Главная страница  |  Описание сайта  |  Контакты
СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ЗАМЕЩЕННЫХ ПИРРОЛОВ ИЛИ ИХ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИ ПРИЕМЛЕМЫХ СОЛЕЙ
СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ЗАМЕЩЕННЫХ ПИРРОЛОВ ИЛИ ИХ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИ ПРИЕМЛЕМЫХ СОЛЕЙ

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ЗАМЕЩЕННЫХ ПИРРОЛОВ ИЛИ ИХ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИ ПРИЕМЛЕМЫХ СОЛЕЙ

Патент Российской Федерации
Суть изобретения: Использование: в качестве ингибиторов протеинкиназы. Сущность изобретения: продукт: замещенные пиррола общей формулы (см.рис.I), в которой R - водород или гидроксид; R1 и R2 вместе - группа формулы -(CH2)n и R7 - водород или же R1 и R7 вместе - группа формулы -(CH2)n и R2 - водород; R3 - нафтил, фенил, незамещенный или замещенный галогеном, C1-C4 -алкокси или CF3, бензо /b/ тиенил, бензофуранил или 1-метил-3-индолил, незамещенный или замещенный в положении 5 галогеном или C1-C4 -алкокси; R4, R5 и R6 - водород или C1-C4 -алкокси; R8 - группа формулы (CH2)p-R9 или (CH2)q-R10 ; R9 - водород, C1-C4 -алкилкарбонил, амино- C1-C4 -алкилкарбонил, циано, амидино, феноксикарбонил, C1-C4 -алкилсульфонил, аминокарбонил или аминотиокарбонил; R10 - гидрокси, амино, моно - , ди - или три - C1-C4 -алкиламино, ацидо, бензоиламино, C1-C4 -алканоиламино, C1-C4 -алкоксикарбониламино, изотиоцианато, C1-C4 -алкилсульфонилокси, C1-C4 -алкил - СОО - , пиперидино, амидинотио или 2-нитрогуанидино, один из X и Y-0 - атом, а другой - 0 или (Н, Н) Z-группа CH или N - атом; m - число от 0 до 3; n - число 1 или 2, и p и g - число от 0 до 2, при условии, что m означает число 2 или 3, если Z - n - атом, или их фармацевтически приемлемые соли. Реагент 1: соединение общей формулы (см. рис.II) где R1-R7, R8 Z и m имеют выше указанные значения. Реагент 2: аммиак или гексаметилдисилазан и метанол, или гидроксиламин. Условия реакции: в среде инертного органического растворителя при температуре соответственно 100 - 150, 40 - 110 и 1000°С. Реагент 3: литийалюминийгидрид. Условия реакции: в среде инертного органического растворителя при температуре от 0°С до температуры кипения с обратным холодильником.
Поиск по сайту

1. С помощью поисковых систем

   С помощью Google:    

   С помощью Яндекс:  

2. Экспресс-поиск по номеру патента


введите номер патента (7 цифр)

3. По номеру патента и году публикации

2000000 ... 2099999   (1994-1997 гг.)

2100000 ... 2199999   (1997-2003 гг.)
Номер патента: 2014332
Класс(ы) патента: C07D403/04
Номер заявки: 4743198/04
Дата подачи заявки: 22.02.1990
Дата публикации: 15.06.1994
Заявитель(и): Ф.Хоффман-ля Рош АГ (CH)
Автор(ы): Питер Дейвид Дейвис[GB]; Кристофер Хю Хилл[GB]; Джоффрей Лотен[GB]
Патентообладатель(и): Ф.Хоффман-ля Рош АГ (CH)
Описание изобретения: Изобретение относится к области получения, замещенных пирролов общей формулы
в которой R - водород или гидрокси;
R1 и R2 вместе - группа формулы - (СН2)n и R7 - водород или же R1 и R7 вместе - группа формулы - (СН2)n и R2 - водород;
R3 - нафтил, фенил, незамещенный галогеном, С14-алкокси или СF3, бензо(b)тиенил, бензофуранил или 1-метил-3-индолил, незамещенный или замещенный в положении 5 галогеном или С14-алкокси;
R4, R5 и R6 - водород или С14-алкокси;
R8 - группа формулы - (СН2)р - R9 или (СН2)q - R10;
R9 - водород, С14-алкилкарбонил, амино-С14-алкилкарбонил, циано, амидино, феноксикарбонил, С14-алкилсульфонил, аминокарбонл или аминотиокарбонил;
R10 - гидрокси, амино, моно-, ди- или три-С14-алкиламино, ацидо, бензоиламино, С14-алканоиламино, С14-алкоксикарбониламино, изотиоцианато, С14-ал- килсульфонилокси, С14-алкил-СОО-, пиперидино, амидинотио или 2-нитрогуанидино; один из Х и Y - О-атом, а другой - О или (Н,Н);
Z - группа СН или N-атом;
m - число от 0 до 3;
n - число 1 или 2;
р и q - число от 0 до 2, при условии, что m означает число 2 или 3, если Z - N-атом, или их фармацевтически применимых солей, которые могут быть использованы в качестве ингибиторов протеинкиназы.
Целью изобретения является разработка на основе известных приемов способа получения новых замещенных пиррола, обладающих ценным фармакологическим свойством.
Изобретение иллюстрируется следующими примерами.
П р и м е р 1. Раствор 2,90 г 3-[8-(ацетоксиметил)-6,7,8,9-тетрагидропиридо]1,2-а (индиол-10-ил)4- (1-метил-3-индолил)-фуран-2,5-диона в 30 мл диметилформамида и 23 мл 33%-ного водного аммиака нагревают 7 ч при 140оС. Смесь экстрагируют этилацетатом, соединенные органические экстракты промывают водой, высушивают и испаряют. Кристаллизация остатка из этилацетата дает 1,87 г 3-[6,7,8,9-тетрагидро-8-(гидроксиметил)пиридо] 1,2-а(индол-10-ил)-4-(1-метил- 3-индолил)-1Н-пиррол-2,5-диона. т.пл. 262-263оС.
П р и м е р 2. 2,50 г ангидрида трифторметансульфокислоты в 330 мл дихлорметана обрабатывают при 0оС в атмосфере азота суспензией 1,87 г пирролдиона примера 1 и 0,94 г коллидина в 280 мл дихлорметана. Через 2,5 ч смесь нагревают до 10оС. Затем добавляют 37 мл 33%-ного водного аммиака и нагревают смесь до комнатной температуры. Смесь промывают водой, высушивают и испаряют. Остаток хроматографируют через силикагель смесью дихлорметил(метанол)уксусная кислота/вода (90:18:3:2). Соединенные фракции, содержащие продукт, обрабатывают 2М соляной кислотой и испаряют. Получают 930 мг 3-[8-аминометил-6,7,8,9-тетрагидропиридо[1,2-a] индол-10-ил]-4- (1метил-3-индолил)-1Н-пиррол-2,5-дион-гидрохлорида; т.пл. 310-313оС.
П р и м е р 3. 265 мг ангидрида трифторметансульфокислоты в 40 мл дихлорметана при 0оС в атмосфере азота обрабатывают суспензией 200 мг продукта примера 1 и 100 мг коллидина в 30 мл дихлорметана. Через 5 ч добавляют 0,5 мл 33% -ного раствора триметиламина в этаноле и смесь перемешивают 18 ч. Полученный осадок отфильтровывают и высушивают. Получают 237 кг 3-[6,7,8,9-тетрагидро-8-(триметиламиноме-тил)пиридо/1,2-a/индол-10- ил]-4-(1-метил-3-индолил)1Н-пиррол-2,5-дион-трифторме- тансульфоната; т. пл. 320-324оС.
