Главная страница  |  Описание сайта  |  Контакты
СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ЗАМЕЩЕННОГО ИМИДАЗОЛА ИЛИ ЕГО НЕТОКСИЧНОЙ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИ ПРИЕМЛЕМОЙ КИСЛОТНО-АДДИТИВНОЙ СОЛИ
СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ЗАМЕЩЕННОГО ИМИДАЗОЛА ИЛИ ЕГО НЕТОКСИЧНОЙ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИ ПРИЕМЛЕМОЙ КИСЛОТНО-АДДИТИВНОЙ СОЛИ

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ЗАМЕЩЕННОГО ИМИДАЗОЛА ИЛИ ЕГО НЕТОКСИЧНОЙ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИ ПРИЕМЛЕМОЙ КИСЛОТНО-АДДИТИВНОЙ СОЛИ

Патент Российской Федерации
Суть изобретения: Использование: в качестве соединений, обладающих активностью ингибитора ароматазы. Сущность изобретения: соединение ф-лы I, где R1 - водород, R2 - водород или гидроксильная группа, или R1 и R2 вместе образуют связь, R3 - водород или бензил, R4 - водород или трифторметильный радикал, Z - равно 0 - 2. Реагент 1: соединение ф-лы II, где R3 и Z имеют указанные значения, R5 - низший алкил. Реагент 2: соединение ф-лы III, где R4 имеет указанные значения, Hal - галоген. 2 табл.
Поиск по сайту

1. С помощью поисковых систем

   С помощью Google:    

2. Экспресс-поиск по номеру патента


введите номер патента (7 цифр)

3. По номеру патента и году публикации

2000000 ... 2099999   (1994-1997 гг.)

2100000 ... 2199999   (1997-2003 гг.)
Номер патента: 2021263
Класс(ы) патента: C07D233/64, A61K31/415
Номер заявки: 4743449/04
Дата подачи заявки: 29.03.1990
Дата публикации: 15.10.1994
Заявитель(и): Орион-Ихтюмя Ой (FI)
Автор(ы): Карьялайнен Арто Йоханнес[FI]; Пельконен Рейно Олави[FI]; Седервалл Марья Лииса[FI]; Ляхде Матти Антеро[FI]; Ламминтауста Ристо Арво Сакари[FI]; Карьялайнен Арья Лена[FI]; Калапудас Арья Маркетта[FI]
Патентообладатель(и): Орион-Ихтюмя Ой (FI)
Описание изобретения: Изобретение относится к способу получения замещенного имидазола формулы I
или его нетоксичной, фармацевтически приемлемой, кислотно-аддитивной соли, где R1-H, R2-H или OH, или вместе R1 и R2 образуют связь; R3-H или CH2C6H5; Z = 0-2, R4-H или CF3, которые являются ингибиторами ароматазы и могут быть использованы при лечении рака молочной железы.
Применение известной реакции Гриньяра позволило получить новые соединения в ряду замещенных имидазола, обладающих ценными биологическими свойствами.
Целью изобретения является получение новых соединений в ряду замещенных имидазолов, обладающих активностью ингибитора ароматазы, что делает их эффективными при лечении рака молочной железы.
Цель изобретения достигается предлагаемым способом получения соединения формулы I путем взаимодействия имидазола общей формулы II
CH2CH2(CH2)zCH2C<> где R5 - низший алкил, с реагентом Гриньяра общей формулы III
RMgHal где Hal - галоген, и выделением полученного продукта, где R1 - H и R2 - OH. Соединения I с другими указанными значениями R1, R2, R3, R4 и Z получают последующими реакциями переноса водорода или дегидратацией или гидрированием.
Спектры 1Н ЯМР определяли при помощи аппарата Брукера WP 80DS/80 мГц). Вещество, выбранное для сравнения, представляло тетраметилсилан. Масс-спектры определяли при помощи аппарата Кратоса М 80 PF с автоматическим пультом.
П р и м е р 1. 4-(4,4-Дифенилбутил)-1Н-имидазол.
а) 1-бензил-5-(1-гидрокси-4,4-дифенилбутил)-1Н-имидазол.
2,0 г стружек магния покрывали 60 мл сухого тетрагидрофурана. Затем к этой смеси по каплям добавляли раствор 1-бром-3,3-дифенилпропана (22,9 г) в 20 мл сухого тетрагидрофурана с такой скоростью, которая обеспечивала равномерное протекание реакции. По окончании добавления реакционную смесь нагревали с обратным холодильником еще в течение 1 ч и охлаждали до комнатной температуры. Реакционную смесь затем по каплям добавляли к раствору 1-бензил-5-имидазолкарбальдегида (7,35 г) в 80 мл тетрагидрофурана при температуре 60оС. По окончании добавления реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 2 ч, охлаждали и выливали в холодную воду. Тетрагидрофуран выпаривали и к раствору добавляли концентрированную хлористоводородную кислоту. Этот раствор охлаждали и путем фильтрования удаляли осадок, содержащий целевой продукт в виде хлористоводородной соли, промывали его водой и высушивали. Выход 14,1 г. Температура плавления 160-168оС.
Спектр 1Н ЯМР (в виде хлористоводородной соли, MeOH-d4): 1,50-2,30 (m, 4Н), 3,82 (t, 1H), 4,65 (t, 1Н), 5,43 (S, 2H), 7,05-7,50 (m, 16H), 8,62 (d, 1H).
При использовании аналогичного метода были получены следующие соединения, входящие в объем этого изобретения: 1-бензил-5-[1-гидрокси-4-(2-метилфен-ил)-4-фенилбутил]-1Н-имидазол.
Спектр 1Н ЯМР (в виде хлористоводородной соли, MeOH-d4): 1,50-2,40 (m, 4H), 2,21 и 2,15 (2S, 3H), 4,07 (t, 1H), 4,70 (m, 1H), 5,49 и 5,46 (2S, 2H), 6,80-7,50 (m, 15H), 8,88 (S, 1H). 1-бензил-5-[1-гидрокси-4-(3-метилфен-ил)-4-фенилбутил]-1Н-имидазол.
Спектр 1Н ЯМР (в виде хлористоводородной соли, CDCl3): 1,35-2,35 (m, 4H), 2,26 (S, 3H), 3,73 (t, 1H), 4,62 (m, 1H), 5,38 (S, 2H), 6,80-7,40 (m, 15H), 8,51 (S, 1H). 1-бензил-5-[1-гидрокси-4-(4-метилфен-ил)-4-фенилбутил] -1H-имидазол.
Спектр 1Н ЯМР (в виде хлористоводородной соли, CDCl3): 1,40-2,40 (m, 4H), 2,23 и 2,24 (2S, 3H), 3,74 (t, 1H), 4,65 (широкий t, 2H), 5,38 (S, 2H), 6,80-7,40 (m, 15 H), 8,55 (S, 1H).
1-бензил-5-[1-гидрокси-4,4-бис(4-метил- фенил)бутил]-1H-имидазол.
Температура плавления хлористоводородной соли 155-158оС.
1-бензил-5-(1-гидрокси-4,5-дифенилпен- тил)-1Н-имидазол.
Спектр 1Н ЯМР (в виде кислой сернокислой соли, MeOH-d4): 1,35-1,90 (m, 4H), 2,82 (широкий S, 3H), 4,54 (t, 1H), 5,42 (S, 2H), 6,85-7,50 (m, 16H), 8,80 (S, 1H).
1-бензил-5-[1-гидрокси-4-(4-метоксифе- нил)-4-фенилбутил]-1H-имидазол.
Спектр 1Н ЯМР (в виде хлористоводородной соли, MeOH-d4): 1,50-2,30 (m, 4H), 3,70 (S, 3H), 3,79 (t, 1H), 4,69 (t, 1H), 5,46 (S, 2H), 6,79 (d, 2H), 7,0-7,55 (m, 13H), 8,85 (d, 1H).
1-бензил-5-[1-гидрокси-4,4-бис(4-меток-сифенил)бутил]-1H-имидазол.
Спектр 1Н ЯМР (в виде основания, MeOH-d4): 1,50-2,20 (m, 4H), 3,66 (t, 1H), 3,74 (S, 6H), 4,50 (t, 1H), 5,24 (S, 2H), 6,70-7,60 (m, 15H).
1-бензил-5-[4-(2-фторфенил)-1-гидрокси- 4-фенилбутил]-1H-имидазол.
Температура плавления хлористоводородной соли 160-163оС.
Спектр 1Н ЯМР (в виде хлористоводородной соли, CDCl3): 1,45-2,45 (m, 4H), 4,17 (t, 1H), 4,67 (t, 1H), 5,43 (S, 2H), 6,80-7,50 (m, 15H), 8,43 (S, 1H).
1-бензил-5-[4-(4-фторфенил)-1-гидрокси- 4-фенилбутил]-1H-имидазол.
Температура плавления хлористоводородной соли 168-171оС.
Спектр 1Н ЯМР (в виде хлористоводородной соли, MeOH-d4): 1,50-2,30 (m, 4H), 3,84 (t, 1H), 4,68 (t, 1H), 5,49 (S, 2H), 6,80-7,55 (m, 15H), 8,87 (d, 1H).
1-бензил-5-(1-гидрокси-5,5-дифенилпен- тил)-1Н-имидазол.
Спектр 1Н ЯМР (в виде основания, CDCl3): 1,2-2,2 (m, 6H), 3,70 (t, 1H), 4,54 (t, 1H), 5,46 (S, 2H), 6,8-7,3 (m, 16H), 8,58 (S, 1H).
1-бензил-5-(1-гидрокси-6,6-дифенилгек- сил)-1Н-имидазол.
Температура плавления хлористоводородной соли 147-149оС.
Спектр 1Н ЯМР (в виде хлористоводородной соли, MeOH-d4): 1,6-2,2 (m, 8H), 3,85 (t, 1H), 4,60 (t, 1H), 5,53 (S, 2H), 7,0-7,4 (m, 15H), 7,47 (S, 1H), 8,90 (S, 1H).
1-бензил-5-[4-(4-этилфенил)-1-окси-4- фенилбутил]-1Н-имидазол.
Спектр 1Н ЯМР (в виде хлористоводородной соли, MeOH-d4): 1,71 (t, 3H), 1,50-2,35 (m, 4H), 2,57 (q, 2H), 3,78 (t, 1H), 4,68 (t, 1H), 5,46 (S, 2H), 6,9-7,5 (m, 15H), 8,82 (d, 1H).
