Главная страница  |  Описание сайта  |  Контакты
ПРОИЗВОДНЫЕ ДИГИДРОПИРИМИДОТИАЗИНА ИЛИ ИХ ТЕРАПЕВТИЧЕСКИ ПРИЕМЛЕМЫЕ СОЛИ ПРИСОЕДИНЕНИЯ КИСЛОТЫ, ОБЛАДАЮЩИЕ ПРОТИВОАНГИННОЙ И АНТИВОСПАЛИТЕЛЬНОЙ АКТИВНОСТЬЮ
ПРОИЗВОДНЫЕ ДИГИДРОПИРИМИДОТИАЗИНА ИЛИ ИХ ТЕРАПЕВТИЧЕСКИ ПРИЕМЛЕМЫЕ СОЛИ ПРИСОЕДИНЕНИЯ КИСЛОТЫ, ОБЛАДАЮЩИЕ ПРОТИВОАНГИННОЙ И АНТИВОСПАЛИТЕЛЬНОЙ АКТИВНОСТЬЮ

ПРОИЗВОДНЫЕ ДИГИДРОПИРИМИДОТИАЗИНА ИЛИ ИХ ТЕРАПЕВТИЧЕСКИ ПРИЕМЛЕМЫЕ СОЛИ ПРИСОЕДИНЕНИЯ КИСЛОТЫ, ОБЛАДАЮЩИЕ ПРОТИВОАНГИННОЙ И АНТИВОСПАЛИТЕЛЬНОЙ АКТИВНОСТЬЮ

Патент Российской Федерации
Суть изобретения: Использование: в медицине, в качестве веществ, обладающих противоангинной и антивоспалительной активностью. Сущность изобретения: продукт - производные дигидропиримидотиазина ф-лы I: где R1-C1-C6-алкокси или фениламиногруппа, R2-C1-C6-алкил или фенил, R3-водород или C1-C6-алкил, R4-C1-C6-алкил или фенил, который может быть замещен одним или несколькими одинаковыми или различными заместителями из группы галогена, нитро, C1-C6-диалкиламиногруппы, C1-C6-алкила, C1-C6-алкокси или гидроксигруппы, или их терапевтически приемлемые соли присоединения кислоты. Реагент 1: производные 1,2,3,4-тетрагидро-2-пиримидинтиона ф-лы II. 1 з.п. ф-лы, 4 табл.
Поиск по сайту

1. С помощью поисковых систем

   С помощью Google:    

   С помощью Яндекс:  

2. Экспресс-поиск по номеру патента


введите номер патента (7 цифр)

3. По номеру патента и году публикации

2000000 ... 2099999   (1994-1997 гг.)

2100000 ... 2199999   (1997-2003 гг.)
Номер патента: 2022965
Класс(ы) патента: C07D513/04, A61K31/505, A61K31/54
Номер заявки: 4830599/04
Дата подачи заявки: 19.07.1990
Дата публикации: 15.11.1994
Заявитель(и): Эгиш Дьедьсердьяр (HU)
Автор(ы): Божинг Даниель[HU]; Бенко Пал[HU]; Петец Луиза[HU]; Сечеи Мария[HU]; Темпе Петер[HU]; Гиглер Габор[HU]; Гачальи Иштван[HU]; Дьертиан Иштван[HU]
Патентообладатель(и): Эгиш Дьедьсердьяр (HU)
Описание изобретения: Изобретение относится к новым биологически активным химическим соединениям, конкретно к производным дигидропиримидотиазина формулы I
где R1 - C1-C6-алкокси или фениламиногруппа,
R2 - C1-C6-алкил или фенил,
R3 - атом водорода или С16-алкил,
R4 - C1-C6-алкил или фенил, который может быть замещен одним или несколькими одинаковыми или различными заместителями из группы галогена, нитро, С16-диалкиламиногруппы, С16-алкила, С16-алкокси и гидроксигруппы, или их терапевтически приемлемым солям присоединения кислоты, обладающим противоангинной и антивоспалительной активностью.
Известны незамещенные в 7 положении производные дигидропиримидотиазина, уменьшающие интенсивность воспаления.
Цель изобретения - выявление в ряду производных дигидропиримидотиазина новых соединений с более широким спектром активности и обладающих более высокой антивоспалительной активностью.
Эта цель достигается производными дигидропиримидотиазина формулы I или их терапевтически приемлемыми солями присоединения кислоты, обладающими противоангинной и антивоспалительной активностью.
Предпочтительными представителями соединений формулы (I) являются те из них, у которых
R1 означает метокси или этокси,
R2 - метил или фенил,
R3 - атом водорода,
R4 - метил или фенил, имеющий один или несколько, одинаковых или различных заместителей из числа метокси-, нитрогрупп или галогена.
Соединения общей формулы (I), будучи основаниями, способны образовывать соли присоединения кислоты как терапевтически приемлемые водорастворимые соли, которые могут быстро усваиваться.
Из терапевтически приемлемых солей предпочтительными являются соли галоидоводородных кислот, например, хлористоводородные или бромистоводородные соли, карбонаты, гидрокарбонаты и сульфаты, а также ацетаты, фумараты, малеаты, цитраты и соли аскорбиновой кислоты.
Производные дигидропиримидотиазина общей формулы (I) получают взаимодействием 4,5,6-трехзамещенного 1,2,3,4-тетрагидро-2-пиримидинтиона общей формулы (II)
где R1, R2, R4 имеют указанные значения с дигалогенпроизводным общей формулы (III)
X-CHH-CH2-Y где R3 имеет указанные значения, а X и Y - атом галогена, и затем при желании полученное соединение общей формулы (I) переводят в соль присоединения кислоты или выделяют из соли присоединения кислоты в виде свободного основания, или переводят в другую соль присоединения кислоты.
Реакцию предпочтительно проводят в среде инертного органического растворителя или смеси растворителей. В качестве растворителей можно использовать алифатические спирты, например, изопропиловый или этиловый спирты, диалкиламиды, предпочтительно диметилформамид, диалкилсульфоксиды, предпочтительно диметилсульфоксид, хлорированные алифатические углеводороды, например, хлороформ, четыреххлористый углерод, дихлорметан, ароматические углеводороды, например, бензол, толуол или ксилол, алифатические или алициклические простые эфиры, например, диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, или диоксан, алифатические кетоны, например, ацетон или метилэтилкетон, или смеси указанных растворителей. Наиболее предпочтительно проводить реакцию в среде диметилформамида или смеси диметилформамида и метилэтилкетона, или диметилформамида и ацетона.
