Главная страница  |  Описание сайта  |  Контакты
СОСТАВ С РЕГУЛИРУЕМЫМ ВЫДЕЛЕНИЕМ АКТИВНОГО ВЕЩЕСТВА
СОСТАВ С РЕГУЛИРУЕМЫМ ВЫДЕЛЕНИЕМ АКТИВНОГО ВЕЩЕСТВА

СОСТАВ С РЕГУЛИРУЕМЫМ ВЫДЕЛЕНИЕМ АКТИВНОГО ВЕЩЕСТВА

Патент Российской Федерации
Суть изобретения: Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и касается способа получения состава с регулируемым выделением активного вещества. Цель - достижение постоянного выделения в течение длительного времени. Сущность изобретения заключается в том, что активно действующими веществами являются кетопрофенстеариновая кислота, парацетамолстеариновая кислота дильтиаземпарафин, липофильным соединением - стеариновая кислота, парафин, отверждающим компонентом - этилцеллюлоза, сополимер метакриловой кислоты. 2 ил. 1 з. п. ф-лы.
Поиск по сайту

1. С помощью поисковых систем

   С помощью Google:    

2. Экспресс-поиск по номеру патента


введите номер патента (7 цифр)

3. По номеру патента и году публикации

2000000 ... 2099999   (1994-1997 гг.)

2100000 ... 2199999   (1997-2003 гг.)
Номер патента: 2025122
Класс(ы) патента: A61K31/00
Номер заявки: 4355966/14
Дата подачи заявки: 27.05.1988
Дата публикации: 30.12.1994
Заявитель(и): Роберто Валдуччи[IT]
Автор(ы): Роберто Валдуччи[IT]
Патентообладатель(и): Роберто Валдуччи[IT]
Описание изобретения: Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности, а именно, относится к мембранному покрытию для регулируемого выделения активнодействующего компонента, который может представлять собой фармацевтический агент, ветеринарный агент синтетического или экстрактивного типа, и к препаратам, содержащим указанный активнодействующий компонент с покрытием.
В фармацевтической области техники известно изготовление микрогранул с постоянным выделением агента.
Процесс приготовления включает в себя нанесение активнодействующего вещества на сферические сердцевины, диаметр которых находится в интервале от 0,2 до 2 мм, с помощью особого связующего агента или же сферические сердцевины активнодействующего вещества могут быть приготовлены с использованием или без использования связующего агента. Затем наносят полупроницаемую мембрану, которая позволяет лекарственному агенту диффундировать в течение регулируемого периода времени или же она разрушается в течение четко определенного периода времени, выделяя лекарственный агент.
Обычно применяемая мембрана, описанная в нескольких патентах, состоит из щелока, сополимеров метакриловой кислоты, этилацеллюлозы, фталата этилцеллюлозы, оксипропилметилцеллюлозы, ацетофталата целлюлозы и тому подобного. Упомянутые и используемые в настоящее время мембраны также выполнены из природного материала, в частности щелока, вследствие чего их состав является неопределенным. Таким образом, количества материала, используемые для получения идентичного покрытия, в значительной степени меняются от одного случая к другому, создавая, следовательно, постоянные проблемы. По этой причине от одной партии сырья к другой производство сопряжено с затруднениями технологического порядка и часто невозможно достичь одинакового режима выделения.
Более того очень трудно достичь выделения нулевого порядка или выделения в течение регулируемого периода времени, определяемого необходимостью в лекарстве.
В области фармакологии целью является создание композиций с постоянным выделением для достижения 12-часового терапевтически активного уровня в крови с последовательным дозированием путем двукратного ежедневного введения в организм или же 24-часового уровня в крови путем введения в организм по одной капсуле в день. Для достижения таких результатоы выделение лекарственного вещества должно быть в большей или меньшей степени замедлено в соответствии с характеристиками полураспада каждого лекарства.