1-бензил-5-[4,4-бис(4-фторфенил)-1-гид- роксибутил]-1H-имидазол.
Спектр 1Н ЯМР (в виде хлористоводородной соли, MeOH-d4): 1,50-2,0 (m, 4H), 3,86 (t, 1H), 4,70 (t, 1H), 5,52 (S, 2H), 6,80-7,50 (m, 14H), 8,89 (d, 1H).
б) 1-бензил-5-(4,4-дифенил-1-бутенил)-1Н-имидазол.
Хлоргидрат 1-бензил-5-(1-гидрокси-4,4-дифенилбутил)-1Н-имидазола (5,0 г) и 30,0 безводного бисульфата калия нагревали при температуре 150оС в течение 4 ч. Эту смесь охлаждали и по каплям добавляли 90 мл этанола для растворения полученного продукта. Затем смесь фильтровали, а фильтрат выпаривали до незначительного объема, добавляли воду и смесь подщелачивали с помощью гидроокиси натрия. Полученный продукт экстрагировали в метиленхлориде, промывали водой и выпаривали до сухого состояния. Полученный продукт затем превращали в хлористоводородную соль, используя для этого сухую хлористоводородную кислоту в сухом этилацетате. Выход составил 2,9 г. Температура плавления 204-206оС.
Спектр 1Н (в виде хлористоводородной соли, MeOH-d4): 2,88-3,05 (m, 2H), 4,08 (t, 1H), 5,29 (S, 2H), 6,22-6,32 (m, 2H), 7,00-7,50 (m, 16H), 8,87 (d, 1H).
При использовании аналогичного метода были получены следующие соединения, входящие в объем этого изобретения:
1-бензил-5-[4,4-бис(3-метилфенил)-1-бу- тенил]-1H-имидазол.
Температура плавления хлористоводородной соли 152-156оС.
Спектр 1Н ЯМР (в виде хлористоводородной соли, MeOH-d4): 2,26 (S, 6H), 2,85-3,05 (m, 2H), 3,99 (t, 1H), 5,27 (S, 2H), 6,21-6,31 (m, 2H), 6,80-7,50 (m, 14H), 8,86 (d, 1H). 1-бензил-5-[4-(3,5-диметилфенил)-4-(3-метилфенил)-1-бутенил]-1Н-имидазол.
Спектр 1Н ЯМР (в виде хлористоводородной соли, MeOH-d4): 2,22 (S, 3H), 2,23 (S, 3H), 2,26 (S, 3H), 2,85-3,05 (m, 2H), 3,94 (t, 1H), 5,26 (m, 2H), 6,20-6,30 (m, 2H), 6,75-7,50 (m, 13H), 8,84 (d, 1H).
1-бензил-5-[4-(3,5-диметилфенил)-4-фе- нил-1-бутенил]-1H-имидазол.
Температура плавления 110-112оС.
Спектр 1Н ЯМР (в виде хлористоводородной соли, MeOH-d4): 2,22 (S, 6H), 2,85-3,05 (m, 2H), 3,98 (t, 1H), 5,25 (S, 2H), 6,20-6,30 (m, 2H), 6,75-7,5 (m, 14H), 8,87 (d, 1H).
1-бензил-5-[4-(2-метилфенил)-4-фенил-1-бутенил]-1H-имидазол.
Спектр 1Н ЯМР (в виде бисульфата, MeOH-d4): 2,19 (S, 3H), 2,80-3,05 (m, 2H), 4,28 (t, 1H), 5,29 (S, 2H), 6,0-6,60 (m, 2H), 7,0-7,5 (m, 14H), 7,52 (d, 1H), 8,85 (d, 1H).
1-бензил-5-[4-(3-метилфенил)-4-фенил-1-бутенил]-1H-имидазол.
Спектр 1Н ЯМР (в виде основания, CDCl3): 2,27 (S, 3H), 2,75-3,95 (m, 2H), 3,93 (t, 1H), 4,89 (S, 2H), 5,70-6,10 (m, 2H), 6,80-7,40 (m, 16H).
1-бензил-5-[4-(4-метилфенил)-4-фенил-1-бутенил]-1H-имидазол.
Спектр 1Н ЯМР (в виде основания, CDCl3): 2,27 (S, 3H), 2,70-2,95 (m, 2Н), 3,93 (t, 1H), 4,89 (S, 2H), 5,60-6,20 (m, 2H), 6,80-7,50 (m, 16H).
1-бензил-5-[4,4-бис(4-метилфенил)-1-бутенил]-1H-имидазол.
Температура плавления хлоргидрата 128-132оС.
1-бензил-5-[4-(4-метоксифенил)-4-фенил -1-бутенил]-1H-имидазол.
Спектр 1Н ЯМР (в виде хлористоводородной соли, CDCl3): 2,70-2,95 (m, 2H), 3,95 (t, 1H), 5,16 (S, 2H), 5,70-6,20 (m, 2H), 6,70-7,40 (m, 15H), 8,99 (S, 1H).
1-бензил-5-[4,4-бис(4-метоксифенил)-1-бутенил]-1H-имидазол.
Спектр 1Н ЯМР (в виде основания, CDCl3): 2,60-2,90 (m, 2H), 3,74 (S, 6H), 3,78 (t, 1H), 4,92 9S, 2H), 5,80-6,00 (m, 2H), 6,65-7,50 (m, 15H).
1-бензил-5-(4,5-дифенил-1-пентенил)-1Н-имидазол.
Спектр 1Н ЯМР (в виде основания, CDCl3): 2,30-2,55 (m, 2H), 2,88 (m, 3H), 4,93 (m, 2H), 5,5-6,1 (m, 2H), 6,8-7,5 (m, 17H).
1-бензил-5-[4-(2-фторфенил)-4-фенил-1- бутенил]-1H-имидазол.
Температура плавления хлоргидрата 195-201оС.
Спектр 1Н ЯМР (в виде основания, CDCl3): 2,75-3,0 (m, 2H), 4,34 (t, 1H), 5,97 (S, 2H), 5,80-6,10 (m, 2H), 6,75-7,50 (m, 16H).
1-бензил-5-[4-(4-фторфенил)-4-фенил-1- бутенил]-1H-имидазол.
Спектр 1Н ЯМР (в виде основания, CDCl3): 2,60-2,95 (m, 2H), 3,96 (t, 1H), 4,93 (S, 2H), 5,80-6,05 (m, 2H), 6,75-7,50 (m, 16H).
1-бензил-5-(6,6-дифенил-1-гексенил)- 1Н-имидазол.
Температура плавления хлоргидрата 184-186оС.
1-бензил-5-[4-(4-этилфенил)-4-фенил- 1-бутенил]-1H-имидазол.
Спектр 1Н ЯМР (в виде хлористоводородной соли, MeOH-d4): 1,17 (t, 3H), 2,56 (q, 2H), 2,93-2,98 (m, 2H), 4,03 (t, 1H), 5,28 (S, 2H), 6,20-6,34 (m, 2H), 7,08-7,41 (m, 14H), 7,52 (d, 1H), 8,87 (d, 1H).
1-бензил-5-[4,4-бис(4-фторфенил)-1-бу-тенил]-1H-имидазол.
Спектр 1Н ЯМР (в виде хлористоводородной соли, CDCl3): 2,78-2,94 (m, 2H), 4,01 (t, 1H), 5,27 (S, 2H), 5,82-6,34 (m, 2H), 6,83-7,40 (m, 14H), 9,21 (d, 1H).
в) 1-бензил-5-(4,4-дифенилбутил)-1Н-имидазол.
Хлоргидрат 1-бензил-5-(4,4-дифенил-1-бутенил)-1Н-имидазола (2,0 г) растворяли в этаноле и добавляли каталитическое количество Pd/C (10%). Реакционную смесь интенсивно перемешивали при комнатной температуре в атмосфере водорода до тех пор, пока не прекращалось поглощение водорода. Затем смесь фильтровали, а фильтрат выпаривали до сухого состояния. Остаток, который представлял целевой продукт, очищали при помощи испарительной хроматографии, осуществляя элюирование смесью метиленхлорида и метанола. Выход составил 1,3 г. Температура плавления хлористоводородной соли 200-202оС.
Спектр 1Н ЯМР (в виде хлористоводородной соли, MeOH-d4): 1,30-1,70 (m, 2Н), 1,85-2,20 (m, 2H), 2,61 (t, 2H), 3,83 (t, 1H), 5,35 (S, 2H), 7,05-7,50 (m, 16H), 8,89 (d, 1H).
При использовании аналогичного метода были получены следующие соединения, входящие в объем этого изобретения:
1-бензил-5-[4-(2-метилфенил)-4-фенил-бутил]-1H-имидазол.
Температура плавления хлоргидрата 200-205оС.
Спектр 1Н ЯМР (в виде хлористоводородной соли, CDCl3): 1,30-1,80 (m, 2H), 1,80-2,15 (m, 2H), 2,22 (S, 3H), 2,48 (t, 2H), 4,02 (t, 1H), 5,31 (S, 2H), 6,96 (S, 1H), 7,0-7,5 (m, 14H), 9,28 (S, 1H).
1-бензил-5-[4-(3-метилфенил)-4-фенил-бутил]-1H-имидазол.
Температура плавления хлоргидрата 148-158оС.
Спектр 1Н ЯМР (в виде хлористоводородной соли, CDCl3): 1,30-1,80 (m, 2H), 1,80-2,25 (m, 2H), 2,30 (S, 3H), 2,49 (t, 2H), 3,78 (t, 1H), 5,29 (S, 2H), 6,90-7,50 (m, 15H), 9,24 (S, 1H).
1-бензил-5-[4-(4-метилфенил)-4-фенил-бутил]-1H-имидазол.
Температура плавления хлоргидрата 164-170оС.
Спектр 1Н ЯМР (в виде хлористоводородной соли, CDCl3): 1,25-1,75 (m, 2H), 1,80-2,25 (m, 2H), 2,29 (S, 3H), 2,48 (t, 2H), 3,78 (t, 1H), 5,31 (S, 2H), 6,80-7,50 (m, 15H), 9,35 (S, 1H).
1-бензил-5-(4,5-дифенилпентил)-1Н- имидазол.
Температура плавления хлоргидрата 166-170оС.
