Главная страница  |  Описание сайта  |  Контакты
СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ХЛОРАЗИНОВ, СОДЕРЖАЩИХ О-ГИДРОКСИФЕНИЛЬНУЮ ГРУППУ
СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ХЛОРАЗИНОВ, СОДЕРЖАЩИХ О-ГИДРОКСИФЕНИЛЬНУЮ ГРУППУ

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ХЛОРАЗИНОВ, СОДЕРЖАЩИХ О-ГИДРОКСИФЕНИЛЬНУЮ ГРУППУ

Патент Российской Федерации
Суть изобретения: Использование: в медицинской промышленности. Сущность изобретения: способ получения хлоразинов, содержащих 0-гидроксифенильную группу ф-лы 1,2,3, где 1а 4-C1, 2-0 HOC6H4 , R006- CH3 ; 16 4-C1, 2-0- HOC6H4 , R006- CF3 ; 1в 4-С1, 2-0 HOC6H4 , R006- C6H5 ; 1г 4-С1, 2-0 HOC6H4, R005-CN; 1д 4-С1, 2- HOC6H4 , R005- COOC2H5 ,1е 4-С1, 2-0 HOC6H4, R005 C6H5 ; 1ж 4-С1, 2- o-HOC6H4, R==H; 1з 4-С1, 6-0 HOC6H4 , R=H; 1и 4-С1, 2-0 HOC6H4 , R=H; 1к 4-С1, 4-0 HOC6H4 , R=6 C6H5 ; 2а R=H, 2б R=4 OC3H7; 2в R=5-Br; 2г R=5 NO2 ; 2д R=3,5-C1; 3а R=H. Реагент 1: (0-гидроксифенил)дигидроазинонов. Реагент 2- хлорангидридридами органических или неорганических кислот (хлорокись фосфора, треххлористый фосфор, хлористый тионил, цианурхлорид, пятихлористый фосфор). Процесс ведут в среде диметилформамида при молярном соотношении реагентов 1: 2. Структура формул 0-гидроксифенильных групп 1, 2 и 3. 1 з.п. ф-лы.
Поиск по сайту

1. С помощью поисковых систем

   С помощью Google:    

2. Экспресс-поиск по номеру патента


введите номер патента (7 цифр)

3. По номеру патента и году публикации

2000000 ... 2099999   (1994-1997 гг.)

2100000 ... 2199999   (1997-2003 гг.)
Номер патента: 2026295
Класс(ы) патента: C07D237/12, C07D239/30, C07D239/36
Номер заявки: 4947274/04
Дата подачи заявки: 18.06.1991
Дата публикации: 09.01.1995
Заявитель(и): Новосибирский институт органической химии СО РАН
Автор(ы): Кривопалов В.П.; Николаенкова Е.Б.; Мамаев В.П.
Патентообладатель(и): Новосибирский институт органической химии СО РАН
Описание изобретения: Изобретение относится к улучшенному способу получения хлоразинов, содержащих о-гидроксифенильную группу, общей формулы I-III I

где Ia 4-Сl; 2-o-HOC6H6; R = 6-CH3
Iб 4-Сl; 2-o-HOC6H4; R = 6-CF3
Iв 4-Cl; 2-o-HOC6H4; R = 6-C6H5
Iг 4-Cl; 2-o-HOC6H4; R = 5-CN
Iд 4-Cl; 2-o-HOC6H4; R = 5-COOC2H5
Ie 4-Cl; 2-o-HOC6H4; R = 5-C6H5
Iж 4-Cl; 2-o-HOC6H4; R = H
Iз 4-Cl; 6-o-HOC6H4; R = H
Iи 2-Cl; 4-o-HOC6H4; R = H
Iк 2-Cl; 4-o-HOC6H4; R = 6-C6H5
IIa R = H
IIб R = 4' -OC3H7
IIв R = 5' -Br
IIг R = 5' -NO2
IIд R = 3' , 5' -Cl2
IIIa R = H используемых в качестве промежуточных продуктов при синтезе универсальных стабилизаторов для полиэтилена, т.е. обладающих одновременно термо- и светостабилизирующей эффективностью, для получения гидразинопиримидинов при матричном синтезе реактивных индикаторных бумаг для экспрессного полуколичественного определения микроколичеств металлов [1], а также получения исходных продуктов в синтезе β-адреноблокаторов и сосудорасширяющих веществ на основе соединений III [2].
Известен способ получения 3-хлор-6-(2,4-диоксифенил)пиридазина (YI), заключающийся в конденсации 3,6-дихлорпиридазина (IY) c резорцином (Y) в условиях реакции Фриделя-Крафтса, т.e. конденсации в среде сухого нитробензола с постепенным добавлением безводного хлористого алюминия как катализатора при температуре реакционной смеси 20оС и последующим нагреванием при 100оС в течение 1,5 ч, разложении реакционной массы смесью лед-вода-соляная кислота, отделением нитробензольного слоя от водного, отгонкой нитробензола с водяным паром и выделением целевого продукта из остатка [3].
Схема 1

