3-(4-Трифторметил)-фенилэтинил]-фенил-этил}-ацетогидроксамовая кислота; т.пл. 97-98оС.
1Н-ЯМР (ДМСО-d6): 1,47, 1,49 (д, 3Н, NCCH3); 2,03 (c, 3H, NCOCH3); 5,58-5,69 (м, 1Н, РСН), 7,40-7,53 (м, 4Н, аром.), 7,78 (с, 4Н, аром.).
d) N-{1-[3-(2,4,6-Триметил-фенилэтинил)-фенил]-этил}-ацетогидроксамовая кислота; т.пл. 45-47оС.
1Н-ЯМР (ДМСО-d6): 1,46, 1,49 (д, 3Н, NCCH3), 2,03 (c, 3H, NCOCH3), 2,27 (c, 3H, CH3); 2,42 (c, 6H, CH3), 5,57-5,68 (м,м 1Н, NCH), 6,95 (с, 2Н, аром.), 7,32-7,45 (м, 4Н, аром.).
П р и м е р 3. N-[3-(Фенилэтинил)]-ацетогидроксамовая кислота.
а) 3-(Фенилэтинил)-бензальдегидроксим.
Опыт проводят по аналогии с примером 1б и получают из 16,5 г 3-(фенилэтинил)-бензальдегида (СА 109, Р 23557у-1988) 8,3 г гидроксиламингидрохлорида и 8,2 г ацетата натрия 16,8 г (94,8% от теории) целевого соединения в виде желтоватого порошка (смесь изомеров).
б) N-[3-(Фенилэтинил)-бензил]-ацетогидроксамовая кислота.
По аналогии с примером 1с, 11,95 г полученного по примеру 3а продукта сначала подвергают взаимодействию с 5,09 г натрийцианоборгидрида, а затем с 12,8 мл уксусного ангидрида. Из полученного таким образом промежуточного соединения получают по аналогии с примером 1в 9,48 г (66,2% от теории) целевого соединения в виде бесцветных кристаллов, которые плавятся при 91-93оС.
1Н-ЯМР (ДМСО-d6): 2,08 (с, 3Н, NCOCH3), 4,72 (с, 2Н, NCH2); 7,30-7,37 (м, 1Н, аром.), 7,40-7,48 (м, 6Н, аром.), 7,54-7,58 (м, 2Н, аром.).
Продуктом примера 3б можно получить также следующие соединения.
3-Бромбензилацетогидроксамовая кислота.
4,0 г 3-Бромбензальдегидроксима по аналогии с примером 1 с подвергают взаимодействию с 1,80 г натрийцианоборгидридом и 3,8 мл уксусного ангидрида. После обработки водным раствором карбоната натрия выпадает 3,32 г (67,9% от теории) целевого соединения в виде почти бесцветных кристаллов (порошка); т.пл. 63-64оС.
1Н-ЯМР (CDCl3): 2,18 (c, 3H, NCOCH3); 4,78 (c, 2H, NCH2); 7,20-7,50 (м, 4Н, аром.).
N-[3-(Фенилэтинил)-бензил)-ацетогид- роксамовая кислота.
В результате взаимодействия по аналогии с примером 1а 2,20 г полученного по примеру 31 продукта и 1,65 мл фенилацетилена в 30 мл абсолютного триэтиламина под каталитическим воздействием 0,21 г бис-(трифенифосфин)-палладий (II)-хлорида и 0,02 г йодида меди (I) получают после хроматографической очистки смесью метанол/вода 4:1 и перекристаллизации из смеси этилацетата/н-гексан 0,98 г (41,2% от теории) целевого соединения, физические и спектрометрические данные которого совпадают с данными соединения, полученного по примеру 3б.
П р и м е р 4. N-[3-(4-Метоксифенилэтинил)-бензил]-ацетогидроксамовая кислота.
а) 3-(4-Метоксифенилэтинил)-бензальдегид.
4-Метоксифенилацетилен подвергают взаимодействию по аналогии с примером 1а с 3-бромбензальдегидом и таким образом получают целевое соединение в виде белых кристаллов, которые плавятся при 52-53оС.
1Н-ЯМР (CDCl3): 3,84 (с, 3Н, ОСН3), 6,88-6,91 (м, 2Н, аром.), 7,44-7,53 (м, 3Н, аром.), 7,73-7,76 (м, 1Н, аром.), 7,80-7,83 (м, 1Н, аром.), 8,00-8,02 (м, 1Н, аром.), 10,02 (с, 1Н, СНО).
б) 3-(4-Метоксифенилэтинил)-бензальдегидроксим.
Способ осуществляют по аналогии с примером 1б, но применяют раствор полученного по примеру 4а продукта в этаноле, а также пиридин (вместо ацетата натрия) в качестве основания, и затем добавляют гидрохлорид гидроксиламина. Полученный после обработки сырой продукт очищают с помощью хроматографии смесью петролейный эфир/этилацетата 3:1. При этом получают 10,67 г (93,8% от теории) целевого соединения в виде светло-желтых кристаллов, которые плавятся при 90-91оС.
1Н-ЯМР (СDCl3): 3,83 (с, 3Н, ОСН3), 6,87-6,90 (м, 2Н, аром.), 7,33-7,38 (м, 1Н, аром.), 7,45-7,55 (м, 4Н, аром.), 7,70, 7,71 (д, 1Н, аром.), 8,12 (с, 1Н, N=CH).
с) N-Ацетокси-N-[3-(4-метокси-фенилэтинил)-бензил]ацетамид.
По аналогии с примером 1с подвергают взаимодействию 10,23 г полученного по примеру 4б продукта в 120 мл ледяной уксусной кислоты с 3,84 г натрийцианоборгидрида, добавляют 8,8 мл уксусного ангидрида и работают до полного протекания реакции. Сырой продукт очищают с помощью хроматографии смесью этилацетат/петролейный эфир (1:1), при этом получают 9,98 г (72,2% от теории) целевого соединения в виде бесцветного масла.
1Н-ЯМР (CDCl3): 2,13 (c, 3H, NCOCH3), 2,20 (c, 3H. NOCOCH3), 3.82 (c, 3H, OCH3), 4,86 (c, 2H, NCH2), 6,85-6,90 (м, 2Н, аром.), 7,22-7,34 (м, 2Н, аром.), 7,42-7,49 (м, 4Н, аром.).
d) N-[3-(4-Метоксифенилатинил)-бензил]-ацетоксигидроксамовая кислота.
1,0 г полученного по примеру 4с продукта растворяют в 10 мл метанола и после добавления 0,205 г безводного карбоната калия перемешивают при комнатной температуре. По окончании реакции (контроль с помощью тонкослойной хроматографии смесью этилацетат/петролейный эфир (1:1) подкисляют 5%-ной соляной кислотой и разбавляют этилацетатом. Органическую фазу промывают дополнительно водой, затем испаряют в вакууме. Оставшееся масло кристаллизуется при сушке над пятиокисью фосфора в эксикаторе. Получают таким образом 0,853 г (97,6% от теории) целевого соединения, которое плавится при 124-126оС (белые кристаллы).