Спектр 1Н ЯМР (в виде хлористоводородной соли, MeOH-d4): 1,15-1,90 (m, 4H), 2,49 (t, 2H), 2,81 (m, 3H), 5,30 (S, 2H), 6,90-7,50 (m, 16н), 8,82 (S, 1H).
1-бензил-5-[4-(4-метоксифенил)-4-фе- нилбутил]-1H-имидазол.
Температура плавления хлоргидрата 180-187оС.
Спектр 1Н ЯМР (в виде хлористоводородной соли, MeOH-d4): 1,25-1,70 (m, 2H), 1,85-2,20 (m, 2H), 2,62 (t, 2H), 3,74 (S, 3H), 3,78 (t, 1H), 5,34 (S, 2H), 6,81 (d, 2H), 7,0-7,5 (m, 13H), 8,84 (d, 1H).
1-бензил-5-[4-(2-фторфенил)-4-фенилбутил]- 1H-имидазол.
Температура плавления хлоргидрата 185-196оС.
Спектр 1Н ЯМР (в виде хлористоводородной соли, MeOH-d4): 1,25-1,75 (m, 2H), 1,80-2,25 (m, 2H), 2,65 (t, 2H), 4,18 (t, 1H), 5,37 (S, 2H), 6,80-7,5 (m, 15H), 8,89 (d, 1H).
1-бензил-5-[4-(4-фторфенил)-4-фенилбу- тил]-1H-имидазол.
Температура плавления хлоргидрата 172-174оС.
Спектр 1Н ЯМР (в виде хлористоводородной соли, MeOH-d4): 1,25-1,70 (m, 2H), 1,80-2,25 (m, 2H), 2,64 (t, 2H), 3,85 (t, 1H), 5,37 (S, 2H), 6,80-7,50 (m, 15H), 8,90 (d, 1H).
1-бензил-5-(5,5-дифенилпентил)-1Н- имидазол.
Спектр 1Н ЯМР (в виде основания, MeOH-d4): 1,1-1,6 (m, 4H), 1,8-2,1 (m, 2H), 2,37 (t, 2H), 3,72 (t, 1H), 5,11 (S, 2H), 6,67 (S, 1H), 6,9-7,3 (m, 15H), 7,59 (S, 1H).
1-бензил-5-[4-(4-этилфенил)-4-фенилбу- тил]-1Н-имидазол.
Спектр 1Н ЯМР (в виде хлористоводородной соли, MeOH-d4): 1,17 (t, 3H), 1,40-1,70 (m, 2H), 1,90-2,20 (m, 2H), 2,57 (q, 2H), 3,80 (t, 1H), 5,34 (S, 2H), 7,00-7,50 (m, 15H), 8,87 (d, 1H).
1-бензил-5-(4,4-бис(4-фторфенил)бутил]- - 1H-имидазол.
Спектр 1Н ЯМР (в виде хлористоводородной соли, MeOH-d4): 1,30-1,70 (m, 2H), 1,80-2,25 (m, 2H), 2,64 (t, 2H), 3,87 (t, 1H), 5,40 (S, 2H), 6,80-7,50 (m, 14H), 8,92 (d, 1H).
д) 4-(4,4-дифенилбутил)-1Н-имидазол.
Хлоргидрат 1-бензил-5-(4,4-дифенилбутил)-1Н-имидазола (0,6 г) гидрогенизировали в смеси 20 мл 2 н. раствора хлористоводородной кислоты и 10 мл этанола при температуре 80оС и использовании в качестве катализатора Pd/C (10% ). После прекращения поглощения водорода реакционную смесь охлаждали, фильтровали и выпаривали до сухого состояния. Добавляли воду и смесь подщелачивали с помощью гидроокиси натрия. Затем полученный продукт экстрагировали метиленхлоридом, промывали водой, высушивали с помощью сульфата натрия и выпаривали до сухого состояния. Остаток представлял целевой продукт в виде основания, которое превращали в хлоргидрат в этилацетате, используя для этого сухую хлористоводородную кислоту. Выход составил 0,2 г. Температура плавления 204-206оС.
Спектр 1Н ЯМР (в виде хлористоводородной соли, MeOH-d4): 1,40-1,90 (m, 2H), 1,90-2,30 (m, 2H), 2,75 (t, 2H), 3,95 (t, 1H), 7,00-7,40 (m, 11H), 8,72 (d, 1H).
При использовании аналогичного метода были получены следующие соединения, входящие в объем этого изобретения:
4-[4,4-бис(3-метилфенил)бутил]-1Н-ими- дазол.
Температура плавления хлоргидрата 122-129оС.
Спектр 1Н ЯМР (в виде хлористоводородной соли, MeOH-d4): 1,40-1,90 (m, 2H), 1,90-2,30 (m, 2H), 2,26 (S, 6H), 2,73 (t, 2H), 3,85 (t, 1H), 6,80-7,25 (m, 9H), 8,73 (d, 1H).
4-[4-(3,5-диметилфенил)-4-(3-метилфе-нил)бутил]-1Н-имидазол.
Температура плавления хлоргидрата 75-82оС.
Спектр 1Н ЯМР (в виде хлористоводородной соли, MeOH-d4): 1,40-1,90 (m, 2H), 1,90-2,30 (m, 2H), 2,22 (S, 3H), 2,23 (S, 3H), 2,27 (S, 3H), 2,74 (t, 2H), 3,81 (t, 1H), 6,75-7,30 (m, 8H), 8,72 (d, 1H).
4-[4-(3,5-диметилфенил)-4-фенилбутил]- -1H-имидазол.
Температура плавления хлоргидрата 104-106оС.
Спектр 1Н ЯМР (в виде хлористоводородной соли, MeOH-d4): 1,40-1,90 (m, 2H), 1,90-2,30 (m, 2H), 2,23 (S, 6H), 2,74 (t, 2H), 3,85 (t, 1H), 6,84 (m, 3H), 7,22 (m, 6H), 8,72 (d, 1H).
4-[4-(3,4-диметилфенил)-4-фенилбутил]- -1H-имидазол.
Температура плавления хлоргидрата 118-121оС.
4-[4-(2-метилфенил)-4-фенилбутил]-1H-имидазол.
Температура плавления хлоргидрата 151-154,5оС.
Спектр 1Н ЯМР (в виде хлористоводородной соли, CDCl3): 1,50-2,20 (m, 4H), 2,22 (S, 3H), 2,71 (t, 2H), 4,09 (t, 1H), 6,81 (S, 1H), 7,0-7,4 (m, 9H), 9,04 (S, 1H).
5-[4-(3-метилфенил)-4-фенилбутил]-1H-имидазол.
Температура плавления хлоргидрата 140-153оС.
Спектр 1Н ЯМР (в виде хлористоводородной соли, MeOH-d4): 1,40-1,85 (m, 2H), 1,85-2,25 (m, 2H), 2,27 (S, 3H), 2,74 (t, 2H), 3,90 (t, 1H), 6,80-7,30 (m, 10H), 8,69 (d, 1H).
4-[4-(4-метилфенил)-4-фенилбутил]-1H-имидазол.
Температура плавления хлоргидрата 173-177оС.
Спектр 1Н ЯМР (в виде хлористоводородной соли, CDCl3 + 2 капли MeOH-d4): 1,40-1,80 (m, 2H), 1,80-2,25 (m, 2H), 2,28 (S, 3H), 2,71 (t, 2H), 3,87 (t, 1H), 6,86 (d, 1H), 7,09 (S, 4H), 7,21 (S, 5H), 8,71 (d, 1H).
4-[4-(4-метоксифенил)-4-фенилбутил]-1H-имидазол.
Температура плавления хлоргидрата 156-159оС.
Спектр 1Н ЯМР (в виде хлористоводородной соли, CDCl3): 1,40-1,90 (m, 2H), 1,90-2,30 (m, 2H), 2,71 (t, 2H), 3,76 (S, 3H), 3,87 (t, 1H), 6,82 (d, 2H), 6,90 (S, 1H), 7,13 (d, 2H), 7,21 (m, 5H), 8,68 (S, 1H).
4-[4,4-бис-(4-метоксифенил)бутил]-1H-имидазол.
Температура плавления хлоргидрата 138-142оС.
Спектр 1Н ЯМР (в виде хлористоводородной соли, CDCl3): 1,40-2,25 (m, 4H), 2,71 (t, 2H), 3,75 (S, 6H), причем в этом случае имеет место (t, 1H), 6,78 (d, 4H), 6,83 (S, 1H), 7,08 (d, 4H), 9,02 (S, 1H).
4-(4,5-дифенилпентил)-1Н-имидазол.
Спектр 1Н ЯМР (в виде хлористоводородной соли, CDCl3): 1,20-1,90 (m, 4H), 2,57 (t, 2H), 2,83 (m, 3H), 6,71 (S, 1H), 6,80-7,40 (m, 10H), 8,84 (S, 1H).
4-(5,5-дифенилпентил)-1Н-имидазол.
Спектр 1Н ЯМР (в виде хлористоводородной соли, MeOH-d4): 1,3-1,5 (m, 2H), 1,5-1,7 (m, 2H), 1,8-2,3 (m, 2H), 2,656 (t, 2H), 3,746 (t, 1H), 7,06-7,2 (m, 11H), 8,716 (d, 1H).
4-(6,6-дифенилгексил)-1Н-имидазол.
Спектр 1Н ЯМР (в виде основания, CDCl3): 1,1-1,7 (m, 6H), 1,8-2,2 (m, 2H), 2,530 (t, 2H), 3,847 (t, 1H), 6,685 (S, 1H), 7,2 (S, 10H), 7,470 (S, 1H), 9,6 (широкий S, 1Н).
4-[4,4-бис(4-метилфенил)бутил]-1H-ими- дазол.
Температура плавления хлоргидрата 176-179оС.
4-[4-(4-фторфенил)-4-фенилбутил]-1H-имидазол.
Температура плавления хлоргидрата 175-182оС.
4-[4-(2-фторфенил)-4-фенилбутил]-1H-имидазол.
Температура плавления хлоргидрата 182-190оС.
4-[4-(4-этилфенил)-4-фенилбутил]-1H- имидазол.