Реакцию проводят в присутствии кислотосвязывающего средства. Для этой цели предпочтительно использовать карбонаты щелочных металлов, например, карбонат натрия или калия, гидрокарбонаты щелочных металлов, например, гидрокарбонат калия или натрия, гидроксиды щелочных металлов, например, гидроксид калия или натрия, гидроксиды щелочноземельных металлов, например, гидроксид кальция, или третичные амины, например, пиридин, триэтиламин или другие триалкиламины. Предпочтительно в качестве кислотосвязывающего средства использовать карбонат калия или натрия.
Для ускорения реакции можно использовать катализатор. В качестве катализатора можно использовать галогениды щелочных или щелочноземельных металлов (например, йодид калия, фторид калия бромид натрия или хлорид кальция). Предпочтительно проводить реакцию в присутствии катализатора йодида калия.
В зависимости от реакционной способности реагентов реакцию можно проводить при температуре от комнатной до температуры кипения реакционной смеси. Предпочтительно проводить ее при 70-80оС.
Продолжительность реакции в зависимости от реакционной способности исходных реагентов и рабочей температуры составляет 5-36 ч.
Исходные соединения общих формул (II) и (III) можно брать в эквимолекулярных количествах или же к реакционной смеси можно добавлять не более 0,5 моля избытка дигалоидного производного общей формулы (III). Кислотосвязывающее средство можно брать в эквимолекулярном количестве или в избытке в 1 моль.
Катализатор берут в количестве 0,1-0,2 моля. Предпочтительно реакцию проводят в присутствии 0,1 моля катализатора.
Дальнейшую переработку реакционной смеси проводят известными способами. Для выделения продукта предпочтительно отделяют раствор от выпадающего осадка неорганических солей путем фильтрации, растворитель затем отгоняют в вакууме, а остаток перекристаллизовывают из воды или органического растворителя. При необходимости продукт подвергают очистке известными способами, например, путем перекристаллизации или хроматографического разделения.
Соединения общей формулы (I) могут быть также выделены в виде упомянутых солей присоединения терапевтически приемлемых кислот. По другому варианту полученные в виде оснований соединения общей формулы (I) переводят в соли на последующей стадии, для чего их подвергают взаимодействию с соответствующей кислотой в среде инертного растворителя. Из полученных солей основания могут быть снова выделены в свободном состоянии и переведены в другую соль.
Исходные соединения общей формулы (III) являются известными и выпускаются промышленностью.
4,5,6-трехзамещенные производные общей формулы (II), в которых R4 означает незамещенный или замещенный фенил, являются известными. Они могут быть получены, например, с помощью способов, описанных в японской выложенной заявке N 59.190.974 или европейской заявке N ЕР 202654.
Соединения формулы (II), где R4 означает С111-алкил, являются новыми.
Производные тетрагидропиримидинкарбоновой кислоты общей формулы (III), где
R4 означает С111-алкил,
R1 - С1-6-алкокси-, амино- или фениламиногруппа;
R2 - C1-6-алкил или фенил, являются новыми соединениями.
Способ получения соединений общей формулы (II) заключается в том, что альдегид общей формулы (IV)
R4 - CHO, где R4 означает С1-11-алкил, подвергают взаимодействию с производным β-кетокарбоновой кислоты общей формулы (V) R2--CH2-COR1 где R1 и R2 имеют указанные значения, и тиокарбамидом.
Указанную реакцию можно проводить в среде инертного органического растворителя или смеси растворителей. Так, для этой цели можно использовать алифатические спирты, например, изопропиловый или этиловый спирты, диалкиламиды, диметилсульфоксид, хлорированные алифатические углеводороды, например, хлороформ, четыреххлористый углерод, дихлорметан, ароматические углеводороды, например, бензол, толуол или ксилол, алифатические или алициклические простые эфиры, например, диэтиловый эфир, тетрагидрофуран или диоксан, или смеси указанных растворителей.
Для ускорения реакции можно использовать катализатор, предпочтительно раствор газообразного хлористого водорода в безводном органическом растворителе, в частности, раствор хлористого водорода в изопропаноле.
Реакцию проводят при 10-50оС, предпочтительно при комнатной температуре. Продолжительность реакции в зависимости от реакционной способности исходных соединений находится в пределах 3-35 ч. Исходные соединения общих формулы (IV) и (V) и тиокарбамид предпочтительно брать в эквимолекулярных количествах. Можно однако брать тиокарбамид в избытке 0,1-1 моль. Катализатор можно брать в количестве 1-7, предпочтительно 1,3-1,35 моля, на моль соединения общей формулы (IV). Переработку реакционной смеси осуществляют известным образом. Образующийся целевой продукт может быть выделен из реакционной смеси путем простой фильтрации. По другому варианту после отгонки растворителя остаток кристаллизуют из воды или органического растворителя и фильтруют образующуюся суспензию. Соединения общей формулы (IV) являются известными и выпускаются промышленностью.
П р и м е р 1. Получение этил-(6-фенил-8-метил-3,4-дигидро-2Н,6Н-пиримидо-[2,1-в] [1,3] тиазин-7-карбоксилата), а также его бромистоводородной и хлористоводородной солей.
27,6 г (0,1 моля) этил-(4-фенил-6-метил-1,2,3,4-тетрагидро-2-пиримидинтион-5-карбоксилата и 30,3 г (0,15 моля) 1,3-дибромпропана в присутствии 27,6 г (0,2 моля) карбоната калия и 2,0 г (0,012 моля) кипятят в течение 15 ч с обратным холодильником в смеси 500 мл метилэтилкетона и 50 мл диметилформамида. Затем реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, фильтруют и упаривают фильтрат. Остаток кристаллизуют из этилацетата, кристаллы отфильтровывают и высушивают. В результате получают 25,8 г (65%) бромистоводородной соли целевого соединения. Температура плавления 192-194оС.
Получение основания. Полученную бромистоводородную соль растворяют в 530 мл воды и с помощью гидрокарбоната натрия устанавливают нейтральный рН раствора. Выпадающие кристаллы отфильтровывают, промывают водой и высушивают. В результате получают 19,5 г (95%) основания целевого соединения. Темп. плавл. 110-112оС.
Получение хлористоводородной соли. Основание растворяют в 225 мл этилацетата и добавляют к приготовленному раствору по каплям этиловый спирт, содержащий эквимолекулярное количество хлористого водорода. После перемешивания в течение 1 ч суспензию охлаждают до 50оС, твердую фазу отфильтровывают, промывают этилацетатом и высушивают. В результате получают 21,3 г целевого соединения.
Брутто-формула: C17H20N2O2S HCl; мол.м. : 352,879.