1Н-ЯМР (CDCl3): 2,17 (c, 3H, NCOCH3); 3,82 (c, 3H, OCH3); 4,79 (c, 2H, NCH2); 6,86-6,89 (м, 2Н, аром.), 7,24-7,55 (м, 6Н, аром.).
П р и м е р 5. При соблюдении описанного в примере 4 способа проведения опыта по аналогии получают:
a) N-{ 1-[3-(4-Метоксифенилэтинил)-фенил] -этил} -ацетогидроксамовая кислота.
Бесцветное вязкое масло.
1Н-ЯМР (ДМСО-d6): 1,45, 1,48 (д, 3Н, NCOH3); 2,02 (c, 3H, NCOCH3), 3,79 (c, 3H, ОСН3), 3,80 (с, 3Н, ОСН3), 5,53-5,69 (м, 1Н, NCH), 6,96-6,99 (,м 1Н, аром.), 7,10-7,14 (м, 2Н, аром.), 7,31-7,45 (м, 4Н, аром.).
b) N-{ 1-[3-(3,4-Диметоксифенилэтинил)-фенил]-этил}-ацетогидроксамовая кислота; т.пл. 107-108оС.
1Н-ЯМР (ДМСО-d6): 1,45, 1,48 (d, 3H, NCCH3); 2,02 (c, 3H, NCOCH3); 3,79 (c, 3H, OCH3); 3,80 (c, 3H, OCH3); 5,53-5,69 (м, 1Н, NCH); 6,96-6,99 (м, 1Н, аромат.), 7,10-7,14 (м, 2Н, аромат.); 7,31-7,45 (м, 4Н, аромат.).
с) N-{ 1-[3-(3-Метоксифенилэтинил)фенил]-этил}-ацетогидроксамовая кислота.
Бесцветное вязкое масло:
1Н-ЯМР (CDCl3): 1,53-1,56 (д, 3Н, NCCH3), 2,15 (c, 3H, NCOCH3); 3,82 (с, 3Н, ОСН3), 4,99-5,18 и 5,78-5,89 (мм, 1Н, NCH), 6,88-6,92 (м, 1Н, аром. ), 7,05-7,14 (м, 2Н, аром.), 7,23-7,54 (м, 5Н, аром.).
d) N-{ 1-[4-(3,4-Диметоксифенилэтинил)-фенил]-этил}-ацетогидроксамовая кислота; т.пл. 123-124оС.
1Н-ЯМР (ДМСО-d6): 1,45, 1,47 (д, 3Н, NCOH3); 2,03 (с, 3Н, NCOCH3); 3,79 (с, 3Н, ОСН3); 3,80 (с, 3Н, ОСН3), 5,62-5,64 (м, 1Н, NCH), 6,95-6,98 (м, 1Н, аром. ), 7,07-7,12 (м, 2Н, аром.), 7,32-7,35 (м, 2Н, аром.), 7,45-7,48 (м, 2Н, аром.).
е) N-[3-(4-Изопропилфенилэтинил)-бензил]-ацетогидроксамовая кислота; т. пл. 120-122оС.
1Н-ЯМР (ДМСО-d6): 1,20-1,23 (д, 6Н, С(СН3)2), 2,07 (с, 3Н, NCOCH3), 2-87-2,96 (м, 1Н, СН(С)2), 4,70 (с, 2Н, NCH2), 7,26-7,48 (м, 8Н, аром.).
f) N-{ 1-[3-(4-Изопропил)-фенилэтинил] -фенилэтил} -ацетогидроксамовая кислота.
Бесцветное вязкое масло:
1Н-ЯМР (ДМСО-d6): 1,20, 1,22 (д, 6Н, С(СН3)2), 1,46, 1,48 (д. 3Н, NCOH3), 2,02 (c, 3H, NCOCH3), 2.87-2,97 (м, 1Н, СН(С)2), 5,55-5,69 (м, 1Н, NCH), 7,27-7,49 (м, 8Н, аром.).
g) N-{1-[3-(4-Метоксинафт-1-ил-этинил)-фенил]-этил}-ацетогидроксамовая кислота; т.пл. 70-75оС.
1Н-ЯМР (ДМСО-d6): 1,51-1,53 (д, 3Н, NCOH3); 2,07 (c, 3H, NCOCH3), 4,03 (c, 3H, OCH3), 5,63-5,76 (м, 1Н, NCH), 7,01, 7,04 (д, 1Н, аром.), 7,38-7,45 (м, 2Н, аром.), 7,55-7,80 (м, 5Н, аром.); 8,23-8,35 (м, 2Н, аром.).
h) N-{1-[4-(Метоксинафт-1-ил-этинил)-этил]}-ацетогидроксамовая кислота; т.пл. 139-142оС.
1Н-ЯМР (ДМСО-d6): 1,47, 1,49 (д, 3Н, NCOH3); 2,03 (c, 3H, NCOCH3), 4,03 (с, 3Н, ОСН3). 5,59-5,72 (м, 1Н, NCH), 7,01, 7,04 (д, 1Н, аром.), 7,37-7,40 (, 2Н, аром.), 7,59-7,77 (м, 5Н, аром.), 8,21, 8,24 (д, 1Н, аром.), 8,29, 8,30 (д, 1Н, аром.).
i) N-{1-[3-(2-Метоксифенилэтинил)-фенил]-этил}-ацетогидроксамовая кислота, вязкий материал.
1Н-ЯМР (ДМСО-d6): 1,46, 1,48 (д, 3Н, NCCH3), 2,03 (c, 3H, NCOCH3), 3,86 (c, 3H, OCH3), 5.57-5,70 (м, 1Н, NCH), 6,94-6,99 (м, 1Н, аром.), 7,06-7,08 (д, 1Н, аром.) 7,35-7,49 (м, 6Н, аром.).
к) N-{1-[3-(2-Метоксинафт-1-ил-этинил)-фенил]-этил}-ацетогидроксамовая кислота; т.пл. 138-140оС.
1Н-ЯМР (ДМСО-d6): 1,49, 1,51 (д, 3Н, NCOH3), 2,04 (с, 3Н, NCOCH3), 4,02 (с, 3Н, ОСН3), 5,65-5,67 (м, 1Н, NCH), 7,37-7,64 (м, 7Н, аром.), 7,91, 7,94 (д, 1Н, аром.), 8,00, 8,03 (д, 1Н, аром.) 8,21, 8,24 (д, 1Н, аром.).
l) N-{ 1-[3-(3,4,5-Триметоксифенилэтинил)-фенил]-этил}-ацетогидроксамовая кислота; т.пл. 145оС.