Спектр 1Н ЯМР (в виде хлористоводородной соли MeOH-d4): 1,18 (t, 3H), 1,40-1,90 (m, 2H), 1,90-2,30 (m, 2H), 2,57 (q, 2H), 2,75 (q, 2H), 3,91 (t, 1H), 6,95-7,30 (m, 10H), 8,73 (d, 1H).
4-[4,4-бис(4-фторфенил)бутил]-1Н-ими- дазол.
Спектр 1Н ЯМР (в виде хлористоводородной соли, MeOH-d4): 1,40-1,85 (m, 2H), 1,90-2,30 (m, 2H), 2,77 (t, 2H), 3,98 (t, 1H), 6,80-7,40 (m, 9H), 8,72 (d, 1H).
П р и м е р 2. 4-[4-(4-Фторфенил)-4-фенилбутил]-1Н-имидазол.
Концентрированный водный раствор формиата аммония (0,98 г, 15,6 ммолей) по каплям добавляли к кипящей смеси 1-бензил-5-[4-(4-фторфенил)-4-фенилбутил] -1H-имидазола (1,5 г, 3,9 ммолей) и 10% Pd/C (0,156 г) в 16 мл 50%-ного этанола. Эту смесь нагревали с обратным холодильником в течение 2 ч. Катализатор отфильтровывали, а растворитель выпаривали, добавляли 2М раствор NaOH и полученный продукт после этого экстрагировали в этилацетате. Фазу этилацетата высушивали и выпаривали до сухого состояния, что позволило получить целевой продукт. Выход составил 1,02 г. Температура плавления хлористоводородной соли (из этилацетата) 175-182оС.
Спектр 1Н ЯМР (в виде хлористоводородной соли, MeOH-d4): 1,40-1,90 (m, 2H), 1,90-2,30 (m, 2H), 2,75 (t, 2H), 3,96 (t, 1H), 6,85-7,36 (m, 10H), 8,74 (d, 1H).
В соответствии с вышеуказанной процедурой было получено следующее замещенное производное:
4-[4-(2-фторфенил)-4-фенилбутил]-1H-имидазол.
Температура плавления хлоргидрата 182-190оС.
Спектр 1Н ЯМР (в виде хлористоводородной соли, MeOH-d4): 1,45-1,95 (m, 2H), 1,95-2,30 (m, 2H), 2,77 (t, 2H)- 4,29 (t, 1H), 6,85-7,45 (m, 10H), 8,74 (d, 1H).
П р и м е р 3. 4-(4,4-Дифенилбутил)-1Н-имидазол.
а) 1-бензил-5-(4-гидрокси-4,4-дифенилбутил)-1Н-имидазол.
Стружки магния (0,49 г) покрывали 4 мл сухого тетрагидрофурана. К этой смеси по каплям добавляли бромбензол (3,18 г) в 7 мл сухого тетрагидрофурана, добиваясь при этом равномерного течения реакции. Реакционную смесь нагревали с обратным холодильником еще в течение 1 ч. К реактиву Гриньяра по каплям добавляли этил-4-(1-бензил-1Н-имидазол-5-ил)бутират (1,10 г) в 15 мл сухого тетрагидрофурана, после чего реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 2 ч. К охлажденной реакционной смеси добавляли насыщенный хлорид аммония. Тетрагидрофуран выпаривали, а осажденный продукт собирали. Выход составил 1,41 г. Температура плавления хлористоводородной соли 197-201оС.
Спектр 1Н ЯМР (в виде хлористоводородной соли, MeOH-d4): 1,35-1,80 (m, 2H), 2,20-2,45 (m, 2H), 2,61 (t, 2H), 5,33 (S, 2H), 7,0-7,5 (m, 16H), 8,81 (d, 1H).
б) 1-бензил-5-(4,4-дифенил-3-бутенил)-1Н-имидазол.
1-Бензил-5-(4-гидрокси-4,4-дифенилбу- тил)-1Н-имидазол (1,3 г) нагревали с обратным холодильником в 20 мл этанола, содержащего 5% (процентное соотношение весов) хлористого водорода, в течение 1 ч. Растворитель выпаривали, а хлористоводородную соль целевого продукта осаждали с помощью этилацетата. Выход составил 1,1 г. Температура плавления 161-168оС.
Спектр 1Н ЯМР (в виде хлористоводородной соли, MeOH-d4): 2,22-2,60 (m, 2H), 2,60-2,90 (m, 2H), 5,29 (S, 2H), 6,06 (t, 1H), 6,90-7,60 (m, 16H), 8,88 (d, 1H).
в) 1-бензил-5-(4,4-дифенилбутил)-1Н-имидазол.
Хлоргидрат 1-бензил-5-(4,4-дифенил-3-бутенил)-1Н-имидазола гидрогенизировали в этаноле так, как это описывалось в примере 1,в. Температура плавления целевого продукта в виде хлористоводородной соли 200-202оС.
г) 4-(4,4-дифенилбутил)-1Н-имидазол.
Бензильную группу 1-бензил-5-(4,4-дифенилбутил)-1Н-имидазола гидрогенизировали так, как описывалось в примере 1,г.
П р и м е р 4. 4-[4,4-Бис(4-нитрофенил)бутил]-1H-имидазол.
1,8 г (14,6 ммолей) нитрата мочевины добавляли небольшими порциями к смеси 2,0 г (7,3 ммоля) 4-(4,4-дифенилбутил)-1Н-имидазола в 6,4 мл концентрированной серной кислоты при температуре 10оС. Реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч при комнатной температуре. Эту смесь подщелачивали 2М раствором гидроокиси натрия, после чего полученный продукт экстрагировали в этилацетате. Целевой продукт очищали при помощи испарительной хроматографии с использованием смеси метиленхлорида и метанола (95:5) в качестве элюента.
Спектр 1Н ЯМР (в виде хлористоводородной соли, MeOH-d4): 1,4-1,95 (m, 2H), 2,0-2,45 (m, 2H), 2,81 (t, 2H), 4,34 (t, 1H), 7,27 (широкий S, 1H), 7,5 (d, 4H), 8,17 (d, 4H), 8,73 (d, 1H).
П р и м е р 5. 4-[4,4-бис(4-аминофенил)бутил]-1H-имидазол.
4-[4,4-Бис-(4-нитрофенил)бутил]-1H-им- идазол гидрогенизировали в этаноле с использованием 10% палладированного угля (Pd/C) в качестве катализатора.
Спектр 1Н ЯМР (в виде хлористоводородной соли, MeOH-d4): 1,4-2,25 (m, 4H), 2,69 (t, 2H), 3,70 (t, 1H), 6,77 (d, 4H), 6,95 (d, 4H), 7,08 (широкий S, 1H), 8,57 (d, 1H).
П р и м е р 6. 4-(4,4-дифенил-1-бутенил)-1Н-имидазол.
а) 4-(1-гидрокси-4,4-дифенилбутил)-1Н-имидазол.
Концентрированный водный раствор формиата аммония (4,0 г) по каплям добавляли к кипящей смеси 1-бензил-5-(1-гидрокси-4,4-дифенилбутил)-1Н-имидазола (4,5 г) и 10% (Pd/C (0,5 г) в 50 мл 50% этанола. Эту смесь нагревали с обратным холодильником в течение 2 ч. Катализатор отфильтровывали, а растворитель выпаривали. Добавляли 2М раствор NaOH и полученный продукт экстрагировали в этилацетате. Фазу этилацетата высушивали и выпаривали до сухого состояния, что позволило получить целевой продукт, который использовали на следующей стадии.
б) 4-(4,4-дифенил-1-бутенил)-1Н-имидазол.
4-(1-гидрокси-4,4-дифенилбутил)-1Н- имидазол (3,0 г) и 20 г безводного бисульфата калия нагревали при температуре 150оС в течение 4 ч. Эту смесь охлаждали и добавляли 90 мл этанола для растворения полученного продукта. Смесь подщелачивали гидроокисью натрия. Полученный продукт экстрагировали в метиленхлориде, промывали водой и выпаривали до сухого состояния. Целевой продукт превращали в хлористоводородную соль, используя для этого сухой хлористый водород в этилацетате. Температура плавления выше 240оС.
Спектр 1Н ЯМР (в виде хлористоводородной соли, CDCl3): 2,904-3,068 (m, 2H), 4,116 (t, 1H), 6,05-6,35 (m, 2H), 6,998 (d, 1H), 7,22-7,25 (m, 10H), 8,719 (d, 1H).
П р и м е р 7. 4-[1-(4-Фторфенил)-5-фенилпентил]-1Н-имидазол.
а) 1-бензил-5-(1-гидроксо-5-фенилпентил)-1Н-имидазол.
2,1 г стружек магния покрывали 60 мл сухого тетрагидрофурана. Затем к этой смеси по каплям добавляли раствор 4-фенилбутилбромида (18,8 г) в 20 мл сухого тетрагидрофурана со скоростью, обеспечивающей равномерное течение реакции. По окончании добавления реакционную смесь нагревали с обратным холодильником еще в течение 1 ч и охлаждали до комнатной температуры. Затем реакционную смесь по каплям добавляли к раствору 1-бензил-5-имидазол-карбальдегида (6,5 г) в 80 мл тетрагидрофурана при температуре 60оС. После этого реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 2 ч, охлаждали и выливали в холодную воду. Тетрагидрофуран выпаривали и в раствор добавляли концентрированную хлористоводородную кислоту. Целевой продукт отделяли в виде масла, экстрагировали метиленхлоридом и выпаривали до сухого состояния.
б) 4-(1-гидрокси-5-фенилпентил)-1Н-имидазол.
Хлоргидрат 1-бензил-5-(1-гидрокси-5-фенилпентил)-1Н-имидазола (8,5 г), полученный на стадии а, гидрогенизировали в смеси 100 мл 2н. раствора хлористоводородной кислоты и 10 мл этанола при температуре 60оС и использовании Pd/C (10% ) в качестве катализатора. После прекращения поглощения водорода реакционную смесь охлаждали, фильтровали и выпаривали до сухого состояния. Добавляли воду и смесь подщелачивали гидроокисью натрия. Полученный продукт экстрагировали в метиленхлориде, промывали водой, высушивали с помощью сульфата натрия и выпаривали до сухого состояния. Остаток представлял целевой продукт в виде основания, который использовали на последующей стадии.
Спектр 1Н ЯМР (в виде основания, MeOH-d4) + капля CDCl3): 1,2-2,0 (m, 6H), 2,61 (искаженный t, 2H), 4,65 (t, 1H), 6,91 (dd, 1H), 7,0-7,3 (m, 5H), 7,56 (d, 1H).