Вычислено, %: C 57,68; H 6,0; N 7,94; S 9,08; Cl- 10,05
Найдено, %: C 58,87; H 6,17; N 7,87; S 9,18; Cl- 10,25.
П р и м е р 2. Получение этил-[6-(2-фтор-6-хлорфенил)8-метил-3,4-дигидро-2Н,6Н- пиримидо [2,1-в] [1,3] тиазин-7-карбоксилата].
Проводят реакцию между 32,9 г (0,1 моля) этил-4-(2-фтор-6-хлорфенил)-6-метил-1,2,3,4-тетрагидро- 2-пиримидинтион-5-карбоксилата и 30,3 г (0,15 моля) 1,3-дибромпропана в течение 20 ч таким же образом, как это описано в примере 1. Остаток кристаллизуют из воды, выпадающие кристаллы отфильтровывают и высушивают. В результате получено 35 г (94,9%) целевого соединения.
Т.плав.: 129-131oC.
Брутто-формула: C17H18ClSN2O2, мол.м: 368,855
Вычислено, %: C 55,36; H 4,92; N 7,59; S 8,69; Cl 9,61.
Найдено, %: C 55,82; H 5,00; N 7,57; S 8,76; Cl 9,57.
П р и м е р 3. Получение этил-[6-(3,4-дихлорфенил)-8-метил-3,4-дигидро-2Н, 6Н-пиримидо [2,1-в] [1,3] тиазин-7-карбоксилата].
Проводят реакцию между 34,5 г (0,1 моля) этил-[4-(3,4-дихлорфенил)-6-метил-1,2,3,4-тетрагидро- 2-пиримидинтио-5-карбоксилата] и 30,3 г (0,15 моля) 1,3-дибромпропана в течение 26 ч в тех же условиях, что в случае примере 1. Остаток кристаллизуют из воды, выпадающие кристаллы отфильтровывают и высушивают. В результате получают 37 г (97,0%) целевого соединения.
Т.плавл.: 116-118oC.
Брутто-формула: C17H18Cl2N2O2S, мол.м: 385,315.
Вычислено, %: C 52,99; H 4,71; N 7,27; S 8,32; Cl 18,40.
Найдено, %: C 52,71; H 4,71; N 7,27; S 8,32; Cl 18,40.
П р и м е р 4. Получение метил-[6-(3-нитрофенил)-8-метил-3,4-дигидро-2Н,6Н-пири- мидо-[2,1-в] [1,3] тиазин-7-карбоксилата].
Проводят реакцию между 30,7 г (0,1 моля) метил-[4-(3-нитрофенил)-6-метил-1,2,3,4-тетра- гидро-2 -пиримидинтион-5-карбоксилата] и 30,3 г (0,15 моля) 1,3-дибромпропана в течение 13 ч в тех же условиях, что и в случае примера 1. Остаток кристаллизуют из воды, выпадающие кристаллы отфильтровывают и высушивают. В результате получают 29,2 г (84%) целевого соединения.
Т.плав.: 178-180оС.
Брутто-формула: C16H17N3O4S, мол.м.: 347,391
Вычислено, %: C 55,32; H 4,93; N 12,09; S 9,23,
Найдено, %: C 55,27; H 4,86; N 12,03; S 9,11.
П р и м е р 5. Получение анилида 6-фенил-8-метил-3,4-дигидро-2Н,6Н-пиримидо-[2,1-в] [1,3] тиазин-7-карбоновой кислоты и его гидрохлорида.
Проводят реакцию между 32,3 г (0,1 моля) анилида 4-фенил-6-метил-1,2,3,4-тетра гидро-2-пиримидинтион-5-карбоновой кислоты и 30,3 г (0,15 моля) 1,3-дибромпропана в течение 6 ч в тех же условиях, что и в случае примера 1. Остаток кристаллизуют из этилового спирта, выпадающие кристаллы отфильтровывают и высушивают. В результате получают 21,8 г (60%) целевого соединения в виде свободного основания. Получение хлористоводородной соли.
18,2 г (0,05 моля) полученного основания суспендируют в 170 мл этилацетата и затем добавляют к суспензии по каплям этиловый спирт, содержащий эквимолекулярное количество хлористого водорода. После перемешивания в течение 1 ч суспензию охлаждают до 5оС, фильтруют, остаток на фильтре промывают и высушивают. В результате получают 17,6 г (88%) целевого соединения.
Т.плав.: 206-209oC.
Брутто-формула: C21H21N3O5S˙HCl, мол.м.: 399,938.
Вычислено, %: C 63,07; H 5,54; N 10,51; S 8,02; Cl- 8,86.
Найдено, %: C 62,59; H 5,69; N 10,20; S 7,84; Cl- 8,75.
П р и м е р 6. Получение анилида 6-[3-фтор-6-хлорфенил)-8-метил-3,4-дигидро-2Н, 6Н-пиримидо[2,1-в] [1,3] тиазин-7-карбоновой кислоты.
37,6 г (0,1 моля) анилида 4-(2-фтор-6-хлорфенил)-6-метил-1,2,3,4-тетрагидро-2 -пиримидинтион-5-карбоновой кислоты подвергают взаимодействию в течение 7 ч при 70оС с 23,2 г (0,115 моля) 1,3-дибромпропана в присутствии 13,8 г (0,1 моля) карбоната калия в 200 мл диметилформамида. Затем реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, фильтруют и фильтрат упаривают в вакууме. Остаток кристаллизуют из воды, выпадающие кристаллы отфильтровывают и высушивают. В результате получают 40,3 г (97%) целевого соединения.
Температура плавления: 210-215oC.
Брутто-формула: C21H19ClFN2OS, мол.м.: 415,914.
Вычислено, %: C 60,65; H 4,60; N 10,10; S 7,71; Cl 8,52.
Найдено, %: C 59,68; H 4,59; N 9,94; S 7,71, Cl 8,49.
П р и м е р 7. Получение этил-[8-метил-6-(4-метоксифенил)-3,4-дигидро-2Н,6Н-пи- римидо[2,1-в] [1,3] тиазин-7-карбоксилата].
Проводят реакцию между 30,6 г (0,1 моля) этил-[6-метил-4-(4-метоксифенил)-1,2,3,4-тетрагидро-2-пиримидинтион- 6-карбоксилата] и 30,3 г (0,15 моля) 1,3-дибромпропана в течение 13 ч в тех же условиях, что и в примере 1. Остаток кристаллизуют из изопропилового спирта, выпадающие кристаллы отфильтровывают и высушивают. В результате получают 18 г (52%) целевого соединения.
Т.плавл.: 148-150оС.
Брутто-формула: C18H22N2O3S, мол.м.: 346,447.