П р и м е р 4. 265 мг ангидрида трифторметансульфокислоты в 40 мл дихлорметана при 0оС в атмосфере азота обрабатывают суспензией 200 мг пирролдиона примера 1 и 100 мг коллидина в 30 мл дихлорметана. Через 5 ч добавляют 0,75 мл 33%-ного водного раствора метиламина в метаноле и смесь перемешивают 18 ч. Затем добавляют еще 0,5 мл указанного выше раствора метиоамина. Через 4 ч растворитель испаряют и осадок отфильтровывают и очищают хроматографически через силикагель смесью дихлорметан/метанол/уксусная кислота/вода (90:18:3:2). Продукт перемешивают в течение 2 ч с этилацетатом, насыщенным хлористым водородом. Полученный твердый продукт отфильтровывают и высушивают. Получают 55 мг 3-[6,7,8,9-тетрагидро-8-(метиламинометил)-пиридо/1,2-a/индол-10-и] -4- (1-метил-3-индолил)-1Н-пиррол-2,5-дионгидрохлорида. т.пл. 337-340оС.
П р и м е р 5. 185 г ангидрида трифторметансульфокислоты в 30 мл дихлорметана при 0оС и в атмосфере азота обрабатывают суспензией 140 мг пирролдиона - продукта примера 1, и 70 мг коллидина в 25 мл дихлорметана. Через 1,5 ч добавляют 0,8 мл 33%-ного раствора диметиламина в этаноле и смесь перемешивают 2,5 ч. Растворитель удаляют при пониженном давлении и остаток смешивают с метанолом. Получают твердое вещество, которое перемешивают с этилацетатом, насыщенным хлористым водородом. Твердое вещество отфильтровывают и высушивают. Получают 70 мг 3-[6,7,8,9-тетрагидро-8-(деметиламиноме-тил)-пиридо/1,2-a/индол-10- ил]-4-(1-метил-3-индолил)-1Н-пиррол-2,5-дионгидрохлори- да, т.пл. 335-336оС.
П р и м е р 6. Раствор 170 мг продукта пирролдиона, полученного по примеру 1, в 55 мл дихлорметана, обрабатывают 87 мг ангидрида метансульфокислоты в 1 мл пиридина. Полученный раствор перемешивают 1 ч в атмосфере азота. Затем добавляют еще 30 мг ангидрида метансульфокислоты. Через 1 ч смесь промывают водой, высушивают и испаряют. Кристаллизация остатка из смеси этилацетата с н-гексаном дает 150 мг 3-[6,7,8,9-тетрагидро-8-(метилсульфонилаксиметил)пиридо-/1,2-a/индол-10-ил] -4-(1-метил-3-индолил)-dН-пиррол-2,5-диона; т.пл. 259-261оС.
П р и м е р 7. Раствор 120 мг пирролдионового продукта, полученного по примеру 6 в 6 мл диметилформамида и 6 мл 33%-ного водного аммиака, нагревают 6 ч до 140оС. Охлажденную смесь встряхивают с водой и осадок отфильтровывают. Продукт очищают хроматографически через силикагель смесью дихлорметан/уксусная кислота/метанол/вода 60:18-2:3. Смешивание с этилацетатом дает 50 мг 3-[8-формамидометил - 6,7,8,9-тетрагидропиридо-/1,2-a/индол-10-ил]-4- (1-метил-3-индолил)-1Н-пиррол-2,5-диона; т.пл. 332-334оС.
П р и м е р 8. Раствор 100 мг пирролдионового продукта, полученного по примеру 6, и 75 мг тиомочевины в 5 мл диметилформамида нагревают 18 ч до 80оС в атмосфере азота. Растворитель испаряют и остаток очищают хроматографически через силикагель смесью дихлорметан/метанол/уксусная кислота/вода 90:18:3:2. Остаток смешивают с этилацетатом. Получают 80 мг 3-[8-амидинотиометил-6,7,8,9-тетрагидро-пиридо/1,2-a/индол-10-ил] - 4-(1-метил-3-индолил)-1Н-пиррол-2,5-дионметансульфо- ната, т.пл. 2000-205оС.
П р и м е р 9. По аналогии с примером 1 получают из 3-[7-ацетоксиметил-6,7,8,9-тетрагидропиридо/1,2-a/индол-10-ил] -4- (1-метил-3-индолил)-фуран-2,5-диона-3-/6,7,8,9- тетрагидро-7-гидроксиметилпирилил)-фу- ран-2,5-диона 3-/6,7,8,9-тетрагидро-7-гидроксиметилпиридо/1,2-a/индол-10-ил/-4- (1-метил-3-индолил)-1Н-пиррол-2,5-дион; т.пл. 239-242оС.
П р и м е р 10. 200 мг ангидрида трифторметансульфокислоты в 50 мл дихлорметана в атмосфере азота при 0оС обрабатывают суспензией 150 мг пирролдионового продукта примера 9 и 75 мг коллидина в 50 мл дихлорметана. Через 2 ч добавляют 4 мл 33%-ного водного раствора аммиака и смесь нагревают до комнатной температуры. Смесь промывают водой, высушивают и испаряют. Остаток хроматографируют через силикагель смесью дихлорметан/метанол/ацетон/вода 90: 18:3:3. Кристаллизация из смеси дихлорэтан/н-гексан дает 85 мг 3-/7-аминометил-6,7,8,9-тетрагидропиридо/1,2-a/индол-10-ил]-4-(1-метил-3- индолил)-1Н-пиррол-2,5-диона; т.пл. 160-165оС.
П р и м е р 11. Раствор 120 мг пирролдионового продукта примера 9 в 80 мл дихлорметана обрабатывают 2 мл пиридина и 100 мг ангидрида метансульфокислоты в атмосфере азота. Через 18 ч перемешивания смесь промывают 2С соляной кислотой и насыщенным раствором бикарбоната натрия, высушивают и испаряют. Раствор полученного продукта в 40 мл 200 мг тиомочевины этанола, содержащего нагревают 72 ч при температуре кипения флегмы. Растворитель испаряют и остаток очищают хроматографически через силикагель смесью дихлорметан/метанол/ацетон/вода 90: 18: 3: 2. Кристаллизация из смеси метанол/дихлорметан дает 30 мг 2-[7-амиди- нотиометил-6,7,8,9-тетрагидропиридо/1,2-a/индол-10-ил] -4- (1-метил-3-индолил)-1Н-пиррол-2,5-дионметансульфоната, т.пл. 195-198оС.
П р и м е р 12. Раствор 72 мг 3-[6,7,8,9-тетрагидропиридо-/1,2-a/индол-10-ил]-4-(1-метил-3-индолил) фуран-2,5-диона в 5 мл диметилфорамида и 5 мл 33%-ного водного аммиака нагревают 4 ч до 140оС. Полученные кристаллы отфильтровывают и высушивают. Получают 50 мг 3-[6,7,8,9-тетра- гидропиридо/1,2-a/индол-10-ил] -4-(1-метил -3-индолил)-1Н- пиррол-2,5-диона; т. пл. 286-289оС.
П р и м е р 13. По аналогии с примером 1 получают из 3-[8-(2-ацетоксиэтил)-6,7,8,9-тетрагидропиридо/1,2-a/индол-10-ил] -4- (1-метил-3-индолил)фуран-2,5-диона получают 3-/6,7,8,9-тетрагидро-8-(2-гидроксиэтил)пи- ридо/1,2-a/индол-10-ил] -4- (1-метил-3-индолил)-1Н-пиррол-2,5-дион; т.пл. 261-263оС.
П р и м е р 14. Раствор 115 мг продукта примера 13 в 1 мл диметилформамида и 2 мл 33%-ного водного аммиака нагревают 4 ч до 140оС. Охлажденную смесь испаряют и остаток очищают хроматографированием через силикагель смесью этилацетат/петролейный эфир (2:1). Кристаллизация из смеси этилацетат/петролейный эфир дает 13 мг 3-[8-(2-ацетоксиэтил)-6,7,8,9-тетрагидропиридо/1,2-a/индол-10-ил]-4- (1-метил-3-индолил)-1Н-пиррол-2,5-диона; т.пл. 272-274оС.