1Н-ЯМР (ДМСО-d6): 1,46, 1,48 (д, 3Н, NССН3), 2,03 (с, 3Н, NСОСН3), 3,70 (с, 3Н, ОСН3), 3,82 (с, 6Н, ОСН3), 5,58-5,63 (м, 1Н, NCH), 6,85 (c, 2H, аром.), 7,35-7,47 (м, 4Н, аром.).
m) N-{1-[3-(4-Метилфениэтинил)-фенил]-этил}-ацетогидроксамовая кислота, вязкий материал.
1Н-ЯМР (ДМСО-d6): 1,45, 1,48 (д, 3Н, NССН3), 2,02 (с, 3Н, NСОСН3), 2,34 (с, 3Н, СН3), 5,61-5,63 (м, 1Н, NCH), 7,22-7,25 (м, 2Н, аром.), 7,33-7,46 (м, 6Н, аром.).
n) N-[3-(2-Метокси-фенилэтинил)-бензил]-ацетогидроксамовая кислота, вязкое масло.
1Н-ЯМР (ДМСО-d6): 2,19 (с, 3Н, NCOCH3); 3,98 (c, 3H, OCH3), 4,83 (c, 2H, NCH2), 7,08-7,13 (т, 1Н, аром.), 7,20, 7,23 (д, 1Н, аром.), 7,41-7,63 (м, 6Н, аром.).
о) N-[3-(4-Хлорфенилэтинил)-бензил] -ацетогидроксамовая кислота; т.пл. 149оС.
1Н-ЯМР (ДМСО-d6): 2,06 (с, 3Н, NCOCH3), 4,70 (c, 2H, NCH2), 7,31-7,60 (м, 8Н, аром.).
П р и м е р 6. N-Гидрокси-N-[3-(нафт-2-ил-этинил)-бензил]-мочевина.
2,07 г продукта в соответствии с примером 1б в 20 мл ледяной уксусной кислоты восстанавливают по аналогии с примером 1с 0,60 г натрийцианоборгидридом до соответствующего гидроксиламина. Его растворяют в 25 мл абсолютного -1,4-диоксана. Раствор смешивают с 2,1 мл триметилсилил-изоцианата и три часа нагревают до температуры кипения флегмы. После охлаждения разбавляют 50 мл этилацетата, добавляют насыщенный раствор хлорида алюминия и отделяют органический слой. Его промывают насыщенным раствором хлорида аммония и дважды насыщенным раствором хлорида натрия, высушивают над сульфатом натрия и затем испаряют в вакууме. Маслянистый остаток очищают с помощью хроматографии смесью этилацетат/метанол 25:1 и продукт перекристаллизовывают из смеси этилацетат/н-гексан. Получают таким образом 1,45 г (61,0% от теории) целевого продукта в виде бесцветных кристаллов, которые плавятся при 184-186оС.
1Н-ЯМР (ДМСО-d6): 4,57 (с, 2Н, NCH2), 6,44 (c, 2H, NH2), 7,32-7,44 (м, 2Н, аром. ), 7,48-7,65 (м, 5Н, аром.), 7,95-7,99 (м, 3Н, аром.), 8,21 (с, 1Н, аром.).
П р и м е р 7. N-Гидрокси-N-[3-(нафт-1-ил-этинил)-бензил]-мочевина.
5,43 г 3-Нафт-1-ил-этинил)-бензальдегидроксима, как описано в примере 1с, подвергают взаимодействию с 1,96 г натрийцианоборгидрида. Полученный таким образом гидроксиламин растворяют в 60 мл абсолютного тетрагидрофурана, раствор смешивают с 4 мл триметилсилилизоцианата и 4 ч перемешивают при температуре бани 50оС. После обработки и очистки по аналогии с примером 6 получают 3,78 г (58,5% от теории) целевого соединения в виде бесцветных кристаллов, которые плавятся при 170-172оС.
1Н-ЯМР (ДМСО-d6): 4,59 (с, 2Н, NCH2), 6,44 (c, 2H, NH2), 7,35-7,48 (м, 2Н, аром. ), 7,55-7,73 (м, аром., 5Н), 7,80-7,84 (м, 1Н, аром.), 7,98-8,02 (м, 2Н, аром.), 8,35-8,39 (м, 1Н, аром.).
П р и м е р 8. При соблюдении описанных в примерах 1 и 7 условий проведения опыта по аналогии получают
а) N-Гидрокси-N-{ 1-[3-(4-метокси-нафт-1-ил-этинил)-фенил] -этил}-мочевина; т.пл. 162-164оС.
1Н-ЯМР (ДМСО-d6): 1,45, 1,47 (д, 3Н, NССН3), 4,03 (с, 3Н, ОСН3), 5,29-5,40 (м, 1Н, NСН), 6,37 (с, 2Н, NH2), 7,02, 7,05 (д, 1Н, аром.), 7,38-7,40 (м, 2Н, аром.), 7,50-7,80 (м, 5Н, аром.), 8,22-9,33 (м, 2Н, аром. ).
b) N-Гидрокси-N-{1-[3-(4-фторфенилэтинил)-фенил]-этил}-мочевина; т.пл. 143-144оС.
1Н-ЯМР (ДМСО-d6): 1,42, 1,44 (д, 3Н, NССН3), 5,26-5,36 (м, 1Н, NСН), 7,22-7,28 (м, 2Н, аром.). 7,32-7,43 (м, 3Н, аром.), 7,51 (с, 1Н, аром.), 7,59-7,64 (м, 2Н, аром.).
с) N-Гидрокси-N-{1-[3-(3,4-метилендиоксифенилэтинил)-фенил]-этил}-мочевина; т.пл. 153-155оС.
1Н-ЯМР (ДМСО-d6): 1,42, 1,44 (д, 3Н, NССН3). 5,26-5,36 (м, 1Н, NСН), 6,08 (с, 2Н, ОСН2О), 6,34 (с, 2Н, NH2), 6,93-6,96 (м, 1Н, аром.), 7,06-7,10 (м, 2Н, аром.), 7,30-7,39 (м, 3Н, аром.), 7,48 (с, 1Н. аром.).
d) N-Гидрокси-N-{1-[3-(4-трет-бутилфенилэтинил)-фенил]-этил}-мочевина; Т.пл. 74-76оС.
1Н-ЯМР (ДМСО-d6): 1,30 (с, 9Н, трет-С4Н9), 1,43, 1,45 (д, 3Н, NССН3), 5,28-5,36 (м, 1Н, NCH), 6,35 (с, 2Н, NH2), 7,31-7,55 (м, 8Н, аром.).
е) N-Гидрокси-N-{ 1-[3-(2,4,6-триметилфенилэтинил)-фенил]-этил}-мочевина, т.пл. 147-149оС.
1Н-ЯМР (ДМСО-d6): 1,43, 1,45 (д, 3Н, NCCH3), 2,26 (с, 3Н, СН3), 2,42 (с, 6Н, СН3), 5,28-5,36 (м, 1Н, NCH), 6,35 (c, 2H, NH2), 6,94 (c, 2H, аром. ), 7,31-7,42 (м, 3Н, аром.), 7,49 (с, 1Н, аром.).
f) N-Гидрокси-N-[3-(4-фторфенилэтинил)-бензил] -мочевина, т.пл. 166-168оС.