В настоящее время установлено, что варьирование количества наносимого мембранного материала или соотношений между двумя компонентами позволяет достичь постоянного выделения в течение от 4-6 до 18-22 ч и больше, как показано на фиг. 1, кетопрофена [ мембрана из этилцеллюлозы и стеариновой кислоты] и, как показано на фиг. 2, дильтиаземгидрохлорида [мембрана из сополимеров парафина с метакриловой кислотой].
Эта технологическая гибкость позволяет выбирать в лабораторных условиях наиболее приемлемый режим выделения с целью обеспечить в ин виво в крови такой уровень, который дает фармацевтический эффект в течение желаемого промежутка времени.
Несколько проведенных испытаний показали очень хорошую воспроизводимость от одной партии исходного материала к другой и хорошую стабильность. Мембраны из синтетических материалов с четко определенным молекулярным составом, о которых сообщается в International Pharmacopeas, характеризуются повышенной чистотой, как это показывают результаты аналитических испытаний.
Эти новые мембраны (подобно парафиновым) по своей собственной природе обладают очень низким химическим сродством с теми продуктами, которые они покрывают. Благодаря этому между мембраной и продуктом, который она покрывает, должна существовать очень хорошая совместимость, поэтому может быть достигнута очень высокая стабильность по времени.
Таким образом, изобретение относится как к полупроницаемым, так и к разрушаемым мембранам либо только из липофильных соединений, либо из смеси этих соединений с подходящим отверждающим агентом. Более конкретно изобретение относится к мембранному покрытию для фармацевтических, косметических, ветеринарных синтетических и экстрактивных веществ и к препаратам, изготовляемым с их использованием.
По другому варианту в соответствии с изобретением предлагается также способ изготовления упомянутых препаратов, при осуществлении которого предусматривается нанесение на пилюли из инертного материала первого слоя покрытия из терапевтически активного соединения и затем нанесение на этот слой второго слоя, состоящего либо только из одного липофильного вещества, либо из его смеси с отверждающим агентом.
В препаратах изобретения инертные пилюли по предпочтительному варианту должны быть выполнены из сахарозы и крахмала.
В качестве материалов для липофильных мембран используют следующие вещества:
А). Жирные кислоты, содержащие от 12 до 20 углеродных атомов, в частности мальмитиновая кислота и/или кислоты парафинового ряда (см. USP XXI, стр. 1584).
Соединения, используемые для отверждающего воздействия, выбирают из класса:
B) Этилцеллюлозы фирмы "Херкьюлес" с 44,5-50% этоксигрупп.
С) Оксипропилметилцеллюлозы (фирмы "Дау кемикалс" типа Premium с вязкостью от 50 до 4000 сП).
D) Оксиэтилцеллюлозы (сорта Hercules Natrosol с вязкостью от 180 до 250 сП).
Е) Оксипропилцеллюлозы (сорта Hercules Klusel с вязкостью от 150 до 6500 сП).
F) Фталата оксипропилметилцеллюлозы (фирмы "Шинецу кемикалс", Токио).
G) Метилцеллюлозы (сорта Dow-Chemkal-Methocel Premium вязкостью от 15 до 4000 сП, по прибору Висконтран фирмы "Хенкель").
Н) Сополимеры метакриловой кислоты (фирмы "Ром фарма Г.м.б.х") Eudragit E, L, S, RS, RL, E30D, L30D, RL30D, RS30D - типов.
К) Ацетофталата целлюлозы (фирмы "Кодак").
L) Полиэтиленгликоля (сорта Hoechst PEG мол. м. от 300 до 35000).
М) Поливинилацетата (ПВА) (Colorcon UK) фирмы "Канада пакерс кемикалс", Канада).
N) Поливинилпирролидона (ПВП) (продукт Kollidon фирмы BASF c величинами "к" от 10 до 95).
О) Оксибутилцеллюлозы (фирмы "Дау кемикалс", с вязкостью 12000 сП).