П р и м е р 15. Раствор 500 мг пирролдионового продукта примера 13 в 50 мл дихлорметана обрабатывают 218 мг ангидрида метансульфокислоты и 1 мл пиридина. Полученный раствор перемешивают 1 ч в атмосфере азота. Затем добавляют еще 20 мг ангидрида метансульфокислоты и продолжают перемешивание 0,5 ч. Смесь промывают водой, высушивают и испаряют. Кристаллизация остатка из смеси этилацетат/петролейный эфир дает 540 мг 3-[6,7,8,9-тетрагидро-8-(2-метилсульфонилоксиэтил)-пиридо/1,2-a/индол- 10-ил] -4-(1-метил-3-индолил)-1Н-пиррол-2.5-диона; т.пл. 244-245оС.
П р и м е р 16. Раствор 50 мг пирролдионового продукта примера 15 и 250 мг амида натрия в 10 мл диметилформамида нагревают 3 ч до 70оС. Растворитель отсасывают и твердое вещество распределяют между этилацетатом и водой. Нерастворимый продукт отфильтровывают и высушивают. Получают 425 мг 3-[8-(2-азидоэтил)- 6,7,8,9-тетрагидропиридо/1,2-a/индол-10-ил]-4- (1-метил-3-индолил)-1Н-пиррол-2,5-диона; т.пл. 262-264оС.
П р и м е р 17. 200 мг пирролдионового продукта примера 16 в 70 мл метанола, содержащего 40 мг 10%-ного Ро/С встряхивают 48 ч в атмосфере водорода под давлением 3 атм. Поверхность декантируют и испаряют. Остаток обрабатывают 50 мл насыщенного раствора соляной кислоты в этилацетате и очищают хроматографией через силикагель смесью дихлорметан/метанол/уксусная кислота/вода 60: 18: 2:3. Кристаллизация из этилацетата дает 20 мг 3-[8-(2-аминоэтил)-6,7,8,9-тетрагидропиридо/1,2-a/индол-10-ил] -4- (1-метил-3-индолил)-1Н-пиррол-2,5-диона; т.пл. 160-165оС.
П р и м е р 18. По аналогии с примером 12 получают из 3-[2,3-дигидро-1Н-пирроло/1,2-a/индол-9-ил] -4-(1-метил-3-индолил) фуран-2,5-диона 3-/2,3-дигидро-1Н-дигидро-1Н-пирроло/1,2-a/индол-9-ил]-4-(1-метил-3- индолил)-1Н-пиррол-2,5-дион; т.пл. 260-270оС.
П р и м е р 19. По аналогии с примером 1 из 3-[(2-ацетоксиметил)-2,3-дигидро-1Н-пирроло/1,2-a/индол-9-ил]-4- (1-метил-3-индолил)-фуран-2,5-диона получают 3-[2,3-гидро-2-гидроксиметил-1Н-пирроло-/1,2-a/индол-9-ил]-4-(1- метил-3-индолил)-1Н-пиррол-2,5-дион; т.пл. 238-240оС.
П р и м е р 20. Раствор 150 мг 3-[2-трет-бутоксикарбонил-1,2,3,4-тетрагидропиразино/1,2-a/индол- 10-ил]-4-(1-метил-3-индолил)фуран-2,5-диона в 4 мл диметилформамида и 8 мл 33%-ного водного раствора аммиака нагревают в течение 4 ч до 140оС. Смесь экстрагируют этилацетатом и органические экстракты промывают водой, высушивают и испаряют. Полученный продукт очищают хроматографией через силикагель смесью дихлорметан/метанол/уксусная кислота/вода. Полученный имид растворяют в 30 мл этанола и 5 мл 2М соляной кислоты и полученный раствор нагревают 2 ч до температуры кипения флегмы. Испаряют растворитель и смесь остатка с этилацетатом дает 35 мг 3-[1,2,3,4-тетрагидропиразино/1,2-a/индол-10-ил] -4-(1-метил-3- индолил)-1Н-пиррол-2,5-дионгидрохлори-да; т.пл. 268-270оС.
П р и м е р 21. По аналогии с примером 12 получают из 3-(5,6-дигидро-4Н-пирроло/3,2,1-ij/хинолин-1-ил)-4-(1-метил-3- индолил(-фуран-2,5-диона-3-(5,6-дигидро-4Н-пирроло/3,2,1-ij/хинолин-1-ил-4-( 1-ме3-индолил) -1Н-пиррол-2,5-дион; т.пл. 285-288оС.
П р и м е р 22. По аналогии с примером 1 из 3-/5-ацетоксиметил-5,6-дигидро-4Н-пирроло/3,2,1-ij/хинолин-1-ил/-4- (1-метил-3-индолил)-фуран-2,5-диона получают 3-[5,6-дигидро-5-гидроксиметил-4Н- пирроло/3,2,1-ij/хинолин-1-ил] -4- (1-метил-3-индолил)-1Н-пиррол-2,5-дион; т.пл. 223-225оС.
П р и м е р 23. По аналогии с примером 11 получают из пирролдионового продукта примера 22 метансульфонат 3-[5-амидинотиометил-5,6-дигидро-4Н-пирроло/3,2,1-ij/хинолин-1-ил] - 4-(1-метил-3-индолил)-1Н-пиррол-2,5-диона; т.пл. 190-195оС.
П р и м е р 24. По аналогии с примером 2 из пирролдионового продукта примера 22 получают гидрохлорид 3-[5-аминометил-5,6-дигидро-4Н-пирроло-/3,2,1-ij/хинолин-1-ил] -4- (1-метил-3-индолил)-1Н-пиррол-2,5-диона; т.пл. 248-250оС.
П р и м е р 25. По аналогии с примером 1 из 3-[8-ацетоксиметил-6,7,8,9-тетрагидропиридо/1,2-a/индол-10-ил] -4- фенилфуран-2,5-диона (полученного, как описано в примере 1, но при применении фенилуксусной кислоты вместо 1-метил-3-индолилуксусной кислоты получают 3-[6,7,8,9-тетра- гидро-8-гидроксиметилпиридо-/1,2-a/ин-дол-10-ил] -4- фенил-1Н-пиррол-2,5-диона; т.пл. 276-278оС.
П р и м е р 26. По аналогии с примером 1 из 4-[8-ацетоксиметил-6,7,8,9-тетрагидропиридо/1,2-a/индол-10-ил] -3- (3-бензо/o/тиенил)-фуран-2,5-диона (полученного, как описано в примере 1, однако при применении 3-бензо/б/тиенилуксусной кислоты вместо 1-(метил-3-индолилуксусной кислоты) получают 3-(3-бензо(б)тиенил)-4-[6,7,8,9-тетрагидро-8-гидроксиметилпиридо/1,2-a/ индол-10-ил]-1Н-пиррол-2,5-дион; т.пл. 226-227оС.
П р и м е р 27. По аналогии с примером 1 из 3-[8-ацетоксиметил-6,7,8,9-тетрагидропиридо/1,2-a/индол-10-ил] -4- (1-нафтил)-фуран-2,5-диона (полученного, как описано в примере 1, однако при применении 1-нафтилуксусной кислоты вместо 1-метил-3-индолилуксусной кислоты/ получают 3-(6,7, 8,9-тетрагидро-8-гидрокисметилпиридо/1,2-a/индол-10-ил)-4- (1-нафтил)-1Н-гидро-8-гидроксиметилпиридо/1,2-a/индол-10-ил-4-(1 -нафтил)-1Н-пиррол-2,5-дион; т.пл. 221-222оС.
П р и м е р 28. По аналогии с примером 10 из продукта примера 19 получают 3-(2-аминометил-2,3-дигидро-1Н-пирроло4/1,2-a/индол-9-ил)-4-(1- метил-3-индолил)-1Н-пиррол-2,5-дион; т.пл. 208-211оС.
П р и м е р 29. По аналогии с примером 10 из пирролдионового продукта примера 26 получают 3-(8-аминометил-6,7,8,9-тетрагидропиридо/1,2-a/индол-10-ил)-4-фенил- 1Н-пиррол-2,5-дион; т.пл. 249-250оС.