1Н-ЯМР (ДМСО-d6): 5,44 (с, 2Н, NCH2), 6,42 (c, 2H, NH2), 7,22-7,47 (м, 6Н, аром.), 7,59-7,64 (м, 2Н, аром.).
g) N-Гидрокси-N-[3-(4-фтор-нафт-1-ил-этинил)-бензил] -мочевина; т.пл. 168-170оС.
1Н-ЯМР (ДМСО-d6): 4,61 (с, 2Н, NCH2), 6,47 (c, 2H, NH2), 7,37-7,47 (м, 3Н, аром. ), 7,58-7,63 (м, 2Н, аром.), 7,72-7,86 (м, 3Н, аром.), 8,13, 8,18 (д, 1Н, аром.), 8,40, 8,43 (д, 1Н, аром.).
h) N-Гидрокси-N-{1-[3-(3,4-дихлорфенилэтинил)-фенил]-этил}-мочевина; т. пл. 151-152оС.
1Н-ЯМР (ДМСО-d6): 1,43, 1,45 (д, 3Н, NCCH3), 5,29-5,36 (м, 1Н, NCH), 6,35 (с, 2Н, NH2), 7,34-7,45 (м, 3Н, аром.), 7,52-7,56 (м, 2Н, аром.), 7,65, 7,68 (д, 1Н, аром.), 7,83, 7,84 (д, 1Н, аром.).
П р и м е р 9. N-Гидрокси-N-{1-[3-(4-метоксифенилэтинил)-фенил]-этил} -мочевина.
Раствор 1,0 г 3-(4-метоксифенилэтинил)-ацетофеноксима (полученного по аналогии с примером 4а(б)) в 10 мл ледяной уксусной кислоты восстанавливают по аналогии с примером 1 с 0,355 г натрийцианоборгидрида. Полученный после обработки гидроксиламин вносят в 10 мл сухого тетрагидрофурана и по капля смешивают с 0,82 мл триметилсилил-изоцианата. По окончании полной реакции разбавляют этилацетатом, добавляют насыщенный раствор хлорида аммония, отделяют органический слой и промывают водой. Полученный после испарения сырой продукт растирают с этилацетатом. При отсасывании получают 0,851 г (72,8% от теории) целевого соединения в виде белых кристаллов, которые плавятся при 141-142оС.
1Н-ЯМР (ДМСО-d6): 1,41, 1,43 (д, 3Н, NCCH3), 3,79 (c, 3H, OCH3), 5,27-5,35 (м, 1Н, NCH), 6,34 (с, 2Н, NH2), 6,95-6,98 (м, 2Н, аром.), 7,29-7,37 (м, 2Н, аром.), 7,38-7,39 (м, 2Н, аром.), 7,47-7,50 (м, 2Н, аром. ).
П р и м е р 10. Опыт проводят по аналогии с примером 9 и получают из соответствующих исходных соединений.
а) N-Гидрокси-N-{1-[4-(3,4-диметоксифенилэтинил)-фенил]-этил}-мочевину; т.пл. 167оС.
1Н-ЯМР (ДМСО-d6): 1,40, 1,42 (д, 3Н, NCCH3), 3,79 (c, 3H, OCH3), 3,80 (c, 3H, OCH3), 5,28-5,32 (м, 1Н, NCH), 6,33 (c, 2H, NH2), 6,96-6,99 (м, 1Н, аром. ), 7,07-7,12 (м, 2Н, аром.), 7,34-7,37 (м, 2Н, аром.), 7,37-7,46 (м, 2Н, аром.).
b) N-Гидрокси-N-{1-[3-(3,4-диметоксифенилэтинил)-фенил]-этил}-мочевина; т.пл. 144-146оС.
1Н-ЯМР (ДМСО-d6): 1,41, 1,44 (д, 3Н, NCCH3), 3,79 (с, 3Н, ОСН3), 3,80 (с, 3Н, ОСН3), 5,27-5,32 (м, 1Н, NCH), 6,33 (с, 2Н, NH2), 6,96-6,98 (м, 1Н, аром. ), 7,10-7,14 (м, 2Н, аром.), 7,32-7,36 (м, 3Н, аром.), 7,48 (с, 1Н, аром.).
с) N-Гидрокси-N-{1-[3-(3-метоксифенилэтинил)-фенил]-этил}-мочевина; т. пл. 128-130оС.
1Н-ЯМР (ДМСО-d6): 1,42, 1,44 (д, 3Н, NCCH3), 3,70 (с, 3Н, ОСН3), 5,30-5,34 (м, 1Н, NCH), 6,34 (c, 2H, NH3), 6,96-7,10 (м, 1Н, аром.), 7,11-7,13 (м, 2Н, аром.), 7,30-7,42 (м, 2Н, аром.), 7,51 (с, 1Н, аром.).
d) N-Гидрокси-N-{1-[3-(4-хлорфенилэтинил)-фенил]-этил}-мочевина; т.пл. 148-149оС.
1Н-ЯМР (CDCl3): 1,42, 1,43 (д, 3Н, NCCH3), 5,28-5,34 (м, 1Н, NCH), 6,34 (c, 2H, NH2), 7,32-7,59 (м, 8Н, аром.).
е) N-Гидрокси-N-[3-(4-изопронилфенилэтинил)-бензил] -мочевина; т. пл. 148-149оС.
1Н-ЯМР (ДМСО-d6): 1,20, 1,24 (д, 6Н, С(СН3)2), 2,87-2,96 (м, 1Н, СН(С)2), 4,55 (с, 2Н, NCH2), 6,39 (c, 2H, NH2), 7,27-7,48 (м, 8Н, аром.).
f) N-Гидрокси-N-{1-[3-(6-метоксинафт-2-ил-этинилфенил]-этил}-мочевина; т.пл. 150-152оС.
1Н-ЯМР (ДМСО-d6): 1,43, 1,45 (д, 3Н, NCCH3), 3,89 (c, 3H, ОСН3), 5,29-5,36 (м, 1Н, NCH), 6,35 (c, 2H, NH2), 7,19-7,23 (м, 1Н, аром.), 7,35-7,57 (м, 6Н, аром.), 7,82-7,87 (м, 2Н, аром.), 8,17 (м, 1Н, аром.).
g) N-Гидрокси-N-{ 1-[3-(2-метоксифенилэтинил)-фенил] -этил} -мочевина, вязкий материал.
1Н-ЯМР (ДМСО-d6): 1,42, 1,44 (д, 3Н, NCCH3), 3,86 (c, 3H, NCCH3), 3,86 (c, 3H, ОСН3), 5,27-5,34 (м, 1Н, NCH), 6,34 (с, 2Н, NH2), 6,94-6,99 (м, 1Н, аром. ), 7,06-7,09 (м, 1Н, аром.), 7,30-7,41 (м, 4Н, аром.), 7,46-7,49 (м, 2Н, аром.).
h) N-Гидрокси-N-{ 1-[4-(4-метоксинафт-1-ил-этинил)-фенил]-этил}-мочевина, т.пл. 153-154оС.