в) 4-(1-оксо-5-фенилпентил)-1Н-имидазол.
5,5 г 4-(1-гидрокси-5-фенилпентил)-1Н-имидазола и 7,0 г двуокиси магния нагревали с обратным холодильником при перемешивании в тетрахлорэтилене в течение 4 ч. Реакционную смесь фильтровали, а фильтрат выпаривали до сухого состояния. Добавляли воду и экстрагировали полученный продукт в метиленхлориде. Соединенные экстракты промывали водой и выпаривали до сухого состояния.
г) 4-1-(4-фторфенил)-1-гидрокси-5-фенилпентил-1Н-имидазол.
0,52 г стружек магния покрывали 60 мл сухого тетрагидрофурана. Затем к этой смеси по каплям добавляли раствор 1-бром-4-фторбензола (3,8 г) в 60 мл сухого тетрагидрофурана со скоростью, обеспечивающей равномерное течение реакции. По окончании добавления реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение еще 1 ч и охлаждали до комнатной температуры. Затем реакционную смесь по каплям добавяли к раствору 4-(1-оксо-5-фенилпентил)-1Н-имидазола (3,8 г) в 40 мл тетрагидрофурана при температуре 60оС. После этого реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 3 ч, охлаждали и выливали в холодную воду. Тетрагидрофуран выпаривали и к раствору добавляли концентрированную хлористоводородную кислоту. Полученный продукт экстрагировали с образованием хлористоводородной соли в метиленхлориде. Соединенные экстракты метиленхлорида затем выпаривали до сухого состояния.
д) 4-[1-(4-фторфенил)-5-фенил-1-пентенил]-1H-имидазол.
Хлоргидрат 4-[1-(4-фторфенил-1)гидрокси-5-фенилпентил] -1H-имидазола (5,0 г) и 30,0 г безводного бисульфата калия нагревали при температуре 150оС в течение 4 ч. Эту смесь охлаждали и добавляли 90 мл этанола для растворения полученного продукта. Эту смесь затем фильтровали, а фильтрат выпаривали до незначительного объема. Добавляли воду и смесь подщелачивали гидроокисью натрия. Полученный продукт экстрагировали в метиленхлориде, промывали водой и выпаривали до сухого состояния. Затем целевой продукт превращали в хлористоводородную соль, используя для этого сухой хлористый водород в сухом этилацетате.
Спектр 1Н ЯМР (в виде основания, CDCl3): 1,5-2,7 (m, 6H), 4,8 (широкий S, 1H), 6,34 (t, 1H), 6,48 (широкий S, 1H), 6,9-7,4 (m, 9H), 7,52 (широкий S, 1H).
При использовании аналогичного метода были получены следующие соединения, входящие в объем этого изобретения:
4-[1-(4-фторфенил)-5-(3-метилфенил)-1-пентенил]-1H-имидазол;
4-[1-(4-фторфенил)-5-(4-метилфенил)-1-пентенил]-1Н-имидазол;
4-[1-(4-фторфенил)-5-(2-метилфенил)-1-пентенил]-1H-имидазол;
4-[5-(3,5-диметилфенил)-1-(4-фторфенил)- -1-пентенил]-1H-имидазол;
4-[1-(4-фторфенил)-5-(3-метоксифенил)- -1-пентенил]-1H-имидазол;
4-[5-(3,5-диметоксифенил)-1-(4-фторфе- нил)-1-пентенил]-1H-имидазол.
е) 4-[1-(4-фторфенил)-5-фенилпентил]-1Н-имидазол.
Хлоргидрат 4-[1-(4-фторфенил)-5-фенил-1-пентенил]-1H-имидазола (2,0 г) растворяли в этаноле и добавляли каталитическое количество 10% Pd/C. Реакционную смесь интенсивно перемешивали при комнатной температуре в атмосфере водорода до тех пор, пока не прекращалось поглощение водорода. Эту смесь фильтровали, а фильтрат выпаривали до сухого состояния. Остаток, представляющий целевой продукт, очищали при помощи испарительной хроматографии, производя элюирование смесью метиленхлорида и метанола. Выход составил 82%.
Спектр 1Н ЯМР (в виде основания, CDCl3): 1,1-2,7 (m, 8H), 3,84 (t, 1H), 6,71 (широкий S, 1H), 6,80-7,38 (m, 9H), 7,47 (широкий S, 1H), 9,22 (широкий S, 1H).
При использовании аналогичного метода были получены следующие соединения, входящие в объем настоящего изобретения:
4-[1-(4-фторфенил)-5-(3-метилфенил)пентил]-1Н-имидазол.
Масс-спектр: 322 (20, М+), 189 (28), 176 (38), 175 (72), 149 (100), 125 (20), 121 (14), 109 (42), 105 (16), 97 (21).
Спектр 1Н ЯМР (в виде хлористоводородной соли, MeOH-d4): 1,1-2,7 (m, 8H), 2,27 (S, 3H), 4,06 (t, 1H), 6,7-7,5 (m, 8H), 7,37 (d, 1H), 8,77 (d, 1H).
4-[1-(4-фторфенил)-5-(4-метилфенил)пен- тил]-1H-имидазол.
Спектр 1Н ЯМР (в виде хлористоводородной соли, MeOH-d4): 1,1-2,7 (m, 8H), 2,26 (S, 3H), 4,05 (t, 1H), 6,8-7,6 (m, 9H), 8,78 (d, 1H).
4-[1-(4-фторфенил)-5-(2-метилфенил)пе- нтил]-1H-имидазол.
Масс-спектр: 322 (53, М+), 189 (30), 176 (55), 175 (100), 148 (18), 121 (12), 105 (42), 101 (11), 79 (12), 77 (13).
Спектр 1Н ЯМР (в виде хлористоводородной соли, MeOH-d4): 1,1-2,7 (m, 8H), 2,24 (S, 3H), 4,11 (t, 1H), 6,9-7,5 (m, 9H), 8,79 (d, 1H).
4-[5-(3,5-диметилфенил)-1-(4-фторфенил) - пентил]-1H-имидазол.
Масс-спектр: 336 (47, М+), 189 (90), 176 (67), 175 (100), 166 (13), 148 (16), 121 (12), 119 (16), 91 (14).
Спектр 1Н ЯМР (в виде хлористоводородной соли, MeOH-d4): 1,1-2,6 (m, 8H), 2,22 (S, 6H), 4,09 (t, 1H), 6,6-7,4 (m, 7H), 7,40 (широкий S, 1H), 8,80 (широкий S, 1Н).
4-[1-(4-фторфенил)-5-(3-метоксифенил)- пентил]-1H-имидазол.
4-[5-(3,5-диметоксифенил)-1-(4-фторфе- нил)пентил]-1H-имидазол.
П р и м е р 8. 4-(1,3-Дифенилпропил)-1Н-имидазол.
а) 1-бензил-5-(1-оксо-3-фенилпропил)-1Н-имидазол.
1-Бензил-5-(1-гидрокси-3-фенилпропил)- -1Н-имидазол окисляли двуокисью магния в тетрахлорэтилене, как это описывалось в примере 7,в).
Спектр 1Н ЯМР (в виде основания, CDCl3): 3,03 (m, 4H), 5,53 (S, 2H), 7,07-7,4 (m, 10H), 7,60 (S, 1H), 7,77 (S, 1H).
При использовании аналогичного метода были получены следующие соединения, входящие в объем этого изобретения:
1-бензил-5-[5-(2,6-диметилфенил)-1-ок-сопентил] -1Н-имидазол. Температура плавления хлоргидрата 175-180оС.
1-Бензил-5-(1-оксо-5-фенилпентил)-1Н--имидазол. Температура плавления хлоргидрата 185-189оС.
б) 1-бензил-5-(1-гидрокси-1,3-дифенилпропил)-1Н-имидазол.
Реактив Гриньяра получали из 5,0 г бромбензола и 0,76 г стружек магния в тетрагидрофуране. Затем этот раствор добавляли к 3,1 г 1-бензил-5-(1-оксо-3-фенилпропил)-1Н-ими- дазола в тетрагидрофуране, после чего реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 3 ч. После этого выливали в холодную воду, тетрагидрофуран выпаривали, а раствор подкисляли хлористоводородной кислотой. Хлоргидрат полученного продукта фильтровали, промывали толуолом и высушивали. Температура плавления 196-198оС.
При использовании аналогичного метода были получены следующие соединения, входящие в объем этого изобретения:
1-бензил-5-(1-гидрокси-1,5-дифенилпе- нтил)-1Н-имидазол. Температура плавления хлоргидрата 193-196оС.
1-бензил-5-[5-(2,6-диметилфенил)-1-гид- рокси-1-фенилпентил] -1H-имидазол. Температура плавления хлоргидрата 190-192оС.
в) 1-бензил-5-(1,3-дифенилпропил)-1Н-имидазол.
1-Бензил-5-(1-гидрокси-1,3-дифенилпро- пил)-1Н-имидазол обрабатывали безводным бисульфатом калия, при температуре 150оС, как это описывалось в примере 7,д. Двойную связь полученного промежуточного продукта, 1-бензил-5-(1,3-дифенил-1-пропенил)-1Н-им- идазола, гидрогенизировали так, как описывалось в примере 7,г. Температура плавления хлористоводородной соли 154-174оС (из простого диэтилового эфира).
Спектр 1Н ЯМР (в виде хлористоводородной соли, MeOH-d4) 2,2-2,7 (m, 4H), 3,90 (t, 1H), 5,12 (ABq, середина квартета, 2Н), 6,90-7,37 (m, 15H), 7,70 (широкий S, 1H), 8,88 (d, 1H).
При использовании аналогичного метода были получены следующие соединения:
1-бензил-5-(1,5-дифенилпентил)-1Н- имидазол.
Спектр 1Н ЯМР (в виде основания, CDCl3): 1,18-2,61 (m, 8H), 3,56 (t, 1H), 4,59 и 4,81 (ABq, 2H), 6,76-7,40 (m, 17H).
1-бензил-5-[5-2,6-диметилфенил)-1-фе- нилпентил]-1Н-имидазол.
г) 4-(1,3-дифенилпропил)-1Н-имидазол.