Вычислено, %: C 62,40; H 6,40; N 8,09; S 9,25.
Найдено, %: C 62,33; H 6,33; N 8,13; S 9,10.
П р и м е р 8. Получение метил-[6-(4-хлор-3-нитрофенил)-3,4-дигидро-2Н, 6Н-пиримидо [2,1-в] [1,3] тиазин-7-карбоксилата].
Проводят реакцию между 34,2 г (0,1 моля) метил-[4-(4-хлор-3-нитрофенил)-6-метил-1,2,3,4-тетрагидро-2-пиримидинтион - 5-карбоксилата] и 30,3 г (0,15 моля) 1,3-дибромпропана в течение 13 ч в тех же условиях, что и в примере 1. Остаток кристаллизуют из воды, выпадающие кристаллы отфильтровывают и высушивают. В результате получают 37,4 г (98%) целевого соединения.
Температура плавления: 146-148оС.
Брутто-формула: C16H16ClN3O4S, мол.м.: 381,834.
Вычислено, %: C 50,33; H 4,22; N 11,0; Cl 9,28; S 8,40.
Найдено, %: C 49,00; H 4,33; N 10,78; Cl 9,32; S 8,07.
П р и м е р 9. Получение метил-[3,8-диметил-6-(4-хлор-3-нитрофенил)-3,4-дигидро-2Н-6Н-пиримидо [2,1-в] [1,3] тиазин-7-карбоксилата].
Проводят реакцию между 34,2 г (0,1 моля) метил-[4-(4-хлор-3-нитрофелин)-6-метил-1,2,3,4-тетрагидро-2- пиримидинтион-5-карбоксилата] и 19,7 г (0,115 моля) 2-метил-1,3-хлорбромпропана в течение 16 ч, в тех же условиях, что и в примере 6. Остаток кристаллизуют из воды, выпадающие кристаллы отфильтровывают и высушивают. В результате получают 29,7 г (75%) целевого соединения.
Температура плавления: 139-142оС.
Брутто-формула: C17H18ClN3O4S, мол.м.: 395,861.
Вычислено, %: C 52,58; H 4,58; N 10,61; S 8,10; Cl 8,96.
Найдено, %: C 51,12; H 4,46; N 10,61; S 8,06; Cl 8,97.
П р и м е р 10. Получение метил-[3,8-диметил-6-(3-нитрофенил)-3,4-дигидро-2Н,6Н пиримидо[2,1-в] [1,3] тиазин-7-карбоксилата].
Проводят реакцию между 30,7 г (0,1 моля) метил-[4-(3-нитрофенил)-6-метил-1,2,3,4-тетрагидро-2- пиримидинтион-5-карбоксилата] и 19,7 г (0,115 моля) 2-метил-1,3-хлорбромпропана в течение 24 ч при100оС, в тех же условиях, что и в примере 6. Остаток кристаллизуют из воды. Выпадающие кристаллы отфильтровывают и высушивают. В результате получают 31,4 г (87,1%) целевого соединения.
Температура плавления: 145-150oC.
Брутто-формула: C17H18N3O4S, мол.м.: 360,411.
Вычислено, %: C 56,65; H 5,03; N 11,66; S 8,89.
Найдено, %: C 56,78; H 5,34; N 11,54; S 9,06.
П р и м е р 11. Получение этил-[6-(4-бромфенил)-8-метил-3,4-дигидро-2Н, 6Н-пиримидо[2,1-в] [1,3] тиазин-7-карбоксилата].
Проводят реакцию между 35,5 г (0,1 моля) этил-[4-(4-бромфенил)-6-метил-1,2,3,4-тетрагидро-2-пиримидинтион- 5-карбоксилата] и 30,3 г (0,15 моля) 1,3-дибромпропана в течение 13 ч в тех же условиях, что и в примере 1. Остаток кристаллизуют из воды, выпадающие кристаллы отфильтровывают и высушивают. В результате получают 28,2 г (71,3%) целевого соединения.
Температура плавления: 150-153oC.
Брутто-формула: C17H19BrN2O2S, мол.м.: 395,393.
Вычислено, %: C 15,65; H 4,84, N 7,09; Br 20,21; S 8,11
Найдено, %: C 52,00; H 4,93; N 7,42; Br 20,06; S 7,94
П р и м е р 12. Получение этил-[8-фенил-6-(2-фтор-6-хлорфенил)3,4-дигидро-2Н,6Н-пиримидо [2,1-в] [1,3] тиазин-7-карбоксилата].
Проводят реакцию между 39,1 г (0,1 моля) этил-[6-фенил-4-(2-фтор-6-хлорфенил)-1,2,3,4-тетрагидро-2-пиримидинтион -5-карбоксилата] и 23,2 г (0,115 моля) 1,3-дибромпропана в течение 5 ч в тех же условиях, что и в примере 6. Остаток кристаллизуют из воды, выпадающие кристаллы отфильтровывают и высушивают. В результате получают 39,6 г (92%) целевого соединения.
Температура плавления: 168-170оС.
Брутто-формула: C22H20ClFN2O2S, мол.м.: 430,926.
Вычислено, %: С 61,32; H 4,68; N 6,50; S 7,44; Cl 8,23.
Найдено, %: C 60,40; H 4,64; N 6,49; S 7,44; Cl 8,12.
П р и м е р 13. Получение этил-[8-фенил-6-(4-нитрофенил)-3,4-дигидро-2Н,6Н-пири- мидо [2,1-в] [1,3] тиазин-7-карбоксилата].
Проводят реакцию между 38,3 г (0,1 моля) этил-[6-фенил-4-(4-нитрофенил)-1,2,3,4-тетрагидро-2-пиримидинтион- 5-карбоксилата] и 30,3 г (0,15 моля) 1,3-дибромпропана в течение 6 ч, в тех же условиях, что и в случае примера 1. Остаток кристаллизуют из воды, выпадающие кристаллы отфильтровывают кристаллы отфильтровывают и высушивают. В результате получают 19,1 г (45%) целевого соединения.
Температура плавления: 190-192oC.
Брутто-формула: C22H21N3O4S, мол.м.: 423,49.
Вычислено, %: C 62,40; H 5,0; N 9,92; S 7,54.
Найдено, %: C 62,77; H 5,06; N 9,73; S 7,47.
П р и м е р 14. Получение метил-[6,8-диметил-3,4-дигидро-2Н,6Н-пиримидо [2,1-в] [1,3] тиазин-7-карбоксилата].