Недостатками данного способа являются использование в качестве растворителя высококипящего ядовитого нитробензола, что требует соблюдения особых мер по технике безопасности, трудоемкость процесса выделения целевого продукта. К тому же этот способ получения целевых соединений ограничен применением в реакции только резорцина, так как взаимодействие 3,6-дихлорпиридазина (IY) с гидрохиноном (YII) останавливается на стадии получения эфира YIII, а катехол, фенол, 3- и 4-хлорфенолы и анизолы практически не реагируют с IY [3].
Дихлорпиримидины также взаимодействуют с резорцином (Y) в условиях реакции Фриделя-Крафтса, однако реакция проходит неселективно по сравнению с 3,6-дихлорпиридазином (IY), т.е. оба атома хлора вступают в реакцию арилирования как это показано на примере 2-метил-4,6-дихлорпиримидина (IX) на схеме [4].
Схема 2

Известен способ получения 3-хлор-6-(2-гидроксифенил)пиридазина (IIIa) (прототип для синтеза соединения IIIa) и его замещенных IIIб, в исходя из соответствующих 6-(2-гидроксифенил)-3(2Н)-пиридазинонов (Ха-в). Образование целевых продуктов происходит в три стадии, так как условия для проведения реакций несовместимы для их последовательного осуществления в одном реакционном сосуде [5]. 1-я стадия - защита фенольной группы в соединениях Ха-в нагреванием в избытке уксусного ангидрида при 100оС в течение 1 ч 45 мин, выпаривание смеси при пониженном давлении, обработка оставшейся реакционной смеси метанолом, водой и выделение соединений ХIa-в.
Схема 3

где а) R = H, б) R = 4-F, в) R = 5-Br 2-я стадия - обработка хлорокисью фосфора соединений ХIа-в при 55-60оС в течение 40 мин, последующая отгонка избытка хлорокиси фосфора при пониженном давлении, разложение реакционной массы ледяной водой, выдерживание образующейся суспензии в течение ночи при 5оС и выделение интермедиатов XIIa-в
Схема 4

где а) R = H, б) R = 4-F, в) R = 5-Br
3-я стадия - удаление защитной группы с фенольного гидроксила путем обработки соединений ХIIа-в 2 н. водным раствором гидроокиси натрия в присутствии этанола перемешиванием при комнатной температуре в течение 1 ч, разбавление реакционной смеси водой, подкисление концентрированной соляной кислотой и выделение обычным способом целевых соединений IIIa-в. Общий выход соединения IIIa составляет ≈ 78%.
Схема 5