1-Бензил-5-(1,3-дифенилпропил)-1Н- имидазол гидрогенизировали в смеси 2н. раствора хлористоводородной кислоты и этанола при температуре 60оС и использовании 10% Pd/C в качестве катализатора. Целевой продукт отделяли так же, как в примере 7,б), и очищали при помощи испарительной хроматографии, используя смесь метиленхлорида и метанола (9,5:0,5) в качестве элюента. Выход составил 73%.
Спектр 1Н ЯМР (в виде основания, CDCl3): 2,1-2,7 (m, 4H), 3,88 (t, 1H), 6,71 (широкий S, 1H), 7,01-7,26 (m, 10H), 7,30 (d, 1H), 10,5 (широкий S, 1Н).
При использовании аналогичного метода было получено следующее соединение: 4-(1,5-дифенилпентил)-1Н-имидазол.
Спектр 1Н ЯМР (в виде хлористоводородной соли, MeOH-d4): 1,2-2,3 (m, 6H), 2,57 (искаженный t, 2H), 4,05 (t, 1H), 7,05-7,40 (m, 11H), 8,73 (1d, 1H).
П р и м е р 9. 1-Бензил-4-(1,3-дифенилпропил)-1Н-имидазол.
2,0 г бензилбромида в 5 мл толуола по каплям добавляли к смеси 4-(1,3-дифенилпропил)-1Н-имидазола (2,6 г), 48% NaOH (10 мл), толуола (20 мл) и бромида тетрабутиламмония (0,2 г) при комнатной температуре. По окончании добавления эту реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Затем добавляли воду и отделяли слой толуола. Фазу толуола промывали водой и выпаривали до сухого состояния. Остаток содержал изомеры 1-бензил-4-(1,3-дифенилпропил)-1Н-имида- зола и 1-бензил-5-(1,3-дифенилпропил)-1Н-имидазола. Первый изомер отделяли и очищали при помощи испарительной хроматографии (смесь метиленхлорида и метанола, 9,5:0,5).
П р и м е р 10. 4-[1,4-Бис(4-фторфенил)бутил]-1H-имидазол.
а) 1-бензил-5-[1-(4-фторфенил)-1-гидроксиметил]-1Н-имидазол.
Реакцию Гриньяра между 4-бромфторбензолом и 1-бензил-5-имидазолкарбальдегидом осуществляли в соответствии с методикой, описанной в примере 7, а. Целевой продукт кристаллизовали в виде хлористоводородной соли из этилацетата. Выход составил 94%.
Спектр 1Н ЯМР (в виде основания, CDCl3 + MeOH-d4): 5,05 и 5,21 (ABq, 2H), 5,64 (S, 1H), 6,61 (S, 1H), 6,97-7,1 (Sm, 4H), 7,26-7,33 (m, 5H), 7,41 (S, 1H).
Масс-спектр: 282 (22, М+), 265 (5), 191 (8), 91 (100).
б) 1-бензил-5-[1-(4-фторфенил)-1-оксометил]-1H-имидазол.
Окисление 1-бензил-5-[1-(4-фторфенил)-1-гидроксиметил] -1Н-имидазола осуществляли в соответствии с методикой, описанной в примере 7,в. Сырой продукт рекристаллизовывали в виде основания из метанола. Выход составил 72%.
Спектр 1Н ЯМР (в виде основания, CDCl3): 5,62 (S, 2H), 7,1-7,4 (m, 7H), 7,5-8,0 (m, 4H).
Масс-спектр: 280 (46, М+), 123 (13), 107 (4), 95 (19), 91 (100).
в) 1-бензил-5-[1,4-бис(4-фторфенил)-1-гидроксибутил]-1H-имидазол получали в соответствии с методикой, описанной в примере 7,а, используя в качестве исходных материалов 3-(4-фторфенил)-1-бромпропан и 1-бензил-5-[1-(4-фторфенил)-1-оксометил] -1H - -имидазол. Целевой продукт очищали при помощи испарительной хроматографии.
Спектр 1Н ЯМР (в виде основания, CDCl3): 1,2-1,4 (m, 1H), 1,65-1,85 (m, 1H), 2,1-2,25 (m, 2H), 2,52 (t, 2H), 4,73 и 4,81 (ABq, 2H), 6,75-7,3 (m, 15H).
При использовании аналогичного метода были получены следующие соединения, входящие в объем этого изобретения:
1-бензил-5-[1-(4-фторфенил)-1-гидрокси- -3-фенилпропил]-1H-имидазол.
Масс-спектр: 386 (М+, 8), 368 (22), 281 (100), 159 (26), 91 (99), 65 (34).
1-бензил-5-(1,3-бис(4-фторфенил)-1-гид- роксипропил]-1H-имидазол.
Масс-спектр: 404 (М+, 2), 386 (18), 195 (16), 281 (33), 123 (34), 91 (100), 65 (20).
1-бензил-5-[1-(4-фторфенил)-1-гидрок-си-4-фенилбутил]-1H-имидазол.
Масс-спектр: 400 (М+, 2), 382 (2), 281 (38), 191 (3), 91 (100), 65 (9). 1-бензил-5-[1-(4-фторфенил)-1-гидрок-си-5-(3-метоксифенилпентил]-1Н-имидазол .
Спектр 1Н ЯМР (в виде хлористоводородной соли, MeOH-d4): 1,0-1,8 (m, 4H), 2,26 (t, 2H), 2,52 (t, 2H), 4,71 (S, 3H), 5,06 и 5,31 (ABq, 2H), 6,6-7,5 (m, 13H), 7,7 (S, 1H), 8,6 (S, 1H). 1-бензил-5-[5-(2,6-диметилфенил)-1-(4-фторфенил)-1-гидроксипентил]-1H-имида- зол.
Масс-спектр: 442 (М+, 19), 281 (71), 256 (5), 191 (7), 119 (21), 91 (100).
г) 4-[1,4-бис-(4-фторфенил)бутил]-1H-имидазол.
1-Бензил-5-[1,4-бис(4-фторфенил)-1-ги- дроксибутил]-1H-имидазол (10 г) растворяли в концентрированной уксусной кислоте (100 мл); В этот раствор добавляли 0,1 г палладированного угля и 0,8 г формиата аммония. Эту смесь нагревали с обратным холодильником в течение 1 ч и охлаждали до комнатной температуры. Раствор фильтровали через кремнезем. Фильтрат уксусной кислоты выпаривали, остаток растворяли в метиленхлориде и промывали один раз 2М водным раствором гидроокиси натрия и один раз водой. Раствор метиленхлорида высушивали с помощью сульфата натрия и выпаривали при пониженном давлении. Полученный продукт затем превращали в хлористоводородную соль, используя для этого сухой хлористый водород в простом диэтиловом эфире. Температура плавления 135-137оС.
Спектр 1Н ЯМР (в виде основания, CDCl3): 1,4-1,65 (м, 2Н), 1,8-1,95 (m, 1H), 2,05-2,2 (m, 1H), 2,5-2,65 (m, 2H), 3,87 (t, 1H), 6,7 (S, 1H), 6,8-7,2 (m, 8H), 7,5 (S, 1H).
При использовании аналогичного метода были получены следующие соединения, входящие в объем этого изобретения.
4-[1-(4-фторфенил)-3-фенилпропил]-1H-имидазол.
Спектр 1Н ЯМР (в виде основания, CDCl3): 2,0-2,7 (m, 4H), 3,7-4,0 (m, 1H), 6,7 (S, 1H), 6,75-7,45 (m, 9H), 7,57 (S, 1H).
Масс-спектр: 280 (4, М+), 189 (9), 176 (100), 148 (15), 121 (9), 91 (12).
4-[1,3-бис-(4-фторфенил)пропил]-1H- имидазол.
Спектр 1Н ЯМР (в виде основания, CDCl3): 2,1-2,25 (m, 1H), 2,3-2,6 (m, 3H), 3,88 (t, 1H), 6,76 (S, 1H), 6,9-7,2 (m, 8H), 7,63 (S, 1H).
Масс-спектр: 298 (5, М+), 189 (8), 176 (100), 122 (22), 109 (42).
4-[1-(4-фторфенил)-4-фенилбутил]-1H-имидазол.
Спектр 1Н ЯМР (в виде основания, CDCl3): 1,3-2,3 (m, 4H), 2,6 (t, 2H), 3,98 (t, 1H), 6,67 (S, 1H), 6,7-7,3 (m, 9H), 7,39 (S, 1H).
Масс-спектр: 294 (31, M+), 189 (24), 175 (100), 91 (31).
4-[1-(4-фторфенил)-5-(3-метоксифенил)- пентил]-1H-имидазол.
Спектр 1Н ЯМР (в виде основания, CDCl3): 1,1-2,3 (m, 6H), 2,5 (t, 2H), 3,76 (S, 3H), 3,85 (искаженный t, 1H), 6,6-7,6 (m, 10H).
Масс-спектр: 338 (19, М+), 189 (43), 175 (70), 148 (12), 121 (20), 36 (100).
4-[1-(4-фторфенил)-5-(4-метоксифенил)- пентил]-1H-имидазол.
Спектр 1Н ЯМР (в виде основания, CDCl3): 1,1-2,3 (m, 6H), 2,49 (t, 2H), 2,75 (S, 3H), 3,8 (искаженный t, 1H), 6,6-7,6 (m, 10H).
Масс-спектр: 338 (10, М+), 189 (20), 175 (22), 148 (6), 121 (22), 36 (100).
4-[5-(2,6-диметилфенил)-1-(4-фторфени- л)пентил]-1H-имидазол.
Спектр 1Н ЯМР (в виде основания, CDCl3): 1,25-1,5 (m, 4H), 1,8-1,95 (m, 1H), 2,05-2,2 (m, 1H), 2,25 (S, 66H), 2,52 (t, 2H), 3,86 (t, 1H), 6,71 (S, 1H), 6,9-7,0 (m, 5H), 7,1-7,2 (m, 2H), 7,4 (S, 1Н).
Масс-спектр: 336 (50, М+), 217 (20), 189 (75), 175 (100), 148 (13), 119 (23).
Пример 11. 1-Бензил-5-[1-(4-фторфенил)-3-фенил-1-пропенил]-1H-имидазол.