П р и м е р 30. Суспензию 100 мг пирролдионового продукта примера 20 в 10 мл дихлорметана обрабатывают в атмосфере азота 0,08 мл триэтиламина и 86 мг фенилхлороформата Смесь перемешивают 2 ч и затем испаряют растворитель. Хроматография остатка с помощью силикагеля и элюирующей смеси этилацетат/н-гексан (1:1) дает резинообразный продукт, который растворяют в смеси 5 мл изопропанала и 10 мл 33%-ного водного аммиака. Смесь разбавляют водой и экстрагируют дихлорметаном. Соединенные дихлорметановые экстракты высушивают и испаряют. Кристаллизация остатка из смеси этилацетат/н-гексан дает 45 мг 3-[1,2,3,4-тетрагидро-2-феноксикарбонилпиразино-/1,2-a/индол-10- ил]-4-(1-метил-3-индолил)-1Н-пиррол-2,5-диона; т.пл. 160-165оС.
П р и м е р 31. а) Раствор 80 мг пирролдионового продукта примера 20 в 20 мл дихлорметана обрабатывают 10 мл 5%-ного водного раствора бикарбоната натрия. Смесь при перемешивании обрабатывают раствором 135 мг трифторацетамидоацетилхлорида в 5 мл дихлорметана. Через 10 ч фазы разделяют и органическую фазу высушивают и испаряют. Хроматографирование остатка через силикагель элюирующей смесью этилацетат/н-гексан (2:1) и кристаллизация из смеси этилацетат/н-гексан дали 70 мг 3-[2-трифторацетамидоацетил-1,2,3,4-тетрагидропиразино/1,2-a/индол- 10-ил] -4-(1-метил-3-индолил)-1Н-пиррол-2,5-диона; т.пл. 170-172оС.
б) Раствор 65 мг продукта пункта а) в 10 мл метанола обрабатывают 5 мл 33ного водного аммиака. Через 4 ч перемешивания растворитель испаряют и остаток распределяют между дихлорметаном и водой. Органическую фазу промывают водой, высушивают и испаряют. Хроматографирование остатка через силикагель алюирующей смесью хлороформ/метанол/уксусная кислота/вода 60:80:2:3 дает резиноподобный продукт, который растворяют в уксусной кислоте и обрабатывают 20 мл 1М соляной кислоты. Испарение растворителя и смешивание остатка с диэтиловым эфиром дают 35 мг 3-[2-аминоацетил-1,2,3,4-тетрагидропиразино/1,2-a/-индол-10-ил] -4- (1-метил-3-индолил)-1Н-пиррол-2,5-диона. т. пл. 235оС (разлагается).
П р и м е р 32. а) Раствор 100 мг пирролдионового продукта примера 20 в 40 мл дихлорметана при перемешивании обрабатывают в атмосфере азота 125 мг 1,1-карбонилдиимидазола и смесь перемешивают 24 ч. Раствор промывают водой, высушивают и испаряют. Смешивание остатка с этилацетатом дает 84 мг 3-[1,2,3,4-тетрагидро-2-1-(имидазолилкарбонил)пиразино-/1,2-a/ин- дол -10-ил] -4-(1-метил-3-индолил)-1Н-пиррол-2,5-диона; т.пл. 295оС (разлагается).
б) 80 мг продукта пункта а) растворяют в смеси 20 мл диметилформамида и 20 мл 33% -ного водного аммиака. Смесь перемешивают 17 ч и растворитель испаряют. Хроматографирование остатка через силика- гель смесью метанол/этилацетат (1: 9) дает 45 мг 3-[2-карбонил-1,2,3,4-тетрагидрониразино/1,2-a/индол-10-ил] -4- (1-метил-3-индолил)-1Н-пиррол-2,5-диона; т.пл. 295оС (разлагается) после кристаллизации из метанола.
П р и м е р 33. Раствор 505 мг пирролдионового продукта примера 2 в 20 мл диметилформамида обрабатывают раствором 222 мг 1,1-тиокарбонилдиимидазола в 5 мл тетрагидрофурана. Через 17 ч растворитель испаряют и остаток хроматографируют через силикагель смесью метанола с дихлорметаном (1:99). Смешивание с н-гексаном дает 297 мг 3-[6,7,8,9-тетрагидро-8-изотиоцианатопиридо/1,2-a/индол-10-ил] -4 -(1-метил-3-индолил)-1Н-пиррол-2,5-диона; т.пл. 285-287оС.
П р и м е р 34. 250 мг пирролдионового продукта примера 2 при перемешивании добавляют в смесь 25 мл дихлорметана и 15 мл 5%-ного водного раствора бикарбоната натрия. Смесь обрабатывают 1 мл бензоилхлорида и перемешивают 10 ч. Фазы разделяют и органическую фазу высушивают и испаряют. Хpоматография остатка через силикагель элюирующей смесью метанол/дихлорметан (7:93) при смешивании с н-гексаном дает 220 мг 3-[8-бензамидометил-6,7,8,9-тетрагидропиридо/1,2-a/индол-10-ил] -4- (1-метил-3-индолил)-1Н-пиррол-2,5-диона; т.пл. 297-303оС.
П р и м е р 35. Раствор 150 мг 3-[7-ацетокси-6,7,8,9-тетрагидропиридо-/1,2-a/ин- дол-10-ил] -4- (1-метил-3-индолил)-фуран-2,5-диона в 6 мл диметилформамида и 6 мл 33%-ного водного аммиака нагревают 6 ч до 150оС. Смесь экстрагируют этилацетатом и органические экстракты промывают водой, высушивают и испаряют. Кристаллизация остатка из этилацетата дает 120 мг 3-[6,7, 8,9-тетрагидро-7-гидрокси-пиридо-/1,2-a/индол-10-ил]-4- (1-метил-3-индолил)-1Н-пиррол-2,5-диона; т.пл. 252-255оС.
П р и м е р 36. Раствор 85 мг 3-[7-трет-бутоксиформамидо-6,7,8,9-тетрагидропи-ридо/1,2-a/индол-10- ил]-4-(1-метил-3-индолил)-фуран-2,5-диона в 5 мл диметилформамида и 5 мл 33%-ного водного раствора аммиака нагревают 1 ч до 100оС. Охлажденную смесь распределяют между этилацетатом и водой. Соединенные органические фазы промывают водой, высушивают и испаряют. После кристаллизации из смеси этилацетат/н-гексан получают 70 мг 3-[7-трет-бутоксиформамидо-6,7,8,9-тетрагид-ропиридо/1,2-a/индол-10- ил]-4-(1-метил-3-индолил)-1Н-пиррол-2,5-диона; т.пл. 159-163оС.
П р и м е р 37. Насыщенный раствор хлористого водорода в 30 мл этилацетата при перемешивании добавляют к суспензии 60 мг пирролдионового продукта, полученного по примеру 36 в 50 мл этилацетата и смесь перемешивают 18 ч. Растворитель удаляют при пониженном давлении и остаток смешивают с этилацетатом. Получают 35 мг гидрохлорида 3-[7-амино-6,7,8,9-тетрагидропиридо/1,2-a/индол-10-ил] -4-(1-ме- тил- 3-индолил)-1Н-пиррол-2,5-диона. т.пл. 260-265оС.
П р и м е р 38. Раствор 80 мг 3-[8-трет-бутоксиформамида-6,7,8,9-тетрагидропиридо/1,2-a/индол-10- ил]-4-(1-метил-3-индолил)-фуран-2,5-диона в 2 мл диметилформамида и 2 мл 33%-ного водного аммиака нагревают 1 ч до 100оС. Раствор охлаждают и получают 60 кг 3-[8-трет-бутоксиформамидо-6,7,8,9-тетрагидропиридо/1,2-a/индол-10- ил]-4-(1-метил-3-индолил)-1Н-пиррол-2,5-диона; т.пл. 153-155оС.