где а) R = H, б) R = 4-F, в) R = 5-Br
Однако данный способ имеет ряд недостатков, обусловленных многостадийностью процесса, его трудоемкостью и длительностью. Кроме того, использование на первой и второй стадиях агрессивной хлорокиси фосфора и уксусного ангидрида одновременно как реагента и растворителя обуславливает необходимость отгонки под вакуумом избытка и последующей утилизации отработанной хлорокиси фосфора и уксусного ангидрида.
Наиболее близким к описываемому изобретению по технической сущности и достигаемому результату является способ синтеза хлорпиримидинов, содержащих о-гидроксифенильную группу, хлорированием соответствующих (о-гидроксифенил)дигидропиримидинов (ХIII) в среде хлористого тионила (SOCl2) с добавлением диметилформамида (ДМФА) (соответственно 10: 1 v/v) при температуре 85-90оС в течение 1 ч 40 мин с последующей отгонкой избытка хлористого тионила при пониженном давлении, обработкой оставшейся реакционной массы ледяной водой и выделением целевых продуктов известными приемами [6].
Схема 6
R R
Недостатками этого способа получения хлоразинов, содержащих о-гидроксифенильную группу, является использование агрессивного хлористого тионила одновременно как реагента и растворителя и связанная с последним необходимость вакуумной отгонки избытка и утилизации отработанного хлористого тионила.
Целью изобретения является упрощение процесса и расширение ассортимента хлорирующих веществ.
Указанная цель достигается способом получения хлоразинов, содержащих о-гидроксифенильную группу, путем взаимодействия эквимолярных количеств соответствующих (о-гидроксифенил)дигидроазионов с хлорангидрилами органических или неорганических кислот в среде диметилформамида с последующим выделением продукта известными приемами.
В заявляемом способе эквимолярные количества (о-гидроксифенил)-дигидроазинонов (XIIIa-к, ХIYa-д, Ха) и хлорангидридов SOCl2, POCl3 и т.д. растворяют в диметилформамиде и реакционную массу перемешивают при комнатной температуре (см. опыты 1, 4-8, 11-15), а для некоторых соединений требуется нагревание при 80-85оС в течение 1,5 часа (см. опыты 2, 9, 10, 16). Затем целевой продукт выделяют выливанием реакционной смеси в воду и отделением осадка, поскольку диметилформамид является инертным растворителем и смешивается с водой во всех отношениях.
Схема 7
R __________→ R
продолжение схемы 7
_______→

Особенностью структуры целевых соединений Ia-к, IIa-д, IIIa и их предшественников соответственно XIIIa-к, XIYa-д, Ха является наличие в молекуле фенольного фрагмента, гидроксильная группа которого также реагирует с хлорангидридами кислот. Например, фенолы взаимодействуют с хлористым тионилом, треххлористым фосфором или хлорокисью фосфора с образованием устойчивых ариловых эфиров XY-XYII.
(PhO)3P (PhO)2SO
Поэтому при синтезе соединений IIIa-в (схемы 3-5, прототип) для избежания фосфорилирования фенольного гидроксила и селективного проведения стадии хлорирования (схема 4) гидроксильную группу предварительно защищают ацилированием уксусным ангидридом (схема 3).
Хлористый тионил менее эффективен, чем хлорокись фосфора и при взаимодействии с дигидроазинонами образуются не хлоразины, а -(хлорсульфинил)азиноны ХYIII, XIX [7]:

