Главная страница  |  Описание сайта  |  Контакты
1-(ГИДРОКСИМЕТИЛ)-2-ГИДРОКСИ-2-(4-НИТРОФЕНИЛ)ЭТИЛАММОНИЙ 2- ГИДРОКСИБЕНЗОАТ, ОБЛАДАЮЩИЙ АНТИСТРЕССОРНОЙ АКТИВНОСТЬЮ
1-(ГИДРОКСИМЕТИЛ)-2-ГИДРОКСИ-2-(4-НИТРОФЕНИЛ)ЭТИЛАММОНИЙ 2- ГИДРОКСИБЕНЗОАТ, ОБЛАДАЮЩИЙ АНТИСТРЕССОРНОЙ АКТИВНОСТЬЮ

1-(ГИДРОКСИМЕТИЛ)-2-ГИДРОКСИ-2-(4-НИТРОФЕНИЛ)ЭТИЛАММОНИЙ 2- ГИДРОКСИБЕНЗОАТ, ОБЛАДАЮЩИЙ АНТИСТРЕССОРНОЙ АКТИВНОСТЬЮ

Патент Российской Федерации
Суть изобретения: Использование: в качестве биологически активного соединения, обладающего антистрессорной активностью. Сущность изобретения: продукт - 1-(гидроксиметил)-2-гидрокси-2-(4-нитрофенил)этиламмоний 2-гидроксибензолат, 2-OCHC6H4COO-· NH3CH(CH2OH)CHOH(4-NO2C6H4), БФ C16H18N2O7 , выход 72 - 75% т. пл. 145 - 149°С. Реагент 1; салициловая кислота. Реагент 2: 1,3-дигидрокси-3-(4-нитрофенил)пропил-2-амин. Условия реакции: в среде ацетона, низшего спирта при 60 - 80°С, соотношении реагентов 1 : 1 в течение 10 - 15 мин. 1 табл.
Поиск по сайту

1. С помощью поисковых систем

   С помощью Google:    

2. Экспресс-поиск по номеру патента


введите номер патента (7 цифр)

3. По номеру патента и году публикации

2000000 ... 2099999   (1994-1997 гг.)