П р и м е р 39. По аналогии с примером 37 получают из продукта пирролдиона примера 38 гидрохлорид 3-[8-амино-6,7,8,9-тетрагидропиридо/1,2-a/индол-10-ил] -4-(1-ме- тил- 3-индолил)-1Н-пиррол-2,5-диона; т.пл. 310-315оС.
П р и м е р 40. Раствор 320 мг 3-[4-(2-ацетоксиэтил)-5,6-дигидро-4Н-пирроло-/3,2,1-ij/хинолин-1-ил] -4-(1-метил-3-индолил)-фуран-2,5-диона в 2 мл 33%-ного водного аммиака нагревают 12 ч до 140оС. Добавляют к охлажденной смеси воду. После фильтрования получают 210 мг 3-[4-(2-гидроксиэтил)-5,6-дигидро-4н-пирроло/3,2,1-ij/-хино- лин-1-ил] -4-(1-метил-3-индолил)-1Н-пиррол-2,5-диона; т.пл. 214-215оС после кристаллизации из этилацетата.
П р и м е р 41. Раствор 40 мг 3-/8-трет-бутоксиформамидометил)-6,7,8,9-тетраги-дропиридо/1,2-a/индол- 10-ил/4-(1-метил-3-индолил)-фуран-2,5-диона в 50 мл диметилформамида и 50 мл воды обрабатывают 2,5 г гидроксиламиногидрохлорида и 2,5 г карбоната калия и раствор нагревают до 100оС. Растворитель испаряют и остаток растворяют в дихлорметане, промывают водой и высушивают. Растворитель испаряют при пониженном давлении и остаток кристаллизуют из смеси этилацетата и петролейного эфира. Получают 190 мг 3-/8- (трет-бутоксиформамидометил)-6,7,8,9-те-трагидропиридо/1,2-a/- индол-10-ил/-1-гидрокси-4-(1-метил-3-индолил)пиррол-2,5-диона. Тпл. 238-240оС.
П р и м е р 42. По аналогии с примером 37 из продукта примера 41 получают гидрохлорид 3-/8-аминометил-6,7,8,9-тетрагидропиридо/1,2-a/индол-10-ил/-1- гидрокси- 4-(1-метил-3-индолил)-пиррол-2,5-диона; т.пл. 280-282оС.
П р и м е р 43. По аналогии с примером 11 из продукта примера 40 получают метансульфонат 3-/4-(2-амидинотиоэтил/-5,6-дигидро-4Н-пирроло-/3,2,1-ij/хинолин- 1-ил/- 4-(1-метил-3-индолил)-1Н-пиррол-2,5-диона;т.пл. 185-190оС.
П р и м е р 44. По аналогии с примером 2 из продукта примера 40 получают гидрохлорид 3-/4-(2-аминоэтил)-5,6-дигидро-4Н-пирроло-/3,2,1-ij/хинолин-1-ил/ -4-(1- метил-3-индолил)-1Н-пиррол-2,5-диона; т.пл. 193-195ос.
П р и м е р 45. По аналогии с примером 2 из продукта примера 26 получают гидрохлорид 3-/8-аминометил-6,7,8,9-тетрагидропиридо-/1,2-a/-индол-10-ил/-4-(3-бензо- /б/тиенил)-1Н-пиррол-2,5-диона; т.пл. 285-287оС.
П р и м е р 46. По аналогии с примером 1 из 3-/8-ацетоксиметил-6,7,8,9-тетрагидропиридо/1,2-a/индол-10-ил/- 4-(2-нафтил)-фуран-2,5-диона (полученного, как описано в примере 1, однако при применении 2-нафтилуксусной кислоты вместо 1-метил-3-индолилуксусной кислоты) получают 3-/6,7, 8,9-тетрагидро-8-гидроксиметилпиридо-/1,2-a/индол-10-ил/- 4-(2-нафтил)-1Н-пиррол-2,5-дион; т.пл. 260-263оС.
П р и м е р 47. По аналогии с примером 2 из продукта примера 46 получают гидрохлорид 3-/8-аминометил-6,7,8,9-тетрагидропиридо/1,2-a/индол-10-ил/-4- (2-нафтил)- 1Н-пиррол-2,5-диона; т.пл. 300оС.
П р и м е р 48. По аналогии с примером 10 из продукта примера 27 получают 3-/8-аминометил-6,7,8,9-тетрагидропиридо/1,2-a/индол-1-ил/-4- (1-нафтил)-1Н-пиррол-2,5-дион; т.пл. 167-169оС.
П р и м е р 49. По аналогии с примером 1 из 1,3 г 3-/9-ацетоксиметил-7,8,9,10-тетрагидро-6Н-азепино-/1,2-a/индол- 11-ил/-(1-метил-3-индолил)фуран-2,5-диона получают 520 мг 3-/7,8,9,10-тетрагидро-9-гидроксиметил-6Н-азепино/1,2-a/индол-11ил/ -4-(1-метил-3-индолил)-1Н-пиррол-2,5-диона; т.пл. 268-270оС.
П р и м е р 50. По аналогии с примером 12 из 0,50 г 3-/7,8,9,10-тетрагидро-6Н-азепино/1,2-a/индол-11ил/-3-(1-метил-3- индолил)-фуран-2,5-диона получают 0,43 г. 3-/7,8,9,10-тетрагидро-6Н-азепино/1,2-a/индол-11-ил/-3-(1-метил- 3-индолил)-1Н-пиррол-2,5-диона; т.пл. 300оС.
П р и м е р 51. Раствор 150 мг продукта, полученного по примеру 49, и 146 мг 2,6-длутидина в 50 мл дихлорметана по каплям добавляют раствор 290 мг ангидрида трифторметансульфоксилоты при 0оС. Через 3 часа добавляют 255 мл 33% -ного водного аммиака, смесь перемешивают 16 часов, затем экстрагируют дихлорметаном и соединенные экстракты высушивают и испаряют. Хроматографирование остатка через силикагель элюирующей жидкостью дихлорметан/метанол/уксусная кислота/вода (90:18:3:2) дает 50 мг ацетата 3-/9-аминометил-7,8,9,10-тетрагидро-6Н-азепино/1,2-a/индол-11-ил/- 4-(1-метил-3-индолил)-1Н-пиррол-2,5-диона; т.пл. 215оС, разлагается.
П р и м е р 52. Смесь 40 мг продукта, полученного по примеру 51, 20 мл бикарбоната натрия и 25 мг 3,5-диметил-N2-нитро-1-пиразол-1-карбоксамида в 10 мл этанола нагревают 16 часов при температуре кипения флегмы, затем испаряют, остаток хроматографируют через силикагель смесью дихлорметана с метанолом (9: 1). Получают 15 мг 3-(1-метил-3-индолил)-4/7,8,9,10-тетрагид-ро-9-(2-нитрогуанидино- метил)-6Н-азепино/1,2-a/индол-11-ил)-1Н-пиррол-2,5-ди- она; т.пл. 177-178оС.
П р и м е р 53. По аналогии с примером 1 из 0,20 г 3-/8-ацетоксиметил-7,8,9,10-тетрагидро-6Н-азепино/1,2-a/индол-11- ил/-4-(1-метил-3-индолил)фуран-2,5-диона полу- чают 60 мг 3-/7,8,9,10-тетрагидро-8-гидроксиметил-6Н-азепино/1,2-a/индол-11-ил/ -4- (1-метил-3-индолил)-1Н-пиррол-2,5-дион; т.пл. 109-111оС.
П р и м е р 54. Раствор 60 мг продукта, полученного по примеру 53 и 60 мг 2,6-лутидина в 25 мл дихлорметана по каплям добавляют раствор 116 мг ангидрида трифторметансульфокислоты в 25 мл дихлорметана при 0оС. Через 3 часа добавляют 25 мл водного аммиака к раствору. Органическую фазу высушивают и испаряют. Хроматографирование остатка через силикагель дает 30 мг ацетата 3-/8-аминометил-7,8,9,10-тетрагидро-6Н-азепино/1,2-a/индол-11-ил/-4- (1-метил-3-индолил)-1Н-пиррол-2,5-диона; т.пл. 162-163оС.