Р) Натрийкарбоксиметилцеллюлозы (продукт Dehydazol фирмы "Хенкель", с вязкостью 400-15000 сП).
Q) Поливинилацетофталат (ПВАФ) (Colorcon, UK фирмы "Канада пакерс кемикалс", Канада).
Все перечисленные отверждающие агенты предпочтительнее растворять в этаноле, ацетоне, хлористом метилене или других органических растворителях при комнатной температуре или при температуре, которая соответствует точке кипения используемого растворителя. Таким путем можно готовить растворы концентрацией от 0,1% до насыщения. Эти отвердители можно растворять либо индивидуально, либо в смесях между собой во всех пропорциях.
Липофильные вещества растворяют в указанных растворителях или же их плавят. Их можно использовать индивидуально или в смеси между собой в расплавленном или растворенном виде.
Испытания, которые были проведены с использованием одной стеариновой кислоты в качестве мембраны на теофиллине, показали более быстрое выделение в сравнении с тем, которое было достигнуто с использованием такого же количества стеариновой кислоты, но с добавкой оксипропилметилцеллюлозы. Добавление отверждающих агентов к липофильным соединениям позволяет обеспечить более гибкое и менее быстрое выделение в течение регулируемого периода времени. С целью получить более прочные механически и более стойкие мембраны липофильные соединения следует смешивать в растворе с отверждающими агентами, когда это возможно, или их наносить в виде чередующихся слоев.
В этом случае предпочтительное соотношение между липофильным соединением и отверждающим агентом составляет от 0,1 до 100% для липофильного соединения и от 0,9 до 99,9% для отвердителя. Нанесение мембран на микрокапсулы или другой материал, на который необходимо нанести покрытие, производится для достижения медленного выделения покрытого материала, защиты желудка, разделения несовместимых веществ, ослабление химической реакционной способности, физического разделения, упрощения совершения манипуляций, устранения неприятного запаха и вкуса, повышения стойкости. Расплавленную или солюбилизированную мембрану наносят на материал, который должен быть покрыт с помощью насоса высокого давления с целью разделения на микрокапли.
Указанную процедуру проводят в ванне для нанесения покрытий, выполненной из нержавеющей стали, с переменной скоростью вращения от 3 до 40 об./мин в зависимости от диаметра в сочетании с аппаратом с псевдоожиженным слоем (uni - glatt) или быстрыми смесителями, в частности типа аппарата Лединга или тому подобного. Процесс выпаривания растворителей, используемых в такой процедуре, проводят в термостатических сушилках или в вакууме при температуре от 30 до 45оС.
Липофильные соединения индивидуально или в смеси между собой и с возможным добавлением отверждающих агентов можно также использовать в сочетании с технологией сушкой распылением или охлаждения распылением.
П р и м е р 1. На 19 кг нейтральных пилюль, которые содержали 75 мас.% сахарозы и 25 мас.% крахмала и которые были помещены в ванну для нанесения покрытия из нержавеющей стали, нанесли 53,5 кг кетопрофена совместно со спиртовым раствором (этанол) концентрацией 20 мас.% полиэтиленгликоля мол. м. 4000. После сушки нанесли 4,5%-ный по массе спиртовой раствор этилцеллюлозы (с содержанием этоксигрупп от 44,5 до 50%) и 7,5% стеариновой кислоты с добавлением 2,70 кг талька.
После сушки продукт содержал 2,23 кг стеариновой кислоты и 1,33 кг этилцеллюлозы. Испытания по режиму выделения, которые проводили в соответствии с USP XXI, аппарат NO 1 при 150 об./мин с использованием 900 мл сока с величиной рН, равной 7,2, дали результаты, которые представлены на фиг. 1 , кривая D. Кривые от А до С были получены с использованием препаратов, которые включали в себя увеличенные количества мембранного материала. С использованием упомянутого препарата можно изготовить капсулы, которые содержат от 50 до 250 мг кетопрофена.
