Forbidden

You don't have permission to access /zzz_siteguard.php on this server.

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ АЗОТСОДЕРЖАЩИХ ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИХ СОЕДИНЕНИЙ ИЛИ ИХ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИПРИЕМЛЕМЫХ СОЛЕЙ - Патент РФ 2026296
Главная страница  |  Описание сайта  |  Контакты
СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ АЗОТСОДЕРЖАЩИХ ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИХ СОЕДИНЕНИЙ ИЛИ ИХ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИПРИЕМЛЕМЫХ СОЛЕЙ
СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ АЗОТСОДЕРЖАЩИХ ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИХ СОЕДИНЕНИЙ ИЛИ ИХ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИПРИЕМЛЕМЫХ СОЛЕЙ

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ АЗОТСОДЕРЖАЩИХ ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИХ СОЕДИНЕНИЙ ИЛИ ИХ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИПРИЕМЛЕМЫХ СОЛЕЙ

Патент Российской Федерации
Суть изобретения: Использование: в медицине, так как продукт обладает фармакологической активностью. Сущность: способ получения новых гетероциклических азотсодержащих соединений формулы I, где радикалы R1-R4 имеют различные значения; X= CH2 , или их фармацевтически-приемлемых солей. Реагент 1: соединение формулы II, где R-H. Реагент 2: R2-Y. 1 табл.
Поиск по сайту

1. С помощью поисковых систем

   С помощью Google:    

2. Экспресс-поиск по номеру патента


введите номер патента (7 цифр)

3. По номеру патента и году публикации

2000000 ... 2099999   (1994-1997 гг.)