П р и м е р 55. К раствору 0,64 г продукта, полученного по примеру 1 и 0,4 мл 2,4,6-коллидина в 20 мл дихлорметана по каплям добавляют раствор 0,75 г ангидрида трифторметансульфокислоты в 10 мл дихлорметана при 0оС. Через 2,5 часа смесь обрабатывают 3 мл пиперидина и перемешивают 16 часов. Испарение и хроматография остатка через селикагель смесью дихлорметана и метанола (от 98:2 от 50:50) дает 340 мг 3-/6,7,8,9-тетрагидро-8-(1-пиперидинометил)пиридо/1,2-a/индол-10- ил/-4-(1-метил-3-индолил) -1Н-пиррол-2,5-диона. Обработка этого продукта насыщенным раствором хлористого водорода в этилацетате дает гидрохлорид; т.пл. 294оС (разлагается).
П р и м е р 56. К раствору 0,8 г продукта, полученного по примеру 1 и 0,44 г 2,4,6-коллидина в 30 мл дихлорметана по каплям добавляют раствор 0,9 г ангидрида трифторметансульфокислоты в 10 мл дихлорметана при 0оС. Через 1,5 часа смесь обрабатывают 3,64 г диизопропиламина, перемешивают 16 часов и затем промывают водой, насыщенным раствором бикарбоната натрия, высушивают и испаряют насыщенным раствором хлористого водорода в этилацетате. Удаление растворителя в вакууме дает 260 мг гидрохлорида 3-/6,7,8,9-тетрагидро-8/диизопропиламинометил/пиридо/1,2-a/индол -10-ил/-4-(1-метил-3-индолил)-1Н-пиррол-2,5-диода; т.пл. 187оС (разлагается).
П р и м е р 57. Раствор 1,0 г 3-/8-ацетоксиметил-6,7,8,9-тетрагидропиридо/1,2-a/индол-10-ил/- 4-(3-бензофуранил)-фуран-2,5-диона в 100 мл хлороформа обрабатывают 13,8 мл гексаметилдисилазана и 2,73 мл метанола и перемешивают 6 часов, нагревая до 50оС в атмосфере азота. Затем добавляют еще 13,8 мл гексаметилдисилазана и 2,73 мл метанола и продолжают нагревать 16 часов. Добавляют еще раза такие же количества гексаметилдисилазана и метанола и смесь 24 часа выдерживают при 50оС. Затем добавляют 20 мл метанола и смесь нагревают 15 минут при температуре кипения флегмы, затем охлаждают и испаряют, осадок отфильтровывают и последовательно смешивают с этилацетатом и метанолом. Получают 630 мг 3-/8-ацетоксиметил-6,7,8,9 -тетрагидропиридо-/1,2-a/индол-10-ил/- 4-(3-бензофуранил)-1Н-пиррол-2,5-диона; т.пл. 234-237оС.
П р и м е р 58. Раствор 300 мг продукта, полученного по примеру 57, в 40 мл метанола обрабатывают 5 мл 2М гидроксида натрия. Через 10 минут смесь подкисляют 5 мл 2М соляной кислоты и метанол удаляют при пониженном давлении и остаток распределяют между этилацетатом и водой. Органическую фазу промывают раствором бикар- боната натрия и затем высушивают, раствор испаряют и осадок отфильтровывают. Получают 190 мг 3-(3-бензофуранил)-4/6,7,8,9-тетрагидро-8-гидроксиметилпиридо/1,2-a/индол -10-ил/-1Н-пиррол-2,5-диона; т.пл. 246-248ос.
П р и м е р 59. По аналогии с примером 2 из продукта примера 58 получают гидрохлорид 3-/8-аминометил-6,7,8,9-тетрагидропиридо/1,2-a/индол-10-ил/-4- (3-бензо- фуранил)-1Н-пиррол-2,5-диона; т.пл. 210-212оС.
П р и м е р 60. 118 мг ангидрида трифторметансульфокислоты в 20 мл дихлорметана обрабатывают при 0оС в атмосфере азота суспензией 90 мг продукта, полученного по примеру 26, и 45 мг коллидина в 20 мл дихлорметана. Через 45 минут добавляют 0,41 мл 40%-ного раствора диметиламина в воду, смесь перемешивают 1,5 часа, раствор промывают водой и раствором бикарбоната натрия и затем высушивают и испаряют и полученные кристаллы отфильтровывают и высушивают. Получают 60 мг 3-/2-бензо/б/тиенил/-4-/6,7,8,9-тетрагидро-8-диметиламинометилпиридо /1,2-a/индол-10-ил/-1Н-пиррол-2,5-диона; т. пл. 285-286оС.
П р и м е р 61. 546 мг ангидрида трифторметансульфокислоты в 80 мл дихлорметана при 0оС в атмосфере азота обраба- тывают суспензией 400 мг продукта, полученного по примеру 19, и 208 мг коллидина в 120 мл дихлорметана. Через 1 час добавляют 1,9 мл 50%-ного водного диметиламина и смесь перемешивают 3 часа, растворитель удаляют и остаток подвергают хроматографированию через силикагель элюирующей смесью дихлорметан/метанол/ацетон (88: 10:2). Смешивание с этилацетатом после кристаллизации из метанола дает 295 мг трифторметансульфоната 3-/2,3-дигидро-2-диметиламинометил/-1Н-пирроло-/1,2-a/индол-9-ил/- 4-(1-метил-3-индолил)-1Н-пиррол-2,5-диона; т.пл. 323-325оС.
П р и м е р 62. Раствор 400 мл 3-/8-циано-6,7,8,9-тетрагидропиридо/1,2-a/-индол-10-ил/-4-(1-метил- 3-индолил)фуран-2,5-диона в 12 мл диметилформамида в 12 мл 33%-ного водного аммиака нагревают 3 часа до 140оС. Смесь охлаждают и полученное твердое вещество отфильтровывают и высушивают. Получают 265 мг 3-/8-циано-6,7,8,9-тетрагидропиридо/1,2-a/индол-10-ил/-4-(1-метил- 3-индолил)-1Н-пиррол-2,5-диона; т.пл. 312-313оС.
П р и м е р 63. Газообразный хлористый водород продувают через раствор 200 мг продукта, полученного по примеру 62, в 250 мл метанола при 0оС. Затем растворитель при пониженном давлении удаляют и остаток растворяют в 50 мл дихлорметана и 250 мл этанола. Аммиак продувают через раствор и затем растворитель испаряют. Остаток очищают хроматографированием через силикагель элюирующей смесью дихлорметан/метано/уксусная кислота/вода (90:18:3:2). Смешивание с этилацетатом дает 75 мг гидрохлорида 3-/8-амидино-6,7,8,9-тетрагидропиридо/1,2-a/индол-10-ил/-4-(1- метил-3-индолил)-1Н-пиррол-2,5-диона; т.пл. 237-239оС.
П р и м е р 64. Раствор 50 мг 3-/8-карбамоил-6,7,8,9-тетрагидропиридо-/1,2-a/ин- дол-10-ил/-4- (1-метил-3-индолил)-фуран-2,5-диона в 4 мл диметилформамида и 4 мл 33%-ного водного аммиака нагревают до 140оС. Смесь экстрагируют этилацетатом и органическую фазу промывают водой, затем высушивают. Большую часть растворителя испаряют и оставшийся осадок отфильтровывают и высушивают. Получают 20 мг 3-/8-карбамоил-6,7,8,9-тетрагидропиридо-/1,2-a/индол-10-ил/-4- (1-метил-3-индолил)-1Н-пиррол-2,5-диона; т.пл. 315-316оС.