1Н-ЯМР (ДМСО-d6): 1,43, 1,45 (д, 3Н, NCCH3), 4,02 (c, 3H, OCH3), 5,31-5,38 (м, 1Н, NCH), 6,25 (c, 2H, NH2), 7,01, 7,04 (д, 1Н, аром.), 7,40-7,43 (м, 2Н, аром.), 7,57-7,77 (м, 5Н, аром.), 8,21-8,24 (д, 1Н, аром.), 8,29, 8,32 (д, 1Н, аром.).
i) N-Гидрокси-N-{1-[3-(4-метилфенилэтинил)-фенил]-этил}-мочевина; т.пл. 142-143оС.
1Н-ЯМР (ДМСО-d6); 1,42, 1,44 (м, 3Н, NCCH3), 2,35 (c, 3H, CH3), 5,26-5,35 (м, 1Н, NCH), 6,35 (c, 2H, NH2), 7,22, 7,25 (д, 2Н, аром.), 7,31-7,50 (м, 6Н, аром.).
к) N-Гидрокси-N-{1-[3-(2-метокси-нафт-1-ил-этинил)-фенил]-этил}-мочевина, вязкий материал.
1Н-ЯМР (ДМСО-d6): 1,44, 1,46 (д, 3Н, NCCH3), 4,02 (c, 3H, OCH3), 5,30-5,37 (м, 1Н, NCH), 6,38 (c, 2H, NH2), 7,38-7,65 (м, 7Н, аром.), 7,92, 7,95 (д, 1Н, аром), 8,00, 8,03 (д, 1Н, аром.), 8,21, 8,23 (д, 1Н, аром.).
l) N-Гидрокси-N-[3-(2-метоксифенилэтинил)-бензил] -мочевина; т. пл. 123-123,5оС.
1Н-ЯМР (ДМСО-d6): 3,86 (с, 3Н, ОСН3), 4,54 (с, 2Н, СН3), 6,40 (с, 2Н, NH2), 6,94-6,99 (т, 1Н, аром.), 7,06, 7,09 (д, 1Н, аром.), 7,29-7,49 (м, 6Н, аром.).
m) N-Гидрокси-N-[3-(4-хлорфенилэтинил)-бензил] -мочевина; т.пл. 165-166оС.
1Н-ЯМР (ДМСО-d6): 4,54 (с, 2Н, NCH2), 6,41 (с, 2Н, NH2), 7,35-7,59 (м, 8Н, аром.).
n) N-Гидрокси-N-[3-(4-метоксифенилэтинил)-бензил] -мочевина; т. пл. 170оС.
1Н-ЯМР (ДМСО-d6): 3,79 (с, 3Н, ОСН3), 4,54 (с, 2Н, NCH2), 6,40 (c, 2H, NH2), 6,95-6,99 (м, 2Н, аром.), 7,28-7,50 (м, 6Н, аром.).
о) N-Гидрокси-N-{ 1-[3-(3,4,5-триметоксифенилэтинил)-фенил]-этил}-мочевина; т.пл. 166,5оС.
1Н-ЯМР (ДМСО-d6): 1,42, 1,44 (с, 3Н, NCCH3), 3,70 (c, 3H, OCH3), 3,82 (c, 6H, OCH3), 5,28-5,30 (м, 1Н, NCH), 6,33 (c, 2H, NH2), 6,86 (c, 2H, аром.), 7,31-7,41 (м, 3Н, аром.), 7,51 (с, 1Н, аром.).
р) N-Гидрокси-N-{1-[3-(фенилэтинил)-фенил]-этил}-мочевина; т.пл. 136-137оС.
1Н-ЯМР (ДМСО-d6): 1,41, 1,44 (д, 3Н, NCCH3), 5,28-5,35 (м, 1Н, NCH), 6,34 (c, 2H, NH2), 7,32-7,57 (м, 9Н, аром.).
g) N-Гидрокси-N-[4-(2,6-дихлорфенилэтинил)-бензил] -мочевина; т. пл. 157оС.
1Н-ЯМР (ДМСО-d6): 4,57 (с, 2Н, NCH2), 6,41 (c, 2H, NH2), 7,36-7,45 (м, 3Н, аром.). 7,53-7,60 (м, 4Н, аром.).
П р и м е р 11. N-Гидрокси-N-{1-[3-(4-трифторметилфенилэтинил)-фенил] -этил}-мо- чевина.
а) 3-Этинилацетофенон.
12,53 г 3-бромацетофенона в 11 мл триметилсилилацетилена подвергают взаимодействию по аналогии с примером 1а в присутствии 0,62 г бис-(трифенилфосфин)-палладий (II)-хлорида и 0,05 г йодида меди (I) при 40-50оС. Выделенный с помощью колоночной хроматографии смесью петролейный эфир/эфир 3: 1 3-(триметилсилил/этинил)-ацетофенон растворяют в 100 мл метанола, раствор при охлаждении воды со льдом смешивают с 65 мл раствора гидроксида натрия и перемешивают 1 час. Затем смешивают с 250 мл насыщенного раствора хлорида аммония и экстрагируют трижды порциями по 150 мл эфира. Экстракты дважды промывают насыщенным раствором хлорида натрия и затем высушивают над сульфатом натрия. После испарения остается 8,60 г (96,2%) от теории целевого соединения в виде слабо-желтого твердого вещества, которое плавится при 53-54оС.
1Н-ЯМР (CDCl3): 2,61 (с, 3Н, COCH3), 3,14 (с, 1Н, -СН), 7,42-7,47 (м, 1Н, аром. ), 7,66-7,70 (м, 1Н, аром.), 7,92-7,96 (м, 1Н, аром.), 8,07-8,08 (м, 1Н, аром.).
в) 3-(4-Трифторметилфенилэтинил)-ацетофенон.
8,60 г полученного в соответствии с примером 11а продукта подвергают взаимодействию с 9,8 мл 4-бромбензотрифторида в присутствии 0,63 г бис(трифенилфосфин)-палладий (II)-хлорида и 0,03 г йодида меди (I) по аналогии с примером 1а. После хроматографии смесью петролейного эфира и эфира 2:1 получают 14,81 г (86,2% от теории) целевого соединения в виде бесцветных кристаллов; т.пл. 72-73оС.
1Н-ЯМР (CDCl3): 2,64 (с, 3Н, СОСН3), 7,46-7,52 (м, 1Н, аром.), 7,61-7,67 (м, 4Н, аром.), 7,72-7,75 (м, 1Н, аром.), 7,94-7,98 (м, 1Н, аром.), 8,13-8,14 (м, 1Н, аром.).
с) 3-(4-Трифторметилфенилэтинил)-ацетофеноноксим.