20,0 г (0,1 моля) метил-(4,6-диметил-1,2,3,4-тетрагидро-2-пиримидинтион-5-карбоксилата) подвергают воздействию с 30,3 г (0,15 моля) 1,3-дибромпропана в течение 32 ч при температуре кипения в присутствии 27,6 г (0,2 моля) карбоната калия и 2,0 г (0,012 моля) йодида калия в смеси 500 мл ацетона и 50 мл диметилформамида. После этого реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, фильтруют и фильтрат упаривают. Остаток кристаллизуют из воды, выпадающие кристаллы отфильтровывают и высушивают. В результате получают 19,2 г (80%) целевого соединения.
Температура плавления: 92-94оС.
Брутто-формула: C11H16N2O2S, мол.м.: 240,323.
Вычислено, %: C 54,98; H 6,71; N 11,66; S 13,34.
Найдено, %: C 55,37; H 6,78; N 11,35; S 13,22.
П р и м е р 15. Получение метил-[8-метил-6-(4-метоксифенил)-3,4-дигидро-2Н,6Н- пиримидо [2,1-в] [1,3] тиазин-7-карбоксилата]
Проводят реакцию между 29,2 г (0,1 моля) метил-[6-метил-4-(4-метоксифенил)-1,2,3,4-тетрагидро-2-пиримидинтион- 5-карбоксилата] и 30,3 г (0,15 моля) 1,3-дибромпропана в течение 36 ч, в тех же условиях, что и в примере 14. Остаток кристаллизуют из изопропанола, выпадающие кристаллы отфильтровывают и высушивают. В результате получают 27,9 г (83,9%) целевого соединения.
Температура плавления: 185-186оС.
Брутто-формула: C17H20N2O3S, мол.м.: 332,42
Вычислено, %: C 61,42; H 6,06; N 8,43; S 9,64.
Найдено, %: C 61,95; H 6,30; N 8,40; S 9,46.
П р и м е р 16. Получение метил-[6-(3,4-дихлорфенил)-8-метил-3,4-дигидро-2Н,6Н-пиримидо [2,1-в] [1,3] тиазин-7-карбоксилата].
Проводят реакцию между 33,1 г (0,1 моля) метил-[4-(3,4-дихлорфенил)-6-метил-1,2,3,4-тетрагидро-2-пиримидинтион- 5-карбоксилата и 30,3 г (0,15 мол) 1,3-дибромпропана в течение 23 ч, в тех же условиях, что и в примере 14. Остаток кристаллизуют из воды, выпадающие кристаллы отфильтровывают и высушивают. В результате получают 35,3 г (95%) целевого соединения.
Температура плавления: 151-152оС.
Брутто-формула: C16H16Cl2N2O2S, мол.м.: 371,288.
Вычислено, %: C 51,76, H 4,34, N 7,54, S 8,63, Cl 19,10.
Найдено, %: C 52,02; H 4,43; N 7,62; S 8,71; Cl 18,38.
П р и м е р 17. Получение этил-[8-метил-6-(3-нитрофенил)-3,4-дигидро-2Н,6Н-пиримидо [2,1-в] [1,3] тиазин-7-карбоксилата].
Проводят реакцию между 32,1 г (0,1 моля) этил-[6-метил-4-(3-нитрофенил)-1,2,3-тетрагидро-2-пиримидинтион- 5-карбоксилата] и 30,3 г (0,15 моля) 1,3-дибромпропана в течение 30 ч, в тех же условиях, что и в примере 14. Остаток кристаллизуют из воды, выпадающие кристаллы отфильтровывают и высушивают. В результате получают 33,6 г (93%) целевого соединения.
Температура плавления: 163-165оС.
Брутто-формула: C17H19N3O4S, мол.м.: 361, 419.
Вычислено, %: C 56,49; H 5,30; N 11,63; S 8,86.
Найдено, %: C 56,89; H 5,05; N 11,48; S 8,76.
П р и м е р 18. Получение метил-[8-метил-6-(3,4,5-триметоксифенил)-3,4-дигидро-2Н,6Н-пиримидо [2,1-в] [1,3] тиазин-7-карбоксилата].
Проводят реакцию между 35,2 г (0,1 моля) метил-[6-метил-4-(3,4,5-триметоксифенил-1,2,3,4-тетрагидро-2- пиримидинтион-5-карбоксилата] и 30,3 г (0,15 моля) 1,3-дибромпропана в течение 32 ч в тех же условиях, что и в примере 14. Остаток отфильтровывают и высушивают. В результате получают 19,6 г (50%) целевого соединения.
Температура плавления: 137-138оС.
Брутто-формула: C19H24N2O5S, мол.м.: 392,473.
Вычислено, %: C 58,15; H 6,16; N 7,14; S 8,17.
Найдено, %: C 57,28; H 5,96; N 7,02; S 8,01.
П р и м е р 19. Получение этил-[8-фенил-6-(4-метоксифенил)-3,4-дигидро-2Н,6Н-пи- римидо [2,1-в] [1,3] тиазин-7-карбоксилата]
Проводят реакцию между 36,8 г (0,1 моля) этил-[6-фенил-4-(4-метоксифенил)-1,2,3,4-тетрагидро-2-пиримидинтион -5-карбоксилата] и 30,3 г (0,15 моля) 1,3-дибромпропана в течение 9 ч в тех же условиях, что и в примере 1. Выпадающие в результате кристаллы отфильтровывают, промывают изопропиловым спиртом и высушивают. В результате получают 32,7 г (80%) целевого соединения.
Температура плавления: 180-182oC.
Брутто-формула: C23H24N2O3S, мол.м.: 408,518.
Вычислено, %: C 67,62; H 5,92; N 6,86; S 7,85
Найдено, %: C 67,33; H 5,90; N 6,93; S 7,69.
П р и м е р 20. Получение метил-[8-метил-6-(4-метилфенил)-3,4-дигидро-2Н,6Н- пиримидо [2,1-в] [1,3] тиазин-7-карбоксилата].
Проводят реакцию между 27,6 г (0,1 моля) метил-[6-метил-4-(4-метилфенил)-1,2,3,4-тетрагидро-2-пиримидинтион- 5-карбоксилата] и 30,3 г (0,15 моля) 1,3-дибромпропана в течение 25 ч в тех же условиях, что и в примере 14. Остаток промывают небольшим количеством ацетона, фильтруют и высушивают. В результате получают 24,7 г (78%) целевого соединения.
Температура плавления: 184-186оС.
Брутто-формула: C17H29N2O2S, мол.м.: 316,404.
Вычислено, %: C 64,53; H 6,37; N 8,85; S 10,13.
Найдено, %: C 64,67; H 6,46; N 8,89; S 10,11.