2100000 ... 2199999   (1997-2003 гг.)
Номер патента: 2026283
Класс(ы) патента: C07C215/40, A61K31/205
Номер заявки: 5026462/04
Дата подачи заявки: 22.07.1991
Дата публикации: 09.01.1995
Заявитель(и): Иркутский институт органической химии СО РАН
Автор(ы): Мирскова А.Н.; Левковская Г.Г.; Маслова Л.В.; Даньшина Е.В.
Патентообладатель(и): Иркутский институт органической химии СО РАН
Описание изобретения: Изобретение относится к новому химическому соединению, а именно к 1-(гидроксиметил)-2-гидрокси-2-(4-нитрофенил) этиламмоний 2-гидроксибензоату формулы
2-HO-C6H4COOH3CH(CH2OH)CHOH(C6H4-NO2-4) , обладающему защитным действием при стрессовых состояниях.
Указанные свойства предполагают возможность его применения в медицине, в частности, при экстремальных состояниях организма.
Стрессорные повреждения могут потенцировать различного вида заболевания, такие как, сердечно-сосудистые патологии, опухолевые процессы, язвенная болезнь и др., что указывает на актуальность разработки препаратов для лечения и профилактики стрессорных повреждений.
Известен препарат Д-ала2лей5арг6-энкефалин, обладающий антистрессорным эффектом в дозе 0,1 мг/кг/Лишманов Ю.Б., Амосова Е.М., Слепушкин В.Д., Яременко К.В.//Бюлл. эксп. биол. и мед. 1984, N 8.C.18-21/. Несмотря на малую дозу, в которой активен данный препарат, следует отметить его сложный состав, трудоемкость синтеза и довольно низкую эффективность, что указывает на необходимость поиска эффективных фармакологических антистрессорных средств.
Перспективным путем создания таких средств является синтез и исследование в ряду гидроксиалкиламмониевых производных ароматических кислот.
Наиболее близким по структуре к заявляемому соединению является водорастворимая натриевая соль салициловой кислоты-препарат противовоспалительного, болеутоляющего, жаропонижающего действия /Машковский М.Д. М.: Медицина. 1978. С. 176/. Антистрессорное действие для нее не известно.
Следует также подчеркнуть, что в настоящее время развивается подход к получению водорастворимых алканоламмониевых производных ароматических кислот, что позволяет сделать их пригодными для внутривенного введения и не только исключить побочные эффекты, связанные с применением свободных кислот, но и повысить фармакологическую активность препарата и обеспечить появление у него нового вида биологической активности.
В отличие от самой салициловой кислоты водорастворимые алканоламмониевые соли ее могут иметь новые области применения, которые обусловлены биологическим действием алканоламина.
Антистрессорное действие этих препаратов не известно.
Целью изобретения является поиск препарата в ряду производных салициловой кислоты, обладающих защитным действием при стрессовых состояниях организма.
Поставленная цель достигается новым соединением, обладающим антистрессорным действием, -1-(гидроксиметил)-2-гидрокси-2-(4-нитрофенил)-этиламмоний 2-гидроксибензоатом (ВМ-2-90).
Заявляемое соединение получено взаимодействием салициловой кислоты с 1,3-дигидрокси-3-(4-нитрофенил)пропил-2-ами- ном (d-форма) в среде ацетона, низшего спирта (метанол, этанол, изопропанол) при 60-80оС, соотношении реагентов 1:1 в течение 10-15 мин по схеме
+
Состав и строение синтезированного соединения доказаны данными ИК-спектроскопии, элементным анализом.
Соединение представляет собой белое или слегка окрашенное в бежевый цвет кристаллическое вещество без запаха, хорошо растворяется в воде и спирте, не растворяется в углеводородах. Водные растворы препарата устойчивы, но при воздействии на них неорганических кислот выделяется исходная кислота.
Способ получения предлагаемого соединения прост в исполнении, не требует применения катализаторов, давления, дорогостоящих растворителей, выделение целевого продукта осуществляется известными приемами с высокими выходами. Способ основан на крупнотоннажном промышленном сырье и может быть легко осуществлен в промышленном масштабе.
Исследуемое вещество практически нетоксично для теплокровных, оно обладает более высоким антистрессорным эффектом чем известный препарат Д-ала2лей5арг6-энкефалин, что свидетельствует о достижении поставленной цели.
П р и м е р 1. Синтез 1-(гидроксиметил)-2-гидрокси-2-(4-нитрофенил)этиламмоний 2-гидроксибензоата.
а) 13,8 г салициловой кислоты растворяют в 100 мл сухого эфира и к раствору приливают взвесь 21,2 г 1,3-дигидрокси-3-(4-нитрофенил)пропил-2-амина в 100 мл сухого этанола. Взвесь нагревают до кипения до полного растворения продукта в течение 10 мин, раствор охлаждают при 0- -5оС 12-20 ч, выпавший в осадок продукт отфильтровывают, сушат на воздухе. По- лучают 25,2 г (72%) целевого продукта, т.пл. 145-149оС.
Найдено, %: C 55,15; H 4,98; N 8,15.
C16H18N2O7.
Вычислено, %: C 54,86; H 5,17; N 7,99.
ИК-спектр: 1600(COO), 3400(OH) см.
б) Аналогично при растворении амина в 150 мл изопропилового спирта и нагревании в течение 10 мин получают 26,2 г (75%) целевого продукта.
в) Аналогично при смешивании раствора кислоты в 100 мл сухого метанола и взвеси амина в 50 мл метанола получают 26,2 г (75%) целевого продукта.
П р и м е р 2. Исследование токсичности заявляемого соединения.
Изучение токсичности заявляемого соединения проводили на беспородных белых мышах обоего пола, параметры острой токсичности определяли по методу Кербера при внутрибрюшинном введении. Среднесмертельная доза ЛД50 составила для заявляемого соединения 700 мг/кг. В соответствии с классификацией К.К. Сидорова исследуемое вещество можно отнести к нетоксичным для теплокровных животных.
При воздействии его на кожные покровы и слизистую оболочку глаз изменений не обнаружено.