Получают 12,32 г (96,5% от теории) целевого соединения с т.пл. 117-119оС путем реакции 12,1 г продукта примера 11в с 4,90 г гидрохлоридом гидроксиламина и 4,55 г ацетата натрия по аналогии с примером 1в.
1Н-ЯМР (ДМСО-d6): 2,19 (c, 3H, N-OCH3), 7,45-7,50 (м, 1Н, аром.), 7,58-7,62 (м, 1Н, аром.), 7,83-7,85 (м, 6Н, аром.).
d) N-Гидрокси-N-{ 1-[3-(4-трифторметилфенилэтинил)-фенил]-этил}-мочевина.
По аналогии с примером 7 3,52 г продукта, полученного по примеру 11с, восстанавливают 1,20 г натрийцианоборгидрида и затем полученный таким образом продукт - гидроксиламин, подвергают взаимодействию с 3,2 г триметилсилилизоцианата. При этом получают 3,74 г (67,8% от теории) целевого соединения в виде белых кристаллов, которые плавятся при 151-152оС.
1H-ЯМР (ДМСО-d6): 1,42, 1,44 (д, 3Н, NOCH3), 5,27-5,37 (м, 1Н, NCH), 7,38-7,56 (м, 4Н, аром.), 7,78 (с, 4Н, аром.).
П р и м е р 12. N-{1-[3-(4-Хлорфенилэтинил)-фенил]-этил}-ацетогидроксамовая кислота.
а) N-Ацетокси-N-{1-[3-(4-хлорфенилэтинил)-фенил]-этил}-ацетамид.
1,0 г 3-(4-Хлорфенилэтинил)-ацетофеноксима в 20 мл этанола растворяют в горячем виде, непосредственно после этого охлаждают до 0оС, при этом часть вещества снова выпадает. Прикапывают 0,82 мл боран-пиридинового комплекса. Через 10 мин медленно добавляют 1,24 мл соляной кислоты (6 н.). Перемешивают 2 ч при 0оС и добавляют медленно еще 3 мл соляной кислоты. Температура в течение 2 ч поднимается до 15оС, при этом происходит растворение и затем перемешивают еще 2 ч при 3оС. Порциями смешивают с карбонатом натрия до достижения значения рН 8 в смеси, разбавляют эфиром и трижды насыщенным раствором хлорида натрия. После высушивания над сульфатом натрия и испарения в вакууме получают в качестве остатка слегка коричневатое масло. Его растворяют в 10 мл безводного тетрагидрофурана и при охлаждении на ледяной бане последовательно смешивают с 1,51 мл пиридина и 1,32 мл хлорангидрида уксусной кислоты. За протеканием реакции следят с помощью тонкослойной хроматографии (элюирующая смесь петролейный эфир/этилацетат 1:1). По окончании реакции смешивают с этилацетатом и насыщенным раствором гидрокарбоната натрия и затем промывают органический слой насыщенным раствором хлорида натрия. После высушивания над сульфатом натрия и испарения в вакууме остается вязкое масло, которое очищают с помощью хроматографии смесью петролейный эфир/этилацетат 1:1. Получают 1,039 г (83,5% от теории) целевого соединения в виде бесцветного масла.
1Н-ЯМР (СDCl3): 1,53, 1,56 (д, 3Н, NOCH3), 2,13 (с, 3Н, NOCOCH3), 2,16 (c, 3H, NCOCH3), 5,70-5,85 (м, 1Н, CNH), 7,15-7,54 (м, 8Н, аром.).
в) N-{1-[3-(4-Хлорфенилэтинил)-фенил]-этил}-ацетогидроксамовая кислота.
Опыт проводят по аналогии с примером 4d и получают из 1,031 г полученного в соответствии с примером 12а продукта, 0,20 г безводного карбоната калия и 11 мл метанола после хроматографии элюирующей смесью петролейный эфир/этилацетат 1: 1 0,786 г (89,2% от теории) целевого соединения в виде белых кристаллов, которые плавятся при 129оС.
1Н-ЯМР (ДМСО-d6): 1,46, 1,48 (д, 3Н, NOCH3), 2,02 (сб 3Н, NCOCH3), 5,53-5,68 (м, 1Н, NCH), 7,27-7,56 (м, 6Н, аром.), 7,57-7,59 (м, 2Н, аром.).
П р и м е р 13. По аналогии с примером 12 из соответствующих исходных веществ получили:
a) N-{ 1-[4-(4-Изопропилфенилэтинил)-фенил] -этил} -ацетогидроксамовая кислота.
Бесцветные кристаллы, которые плавятся при 142-143оС.
1Н-ЯМР (ДМСО-d6): 1,20, 1,22 (д, 6Н, С(СН3)2), 1,45, 1,47 (д, 3Н, NOCH3), 2,02 (c, 3H, NCOCH3), 2,87-2,96 (м, 1Н, СН(С)2), 5,57-5,71 (м, 1Н, NCH), 7,20-7,36 (м, 4Н, аром.), 7,44-7,50 (м, 4Н, аром.).
в) N-[4-(2,6-Дихлорфенилэтинил)-бензил]-ацетогидроксамовая кислота; т; пл. 139-139,5оС.
1Н-ЯМР (ДМСО-d6): 2,06 (с, 3Н, NCOCH3), 4,73 (с, 2Н, NCH2), 7,34-7,45 (м, 3Н, аром.), 7,55-7,60 (м, 4Н, аром.).
П р и м е р 14. N-{1-[4-(Тиен-2-ил-этинил)-фенил]-этил}-ацетогидроксамовая кислота.
а) 4-(Тиен-2-ил-этинил)-ацетофенон.
По аналогии с примером 1а, подвергают взаимодействию 4-бромацетофенон с 2-тиенилацетиленом в триэтиламине в присутствии бис-(трифенилфосфин)-палладий-(II)-хлоридом и йодидом меди (I). Сырой продукт хроматографируют н-гексаном/этилацетатом (9: 1). Таким образом, получают целевое соединение в виде желтоватого масла.
1Н-ЯМР (СDCl3): 2,61 (с, 3Н, СОСН3), 7,05 (дд, 1Н, аром.), 7,34 (м, 2Н, аром.), 7,59 (м, 2Н, аром.), 7,93 (м, 2Н, аром.).
в) 4-(Тиен-2-ил-этинил)-ацетофеноноксим.
Подвергают взаимодействию 4,03 г гидрохлорида гидроксиламина с 6,57 г 4-(тиен-2-ил-этинил)-ацетофенона и 3,07 г карбоната натрия в 150 мл этанол/вода (2: 1) при комнатной температуре. После обычной обработки сырой продукт перекристаллизовывают из этилацетата. Получают таким образом 4,62 г (66,0% от теории) бесцветного твердого вещества; т.пл. 187-188оС.
1Н-ЯМР (CDCl3): 2,25 (с, 3Н, N-CCH3), 7,03 (дд, 1Н, аром.), 7,31 (м, 2Н, аром.), 7,48 (м, 2Н, аром.), 7,66 (м, 2Н, аром.).