П р и м е р 21. Получение этил-[8-метил-6-(3,4,5-триметоксифенил)-3,4-дигидро-2Н,6Н-пиримидо [2,1-в] [1,3] тиазин-7-карбоксилата].
Проводят реакцию между 36,6 г (0,1 моля) этил-[6-метил-4-(3,4,5-триметоксифенил)-1,2,3,4-тетрагидро-2- пиримидинтион-5-карбоксилата] и 30,3 г (0,15 моля) 1,3-дибромпропана в течение 28 ч, в тех же условиях, что и в примере 14. Остаток кристаллизуют из воды, выпадающие кристаллы отфильтровывают и высушивают. В результате получают 34 г (83,6%) целевого соединения.
Температура плавления: 104-105оС.
Брутто-формула: C20H26N2O5S, мол.м: 404,480.
Вычислено, %: C 59,09; H 6,45; N 6,89; S 7,88.
Найдено, %: C 58,94; H 6,50; N 6,82; S 7,76.
П р и м е р 22. Получение этил-[6-(4-диметиламинофенил)-8-метил-3,4-дигидро- 2Н,6Н-пиримидо [2,1-в] [1,3] тиазин-7-карбоксилата].
Проводят реакцию между 31,9 г (0,1 моля) этил-[4(-диметиламинофенил)-6-метил-1,2,3,4-тетрагидро-2-пиримидинтион- 5-карбоксилата] и 30,3 г (0,15 моля) 1,3 дибромпропана в течение 30 ч в тех же условиях, что и в примере 14. Остаток кристаллизуют из воды, выпадающие кристаллы отфильтровывают и высушивают. В результате получают 31,3 г (87,1%) целевого соединения.
Температура плавления: 128-130oC.
Брутто-формула: C19H24N3O2S, мол.вес: 358,335.
Вычислено, %: С 63,48; H 7,01; N 11,69; S 8,92.
Найдено, %: C 63,91; H 6,97; N 11,69; S 8,80.
П р и м е р 23. Получение этил-[6-этил-8-фенил-3,4-дигидро-2Н,6Н-пиримидо-[2,1-в] [1,3] тиазин-7-карбоксилата].
Проводят реакцию между 29 г (0,1 моля) этил-(4-этил-6-фенил-1,2,3,4-тетрагидро-2-пиримидинтион-5-карбоксилата) и 30,3 г (0,15 моля) 1,3-дибромпропана в течение 28 ч, в тех же условиях, что и в примере 14. Остаток кристаллизуют из воды, выпадающие кристаллы отфильтровывают и высушивают. В результате получают 27 г (81,7%) целевого соединения.
Температура плавления: 74-76оС.
Брутто-формула: C18H22N2O2S, мол.м.: 330,448.
Вычислено, %: C 65,43; H 6,71; N 8,48; S 9,70.
Найдено, %: C 64,11; H 6,61; N 8,33; S 9,41.
П р и м е р 24. Получение метил-[6-фенил-8-метил-3,4-дигидро-2Н,6Н-пиримидо-[2,1-в] [1,3] тиазин-7-карбоксилата].
Проводят реакцию между 26,2 г (0,1 моля) метил-[4-фенил-6-метил-1,2,3,4-тетрагидро-2-пиримидинтион-5-карбоксилата] и 30,3 г (0,15 моля) 1,3-дибромпропана в течение 17 ч, в тех же условиях что и в примере 14. Остаток кристаллизуют из воды, выпадающие кристаллы отфильтровывают и высушивают. В результате получают 19 г (62,8%) целевого соединения.
Температура плавления: 194-195oC.
Брутто-формула: C16H18N2O3S, мол.м.: 302,393.
Вычислено, %: C 62,55; H 6,00; N 9,26; S 10,60
Найдено, %: C 62,98; H 5,91; N 9,02; S 10,25.
П р и м е р 25. Получение метил-[8-метил-6-(2-метоксифенил)-3,4-дигидро-2Н,6Н- пиримидо [2,1-в] [1,3] тиазин-7-карбоксилата].
Проводят реакцию между 29,3 г (0,1 моля) метил-[6-метил-4-(2-метоксифенил)-1,2,3,4-тетрагидро-2-пиримидинтион-5 -карбоксилата] и 30,3 г (0,15 моля) 1,3-дибромпропана в течение 15 ч в тех же условиях, что и в примере 1. После упаривания выпадающие кристаллы отфильтровывают, промывают небольшим количество эфира и высушивают. В результате получают 20,9 г (62,9%) целевого соединения.
Температура плавления: 133-135оС.
Брутто-формула: C17H20N2O3S, мол.м.: 332,42.
Вычислено, %: C 61,42; H 6,06; N 8,43; S 9,64.
Найдено, %: C 62,12; H 6,20; N 8,34; S 9,48.
П р и м е р 26. Получение этил-[3,8-диметил-6-(3-нитрофенил)-3,4-дигидро-2Н,6Н- пиримидо [2,1-в] [1,3] тиазин-7-карбоксилата].
Проводят реакцию между 32,1 г (0,1 моля) этил-[6-метил-4-(3-нитрофенил)-1,2,3,4-тетрагидро-2-пиримидинтион- 5-карбоксилата] и 19,7 г (0,115 моля) 2-метил-1,3-хлорбромпропана в тех же условиях, что и в случае примера 6, в течение 15 ч. Остаток кристаллизуют из воды, выпадающие кристаллы отфильтровывают и высушивают. В результате получают 19,5 г (51,9%) целевого соединения.
Температура плавления: 124-126оС.
Брутто-формула: C 18H21N3O4S, мол.м.: 375,446.
Вычислено, %: C 57,58; H 5,64; N 11,19; S 8,54;
Найдено, %: C 56,48; H 5,73; N 11,18; S 8,73.
П р и м е р 27. Получение метил-[6-(4-диметиламинофенил)-8-метил-3,4-дигидро- 2Н,6Н-пиримидо [2,1-в] [1,3] тиазин-7-карбоксилата].
Проводят реакцию между 30,5 г (0,1 моля) метил-[4-(4-диметиламинофенил)-6-метил-1,2,3,4-тетрагидро-2- пиримидинтион-5-карбоксилата] и 30,3, г (0,15 моля) 1,3-дибромпропана в течение 32 ч. в тех же условиях, что и в случае примера 14. Остаток кристаллизуют из воды, выпадающие кристаллы отфильтровывают и высушивают. В результате получают 26,6 г (77%) целевого соединения.
Температура плавления: 128-130оС.
Брутто-формула: C18H23N3O2S, мол.м.: 345,463.
Вычислено, %: C 62,58; H 6,71; N 12,16; S 9,28.
Найдено, %: C 62,50; H 6,76; N 12,11; S 9,14.