Четыреххлористый титан (0,3 моля) по каплям добавляли к перемешанной суспензии порошкообразного цинка (0,06 моля) в тетрагидрофуране (30 мл) при температуре -10оС в атмосфере сухого азота. Эту смесь нагревали до кипения с обратным холодильником и продолжали нагревать с обратным холодильником в течение 1 ч. Этот раствор охлаждали до 0оС, после чего в эту смесь добавляли 1-бензил-5-[1-(4-фторфенил)-1-оксопетил]-1H-имидазол (0,05 моля) в тетрагидрофуране (10 мл) и фенилацетальдегид (0,006 моля) в тетрагидрофуране. Эту смесь нагревали с обратным холодильником при перемешивании в течение 1 ч. Темную смесь выливали в воду (60 мл), тетрагидрофуран выпаривали, а смесь экстрагировали метиленхлоридом (2 x 100 мл). Раствор метиленхлорида промывали 2н. раствором гидроокиси натрия и водой, высушивали с помощью сульфата натрия и выпаривали до сухого состояния. Остаток очищали при помощи испарительной хроматографии.
Спектр 1Н ЯМР (в виде основания, CDCl3): 3,35 и 3,45 (2d, 2H), 4,62 и 4,65 (2S, 2H), 6,03 и 6,20 (2t, 1H), 6,8-7,3 (m, 15Н), 7,50 и 7,64 (2S, 1H).
П р и м е р 12. 4-[1,3-Бис(4-нитрофенил)пропил]-1H-имидазол.
1,8 г (14,6 ммоля) нитрата мочевины добавляли небольшими порциями к смеси 2,7 г (7,3 моля) 4-(1,3-дифенилпропил)-1Н-имидазола в 6,4 мл концентрированной серной кислоты при температуре 10оС. Реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч при комнатной температуре. Эту смесь подщелачивали 2М раствором гидроокиси натрия и целевой продукт очищали при помощи испарительной хроматографии, используя смесь метиленхлорида и метанола (95:5) в качестве элюента.
П р и м е р 13. 4-[4,4-бис(4-трифторметилфенил)бутил]-1Н-имидазол.
а) 1-бензил-5-[4,4-бис(4-трифторметилфенил)-4-оксибутил] -1Н-имидазол получают по методике, описанной в примере 3а, используя в качестве исходного соединения реагента Гриньяра 4-бромбензотрифторид. Выход 55%.
1Н ЯМР (в виде HCl-соли, MeOH-d4): 1,51-1,62 (мультиплет, 2Н), 2,35-2,63 (мультиплет, 2Н), 2,655 (триплет, 2Н), 5,385 (синглет, 2Н), 7,22-7,25 (мультиплет, 2Н), 7,306 (синглет, 1Н), 7,37-7,43 (мультиплет, 3Н), 7,616 (АВ диаграмма, 8Н), 8,898 (дуплет, 1Н).
б) 1-бензил-5-[4,4-бис(4-трифторметилфенил)-1-бутенил]-1H-имидазол.
1-Бензил-5-[4,4-бис(4-трифторметилфе- нил)-4-оксибутил] -1H-имидазол дегидратируют с помощью безводного кислого сульфата калия, как описано в примере 1,б. Выход 73%.
1Н ЯМР (в виде основания CDCl3): 2,347 (квадруплет, 2Н), 2,572 (триплет, 2Н), 4,957 (синглет, 2Н), 6,150 (триплет, 1Н), 6,821 (синглет, 1Н), 6,95-6,98 (мультиплет, 2Н), 7,143 (дуплет, 2Н), 7,218 (дуплет, 2Н), 7,28-7,32 (мультиплет, 3Н), 7,481 (синплет, 1Н), 7,504 (дуплет, 2Н), 7,617 (дуплет, 2Н).
с) 4-[4,4-бис(4-трифторметилфенил)бутил]-1H-имидазол.
1-Бензил-5-[4,4-бис(4-трифторметилфе- нил)-1-бутенил]-1H-имидазол (1 г, 2 ммоля) растворяют в 40 мл водного этанола. Добавляли 100 мг 10% Pd/C и смесь кипятят. Добавляют 500 мг аммониумформиата и смесь кипятят в течение 6 ч. Охлажденную смесь фильтруют через кремнезем. Фильтрат выпаривают, остаток растворяют в хлористом метилене и один раз промывают 2М водным раствором гидроксида натрия и один раз водой. Раствор хлористого метилена осушают с помощью сульфата натрия и выпаривают при пониженном давлении. Затем из продукта получают хлористоводородную соль с помощью раствора хлорида водорода в простом диэтиловом эфире. Выход 81%.
1Н ЯМР (в виде HCl-соли, MeOH-d4): 1,60-1,71 (мультиплет, 2Н), 2,206 (четкий квадруплет, 2Н), 2,789 (триплет, 2Н), 4,202 (триплет, 1Н), 7,285 (синглет, 1Н), 7,485 (синглет, 1Н), 7,497 (дуплет, 2Н), 7,598 (дуплет, 2Н), 8,762 (синглет, 1Н).
П р и м е р 14. 4-(4,4-Дифенилбутил)-1Н-имидазол-1-бензил-5-(4-гидрокси-4,4-дифе- нилбутил)-1Н-имидазол восстанавливался 5 эквив. аммонийформата в кипящей уксусной кислоте с использованием 10% палладия на угле (10% мас. /мас. ) в качестве катализатора аналогично процессу из примера 2. Температура плавления гидрохлоридной соли 203-205оС.
П р и м е р 15. 4-(4-Гидрокси-4,4-дифенилбутил)-1Н-имидазол.
1-Бензил-5-(4-гидрокси-4,4-дифенилбу- тил)-1Н-имидазол восстанавливался аммонийформатом в водном этаноле с использованием 10% палладия на угле в качестве катализатора.
1Н ЯМР (в виде основания, CDCl3): 1,35-1,65 (m, 2H), 2,10-2,30 (m, 2H), 2,51 (t, 2H), 6,60 (S, 1H), 7,0-7,4 (m, 11H).
П р и м е р 16. 4-(4,4-Дифенилбутил)-1Н-имидазол.
Хлоргидрат 1-бензил-5-(4,4-дифенил-3-бутенил)-1Н-имидазола гидрировался в этаноле с использованием 10% палладия на угле в качестве катализатора. Катализатор отфильтровывали и растворитель выпаривали. Температура плавления 203-205оС.
П р и м е р 17. 4-(4,4-Дифенилбутил)-1Н-имидазол.
1-Бензил-5-(4,4-дифенил-3-бутенил)-1Н-имидазол восстанавливался аммонийформатом в водном этаноле с использованием 10% палладия на угле в качестве катализатора, как описано в примере 2. Температура плавления продукта в виде хлоргидратной соли 203-205оС.
Соединения формулы (I), их нетоксичные фармацевтически приемлемые кислые соли или их смеси можно вводить парентерально, внутривенно или перорально. Обычно эффективное количество соединения соединяют с приемлемым фармацевтическим носителем. Используемый термин "эффективное количество" означает такие количества, которые обеспечивают необходимую активность, не вызывая вредных побочных явлений. Точное количество, применяемое в каждой определенной ситуации, зависит от многочисленных факторов, таких как способ введения, вид млекопитающего, состояние, для лечения которого вводится лекарственный препарат и т.д. и, конечно, от структуры соединения.
Фармацевтические носители, которые обычно применяются с соединениями по данному изобретению, могут быть твердыми или жидкими и обычно выбираются в зависимости от предполагаемого способа введения. Так, например, твердые носители включают лактозу, сахарозу, желатин и агар, в то время как жидкие носители включают воду, сироп, арахисовое масло и оливковое масло. Другие приемлемые носители хорошо известны специалистам в области фармацевтических составов. Сочетание соединения по этому изобретению и носителя может производиться в различных приемленых формах, таких как таблетки, капсулы, суппозитории, растворы, эмульсии и порошки.
Соединения по данному изобретению являются особенно полезными в качестве ингибиторов ароматазы и поэтому успешно применяются при лечении болезней, вызываемых эстрогенами, например рака молочной железы.
Эстрогены являются важными стероидами в физиологии и нормальном развитии молочной железы и половых органов у женщин. С другой стороны, эстрогены стимулируют рост злокачественных опухолей, вызываемых эстрогенами, в частности злокачественных опухолей молочной железы и матки, причем они могут увеличивать опасность развития злокачественной опухоли молочной железы при введении в виде фармацевтических доз в течение длительного периода времени. Избыточное образование эстрадиола также может вызывать другие доброкачественные нарушения в гормонозависимых органах. Важное значение эстрогенов в качестве стимуляторов и/или регуляторов роста злокачественных опухолей подчеркивается тем фактом, что антиэстрогены занимают центральное место при лечении злокачественных опухолей молочной железы, имеющей многочисленные рецепторы эстрогена. Действие антиэстрогенов выражается в связывании рецепторов эстрогена, в результате чего ингибируется биологическое воздействие эстрогенов. Другим подходом, направленным на блокирование действия эстрогенов, является ингибирование синтеза эстрогенов. Это было достигнуто в клинических условиях с помощью амингглютетимида, ингибирующего синтез вредных стероидов. Синтез эстрогенов можно блокировать путем ингибирования ароматазы фермента, которая является ключевым ферментом в биохимическом синтезе эстрогенов. Ингибирование ароматазы имеет важное значение потому, что некоторые опухоли молочной железы синтезируют эстрадиол и эстрон в этом месте, в результате чего стимулируется постоянный рост опухоли (Алан Липтон и др., "Cancer" 59:779-782, 1987).
Способность соединений по этому изобретению ингибировать ароматазу фермента испытывалась в лабораторных условиях по методу М.Пасанена (Biological Research in Pregnancy. т.6, N 2, 1985, с. 94-99). В ходе исследования использовали фермент с ароматазой человека. Этот фермент готовили из плаценты человека, которая отличается большим содержанием этого фермента. Микросомную фракцию (100000 х г осадка) готовили центрифугированием. Ферментный препарат использовали без дальнейшей очистки. Испытуемые соединения добавляли вместе с 1,2(3Н)-андростен-3,17-дионом, скорость распада которого составляла 100000 распадов в минуту, и системой генерации NADPH. Концентрации испытуемых соединений равнялись 0,001; 0,01; 0,1 и 1,0 ммоль. Инкубацию производили при температуре 37оС в течение 40 мин. Ароматизация 1,2(3Н)-андростен-3,17-диона привела к образованию 3H2O. Насыщенную тритием воду и насыщенный тритием субстрат легко разделяли при помощи миниколонны Sep-РакR', в которой происходило поглощение стероида и элюирование свободной воды. Счет радиоактивности вели при помощи жидкостного сцинтилляционного счетчика. Степень ингибирования ароматазы определяли при сравнении радиоактивности 3H2O у образцов, обработанных ингибитором, и у контрольных образцов, не содержащих ингибитора. Значения средней концентрации ингибирования (IС-50) высчитывали в виде концентраций, ингибируюющих активность фермента на 50%. Эти концентрации приведены в табл.1.