Известно, что хлорокись фосфора, хлористый тионил и другие хлорангидриды взаимодействуют с диметилформамидом (ДМФА) с образованием иминиевых солей ДМФА-РОСl3 (ХХ), ДМФА-SOCl2 (XXI) и т.д., проявляющих более сильные электрофильные свойства по сравнению с исходными РОСl3 и SOCl2 [ ].
(CH3)CHCl C (CH3)O (CH3) = ClPO2C
Иминиевые соли ХХ, ХХI, генерируемые in situ, реагируют с фенолами и его замещенными по нескольким направлениям: - взаимодействуют с гидроксильной группой в безводном растворителе с образованием соли ХХII, последующий гидролиз которых приводит к лабильным арилформиатам ХХIII [8].
C6H5OH + ДМФА POCH3) = CHOCC
- формилируют бензольное кольцо замещенных фенолов
+ XX (XXI) ____→
- замещают гидроксильную группу в активированных фенолах атомом хлора [9]
+ XXI ____→
где Х = NO2, СН(СН3)2
Кроме того, гетероциклическая гидроксильная группа может быть замещена хлором с помощью иминиевых солей ХХ или ХХI, напр. [9]:
XX ____→
XXI ____→ ____→
Отличительной особенностью разработанного способа по сравнению с прототипом является использование избытка диметилформамида в качестве растворителя взамен хлористого тионила и хлорокиси фосфора. Это обеспечивает и существенное практическое преимущество предлагаемого способа, позволяющего без снижения выхода целевых продуктов применять агрессивные хлорирующие вещества только в необходимых для реакции количествах при взаимодействии с полифункциональными исходными веществами, содержащими одновременно фенольные и гетероциклические гидроксильные группы (XIIIa-к, XIYa-д, Ха).
Способ иллюстрируется следующими примерами.
П р и м е р 1. Получение 4-хлор-2-(2' -гидроксифенил)-6-метилпиримидина (Ia).
а) К 360 мл сухого биметилформамида при охлаждении и перемешивании прикапывают 90 мл (0,95 моль) хлорокиси фосфора, в раствор вносят 96 г (0,475 моль) 4-гидрокси-2-(2' -гидроксифенил)-6-метилпиримидина и перемешивают при комнатной температуре 1,5 ч. Затем реакционную массу выливают в воду, образующийся осадок отфильтровывают, промывают водой до нейтральной реакции и сушат. Получают 100 г (97%) 4-хлор-2-(2-гидроксифенил)-6-метилпиримидина (Ia), т. пл. 134-135,5оС (из этанола). При наличии стартового пятна в полученном соединении (силуфол УФ-254, элюент хлористый метилен или бензол), раствор фильтруют через слой силикагеля.
Найдено, %: C 59,73; H 3,84; N 12,70; Cl 16,19.
C11H9ClN2O.
Вычислено, %: C 59,87; H 4,11; N 12,70; Cl 16,07.
Спектр ПМР (в СdCl3, здесь и далее δ шкала, м.д.): 12,70 (1Н, с, ОН), 8,40 (1Н, д. д. J- 1,5 и 8 Гц, 6' -Н), 7,38 (1Н, м, 4' -Н), 7,05 (1Н, с, 5-Н), 6,96 (2Н, м, 3' -Н и 5' -Н), 2,54 м.д. (3Н, с, СН3).
б) в условиях примера 1а из 96 г (0,475 моль) 4-гидрокси-2-(2' -гидроксифенил)-6-метилпиримидина, 71 мл (0,95 моль) хлористого тионила в 360 мл сухого диметилформамида получают Ia с выходом 98%. т.пл. и ИК-спектр которого соответствуют образцу из примера 1а.
в) 3,7 г (0,02 моль) цианурхлорида добавляют порциями в 15 мл сухого диметилформамида при охлаждении, затем вносят 2 г (0,01 моль) 4-гидрокси-2-(2' -гидроксифенил)-6-метилпиримидина и перемешивают при комнатной температуре 3 ч. Затем реакционную массу выливают в воду, осадок отделяют, промывают водой, сушат, очищают на колонке с силикагелем при элюировании хлористым метиленом и получают с выходом 50% целевое соединение Ia, т.пл. и ИК-спектр которого соответствуют образцу из примеров 1а, б.