П р и м е р 28. Получение этил-[6-(4-хлор-3-нитрофенил)-8-метил-3,4-дигидро-2Н,6Н- пиримидо [2,1-в] [1,3] тиазин-7-карбоксилата].
Проводят реакцию между 35,6 г (0,1 моля) этил-[4-(4-хлор-3-нитрофенил)-6-метил-1,2,3,4-тетрагидро-2- пиримидинтион-5-карбоксилата] и 30,3 г (0,15 моля) 1,3-дибромпропана в течение 13 ч в тех же условиях, что и в примере 14. Остаток кристаллизуют из воды, выпадающие кристаллы отфильтровывают и высушивают. В результате получают 36,4 г (92%) целевого соединения.
Температура плавления: 126-128oC.
Брутто-формула:C17H18ClN3O4S, мол.м.: 395,861.
Вычислено, %: C 52,58; H 4,58; N 10,61; Cl 8,96; S 8,10.
Найдено, %: C 52,08; H 4,65; N 10,32; Cl 8,95; S 8,00.
П р и м е р 29. Получение метил-[6-(3-окси-4-метоксифенил)-8-метил-3,4-дигидро-2Н,6Н-пиримидо [2,1-в] [1-3)тиазин-7-карбоксилата].
Проводят реакцию между 30,8 г (0,1 моля) метил-[4-(3-окси-4-метоксифенил)6-метил-1,2,3,4-тетрагидро-2- пиримидинтион-5-карбоксилата] и 30,3 г (0,15 моля) 1,3-дибромпропана в течение 30 ч, в тех же условиях, что и в примере 14. Затем реакционную смесь охлаждают, отфильтровывают, выпадающие кристаллы, промывают водой и высушивают. В результате получают 21,9 г (65,1%) целевого соединения.
Температура плавления: 275-277оС.
Брутто-формула: C16H20N2O4S, мол.м.: 336,408.
Вычислено, %; C 57,13; H 5,99; N 8,33; S 9,53.
Найдено, %: C 56,98; H 6,05; N 8,28; S 9,45.
П р и м е р 30. Получение метил-(4,6-диметил-1,2,3,4-тетрагидро-2-пиримидинтион- карбоксилата).
Проводят реакцию в течение 12 ч при комнатной температуре между 13,2 г (0,3 моля) ацетальдегида, 22,8 г (0,3 моля) тиомочевины и 34,8 г (0,3 моля) метилового эфира ацетоуксусной кислоты в среде 100 мл 15%-ного раствора хлористого водорода в изопропиловом спирте. После окончания реакции суспензию охлаждают, фильтруют, остаток на фильтре промывают изопропиловым спиртом и высушивают. В результате получают 30 г (50%) целевого соединения.
Температура плавления: 203-206oC.
Брутто-формуле: C8H12N2O2S, мол.м.: 200,257.
Вычислено, %: C 47,98; H 6,06; N 13,99; S 16,0
Найдено, %: C 48,05; H 5,98; N 13,87; S 15,59.
П р и м е р 31. Получение метил-[4-этил-6-метил-1,2,3,4-тетрагидро-2-пиримидинти- он-5-карбоксилата].
Проводят реакцию между 17,4 г (0,3 моля) пропионового альдегида, 22,8 г (0,3 моля) тиомочевины и 34,8 г (0,3 моля) метилового эфира ацетоуксусной кислоты в течение 35 ч, в тех же условиях, что и в примере 30. После охлаждения, фильтрации и промывки получают 12,8 г целевого соединения.
Температура плавления: 180-182оС.
Брутто-формула: C9H14N2O2S, мол.м.: 214,284.
Вычислено, %: C 50,45; H 6,58; N 13,07; S 14,96.
Найдено, %: C 50,52; H 6,81; N 12,85; S 14,94.
П р и м е р 32. Получение этил-(4,6-диметил-1,2,3,4-тетрагидро-2-пиримидинтион-5- карбоксилата).
Проводят реакцию между 13,22 г (0,3 моля) ацетальдегида, 22,8 г (0,3 моля) тиомочевины и 39 г (0,3 моля) этилового эфира ацетоуксусной кислоты в течение 15 ч, в тех же условиях, что и в примере 30. После охлаждения, фильтрации и промывки получают 30 г (46,7%) целевого соединения.
Температура плавления: 198-200oC.
Брутто-формула: C9H14N2O2S, мол.м.: 214,284.
Вычислено, %: C 50,45; H 6,54; N 13,07; S 14,96
Найдено, %: C 50,52; H 6,81; N 12,85; S 14,95.
П р и м е р 33. Получение этил-(4-этил-6-метил-1,2,3,4-тетрагидро-2-пиримидинтион - 5-карбоксилата).
Проводят реакцию в течение 35 ч между 17,4 г (0,3 моля) пропионового альдегида; 22,8 г (0,3 моля) тиомочевины и 39 г (0,3 моля) этилового эфира ацетоуксусной кислоты в среде 400 мл 15%-ного раствора хлористого водорода в изопропиловом спирте. Раствор затем упаривают в вакууме, остаток кристаллизуют из воды, выпадающие кристаллы отфильтровывают и высушивают. В результате получают 20,5 г (30%) целевого соединения.
Температура плавления: 143-145oC.
Брутто-формула: C10H16N2O2S, мол.м.: 228,212.
Вычислено, %: C 50,45; H 6,58; N 13,07; S 14,98.
Найдено, %: C 50,45; H 6,58; N 13,10; S 14,80.
П р и м е р 34. Получение этил-(4-метил-6-фенил-1,2,3,4-тетрагидро-2-пиримидинтион-5-карбоксилата).
Проводят реакцию между 13,2 г (0,3 моля) ацетальдегида, 22,8 г (0,3 моля) тиомочевины и 57,7 г (0,3 моля) этилового эфира бензолуксусной кислоты в течение 30 ч, в тех же условиях, что и в примере 30. После охлаждения, фильтрации и промывки получают 31,5 г (38%) целевого соединения.
Температура плавления: 220-235oC.
Брутто-формула: C14H16N2O2S мол.м.: 276,356.
Вычислено, %: C 52,9; H 7,07; N 12,50; S 14,37.
Найдено, %: C 52,61; H 7,06; N 12,27; S 14,04.
П р и м е р 35. Получение этил-[4-этил-6-фенил-1,2,3,4-тетрагидро-2-пиримидинтион- 5-карбоксилата].
Проводят реакцию между 17,4 г (0,3 моля) пропионового альдегида, 22,8 г (0,3 моля) тиомочевины и 57,7 г (0,3 моля) этилового эфира бензилуксусной кислоты в течение 30 ч, в тех же условиях, что и в примере 30. После охлаждения, фильтрации и промывки получают 30,5 г (35%) целевого соединения.