П р и м е р 2. 82,00 кг парацетамола поместили в смеситель типа смесителя Ледига и при перемешивании в условиях температуры 50-60оС добавили 12,40 кг стеариновой кислоты (NF XVI, стр. 1611), расплавленной и смешанной с 25,00 кг 10%-ного по массе этанольного раствора этилцеллюлозы с содержанием этоксигрупп от 44,5 до 50%.
Всю массу перемешивали в течение 10-15 мин, а затем высушили в термостатической камере при температуре 35-45оС. Приготовленный таким образом гранулят характеризовался замаскированным привкусом, поэтому его можно было использовать либо в однодозовых пакетиках, либо в других фармацевтических формах. Этот гранулят смешали с 3,00 кг стеарата магния и таким образом приготовили таблетки, которые содержали от 200 мг до 1 г парацетамола каждая.
Испытания по режиму выделения, проведенные в соответствии с USP XXI, аппарат N 2 при скорости вращения 50 об./мин с использованием 900 мл сока при величине рН 5,8 дали следующие результаты выделения: за 1-й ч - 22,8%, за 4-й ч - 54,6%, за 8-й ч - 98,3%.
Скорость выделения повышали или понижали путем пропорционального варьирования количества наносимого мембранного материала. Необходимо иметь в виду, что вместо смесителя типа смесителя Ледига можно использовать псевдокипящий слой или ванну для нанесения покрытия с псевдокипящим слоем и при идентичной мембране могут быть достигнуты сопоставимые результаты.
П р и м е р 3. В ходе проведения процесса аналогично изложенному в примере 2 , но с нанесением только 10% мембраны, приготовили таблетки, которые характеризовались очень быстрым выделением. После дополнительного нанесения покрытия на таблетки в ванне из нержавеющей стали с использованием от 10 до 20% мембранного материала был достигнут следующий режим выделения: за 1-й ч - 10-25%, за 4-й ч - 40-80%, за 8-й ч - 70-100%.
П р и м е р 4. В ходе проведения процесса аналогично изложенному в примере 1 на 34,40 кг инертных гранул (размерами от 0,7 до 1 мм) нанесли 49,50 кг пропанолоидрохлорида совместно с 11,00 кг 20%-ного по массе этанольного раствора поливинилпирролидона (величина к-30).
Мембраны наносили в виде последовательных слоев с общей массой 8,10 кг парафина, предварительно расплавленного и разбавленного до 40%-ной концентрации хлористым метиленом при температуре 30-45оС.
Сополимеры метакриловой кислоты (фирма "Ром фарма"), типов Eudragit E и RS наносили в ацетоновом растворе. Были нанесены следующие количества:
Eudragit RS - 0,60 кг; Eudragit E - 0,30 кг
В процессе нанесения последовательных слоев добавили 4,80 кг талька.
В процессе испытания на режим выделения, проведенного в соответствии с USP XXI, аппарат N 1 при скорости вращения 100 об./мин с использованием 900 мл сока с величиной рН 1,2 в течение первого часа и 7,5 в течение четвертого и восьмого часов, получили следующие результаты:
За 1-й час - 13,3%, за 4-й час - 47,2%, за 8-й час - 82,8%.
После введения в организм капсулы, содержащей 160 мг пропанолгидрохлорида результаты испытаний ин виво показали наличие активнодействующей фармакологически концентрации в крови в течение 24 ч, как и известный препарат Inderal LA, который имеется в продаже в Швейцарии, Англии и т.д. С использованием описанной композиции могут быть приготовлены капсулы, каждая из которых содержит от 40 до 250 мг пропаналолгидрохлорида.