П р и м е р 2. Получение 4-хлор-2-(2'-гидроксифенил)-6-трифторметилпи- римидина (Iб).
1,5 мл (0,02 моль) хлористого тионила прикапывают при охлаждении и перемешивании к 20 мл сухого диметилформамида, через 15 мин в раствор вносят 2,56 г (0,01 моль) 4-гидрокси-2-(2' -гидроксифенил)-6-трифторметилпиримидина и реакционную смесь нагревают при температуре 80-85оС в течение 1,5 ч. Дальнейшее выделение и очистка продукта аналогично примеру Iа. Получают 4-хлор-2-(2' -гидроксифенил)-6-трифторметилпиримидин с выходом 95%, т.пл. 130,5-131,5оС.
Найдено, %: С 48,4; Н 2,32; Сl 13,2; F 21,3; N 10,1.
C11H6ClF3N2O .
Вычислено, %: C 48,1; H 2,18; Cl 12,9; F 20,8; N 10,2.
Спектр ПМР (в СdCl3): 11,57 (1Н, с, ОН), 8,44 (1Н, д.д, J = 1,5 и J = 8 Гц, 6' -Н), 7,50 (1Н, с, 5-Н), 7,45 (1Н, м, 4' -Н), 7,01 (2Н, м, 3' -Н и 5' -Н).
П р и м е р 3. Получение 4-хлор-2-(2' -гидроксифенил)-6-фенилпиримидина (Iв).
а) В условиях примера Iа из 2,82 г (0,01 моль) 4-гидрокси-2-(2' -гидроксифенил)-6-фенилпиримидина и 2 мл (0,02 моль) хлорокиси фосфора в 20 мл сухого диметилформамида получают Iв с выходом 25%, т.пл. 101-102оС.
Найдено, %: С 67,93; Н 4,12; N 9,41, Cl 12,74.
С16Н11СlN2O.
Вычислено, %: C 67,96; H 3,89; N 9,91; Cl 12,57.
б) В условиях примера 2 из 2,82 г (0,01 моль) 4-гидрокси-2-(2' -гидроксифенил)-6-фенилпиримидина и 1,5 мл (0,02 моль) хлористого тионила в 20 мл сухого диметилформамида получают 4-хлор-2-(2' -гидроксифенил)-6-фенилпиримидин с выходом 93%, т.пл. и ИК-спектр которого соответствуют образцу из примера 3а.
П р и м е р 4. Получение 4-хлор-2-(2' -гидроксифенил)-5-цианопиримидина (Iг).
В условиях примера 1а из 2,13 г (0,01 моль) 4-гидрокси-2-(2' -гидроксифенил)-5-цианопиримидина и 2 мл (0,02 моль) хлорокиси фосфора в 15 мл сухого диметилформамида получают целевой продукт с выходом 95%, т.пл. 212-214оС.
Найдено, %: С 57,02; Н 2,52; N 17,79; Cl 14,67.
C11H6ClN3O.
Вычислено, %: С 57,03; Н 2,61; N 18,14; Сl 15,31.
Спектр ПМР (в СdCl3): 11,90 (1Н, с, ОН), 8,86 (1Н, с, 6-Н), 8,41 (1Н, д. , J = 1,5 и J = 8 Гц, 6' -Н), 7,49 (1Н, м, 4' -Н), 7,05-6,96 (2Н, м, 3' -Н и 5' -Н).
П р и м е р 5. Получение 4-хлор-2-(2' -гидроксифенил)-5-карбэтоксипиримидина (Iд).
В условиях примера 1 а из 2,60 г (0,01 моль) 4-гидрокси-2-(2' -гидроксифенил)-5-карбэтоксипиримидина и 2 мл (0,02 моль) хлорокиси фосфора в 20 мл сухого диметилформамида получают целевое соединение с выходом 90%, т.пл. 107-109оС.
Найдено, %: С 55,96; Н 3,96; N 10-03; Cl 12,87.
C13H11ClN2O3.
Вычислено, %: C 56,02; H 3,98; N 10,05; Cl 12,72.
Спектр ПМР (в СdCl3): 12,37 (1Н, с, ОН), 9,13 (1Н, с, 6-Н), 8,44 (1Н, д. д, J = 1,55 и J = =8 Гц, 6' -Н), 7,45 (1Н, м, 4' -Н), 7,00 (2Н, м, 3' -Н и 5' -Н), 4,45 (2Н, кв, J = 7 Гц, СН2), 1,42 (3Н, т, J = 7 Гц, СН3).
П р и м е р 6. Получение 4-хлор-2-(2' -гидроксифенил)-5-фенилпиримидина (Ie).
В условиях примера 1 а из 2,82 г (0,01 моль) 4-гидрокси-2-(2' -гидроксифенил)-5-фенилпиримидина и 2 мл (0,02 моль) хлорокиси фосфора в 20 мл сухого диметилформамида получают целевое соединение с выходом 98%, т.пл. 133-135оС.