Активность в отношении расщепления боковой цепи холестерина (CSCC) (десмолаза) измеряли по методу Пазанена и Пелконена ("Стероиды") 43:517-527, 1984). Инкубацию производили в 1,5 мл пластиковых пробирках Эппендорфа с использованием в качестве единого устройства вибратора Эппендорфа, центрифуги и термостата. В 300 мл инкубационном объеме готовили субстрат (5 ммолей) по методу Ханукоглу и Джефкоута (J.Chromatogr., 190:256-262, 1980), в который затем добавляли радиоактивный 3Н-4-холестерин, скорость распада которого составляла 100000 распадов в минуту (чистоту этого соединения проверяли с помощью тонкослойной хроматографии) в 0,5% "Твине 20", 10 ммоль MgCl2, 5 мкмолей цианокетона и 2 ммоля NADPH. Контрольные образцы содержали все вышеуказанные вещества, но ферментный препарат инактивировали до инкубации посредством добавления 900 мкл метанола. В качестве источника фермента использовали митохондриальную фракцию (1 мг белка) из плаценты человека или надпочечников коров. После инкубации в течение 30 мин при температуре 37оС реакцию завершали путем добавления 900 мкл метанола; в каждый термостат добавляли маркер, представляющий 14С-4-прегненолон со скоростью распада 1500 распадов в минуту, после чего пробирки интенсивно встряхивали. После достижения равновесного состояния в течение 10 мин осажденные метанолом белки отделяли путем центрифугирования (8000 г в течение 2 мин), а всплывающий слой засасывали в 1 мл пластиковый шприц и переносили в предварительно уравновешенную (75% метанол) миниколонну. Эту колонну промывали 1 мл 75%-ного метанола, а затем в 3 мл 80%-ного метанола. Элюат 80% -ного метанола помещали в счетную пробирку и добавляли 10 мл сцинтилляционной жидкости. Счет радиоактивности вели с использованием программы с двумя метками в жидкостном сцинтилляционном счетчике (LKB RackBeta). Типичные значения активности для ферментного препарата плаценты человека и надпочечников коровы соответственно представляли 0,5-3 и 50-100 ммолей прегненолона, образованного на мг белка в минуту.
В экспериментах по ингибированию полученное вещество (в интервале концентраций от 1 до 1000 мкмолей) добавляли к инкубационной смеси в объеме 10-20 мкл обычно в виде раствора в метаноле или этаноле. Такой же объем растворенного вещества добавляли в контрольную инкубационную пробирку. Значения средней концентрации ингибирования IC-50 (концентрация, вызывающая 50% -ное ингибирование) определяли графически, и полученные результаты приведены в табл.1.
Ниже приведены испытанные соединения.
4-[4-(4-Метилфенил)-4-фенилбутил]-1H-имидазол (1а);
1-бензил-5-[4-(4-метилфенил)-4-фенилбуил]-1H-имидазол (2а);
1-бензил-5-[4-(3-метилфенил)-4-фенилбутил]-1H-имидазол (3а);
4-[4-(3-метилфенил)-4-фенилбутил]-1Н-имидазол (4а);
4-[4-(2-метилфенил)-4-фенилбутил]-1H-имидазол (5а);
1-бензил- 5-[4-(2-метилфенил)-4-фенилбутил]-1H-имидазол (6а);
1-бензил-5-(4,5-дифенилпентил)-1Н-имидазол (7а);
4-(4,5-дифенилпентил)-1Н-имидазол (8а);
4-(4,4-дифенилбутил)-1Н-имидазол (9а);
1-бензил-5-(4,4-дифенилбутил)-1Н-имидазол (10а);
4-[4-(4-метоксифенил)-4-фенилбутил]-1H-имидазол (11а);
4-[4,4-бис(4-метоксифенил)бутил]-1H-имидазол (12а);
4-[4,4-бис(3-метилфенил)бутил]-1H-имидазол (13а);
4-[4-(3,5-диметилфенил)-4-фенилбутил]-1Н- имидазол (14а);
4-[4-(3,4-диметилфенил)-4-фенилбутил]-1H-имидазол (15а);
4-[4-(3,5-диметилфенил)-4-(3-метилфенил)бутил]-1H-имидазол (16а);
4-[4,4-бис(4-метилфенил)бутил]-1H-имидазол (17а);
4-(5,5-дифенилпентил)-1Н-имидазол (18а);
4-(6,6-дифенилгексил)-1Н-имидазол (19а);
4-[4-(2-фторфенил)-4-фенилбутил]-1H-имидазол (20а);
4-[4-(4-фторфенил)-4-фенилбутил]-1H-имидазол (21а);
4-(4,4-дифенил-1-бутенил)-1Н-имидазол (22а);
4-[4,4-бис(4-фторфенил)бутил]-1H-имидазол (23а);
4-[4,4-бис(4-нитрофенил) бутил]-1H-имидазол (24а);
4-[4,4-бис(4-аминофенил)бутил]-1Н-имидазол (25а);
4-[4-(4-этилфенил)-4-фенилбутил]-1H-имидазол (26а);
4-[1-(4-фторфенил)-5-фенилпентил]-1H-имидазол (1b);
4-[1-(4-фторфенил)-5-(2-метилфенил)пентил]-1H-имидазол 2(b);
4-[1-(4-фторфенил)-5-(3-метилфенил)пентил]-1H-имидазол (3b);
4-[1-(4-фторфенил)-5-(4-метилфенил)пентил]-1Н-имидазол (4b);
4-[5-(3,5-диметилфенил)-1-(4-фторфенил)пентил]-H-имидазол (5b);
4-(1,5-дифенилпентил)-1Н-имидазол (6b);
4-(1,3-дифенилпропил)-1Н-имидазол (7b);
1-бензил-5-(1,3-дифенилпропил)-1Н-имидазол (8b);
4-[1-(4-фторфенил)-3-фенилпропил]-1H-имидазол (9b);
4-[1-(4-фторфенил)-4-фенилбутил]-1Н-имидазол (10b);
4-[1-(4-фторфенил)-5-(3-метоксифенил)пентил]-1H-имидазол (11b);
4-[1-(4-фторфенил)-5-(4-метоксифенил)пентил]-1Н-имидазол (12b);
4-[1-(4-фторфенил)-5-(2,6-диметилфенил)пентил]-1Н-имидазол (13b);
4-[1,3-бис(4-фторфенил)пропил]-1H-имидазол (14b);
4-[1,4-бис(4-фторфенил)бутил]-1H-имидазол (15b).
Противоопухолевое действие исследовали в живом организме в отношении аденокарциномы молочной железы у крыс, вызванной ДМБА, в соответствии со следующим методом. Аденокарциному молочной железы вызывали введением ДМБА у самок крыс в возрасте 50 ± 2 дней.
Лечение испытуемым соединением начинали после появления пальпируемых опухолей. Размер опухоли и количество опухолей определяли один раз в неделю. Размеры опухолей в контрольной группе, лечение в которой проводили растворителем, сравнивали с аналогичными показателями в испытуемых группах. Схема ежедневного введения лекарственного препарата была рассчитана на пять недель, после чего животных умерщтвляли. Определяли изменение размеров опухолей. Результаты определяли в виде изменений размеров опухолей и делили на три группы, а именно увеличивающиеся, стабильные и уменьшающиеся размеры опухолей. Проводили испытание противоопухолевого действия 4-(4,4-дифенилбутил)-1Н-имидазола (соединение 9а), результаты которого приведены в табл.2.
Острую токсичность, среднюю летальную дозу, определяли с использованием молодых взрослых мышей (самок) вида NMPI. Введение испытуемых соединений производили перорально. Значения средней летальной дозы испытуемых соединений 1a равнялись 350 мг/кг или больше, а соединений 1b - 400 мг/кг или больше. Суточная доза для больного изменяется от 20 до 200 мг при введении пероральным способом.
Формула изобретения: Способ получения замещенного имидазола общей формулы I

где R1 - H;
R2 - H или OH или R1 и R2 вместе образуют связь;
R3 - H или CH2C6H5;
Z - 0 - 2;
R4 - H или CF3;
или его нетоксичной, фармацевтически приемлемой кислотно-аддитивной соли, отличающийся тем, что производное имидазола общей формулы II
CH2CH2(CH2)zCH2C<>
где R3 и Z имеют указанные значения;
R5 - низший алкил,
подвергают взаимодействию с реагентом Гриньяра формулы III
RMgHal
где Hal - галоген;
R4 имеет указанные значения,
с образованием соединения общей формулы I, где R1-H, R2-OH, R3 и Z имеют указанные значения, и полученный продукт выделяют или осуществляют реакцию переноса водорода с получением соединения формулы I, где R1, R2и R3-H, R4 и Z имеют указанные значения, или дегидратацию с образованием соединения формулы I, где R1 и R2 образуют связь, а R3, R4 и Z имеют указанные значения; или осуществляют гидрирование соединения формулы I, где R1 и R2 образуют связь, с образованием соединения формулы I, где R1и R2-H, R3, R4 и Z имеют указанные значения, и необязательно когда R3-CH2C6H5, гидрируют полученный продукт или осуществляют реакцию переноса водорода с образованием соединения формулы I, где R1, R2 и R3-H, R4 и Z имеют указанные значения, или осуществляют гидрирование или реакцию переноса водорода в соединение формулы I, где R1 и R2 образуют связь с образованием соединения формулы I, где R1, R2 и R3-H, R4 и Z имеют указанные значения, или, когда R3-CH2C6H5, с помощью реакции переноса водорода получают соединение формулы I, где R1-H, R2-OH, R3-H, R4 и Z имеют указанные значения, и дегидратируют и гидрируют полученный продукт с образованием соединения формулы I, где R1, R2 и R3-H, R4 и Z имеют указанные значения.