П р и м е р 2. Исследование антистрессорного эффекта препарата ВМ-2-90.
Исследование антистрессорного эффекта заявляемого соединения проводили на крысах самцах массой 160-200 г в сравнении с Д-ала2лей5арг6-энекефалином. За 24 ч до эксперимента животных лишали корма при сохранении свободного доступа к воде. Стресс моделировали путем подвешивания животных на 22 ч за шейную складку при помощи нескольких зажимов, не повреждающих кожных покровов. Состояние стресса в данной модели достигается за счет действия болевого фактора, ограничения свободы передвижения и нарушения режима питания. Приведенный способ стрессирования используется как скрининговый метод оценки антистрессорного действия различных препаратов (Добряков Ю.И. Стресс и адаптация, Кишинев. 1978. С. 172).
Все животные были разделены на группы: интактные крысы, стресс-контроль, животные, получавшие перед стрессированием препарат ВМ-2-90 в дозах 20, 40 или 80 мг/кг; в качестве препарата сравнения используется Д-ала2лей5арг6-энкефалин, обладающий выраженным антистрессорным эффектом в дозе 0,1 мг/кг.
В конце опыта животных забивали путем декапитации, определяли массу надпочечников, тимуса, селезенки и количество изъязвлений в слизистой желудка (триада Г.Селье), в крови определяли содержание кортикостерона.
Определение антистрессорной активности препарата проводили по 6-бальной шкале оценки стресса, предложенной Ю.И.Добряковым. Считали, что препарат обладает антистрессорной активностью, если разница в сумме баллов между стресс-контролем и опытными группами была больше или равна 2. Для подсчета баллов интегральной оценки стрессированности организма значения средней массы отдельных органов в группах пересчитывали на 100 г массы тела крысы, а изменения показателей выражали в процентах к норме.
Содержание иммунно-реактивного кортикостерона в плазме крови крыс определяли с использованием наборов для радиоиммунного анализа (В/O Изотоп). Обсчет радиоактивности проводили на бета-сцинтилляционном счетчике "Mark-III" (США).
Статистическую обработку результатов проводили с помощью критерия Стьюдента. Полученные данные представлены в таблице.
Моделирование стресса сопровождалось развитием характерных проявлений: масса тимуса и селезенки уменьшалась соответственно на 30 и 44%, масса надпочечников увеличивалась на 51% , отмечалось выраженное изъязвление слизистой оболочки желудка. В плазме крови крыс данной группы уровень иммунно-реактивного кортикостерона увеличивался в 1,9 раза по сравнению с группой интактных животных.
Введение перед стрессом Д-ала2лей5арг6-энкефалина сопровождалось менее выраженным увеличением массы надпочечников (на 8%) и снижением массы тимуса (на 12% ) по сравнению с группой стресс-контроля, однако отличия от интактных животных сохранялись. Сравнение суммы баллов при интегральной оценке стрессированности организма в группе стресс-контроля и в группе животных, получавших этот препарат аналог по действию показало различие в сумме баллов, равное 4.
Предварительное введение препарата ВМ-2-90 в дозах 20, 40 или 80 мг/кг указывало на наличие у него антистрессорного эффекта. Так, заявляемое соединение в дозе 20 мг/кг способствовало сохранению нормальных параметров тимуса и селезенки при последующем стрессе. Количество язв в слизистой желудка было значительно меньшим, чем в стресс-контроле. Индекс стрессированности при этом, несмотря на увеличение массы надпочечников на 47% по сравнению с исходными данными, составил 8 баллов. В дозе 40 мг/кг препарат ВМ-2-90 также оказывал антистрессорный эффект: масса надпочечников была достоверно ниже значений в группе стресс-контроля и практически не отличалась от исходных цифр, количество язв в слизистой желудка было достоверно меньшим, чем в контрольной группе. Сумма баллов интегральной оценки стрессированности организма в этом случае, несмотря на достоверное снижение массы тимуса и селезенки составила 11 баллов, что на 5 баллов ниже стресс-контроля. Антистрессорный эффект препарата ВМ-2-90 в дозе 80 мг/кг был меньшим, по сравнению с предыдущими дозировками: масса тимуса, селезенки и надпочечников не отличались от соответствующих значений в группе стресс-контроля, однако, значительно менее выраженным было изъязвление слизистой желудка. Сумма баллов интегральной оценки стрессированности при этом составила 13. Подъем кортикостерона в крови при этом был также меньшим, чем в стресс-контроле.
Таким образом, результаты проведенных исследований показали, что заявляемый препарат ВМ-2-90 в дозе 20 мг/кг обладает выраженным антистрессорным эффектом; сумма баллов интегральной оценки стрессированности при этом равна 8 баллов, тогда как применение Д-ала2лей5арг6-энкефалина в дозе 0,1 мг/кг перед 22-часовым стрессом было менее эффективным и сумма баллов интегральной оценки стрессированности организма при этом была равна 10. Из приведенного следует, что заявляемый препарат, превосходящий по антистрессорной активности Д-ала2лей5арг6-энкефалин, может найти клиническое применение при лечении и профилактике состояний, связанных с психоэмоциональным напряжением организма.
Таким образом, учитывая активность препарата, его доступность и др. можно считать заявляемое соединение перспективным для создания лекарственного средства для лечения и профилактики стрессорных состояний организма.
Формула изобретения: 1-(ГИДРОКСИМЕТИЛ)-2-ГИДРОКСИ-2-(4-НИТРОФЕНИЛ)ЭТИЛАММОНИЙ 2-ГИДРОКСИБЕНЗОАТ, ОБЛАДАЮЩИЙ АНТИСТРЕССОРНОЙ АКТИВНОСТЬЮ.
1-(Гидроксиметил)-2-гидрокси-2-(4-нитрофенил)этиламмоний 2-гидроксибензоат формулы
2-HOC6H4COO- · +NH3CH(CH2OH)CHOH (4-NO2C6H4),
обладающий антистрессорной активностью.