Найдено, %: С 68,0; Н 4,05; N 9,94; Сl 12,7.
С16Н11СlN2O.
Вычислено, %: С 68,0; Н 3,92; N 9,90; Cl 12,5.
Спектр ПMР (в СdCl3): 12,51 (1Н, с, ОН), 8,60 (1Н, с, 6-Н), 8,46 (1Н, д. д, J = 1,5 и J = 8 Гц, 6' -Н), 7,50 (5Н, с, С6Н5), 7,41 (1Н, м, 4' -Н), 7,01 (2Н, м, 3' -Н и 5' -Н).
П р и м е р 7. Получение 4-хлор-2-(2' -гидроксифенил)пиримидина (Iж).
а) 20 мл (0,2 моль) хлорокиси фосфора прикапывают при охлаждении к 100 мл сухого диметилформамида, затем вносят 18,8 г (0,1 моль) 4-гидрокси-2-(2' -гидроксифенил)пиримидина и продолжают перемешивание реакционной массы в течение 3 ч. Дальнейшее выделение и очистка продукта аналогична примеру 1а. Получают 4-хлор-2-(2' -гидроксифенил)пиримидин с почти количественным выходом, т.пл. 100-102оС.
Найдено, %: С 57,8; Н 3,51; N 13,5; Cl 17,2.
С10Н7ClN2O.
Вычислено, %: C 58,1; Н 3,39; N 13,5; Cl 17,2.
Спектр ПMР (в ДМСО): 12,65 (1Н, с, ОН), 8,87 (1Н, д, J = 5,5 Гц, 6-Н), 7,66 (1Н, д, 5-Н), 8,46-6,80 (4Н, м, Нфенил).
б) 15 мл (0,2 моль) хлористого тионила прикапывают при охлаждении и перемешивании к 75 мл сухого диметилформамида, через 15 мин в раствор вносят 18,8 г (0,1 моль) 4-гидрокси-2-(2' -гидроксифенил)пиримидина и продолжают перемешивание реакционной массы в течение 3-х часов. Дальнейшее выделение и очистка продукта аналогично примеру 1а. Получают целевой продукт почти с количественным выходом, т.пл. и ИК-спектр которого соответствуют образцу из примера 7а.
П р и м е р 8. Получение 4-хлор-6- (2' -гидроксифенил)пиримидина (Iз).
В условиях примера 7а из 18,8 г (0,1 моль) 4-гидрокси-6-(2' -гидроксифенил)пиримидина и 20 мл (0,2 моль) хлорокиси фосфора в 100 мл сухого диметилформамида получают почти с количественным выходом целевое соединение Iз, т.пл. 152-153оС.
Найдено, %: C 57,9; H 3,45; N 13,4; Cl 17,4.
C10H7ClN2O.
Вычислено, %: C 58,1; H 3,39; N 13,5; Cl 17,2.
Спектр ПМР (в ДМСО): 12,01 (1Н, с, ОН), 9,05 (1Н, с, 2Н), 8,35 (1Н, с, 5-Н), 8,25-6,78 (4Н, м, Нфенил).
П р и м е р 9. Получение 2-хлор-4-(2' -гидроксифенил)пиримидина (Iи).
В условиях примера 2 из 1,88 г (0,01 моль) 2-гидрокси-4-(2' -гидроксифенил)пиримидина и 1,5 мл (0,02 моль) хлористого тионила в 20 мл сухого диметилформамида получают почти с количественным выходом 2-хлор-4-(2' -гидроксифенил)пиримидин, т,пл. 147-148оС.
Найдено, %: C 57,6; H 3,33; N 13,6; Cl 17,4.
C10H7ClN2O.
Вычислено, %: C 58,1; H 3,39; N 13,5; Cl 17,2.
Спектр ПМР (в ДМСО): 11,83 (1Н, с, ОН), 8,81 (1Н, д, J = 5,5 Гц, 6-Н), 8,25 (1Н, д, 5-Н), 8,18-6,85 м.д. (4Н, м, Нфенил).
П р и м е р 10. Получение 2-хлор-4-(2' -гидроксифенил)-6-фенилпиримидина (Iк).
В условиях примера 2 из 14,1 г (0,05 моль) 2-гидрокси-4-(2' -гидроксифенил)-6-фенилпиримидина и 7,5 мл (0,1 моль) хлористого тионила в 80 мл сухого диметилформамида получают целевое соединение с выходом 92%, т.пл. 160-161оС.
Найденo, %: C 68,3; H 3,94; N 9,96; Cl 12,6.
C16H11ClN2O.
Вычислено, %: C 68,0; H 3,92; Cl 12,5.
Спектр ПМР (в ДМСО): 11,33 (1Н, с, ОН), 8,64 (1Н, с, 5-Н), 8,44-6,73 м. д. (9Н, м, Нфенил).
П р и м е р 11. Получение 4-хлор-2-(2' -гидроксифенил)хиназолина (IIа).