2100000 ... 2199999   (1997-2003 гг.)
Номер патента: 2026296
Класс(ы) патента: C07D281/10, C07D223/16
Номер заявки: 4894150/04
Дата подачи заявки: 19.11.1990
Дата публикации: 09.01.1995
Заявитель(и): Е.Р.Сквибб энд Санз. Инк (US)
Автор(ы): Дэвид М.Флойд[US]; Джон Т.Хант[US]; Спенсер Д.Кимболл[US]; Джон Крэпчо[US]; Джагабандху Дас[US]; Джордж С.Ровняк[US]; Джоел С.Барриш[US]
Патентообладатель(и): Е.Р.Сквибб энд Санз. Инк (US)
Описание изобретения: Изобретение относится к способам получения новых азотсодержащих соединений общей формулы I
R где R1 - гидрокси, низший алканоилокси, OCOT1Y2, где: Y1, Y2 - водород, низший алкил при Х = СН2; R2 - группа формулы
или или или
или или где n' - 0,1,2,3; n = 2,1,0, где: Y3Y4 - водород низший алкил, Y5 - фенил-низший алкокси, водород, низший алкокси, при Х - S R2 - группа
CHY5 или или где Y3, Y5 имеют указанные значения;
R3 - низший алкоксил, низший алкил, водород, галоид, трифторметил, низший алкилсульфонил, R4 - низший алкоксил или их фармацевтически приемлемых солей.
Соединения формулы I и их фармацевтически приемлемые соли действуют как сосудорасширяющие агенты, блокирующие вхождение кальция, и являются особенно полезными в качестве противогипертонических агентов. При использовании состава, содержащего одно (или несколько) веществ формулы I у пациентов снижается кровяное давление (у гипертонического млекопитающего). Для понижения давления крови подходящей является единичная доза, или суточную дозу делят на две-четыре порции, обеспечивающие дозировку примерно 0,1-100 мг на 1 кг массы тела в сутки, предпочтительно примерно от 1 до 50 мг на 1 кг в сутки. Предпочтительно вещества назначаются перорально, однако также могут применяться парентеральные способы назначения, такие как подкожное, внутримышечное, или внутривенное.
Вещества этого изобретения также могут быть использованы в сочетании с бета-адренергическим агентом, или антиаритмическим агентом, диуретином, таким как хлоротиазид, гидрохлоротиазид, флуметиазид, гидрофлуметиазид, бендрофлуметиазид, метилхлортиазид, трифлорметиазид, политиазид, или бензтиазид, а также этакриновая кислота, трикринафен, хлорталидон, фуроземид, мусолимин, буметенид тиамтерен, амилорид, и спиронолактон и соли таких соединений, ингибиторы фермента, превращающего антиотензин, такие как каптоприл, зофеноприл, фозиноприл, эналаприл, делаприл, пентоприл, хинаприл, рамиприл, лизиноприл, и соли таких соединений, тромболитические агенты, такие как плазминогенный активатор ткани (ПАт), рекомбинантный ПАт, стрептокиназа, урокиназа, проурокиназа, и анизоилированный комплекс плазминогенного стрептокиназного активатора (APSAC, Эминаза, Бинчам Лэбраториз). В таких продуктах сочетаний, если они составляются как фиксированная доза, вещества этого изобретения используются в пределах описанного интервала доз, а другой фармацевтически активный агент - в пределах одобренного интервала доз.
Вещества формулы I могут составляться в рецептуре для использования при снижении давления крови в таких композициях как таблетки, капсулы или эликсиры для перорального назначения или в стерильных растворах или суспензиях для перэнтерального назначения. Вещества формулы I также могут назначаться через трансдермальный пластырь или носовые ингаляционные растворы. Примерно 10-500 мг вещества формулы I компаундируют с физиологически приемлемым носителем, средством усиливающим лекарство, связующим, предохраняющим агентом, стабилизатором, отдушкой и др. в форме единичной дозы, как это предусматривается принятой фармацевтической практикой. Количество активного вещества в этих композициях или препаратах является таким, что получается подходящая дозировка в указанном интервале.
В таблице приведены результаты испытаний по следующей методике для заявленных соединений.
Методика испытаний.
Испытания по изучению активности на блокирование кальциевых каналов проводились по методике, не отличающейся от описанной в J.Med Chem., 30, 1987, р. 636-640. Исследуемые соединения испытывались в диапазоне 1 нм - 10 мкМ и оценивались по полулогарифмическим приращениям на кривых отклика кумулятивных концентраций.
Значение IC50 представляет собой концентрацию исследуемого соединения при наличии 50%-ной релаксации для сокращений грудной аорты кролика, вызываемых KCl in vitro. Затем методом наименьших квадратов строились кривые, описывающие логарифмическую зависимость между концентрацией и превращением релаксационного отклика.
Известны бензотиазепины формулы I, в которой при Х = S
R4-H, Hal; алкил, алканоилокси, R1 = OY3, Y3 -алканоил,
R3= H, Hal, R2= -(CH2)n---N ,
(CH2)n-Y-N
(CH2)n Y-N , где n=0,1 Y4,Y5-H, низший алкил, Y6 - алкил; Y7 - аралкил (1) проявляющие аналогичную активность.
Известны соединения, содержащие в положении I бензтиазепинового кольца алкиленциклические или циклические остатки, проявляющие гипотензивную активность.
Данные изобретения позволяют расширить ассортимент производных бензтиазепина, обладающих гипотензивной активностью.
Предложенный способ получения соединений формулы I или их фармацевтически приемлемых солей, заключается в том, что соединение общей формулы II
R где X, R3, R4, R1 имеют указанные значения, обрабатывают основанием в инертном органическом растворителе с последующей обработкой соединением формулы III R2Y, где R2 - имеет указанные значения, Y - отщепляемая группа, с выделением целевого продукта в свободном виде или в виде фармацевтически приемлемой соли.