с) N-{1-[4-(Тиен-2-ил-этинил)-фенил]-этил}-гидроксиламин.
i) К 0,24 г 4-(тиен-2-ил-этинил)-ацетофеноноксима в 5 мл ледяной уксусной кислоты при комнатной температуре добавляют 0,252 г натрийцианоборгидрида. Реакционную смесь перемешивают 30 мин, смешивают дополнительно с 0,126 г натрийцианоборгидрида и перемешивают еще 30 мин. Дальнейшую обработку реакционной смеси проводят по аналогии с примером 14d.
ii) К 0,24 г 4-(тиен-2-ил-этинил)-ацетофеноноксима и 0,125 г натрийцианоборгидрида в 5 мл этанола добавляют три капли насыщенного этанольного раствора метилоранжа. Эту смесь при комнатной температуре при перемешивании медленно смешивают с 1,05 мл 10%-ной этанольной соляной кислоты и оставляют стоять 30 с до появления розового окрашивания. Реакционную смесь добавляют к 30 мл насыщенного раствора поваренной соли и трижды встряхивают с порциями по 15 мл этилацетата. Органическую вытяжку промывают 10 мл насыщенного раствора гидрокарбоната натрия, высушивают над сульфатом магния и испаряют в вакууме. Сырой продукт хроматографируют смесью н-гексан/изопропанол 9:1. Получают 0,088 г (36% от теории) желтоватого масла.
iii) 0,24 г 4-(Тиен-2-ил-этинил)-ацетофеноноксима в 5 мл этанола при 0оС при пропускании азота смешивают с 0,2 мл боранпиридинового комплекса и перемешивают 15 мин. Реакционную смесь смешивают с 1,6 мл 20%-ного раствора этанольной соляной кислоты, перемешивают 1 ч при комнатной температуре, добавляют в 30 мл насыщенного раствора поваренной соли и добавлением карбоната калия доводят рН до 9. Непосредственно после этого трижды встряхивают с порциями по 10 мл этилацетата. Органическую вытяжку высушивают над сульфатом магния и испаряют в вакууме. Получают 0,25 г (практически количественный выход) желтоватого масла.
d) N-Ацетокси-N-{1-[4-(тиен-2-ил-этинил)-фенил]-этил}-ацетамид.
Реакционную смесь из примера 14с(i) при комнатной температуре смешивают с 0,5 мл уксусного ангидрида, перемешивают 16 ч и осторожно добавляют к 7,0 г натрийгидрокарбоната в 100 мл воды. Как только прекращается выделение СО2, трижды встряхивают с порциями по 30 мл этилацетата. Органическую вытяжку сушат над сульфатом магния и испаряют в вакууме. Сырой продукт хроматографируют смесью н-гексан/этилацетат 4:1. Таким образом получают 0,16 г (49% от теории, считая например 14с)i желтоватого масла.
1Н-ЯМР (CDCl3): 1,46 (д, 3Н, NCCH3), 1,98 (c, 3H, NCOCH3), 2,18 (c, 3H, ОСОСН3), 5,67 (м, 1Н, NCH), 7,13 (дд, 1Н, аром.), 7,41 (м, 3Н, аром.), 7,52 (д. 2Н, аром.), 7,65 (м, 1Н, аром.).
ii) 0,25 г продукта по примеру 14с(iii) в 5 мл толуола смешивают с 1 мл уксусного ангидрида и 0,2 мл пиридина и 2 ч нагревают до температуры кипения флегмы. Охлажденную реакционную смесь добавляют к 25 мл насыщенного раствора поваренной соли и 2 мл соляной кислоты. Органическую фазу отделяют, водную фазу еще 2 раза встряхивают с порциями по 15 мл этилацетата. Органическую вытяжку промывают 5 мл насыщенного раствора поваренной соли, сушат над сульфатом магния и испаряют в вакууме. Оставшееся масло хроматографируют смесью н-гексан/изопропанол 9:1. Таким образом получают 0,20 г (61% от теории) желтоватого масла.
е) N-{1-[4-(Тиен-2-ил-этинил)-фенил]-этил}-ацетогидроксамовая кислота.
К 0,145 г полученного по примеру 14d продукта в 2 мл метанола при комнатной температуре добавляют 0,57 мл 1 М раствора гидроксида лития в метаноле. Реакционную смесь перемешивают 30 мин при комнатной температуре, добавляют к 4 мл насыщенного раствора поваренной соли и 1 мл насыщенного раствора гидрокарбоната натрия и трижды встряхивают с порциями по 2 мл этилацетата. Органическую вытяжку промывают 1 мл насыщенного раствора поваренной соли, сушат над сульфатом магния, фильтруют и испаряют в вакууме. Сырой продукт перекристаллизовывают из смеси н-гексан, этилацетат. Получают 0,065 г (52% от теории) бесцветного твердого вещества; т.пл. 128-129оС.
1Н-ЯМР (ДМСО-d6): 1,46 (д, 3Н, NCCH3), 2,03 (c, 3H, NCOCH3), 5,63 (м, 1Н, NCH), 7,11 (дд, 1Н, аром.), 7,37 (м, 3Н, аром.), 7,49 (д, 2Н, аром.), 7,64 (м, 1Н, аром.).
П р и м е р 15. N-Гидрокси-N-{1-[4-(тиен-2-ил-этинил)-фенил]-этил}-мочевина.
1,37 г описанного в примере 14с) гидроксиламина в 25 мл тетрагидрофурана подвергают взаимодействию с 1 мл триметилсилилизоцианата по аналогии с примером 7 и затем обрабатывают обычным образом. Сырой продукт перекристаллизовывают из смеси н-гексана с этилацетатом. Получают 0,662 г (46,0% от теории) бесцветного твердого вещества; т.пл. 154-155оС.
1Н-ЯМР (ДМСО-d6): 1,53 (д, 3Н, NCCH3), 5.48 (к, 1Н, NCH), 5,59 (c, 2H, NH2), 7,02 (дд, 1Н, аром.), 7,29 (м, 2Н, аром.), 7,44 (м, 4Н, аром.).
П р и м е р 16. При соблюдении описанного в примерах 14 и 15 способа проведения опыта получают из соответствующих исходных веществ.
a) N-{1-[4-(Тиен-2-ил-этинил)-фенил]-этил}-ацетогидроксамовую кислоту; т.пл. 130-131оС;
1Н-ЯМР (ДМСО-d6): 1,51 (д, 3Н, NCCH3), 2,09 (с, 3Н, NCOCH3), 5,69 (м, 1Н, NCH), 7,33 (дд, 1Н, аром.), 7,41 (м, 2Н, аром.), 7,56 (м, 2Н, аром.), 7,70 (дд, 1Н, аром), 7,95 (дд, 1Н, аром).
в) N-Гидрокси-N-{ 1-[4-(тиен-2-ил-этинил)-фенил]-этил}-мочевина; т.пл. 156-157оС.