П р и м е р 5. В ходе проведения процесса аналогично изложенному примеру 4, но с использованием композиции следующего процентного состава в пересчете на высушенные микрогранулы, %: Дильтиаземгидрохлорид 43,6 Нейтральные гранулы (размер части 0,7-1 мм) 22,5 Парафин (USP XXI, стр. 1584) 13,0 Поливинилпирролидинон (USP XXI, стр. 1584) 8,8 Eudragit E (фирма "Ром фарма") 2,1 Eudragit RS (фирма "Ром фарма") 0,8 Тальк 9,2 приготовили препарат, анализ которого, проведенный в соответствии с USP XXI, аппарат N 1, при скорости вращения 100 об./мин и с использованием 800 мл 0,10н. соляной кислоты, дал результаты, приведенные на фиг. 2, кривая D. Другие кривые были получены путем увеличения для уменьшения количества мембранного материала в сравнении с указанным. Эти различные скорости выделения были гарантированы очень хорошей воспроизводимостью.
С использованием указанного препарата можно приготовить капсулы, каждая из которых содержала от 50 до 250 мг дилтиазема.
П р и м е р 6. 69,30 кг нейтральных микрогранул (размеры гранул: 0,9-1,1 мм) поместили в ванну из нержавеющей стали и нанесли на них 23,00 кг изосорбид-5-мононитрата после растворения в 20,00 кг ацетона и 45,00 кг хлористого метилена, причем в этом же растворе растворили 0,95 кг этилцеллюлозы (содержание этоксигрупп: 44,5-50%).
После сушки из этанольного раствора нанесли мембрану. Высушенные микрогранулы содержали 6,05 кг этилцеллюлозы, 0,655 кг стеариновой кислоты (NF XVI, стр. 1611) и 85 г талька.
Анализ, проведенный в соответствии с USP XXI, аппарат N 2, при скорости вращения 100 об./мин и с использованием 1000 мл сока с величиной рН 7,5 дал следующие результаты выделения: за 1-й ч - 29,7%, за 4-й ч - 70,4%, за 8-й ч - 88,7%.
Исследования на 8 добровольцах с применением 50-миллиграммовых капсул в сравнении с известным препаратом Elantam Long, который можно приобрести в Западной Германии, показал очень высокую биоэквивалентность с дозировкой по одной капсуле в день.
С использованием указанного препарата могут быть приготовлены капсулы, каждая из которых содержит от 20 до 120 мг изосорбид-5-мононитрата.
П р и м е р 7. В ходе проведения процесса, аналогичного изложенному в примере 6, но с использованием в данном случае композиции следующего процентного состава, %:
Фенилпропанололамингид- рохлорид 31,6
Нейтральные гранулы (с раз- мерами 0,7-1 мм) 56,5
Поливинилпирролидон (с вели- чиной к = 30) 2,0
Этилцеллюлоза (с содержа- нием этоксигрупп 44,5-50%) 7,7
Стеариновая кислота (NF XVI, стр. 1611) 0,7 Тальк 1,5 приготовили препарат, анализ которого в соответствии с USP XXI, аппарат N 1, при скорости вращения 100 об./мин с использованием 500 мл дистиллированной воды дал следующие результаты: за 1-й ч - 51,8%, за 2-й ч - 72,2%, за 4-й ч - 96,4%.
В процентном отношении режим выделения был аналогичен режиму выделения для известного препарата Dexatrin, который имеется в продаже в Швейцарии и США. С использованием приведенного препарата можно изготовлять капсулы, каждая из которых содержит от 10 до 150 мг продукта.
П р и м е р 8. На 33,0 кг нейтральных микрогранул, приготовленных аналогично изложенному в примере 1, нанесли 40,00 кг диацереина с использованием связующего средства, которое представляет собой раствор, содержащий 10,20 кг полиэтиленгликоля 4000 и 40,00 кг этанола. После сушки в растворе нанесли мембрану с использованием 42,20 кг этанола, 2,20 кг этилцеллюлозы (с содержанием этоксигрупп 44,5-50,0%) и 0,500 кг стеариновой кислоты. Испытания провели в соответствии с USP XXI, аппарат N 2 при скорости вращения 100 об. /мин и с использованием 900 мл сока с величиной рН 7,5, к которому добавили 0,05 мас.% продукта Туин 80, получив следующие результаты: за 1-й ч - 47%, за 4-й ч - 73%, за 8-й ч - 88%, за 12-й ч - 94%.