Температура плавления: 219-221оС.
Брутто-формула: C15H18N2O2S, мол.м.: 290,382.
Вычислено, %: C 60,85; H 5,83; N 10,14; S 11,60.
Найдено, %: C 60,47; H 5,76; N 10,11; S 11,72.
П р и м е р 36. Получение анилида 4-ундецил-6-метил-1,2,3,4-тетрагидро-2-пирим- идинтион-5-карбоновой кислоты.
Проводят реакцию между 55,3 г (0,3 моля) альдегида лауриловой кислоты, 228 г (0,3 моля) тиомочевины и 53,2 г (0,3 моля) анилида ацетоуксусной кислоты в течение 30 ч, в тех же условиях, что и в примере 30. После охлаждения, фильтрации и промывки получают 29 г (24,1%) целевого соединения.
Температура плавления: 158-160oC.
Брутто-формула: C23H35N3OS, мол.м.: 401,614.
Вычислено, %: C 68,79; H 8,78; N 10,46; S 7,98.
Найдено, %: C 67,46; H 8,94; N 10,12; S 7,82.
Соединения общей формулы (I) в соответствии с настоящим изобретением наряду со способностью уменьшать интенсивность воспаления обладают также ценным свойством оказывать противоангинное действие, дополняющееся мочегонным действием и действием на центральную нервную систему (транквилло-седативное и/или антидепрессивное, антисудорожное действие), а в случае некоторых соединений и слабым положительным инотропным и тормозящим секрецию соляной кислоты действием.
Соединения общей формулы (I) оказались наиболее эффективными в тестах на противоангинное действие и на уменьшение интенсивности воспаления. Это действие в случае соединений общей формулы (I) удачно дополняется действием на центральную нервную систему и мочегонным действием. Если учесть, что при ангинных заболеваниях часто при возникновении их играют роль факторы нервного происхождения или они возникают у пациентов, у которых уже развилась болезненная задержка мочи, то успокаивающее или поднимающее настроение действие в сочетании с мочегонным действием дают комплексный терапевтический эффект. Соединения общей формулы (II) также оказывают противоангинное действие, сопровождающееся болеутоляющим действием.
Фармакологические испытания предлагаемых соединений проводили известными методами.
Испытания соединений общей формулы (I) на острую токсичность на мышах.
Методика. Испытания проводили на белых мышах CFLP обоего пола массой 18-22 г. Каждую дозу испытывали на 10 животных. Испытуемые соединения вводили орально в количестве 20 мл/кг, после чего животных наблюдали в течение 14 дней. Для этого их помещали в пластиковый ящик с подстилкой из древесной стружки в помещении, в котором поддерживалась комнатная температура. Животным давали вдоволь водопроводной воды и стандартной пищи. Токсичность определяли по методу Lichtfield. - Wilcoxon. Результаты испытаний даны в табл. 1.
Испытание соединений общий формул (I) и (II) на противоангинное действие на крысах.
Методика. Испытания проводили на крысах массой 180-220 г. Животных наркотизировали хлоралозуретаном и с помощью игольчатых электродов снимали ЭКГ во втором стандартном отводе. Противоангинное действие определяли по модифицированному методу Ncesshultz. Коронарную недостаточность вызывали путем внутривенного введения вазопрессина (1 1Е/кг). Измеряли высоту зубца Т на ЭКГ перед и после введения вазопрессина у подопытных животных и животных контрольной группы. Исследуемые соединения вводили внутривенно за 2 мин до введения вазопрессина. Результаты даны в табл. 2.
Наиболее активные соединения обладали в 3-5 раз более высокой активностью, чем прениламин.
Испытание производных дигидропиримидотиазина на снижение острого воспаления в опытах на крысах, у которых вызывали отек с помощью каррагина.
Методика. В подошву задней лапы крыс массой 150-180 г впрыскивали 0,1 мл 1%-ного раствора каррагина. Голодавших в течение 12 ч животных (в кормушках все время была вода) за 1 ч до введения лекарства гидратировали. Подопытным животным орально вводили испытуемое соединение, а контрольным - инертную основу в количестве 10 мл/кг, а через 1 ч давали им средство, вызывающее воспаление. Перед и через 3 ч после введения раздражающего средства измеряли объем лап с помощью плетизмометра, для чего считывали по миллиметровой шкале перемещение жидкости, характеризующее изменение объема. Сравнивали изменение объема лап у животных, которым вводили испытуемые соединения, и у животных контрольной группы. Дозу, вызывающую 30%-ное торможение (LD30) развития воспаления, определяли по регрессионной прямой. Результаты даны в табл. 3.
Исследованные соединения превосходят применяющиеся в терапии сравнительные средства и с точки зрения абсолютной дозы, и с точки зрения терапевтического индекса (ТИ).
Испытание соединений общей формулы (I) на усиление, вызываемого у мышей гексабарбиталом наркоза.
Испытания проводили на группах, состоящих из 6 мышей. Через 1 ч после орального введения лекарства животных как контрольной группы, так и тех, которым вводили соединения в соответствии с настоящим изобретением, усыпляли путем внутривенного введения 40 мг/кг гексабарбитала.
Животных, продолжительность сна которых в 2,5 раза превосходила среднюю продолжительность сна животных контрольной группы, принимали за животных, дающих положительную реакцию. С помощью трансформированных таким образом значений рассчитывали величины ЕД50 (модифицированная методика Kaergaard etal.) Результаты даны в табл. 4
Соединения формулы (I) превосходят по седативному действию сравнительное соединение как с точки зрения абсолютной дозы, так и с точки зрения терапевтического спектра. Помимо усиления наркоза они оказывают менее ярко выраженное тормозящее действие на подвижность.
Формула изобретения: 1. Производные дигидропиримидотиазина общей формулы

где R1-C1-C6-алкокси- или фениламиногруппа;
R2-C1-C6-алкил или фенил;
R3 - водород или C1 - C6-алкил;
R4-C1-C6-алкил или фенил, который может быть замещен одним или несколькими одинаковыми или различными заместителями из группы галогена, нитро, C1-C6-диалкиламиногруппы, C1-C6-алкила, C1-C6-алкокси или гидроксигруппы,
или их терапевтически приемлемые соли присоединения кислоты, обладающие противоангинной и антивоспалительной активностью.
2. Производные дигидропиримидотиазина по п.1, где R1 - метокси или этокси; R2- метил или фенил; R3 - водород, R4 - метил или фенил, который может быть замещен галогеном, метокси или нитрогруппой.