П р и м е р 65. По аналогии с примером 1 из 3-/8-ацетоксиметил-6,7,8,9-тетрагидропиридо/1,2-a/индол-10-ил/-4- (5-метокси-1-метил-3-индолил)фуран-2,5-диина получают 3-/6,7,8,9-тетрагидро-8-гидроксиметилпиридо/1,2-a/индол-10-ил/-4- (5-метокси-1-метил-3-индолил)-1Н-пиррол-2,5-диона; т.пл. 300-303оС.
П р и м е р 66. По аналогии с примером 2 из продукта, полученного по примеру 65, получают гидрохлорид 3-/8-аминометил-6,7,8,9-тетрагидропиридо/1,2-a/индол-10-ил/-4- (5-метокси-1-метил-3-индолил)-1Н-пиррол-2,5-диона; т.пл. 268-270оС.
П р и м е р 67. По аналогии с примером 1 из 3-/8-ацетоксиметил-6,7,8,9-тетрагидропиридо/1,2-a/индол-10-ил/-4- (5-бром-1-метил-3-индолил)-фуран-2,5-диона получают 3-/6,7,8,9-тетрагидро-8-гидроксиметил-пиридо/1,2-a/индол-10-ил/-4- (5-бром-1-метил-3-индолил)-1Н-пиррол-2,5- дион; т.пл. 316-318оС.
П р и м е р 68. По аналогии с примером 2 из продукта примера 67 получают гидрохлорид 3-/8-аминометил-6,7,8,9-тетрагидропиридо-/1,2-a/индол-10-ил/-4- (5-бром- 1-метил-3-индолил)-1Н-пиррол-2,5-диона; т.пл. > 310оС.
П р и м е р 69. Раствор 200 мг 3-/7-(2-ацетоксиэтил)-6,7,8,9-тетрагидропиридо/1,2-a/индол-10-ил)-4- (1-метил-3-индолил)-фуран-2,5-диона в 2 мл диметилформамида и 1 мл 33%-ного водного аммиака нагревают до 140оС затем добавляют 1 мл 2М раствора гидроксида натрия к охлажденному раствору и смесь перемешивают 2 часа, затем подкисляют 2М соляной кислотой и испаряют. Остаток распределяют между этилацетатом и водой и органическую фазу высушивают, растворитель испаряют и полученное твердое вещество смешивают с этилацетатом. Получают 115 мг 3-/6,7,8,9-тетрагидро-7-(2-гидроксиэтил)-пиридо-/1,2-a/индол-10-ил)- 4-(1-метил-3-индолил)-1Н-пиррол-2,5-диона; т.пл. 236-238оС.
П р и м е р 70. По аналогии с примером 2 из продукта примера 69 получают гидрохлорид 3-/7-(2-аминоэтил)-6,7,8,9-тетрагидропиридо-/1,2-a/андил-10-ил/-4- (1-метил- 3-индолил)-1Н-пиррол-2,5-диона; т.пл. 240-242оС.
П р и м е р 71. По аналогии с примером 1 из 3-/8-ацетоксиметил-6,7,8,9-тетрагидро-2-метоксипиридо/1,2-a/индол-10 -ил/-4-(1-метил-3-индолил)фуран-2,5-диона получают 3-/6,7,8,9-тетрагидро-8-гидроксиметил-2-метоксипиридо-/1,2-a/индол-10 -ил/-4-(1-метил-3-индолил)-1Н-пиррол-2,5-диона; т.пл. 195-197оС.
П р и м е р 72. По аналогии с примером 2 из продукта примера 71 получают гидрохлорид 3-/8-аминометил-6,7,8,9-тетрагилро-2-метоксипиридо/1,2-a/индол-10- ил/-4-(1-метил-3-индолил)-1Н-пиррол-2,5-диона; т.пл. 235-238оС (разлагается).
П р и м е р 73. а) Раствор 150 мг продукта примера 20 в дихлорметане обрабатывают в атмосфере азота 135 мг 1,1-тиокарбонилдиимидазола и через 17 часов промывают водой и высушивают. Растворитель испаряют и остаток кристаллизуют из этилацетата. Получают 150 мг 3-/1,2,3,4-тетрагидро-2-(1-имидазолилтиокарбонил)-пиразино/1,2-a/ индол-10-ил/-4-(1-метил-3-индолил)-1Н-пир- рол-2,5-диона; т.пл. 244-247оС.
б) Раствор 140 мг продукта, полученного по пункту а), в 10 мл диметилформамида обрабатывают 20 мл 33%-ного водного аммиака. Через 17 часов суспензию фильтруют и твердое вещество промывают водой и затем высушивают. Получают 95 мг 3-/1,2,3,4-тетрагидро-2-тиокарбамоилпиразино/1,2-a/индоли-10-ил/ -4-(1-метил-3-индолил)-1Н-пиррол-2,5-диона; т.пл. 278оС (разлагается).
П р и м е р 74. Раствор 150 мг продукта примера 20 в 50 мл дихлорметана обрабатывают 3 мл уксусного ангидрида и 3 мл триэтиламина и через 17 часов промывают водой. Органическую фазу высушивают и испаряют. Остаток растворяют в дихлорметане и обрабатывают 0,08 мл диэтиламина. Через 17 часов раствор испаряют. Кристаллизация остатка из смеси дихлорметана и н-гексана дает 80 мг 3-/2-ацетил-1,2,3,4-тетрагидропиразино/1,2-a/индол-10-ил/-4- (1-метил-3-индолил)-1Н-пиррол-2,5-диона; т.пл. 308-310оС.
П р и м е р 75. По аналогии с примером 74 из продукта 2 получают 3-/8-ацетамидометил-6,7,8,9-тетрагидропиридо/1,2-a/ин-дол-10-ил/- 4-(1-метил-3-индолил)-1Н-пиррол-2,5-диона; т.пл. 270-273оС.
П р и м е р 76. Раствор 150 мг продукта примера 20 в 40 мл дихлорметана обрабатывают 40 мг триэтиламина и 44 мг метансульфонилхорида. Через 17 часов смесь промывают водой, органическую фазу высушивают и испаряют. Хроматография остатка через силикагель элюирующей смесью этилацетата и н-гексана (1:1) и этилацетатом дает 95 мг 3-/1,2,3,4-тетрагидро-2-метансульфонилпиразино/1,2-a/индол-10-ил/- 4-(1-метил-3-индолил)-1Н-пиррол-2,5-диона; т.пл. 298-301оС (разлагается).
П р и м е р 77. Раствор 3,0 г продукта примера 1 в 100 мл тетрагидрофурана добавляют к суспензии 1,8 г литийалюминийгидрида в 50 мл тетрагидрофурана при 0оС. Смесь нагревают 16 часов до температуры кипения флегмы, затем охлаждают, обрабатывают 10 мл воды и экстрагируют дихлорметаном. Соединенные дихлорметановые экстракты промывают водным раствором бикарбоната натрия, высушивают и испаряют. Хроматографирование полученного твердого вещества через силикагель смесью дихлорметана и метанола (95:5) дает:
а) 400 мг 1,5-дигидро-3-/6,7,8,9-тетрагидро-8-гидроксиметилпиридо/1,2-a/индол- -10-ил/-4-(1-метил-3-индолил)-2Н-пиррол-2-она; т.пл. 205-207оС.
б) 160 мг 1,5-дигидро-4/6,7,8,9-тетрагидро-8-гидроксиметилпиридо/1,2-a/индол -10/-3-(1-метил-3-индолил)-2Н-пиррол-2- она; т.пл. 201-203оС.
П р и м е р 78. По аналогии с примером 1 получают из 0,5 г 3-/8-ацетоксиметил-6,7,8,9-тетрагидропиридо/1,2-a/индол-10-ил/- 4-(3-трифторметилфенил)фуран-2,5-диона 110мг 3-/6,7,8,9-тетрагидро-8-гидроксиметилпиридо/1,2-a/индол-10-ил/- 4-(3-три- фторметилфенил)-1Н-пиррол-2,5-диона; т.пл. 77-79оС.