1Н-ЯМР (ДМСО-d6): 1,42 (д, 3Н, NCCH3), 5,32 (к, 1Н, NCH), 6,33 (c, 2H, NH2), 7,24 (дд, 1Н, аром.), 7,37 (д, 2Н, аром.), 7,45 (д, 2Н, аром.), 7,62 (дд, 1Н, аром.), 7,84 (дд, 1Н, аром.).
с) N-[4-(Тиен-2-ил-этинил)-бензил] -ацетогидроксамовая кислота; т.пл. 113-114оС.
1Н-ЯМР (ДМСО-d6): 2,06 (с, 3Н, NCOCH3), 4,71 (c, 2H, NCH2), 7,12 (дд, 1Н, аром.), 7,31 (д, 2Н, аром.), 7,40 (дд, 1Н, аром.), 7,51 (д, 2Н, аром.), 7,64 (дд, 1Н, аром.).
d) N-Гидрокси-N-[4-(тиен-2-ил-этинил)-бензил]-мочевина; т.пл. 177оС.
1Н-ЯМР (ДМСО-d6): 4,57 (с, 2Н, NCH2): 6,44 (с, 2Н, NH2), 7,11 (м, 1Н, аром.), 7,34 (д, 2Н, аром.), 7,40 (д, 1Н, аром.), 7,49 (д, 2Н, аром.), 7,63 (д, 1Н, аром.).
е) N-[4-(Тиен-3-ил-этинил)-бензил] -ацетогидроксамовая кислота; т.пл. 147-152оС.
1Н-ЯМР (ДМСО-d6): 2,06 (с, 3Н, NCOCH3), 4,71 (c, 2H, NCH2) 7,25 (д, 1Н, аром. ), 7,30 (д, 2Н, аром.), 7,49 (д, 2Н, аром.), 7,63 (м, 1, аром.), 7,80 (л, 1Н, аром.).
f) N-Гидрокси-N-[4-(тиен-3-ил-этинил)-бензил]-мочевина. Т.пл. 187-188оС (разлагается).
1Н-ЯМР (ДМСО-d6): 4,56 (с, 2Н, NCH2), 6,41 (c, 2H, NH2), 7,25 (д, 1Н, аром. ), 7,33 (д, 2Н, аром), 7,47 (д. 2Н, аром.), 7,62 (м, 1Н, аром.), 7,85 (м, 1Н, аром.).
g) N-Гидрокси-N-{ 1-[4-(5-хлортиен-2-ил-этинил)-фенил]-этил}-мочевина; т.пл. 151-152оС.
1Н-ЯМР (ДМСО-d6): 1,42 (д, 3Н, NCCH3), 5,34 (к, 1Н, NCH), 6,36 (с, 2Н, NH2), 7,13 (д, 1Н, аром.), 7,28 (д, 1Н, аром.), 7,39 (д, 2Н, аром.), 7,47 (д, 2Н, аром.).
h) N-{ 1-[4-(5-Хлор-тиен-2-ил-этинил)-фенил] -этил}-ацетогидроксамовая кислота; т.пл. 130-131оС.
1Н-ЯМР (ДМСО-d6): 1,47 (д, 3Н, NCCH3), 2,04 (c, 3H, NCOCH3), 5,64 (м, 1Н, NCH), 7,13 (д, 1Н, аром.), 7,28 (д, 1Н, аром.), 7,37 (д, 2Н, аром.), 7,50 (д, 2Н, аром.).
i) N-Гидрокси-N-{1-[4-(бензотиен-2-ил-этинил)-фенил]-этил}-мочевина; т. пл. 164-165оС.
1Н-ЯМР (ДМСО-d6): 1,44 (д, 3Н, NCCH3), 5,35 (м, 1Н, NCH), 6,37 (c, 2H, NH2), 7,35-7,96 (м, 9Н, аром.).
к) N-{1-[4-(Бензотиен-2-ил-этинил)-фенил]-этил}-ацетогидроксамовая кислота, т.пл. 172-173оС.
1Н-ЯМР (ДМСО-d6): 1,49 (д, 3Н, NCCH3), 2,06 (c, 3H, NCOCH3). 5,67 (м, 1Н, NCH), 7,39-7,45 (м, 4Н, аром.), 7,56 (д, 2Н, аром.), 7,74 (с, 1Н, аром. ), 7,86 (м, 1Н, аром.), 7,95 (м, 1Н, аром.).
П р и м е р 17. Опыт проводят, как в примере 12, но исходят из соответствующих (пиридин-3-ил-этинил)-ацетофенон- или -бензальдегидроксимов и получают
а) N-[1-(4-Пиридин-3-ил-этинил)-фенилэтил]-ацетогидроксамовую кислоту; т.пл. 121оС.
1Н-ЯМР (ДМСО-d6): 1,45, 1,48 (д, 3Н, NCCH3), 2,03 (с, 3Н, NCOCH3), 5,63-5,65 (м, 1Н, NCH), 7,37-7,56 (м, 5Н, аром.), 7,94-7,99 (м, 1Н, аром.), 8,57-8,58 (м, 1Н, аром.), 8,73, 8,74 (д, 1Н, аром.).
в) N-[4-(Пиридин-2-ил-этинил)-бензил] -ацетоксигидроксамовую кислоту с т.пл. 125,5оС.
1Н-ЯМР (ДМСО-d6): 2,06 (с, 3Н, NCOCH3), 4,72 (c, 2H, NCH2), 7,31-7,34 (м, 2Н, аром.), 7,45-7,47 (м, 1Н, аром.), 7,54-7,57 (м, 2Н, аром.), 7,95-7,97 (м, 1Н, аром.), 8,57-8,59 (м, 1Н, аром.), 8,74, 8,75 (д. 1Н, аром.).
с) N-[3-(Пиридин-2-ил-этинил)-бензил] -ацетогидроксамовую кислоту с т. пл. 114,5-115,5оС.
1Н-ЯМР (ДМСО-d6): 2,07 (с, 3Н, NCOCH3), 4,71 (с, 2Н, NCH2), 7,33-7,51 (м, 5Н, аром.), 7,97-7,99 (м, 1Н, аром.), 8,58-8,60 (м, 1Н, аром.), 8,76, 8,77 (д, 1Н, аром.).
Формула изобретения: Замещенные фенилацетилены общей формулы
R2-C=CR1
где один R1 - водород, а другой R1 - группа общей формулы
- - - CO - R4
где R3 - водород, метил или этил;
R4 - метил или аминогруппа,
R2 - а) одно- или двухъядерный ароматический остаток общей формулы
,,
R5 ,,
,,
или

где R5- водород, линейный или разветвленный С1 - С4-алкил, С1 - С4-алкокси, фтор, хлор или трифторметил, N = 1,2 или 3; б) одно- или двухъядерный гетероциклический остаток, содержащий серу, азот или кислород общей формулы
,
,

где R6 - водород, хлор или метил,
обладающие свойством специфически тормозить 5-липоксигеназу.