а) 4 мл (0,04 моль) хлорокиси фосфора прикапывают при охлаждении к 25 мл сухого диметилформамида. Затем к раствору добавляют 4,8 г (0,02 моль) 4-гидрокси-2-(2' -гидроксифенил)хиназолина и продолжают перемешивание реакционной массы в течение 3 ч. Дальнейшее выделение и очистка продукта аналогична примеру 1а. Получают почти с количественным выходом 4-хлор-2-(2 -гидроксифенил)хиназолин, т.пл. 160-161,5оС, лит. т.пл. 157-158оС.
Спектр ПМР (в ДМСО-d6): 13,22 (1Н, с, ОН), 8,42 (1Н, д.д, J = 2 и J = 8 Гц, 6' -Н), 8,31 (1Н, д, J = 8 Гц, 5-Н), 8,19 (2Н, м, 7-Н и 8-Н), 7,86 (1Н, м, 6-Н), 7,48 (1Н, м, 4' -Н), 7,03 м.д. (2H, м, 3'H - и 5' -Н),
б) 8,32 г (0,04 моль) пятихлористого фосфора добавляют небольшими порциями при охлаждении к 25 мл сухого диметилформамида. Затем к раствору добавляют 4,8 г (0,02 моль) 4-гидрокси-2-(2' -гидроксифенил)хиназолина и перемешивают при комнатной температуре в течение 3 ч. Дальнейшее выделение и очистка продукта аналогична примеру 1а. Получают с выходом 95% целевое соединение, т. пл. и ИК-спектр которого соответствуют образцу из примера 11а.
в) В условиях примера 11а из 3 мл (0,04 моль) хлористого тионила и 4,8 г (0,02 моль) 4-гидрокси-2-(2' -гидроксифенил)хиназолина в 25 мл сухого диметилформамида получают почти с количественным выходом 4-хлор-2-(2' -гидроксифенил)хиназолин, т.пл. и ИК-спектр которого соответствуют образцу из примера 11а.
г) 3,5 мл (0,04 моль) треххлористого фосфора прикапывают при охлаждении и перемешивании к 25 мл сухого диметилформамида. Затем к раствору добавляют 4,8 г (0,02 моль) 4-гидрокси-2-(2' -гидроксифенил)хиназолина и нагревают при 50оС в течение 2 ч. Дальнейшее выделение и очистка продукта аналогична примеру 1а. Получают с выходом 98% целевое соединение, т.пл. и ИК-спектр которого соответствуют образцу из примера 11а.
П р и м е р 12. Получение 4-хлор-2-(2' -гидрокси-4' -н-пропоксифенил)хиназолина (IIб).
В условиях примера 11а из 5,92 г (0,02 моль) 4-гидрокси-2-(2' -гидрокси-4' -н-пропоксифенил)хиназолина и 4 мл (0,04 моль) хлорокиси фосфора в 25 мл сухого диметилформамида получают целевое соединение с выходом 87%, т. пл. 115-117оС.
Найдено, %: C 64,56; H 4,83; N 8,97.
C17H15ClNO2.
Вычислено, %: C 64,86; H 4,77; N 8,90.
Спектр ПMР (в СdCl3): 13,52 (1Н, с, ОН), 8,40 (1Н, д, J = 9,5 Гц, 6' -Н), 8,14 (1Н, д, J = =8,5 Гц, 5-Н), 7,85 (2Н, м, 7-Н и 8-Н), 7,54 (1Н, м, 6-Н), 6,51 (1Н, д., J = 2,5 и J = 9 Гц, 5' -Н), 6,49 (1Н, д, J = 2,5 Гц, 3' -Н), 3,95 (2Н, т, ОСН2), 1,83 (2Н, м, СН2), 1,04 (3Н, т, СН3).
П р и м е р 13. Получение 4-хлор-2-(2' -гидрокси-5' -бромфенилхиназолина (IIв).
В условиях примера 11а из 6,34 г (0,02 моль) 4-гидрокси-2-(2' -гидрокси-5' -бромфенил)хиназолина и 4 мл (0,04 моль) хлорокиси фосфора в 35 мл сухого диметилформамида получают с выходом 94% 4-хлор-2-(2' -гидрокси-5' -бромфенил)хиназолин, т. пл. 220-222оС. По данным масс%спектра высокого разрешения (прибор МАТ-8200 фирмы "Finnigan" М+333,9508. С14Н8СlBrN2O. Вычислено: М 333,9509.
Спектр ПМР (в СdCl3): 13,32 (1Н, с, ОН), 8,66 (1Н, д, J = 2,5 Гц, 6 '-Н), 8,27 (1Н, д, J = 9 Гц, 5-Н), 7,97 (2Н, м, 7-Н и 8-Н), 7,70 (1Н, м, 6-Н), 7,47 (1Н, д.д, J = 2,5 и J = 9 Гц, 4' -Н), 6,94 (1Н, дд, J = 9 Гц, 3' -Н).
П р и м е р 14. Получение 4-хлор-2-(2' -гидрокси-5' -нитрофенилхиназолина (IIг).