П р и м е р 79. По аналогии с примером 1 из 1,0 г 3-/8-ацетоксиметил-6,7, в8,9-тетрагидропиридо/1,2-a/индол-10- ил/-4-/4-метоксифенил/-2,5-диона получают 150 мг 3-/6,7,8,9-тетрагидро-8-гидроксиметилпи-ридо/1,2-a/индол-10-ил/- 4-/4-метоксифенил/-1Н-пиррол-2,5-диона; т.пл. 228оС (разлагается).
П р и м е р 80. По аналогии с примером 1 из 0,8 г 3-/8-ацетоксиметил-6,7,8,9-тетрагидропиридо/1,2-a/индол-10-ил/ -4-(2-хлорфенил)-фуран-2,5-диона получают 120 мг 3-/2-хлорфенил/-4-(6,7,8,9-тетрагидро-8-гидроксиметилпиридо- /1,2-a/индол-10-ил/-1Н-пиррол-2,5-диона; т.пл. 232-233оС.
П р и м е р 81. По аналогии с примером 51 получают из 80 мг продукта примера 78 30 мг 3-/8-аминометил-6,7,8,9-тетрагидропиридо/1,2-a/индол-10-ил/- 4-(3-трифторметилфенил)-1Н-пиррол-2,5-диона; т.пл. 202-204оС.
П р и м е р 82. По аналогии с примером 51 из 100 иг продукта примера 79 получают 88 мг 3-/8-аминометил-6,7,8,9-тетрагидропиридо/1,2-a/индол-10-ил/- 4-(4-метоксифенил)-1Н-пиррол-2,5-диона; т.пл. 195-196оС.
П р и м е р 83. По аналогии с примером 53 из 80 мг продукта примера 80 получают 57 мг 3-/8в-аминометил-6,7,8,9-тетрагидропиридо/1,2-a/индол-10-ил/- 4-(2-хлорфенил)-1Н-пиррол-2,5-диона; т.пл. 206-208оС (разложение).
Соединения формулы 1 и их фармацевтически применимые соли являются ингибиторами протеинкиназы; они тормозят клеточные процессы, например, пролиферацию клетки, и могут найти применение для профилактики и лечения заболеваний, например, воспалительных, как артриты, иммунозаболеваний или в случаях транс- плантации органов, а также в онкологии. Они тормозят инфекции клеток вирусами иммунодефектов и могут применяться поэтому для лечения СПИДА. Они тормозят также сокращение гладкой мускулатуры и могут применяться поэтому в случае сердечно-сосудистых и бронхо-легочных заболеваний. Кроме того, они применимы в терапии астмы.
Активность соединений в торможении протеинкиназы С может быть доказана, например, в соответствии с системой опытов, описанной в ВВРС 19 (1979), 1218. Значение IС50 в нижеприведенной таблице являются такими же концентрациями испытуемого вещества, которые снижают вызванное протеинкиназой проникновение 32р из /γ32 Р/АТР в гистон на 50%.
Из приведенных в таблице данных следует, что известное соединение намного слабее соединений данного изобретения.
Формула изобретения: Способ получения замещенных пирролов общей формулы I

где R - водород или гидрокси;
R1 и R2 - вместе группа формулы - (CH2)n и R7 - водород или же
R1 и R7 вместе группа формулы - (CH2)n и R2 - водород;
R3 - нафтил, фенил, незамещенный или замещенный галогеном, С1 - С4-алкокси или CF3, бензо (b)тиенил, бензофуранил или 1-метил-3-индолил, незамещенный или замещенный в положении 5 галогеном или С1 - С4-алкокси;
R4 - R6 - водород или С1 - С4-алкокси;
R8 - группа формулы - (CH2)p - R9 или (CH2)q - R10;
R9 - водород, С1 - С4-алкилкарбонил, амино-С1 - С4-алкилкарбонил, циано, амидино, феноксикарбонил, С1 - С4-алкилсульфонил, аминокарбонил или аминотиокарбонил;
R10 - гидрокси, амино, моно-, ди- или три-С1 - С4-алкиламино, ацидо, бензоиламино, С1 - С4-алканоиламино, С1 - С4-алкоксикарбониламино, изотиоцинато, С1 - С4-алкилсульфонилокси, пиперидино, амидинотио, или 2-нитрогуанидино;
X и Y - один кислород, а другой - кислород или (Н, Н);
Z - группа СН или азот;
m= 0 - 3;
n= 1 или 2;
p или q= 0 - 2 при условии, что m= 2 или 3, если Z - азот;
или их фармацевтически приемлемых солей, отличающийся тем, что соединение общей формулы II

где R1 - R8, Z и m имеют указанные значения,
подвергают в среде инертного органического растворителя взаимодействию с аммиаком при 100 - 150oС, или с гексаметилдисилазаном и метанолом при 40 - 110oС, или с гидроксиламином при 100oС, полученное соединение 1, где X и Y - кислород, выделяют или подвергают восстановлению литийалюминийгидридом в инертном органическом растворителе при температуре от 0oС до температуры кипения с обратным холодильником для получения соединения I, где один из X и Y - кислород, а другой - (Н, Н), в полученных соединениях I, где X и Y имеют указанные значения, в случае необходимости группу С1 - С4-алкил-СОО-(СН2)qпревращают путем взаимодействия с основанием в группу НО-(СН2)q-, группу НО-(СН2)q превращают путем обработки сперва ангидридом трифторметансульфокислоты, а затем аммиаком, моно-, ди- или три-С1 - С4-алкиламином или пиперидином в группу - (СН2)q - R10, где R10 в соответствующем случае моно-, ди- или три-С1 - С4-алкилированный амино или пиперидино, группу -(СН2)q-ОН подвергают взаимодействию с ангидридом С1 - С4-алкансульфокислоты, полученную группу алкил-SO3-(CH2)qпревращают путем взаимодействия с аммиаком в диметилформамиде, с ацидом щелочного металла или с тиомочевиной в группу - (CH2)q - R10, где R10 - формамидо, ацидо или SC(NH)NH2, группу -(CH2)q-N3 каталитически гидрируют до получения группы - (CH2)q- NH2, группу С1 - С4- алкил-OCONH-(CH2)q превращают путем взаимодействия с кислотой в группу - (CH2)q-NH2, группу - (CH2)q-NH2N-C1 - C4 - алканоилируют или переводят путем взаимодействия с 3,5-диметил-N2-нитро-1-пирразолил-1-карбоксамидом или с 1,1 -тиокарбонилдиимидазолом в группу - (CH2)q-NHC(NH)NNO2 или в группу - (CH2)q-NCS, группу - (CH2)p-CN переводят путем взаимодействия сперва с хлористым водородом, а затем с аммиаком в группу - (CH2)p-C(NH)NH2, соединение, где Z - азот и R8 - водород, ацетилируют до получения соединения, где R8 - C1 - C4-алкил-СО-или фенил-ОСО-, или переводят с помощью С1 - С4-алкансульфонилхлорида, трифторацетоамидоалканоилхлорида и аммиака, 1,1-карбонилдиимидазола и аммиака или 1,1-тиокарбонилдиимидазола и аммиака в соединение, где R8 - С1 - С4-алкил-SO2-, -СО-С1 - С4-алкил-NH2, - CONH2 или - CSNH2, и целевой продукт выделяют в свободном виде или в виде фармацевтически приемлемой соли.
Приоритет по признакам:
23.02.89 при R - водород, R9 - водород, С1 - С4 - алкилкарбонил, циано, амидино, С1 - С4-алкилсульфонил, аминокарбонил или аминотиокарбонил; R10 - гидрокси, амино, моно-, ди- или три-С1 - С4-алкиламино, ацидо, бензоиламино, С1 - С4-алканоиламино, изотиоцианато, С1 - С4-алкилсульфонилокси, амидинотио или 2-нитрогуанидино.
13.12.89 при R - гидрокси, R9 - амино-С1 - С4-алкилкарбонил, феноксикарбонил, R10 - С1 - С4-алкоксикарбониламино, С1 - С4- алкил-СОО-, пиперидино.