П р и м е р 9. 93,00 кг теофиллина поместили в гранулятор совместно с раствором, который содержал 3,50 кг поливинилопирролидона с величиной к = 30 и 14,00 кг этанола. После сушки гранулят просеяли, в результате чего оставили только фракции с размером гранул от 500 до 800 мк. Фракции с более и менее тонкодисперсными гранулами пропустили через микронную коллоидную мельницу и ванну для нанесения покрытий на отобранные сердцевины с использованием связующего раствора, который содержал 3,50 кг поливинилпирролидона с величиной к = 30 и 28,00 кг этанола.
После сушки на 10,00 кг микрогранул нанесли раствор, который содержал 0,84 кг этилцеллюлозы (с концентрацией этоксигрупп 44,5-50,0%) и 84 г стеариновой кислоты в 16,00 кг этанола.
Испытание на определение режима выделения, проведенные в соответствии с USP XXI, аппарат N 1, при скорости вращения 125 об./мин и с использованием 900 мл дистиллированной воды, дало следующие результаты: за 1-й ч - 12,7%, за 2-й ч - 22,5%, за 4-й ч - 37,6%, за 6-й ч - 49,1%, за 8-й ч - 58,2%, за 12-й ч - 71,0%, за 16-й ч - 82,3%.
П р и м е р 10. На 10,00 кг микрогранул, приготовленных путем гранулирования аналогично изложенному в примере 9, нанесли раствор, который включал в себя 0,40 кг оксипропилметилцеллюлозы (50 сП) и 0,40 кг стеариновой кислоты.
Испытание, проведенное аналогично изложенному в примере 9, дало следующие результаты: за 1-й ч - 7,6%, за 2-й ч - 21,9%, за 4-й ч - 45,5%, за 6-й ч - 61,4%, за 8-й ч - 72,1%, за 12-й ч - 86,5%, за 16-й ч - 93,9%.
П р и м е р 11. На 10,00 кг микрогранул, приготовленных путем гранулирования аналогично изложенному в примере 9, нанесли раствор, который включал в себя 0,35 кг сополимера метакриловой кислоты (продукт Eudragit RS и 0,35 кг стеариновой кислоты в 3,50 кг ацетона и 3,50 кг этанола.
Испытание по определению режима выделения, проведенное аналогично изложенному в примере 9, дало следующие результаты: за 1-й ч - 24,5%, за 2-й ч - 47,1%, за 4-й ч - 71,5%, за 6-й ч - 82,1%, за 8-й ч - 87,8%, за 12-й ч - 94,0%.
Формула изобретения: 1. СОСТАВ С РЕГУЛИРУЕМЫМ ВЫДЕЛЕНИЕМ АКТИВНОГО ВЕЩЕСТВА, включающий активнодействующее вещество, мембрану из липофильного соединения и отверждающего компонента, отличающийся тем, что активнодействующее вещество является растворимым соединением, которое выбирают из кетопрофена, парацетамола, пропранолола, дильтиазема, изосорбит-5-мононитрата, фенилпропаноламина, кетопрофенстеариновой кислоты, парацетамолстеариновой кислоты, дильтиаземпарафина и диацерхеина, при следующем содержании компонентов, мас.%:
Активнодействующее вещество 4 - 22
Липофильное соединение 0,7 - 29,8
Отверждающий компонент 0,3 - 26,3
2. Состав по п.1, отличающийся тем, что в качестве липофильного соединения состав содержит стеариновую кислоту, парафин, отверждающего компонента - этилцеллюлозу, сополимер метакриловой кислоты.