В условиях примера 11а из 5,66 г (0,02 моль) 4-гидрокси-2-(2' -гидрокси-5' -нитрофенил)хиназолина и 4 мл (0,04 моль) хлорокиси фосфора в 25 мл сухого диметилформамида получают с выходом 50% целевое соединение, т.пл. 243-245оС.
Найдено, %: C 55,94; H 2,65; N 13,62.
C14H8ClN3O3.
Вычислено, %: C 55,63; Н 2,65; N 13,91.
Спектр ПМР (в СdCl3): 14,30 (1Н, с, ОН), 9,52 (1Н, д, J = 3 Гц, 6' -Н), 8,33 (1Н, м, 5-Н), 8,30 (1Н, д.д, J = 3 и J = 9 Гц, 4' -Н), 8,04 (2Н, м, 7-Н и 8-Н), 7,77 (1Н, м, 6-Н), 7,13 (1Н, д, J' = 9 Гц, 3' -Н).
П р и м е р 15. Получение 4-хлор-2-(2' -гидрокси-3' ,5' -дихлорфенил)хиназолина (IIд).
В условиях примера 11а из 6,14 г (0,02 моль) 4-гидрокси-2-(2' -гидрокси -3' , 5' -дихлорфенил)хиназолина и 4 мл (0,04 моль) хлорокиси фосфора в 25 мл сухого диметилформамида получают с выходом 91% целевое соединение, т.пл. 244-245оС.
По данным масс-спектра высокого разрешения М+ 323,9639. С14Н7Сl3N2O. Вычислено: М 323,9624.
Спектр ПМР (в СdCl3): 14,24 (1Н, с, ОН), 8,49 (1Н, д, J = 2,5 Гц, 6' -Н), 8,31 (1Н, д, J = =8,5 Гц, 5-Н), 8,00 (2Н, м, 7-Н и 8-Н), 7,75 (1Н, м, 6-Н), 7,50 (1Н, д, J = 2,5 Гц, 4' -Н).
П р и м е р 16. Получение 3-хлор-6-(2' -гидроксифенил)пиридазина (IIIа).
В условиях примера 2 из 1,88 г (0,01 моль) 3-гидрокси-6-(2' -гидроксифенил)пиридазина и 1,5 моль (0,02 моль) хлористого тионила в 20 мл сухого диметилформамида получают с выходом 87% 3-хлор-6-(2' -гидроксифенил)пиридазин, т.пл. 186-188оС, лит. т.пл. 187,5-188,5оС.
Таким образом, предлагаемый способ позволяет:
устранить недостатки прототипов, а именно, использование уксусного ангидрида, хлористого тионила и хлорокиси фосфора в качестве растворителей, выпаривание реакционной смеси при пониженном давлении и утилизацию отработанных ангидридов;
расширить ассортимент хлорирующих веществ для получения целевых соединений, т.е. успешно использовать как жидкие (хлорокись фосфора, треххлористый фосфор, хлористый тионил), так и кристаллические (цианурхлорид, пятихлористый фосфор) хлорангидриды органических и неорганических кислот в эквимолярных количествах относительно (о-гидроксифенил)дигидроазинонов;
провести синтезы многих целевых соединений при комнатной температуре;
осуществить синтез 3-хлор-6-(2' -гидроксифенил)пиридазина (IIIa) в одну технологическую стадию (схема 7) взамен трехстадийного, описанного в патентах [7-9] (сравни схему 7 со схемами 3-5).
Формула изобретения: 1. СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ХЛОРАЗИНОВ, СОДЕРЖАЩИХ О-ГИДРОКСИФЕНИЛЬНУЮ ГРУППУ общей формулы I

где R1 - Н;
или

где Cl - во 2-м положении R11 - Н, 6-С6Н5, оксифенильное кольцо присоединено по 4-му положению Cl - в четвертом положении, R11 - Н, 5(6)-С6Н5, 6-СН3, 6-CF3, 5-CN, 5-СООС2Н5, оксифенильное кольцо присоединено по 2-му положению при R' - H, 41-(OC3H7), 51-Br, 51-NO2, 31, 51-Cl2,

путем взаимодействия соответствующих (о-гидроксифенил)дигидроазинонов с хлорангидридами кислот в присутствии растворителя, отличающийся тем, что, с целью упрощения процесса, взаимодействие осуществляют при молярном соотношении (о-гидроксифенил)дигидроазинонов с хлорангидридом кислоты 1 : 2, в качестве растворителя используют диметилформамид.
2. Способ по п.1, отличающийся тем, что в качестве хлорангидрида кислоты используют SOCl2, POCl3, PCl3, PCl5 или цианурхлорид.