Наиболее предпочтительными являются вещества, в которых R3является 6-трифторметилом или 7-метокси-группой при бензазипиновом ядре, или 8-метокси-группой в бензотиазепиновом ядре и R4 является метокси-группой.
П р и м е р 1. [1(транс),3а,4а]-1-[2-(диметиламино)циклогексил]-1,3,4,5- тетрагидро-4-(4-метоксифенил)-3-метил-6-(трифторметил)-2Н-1- бензазепин-2-он, моногидрохлорид.
К суспензии 0,3 г гидрида натрия (6,3 ммоль, 50%-ная дисперсия в масле) в 20 мл сухого диметилформамида добавляют 2,0 г (цис)-1,3,4,5-тетрагидро-4-(4-метоксифенил) -3-метил-6-(трифторметил) -2Н-1-бензазепин-2-она (5,73 ммоль) за один прием в твердом виде. Раствор перемешивают в течение 45 мин и затем добавляют по каплям раствор 1,59 г (6,3 ммоль) (транс)1-иод-2-(диметиламино)циклогексана в 12 мл сухого диметилформамида в течение 15 мин. Этот раствор перемешивают при комнатной температуре 20 мин и затем нагревают до 75оС в течение 70 мин. Добавляют еще 0,15 г гидрида натрия и 0,8 г (транс)-1-иод-2-(диметиламино)циклогексана и продолжают нагревание еще 30 мин. Раствору дают охладиться и диметилформамид удаляют в вакууме. К остатку добавляют воду, водный раствор дважды экстрагируют этилацетатом и объединенные органические фазы промывают рассолом и сушат сульфатом магния, чтобы получить 3,15 г полутвердого вещества.
При хроматографировании на силикагеле с 1% триэтиламина смесью 2% метанола в дихлорметане получают 0,74 г свободного основания указанного в заголовке вещества, в виде пенистого твердого вещества белого цвета. Это свободное основание растворяют в диэтиловом эфире и добавляют эфир, насыщенный хлористым водородом, чтобы получить белый осадок. Раствор выпаривают и промывают дважды эфиром, чтобы удалить избыток хлористого водорода. Оставшееся белое твердое вещество подвергают перекристаллизации из смеси изопропанол-диизопропиловый эфир, чтобы получить 0,68 г указанного в заголовке соединения с т.пл. выше 250оС.
Вычислено,%: С 62,51; Н 6,77; N 5,40; Cl 6,83, F 10,99.
C27H34ClF3N2O2 1,5 H2O
Найдено,%: C 62,59; H6,84, N 5,30, Cl 6,70, F 10,99.
П р и м е р 2. (цис)-1-[2-(диметиламино)пропил]-1,3,4,5-тетрагидро-4-(4- метоксифенил)-3-метил-6-(трифторметил)-2Н-1- бензазепин-2-он, изомер А, моногидрохлорид.
Перемешиваемый раствор 3,0 г (8,69 ммоль) (цис)-1,3,4,5-тетрагидро-4-(4-метоксифенил)-3-метил-6- (трифторметил)-2Н-1-бензазепин-2-она в 90 мл 2-бутанона обрабатывают 1,7 г (10,75 ммоль) N,N-диметил-2-хлор-1-(метил) этиламина и затем 3,0 г (2,17 ммоль) порошкообразного карбоната калия и нагревают до кипения с обратным холодильником. Спустя приблизительно 2 сут нагревания все еще присутствует значительное количество (цис)-1,3,4,5-тетрагидро-4-(4-метоксифенил)-3-метил-6- (трифторметил)-2Н-1-бензазепин-2-она. Добавляют еще 1,2 г N,N-диметил-2-хлор-1-(метил)этиламина и 2,2 г карбоната калия, и нагревание продолжают еще в течение суток. После охлаждения твердые вещества отфильтровывают, промывают 2-бутаноном, и объединенные фильтраты выпаривают. Остаток встряхивают с 90 мл этилацетата и 30 мл воды, слои разделяют, причем этилацетатный слой промывают 30 мл воды и 30 мл рассола, сушат сульфатом магния и выпаривают. Остаток растворяют в диэтиловом эфире, повторяют выпаривание и остаток сушат с помощью насоса, получая 3,86 г твердого вещества. После двух кристаллизаций из диизопропилового эфира получают 1,05 г твердого вещества с температурой плавления 154-157оС. Тонкослойная хроматография: основной продукт, Rf0,51, второстепенный продукт Rf 0,42 (элюент - 90:10 дихлорметан-метанол). Основной продукт Rf 0,27, второстепенный продукт Rf 0,17 (30:70 ацетон-гексан).
Указанный материал хроматографируют на 40 г Бэйкеровского силикагеля, элюируют смесью 30: 70 ацетон-гексан, чтобы получить 0,6 г единственного изомера в виде бесцветного твердого вещества с т.пл. 159-161оС.
Вычислено,%: C 66,34; H 6,73, N 6,45.
C24H29F3N2O2.
Найдено,%: C 66,50; H 7,02; N 6,32.
Остаток от второй кристаллизации из диизопропилового эфира и фракции из описанного хроматографирования, которые богаты изомером А, объединяют и хроматографируют, чтобы получить дополнительно 0,36 г идентичного материала.
Обе порции объединяют (суммарно 0,92 г), суспендируют в 25 мл метанола, обрабатывают 0,45 мл 5 н.этанольного раствора хлористого водорода (полученный раствор), растворитель выпаривают, и сушат с помощью насоса. Этот процесс повторяют, чтобы получить 0,92 г указанной в заголовке бесцветной, негигроскопической хлористоводородной соли с т. пл. 101-104оС (вспенивание), спекается при 88оС. Тонкослойная хроматография: Rf 0,40 (элюент 40:60 ацетон-гексан) Rf 0,25 (элюент - 8:1 дихлорметан-метанол-уксусная кислота).
Вычислено,%: С 60,05; Н 6,51; N 5,84; Cl 7,39.
Найдено,%: C24H29F3N2O2 ˙HCl 0,5 H2O
Найдено,%: С 59,93; H 6,87, N 6,04; Cl 7,14.
П р и м е р 3. (цис)-1-[2-(Диметиламино)пропил]-1,3,4,5-тетрагидро-4-(4- метоксифенил)-3-метил-6-(трифторметил)-2Н-1- бензазепин-2-он, изомер В, моногидрохлорид.
Маточные растворы в диизопропиловом эфире после кристаллизации свободного основания изомера А из примера 2 выпаривают, чтобы получить 2,4 г воскообразного осадка. По данным тонкослойной хроматографии (элюент 40:60 ацетон-гексан) этот материал является приблизительно 40:60 смесью изомера А и изомера В.
Эту смесь хроматографируют на 40 г Бэйкеровского силикагеля, элюируют смесью 40:60 ацетон-гексан, чтобы получить 0,49 г изомера В-основания в виде воскообразного твердого вещества. Раствор этого основания (0,48 г) в метаноле обрабатывают 0,24 мл 5 н.этанольного раствора хлористого водорода и растворитель выпаривают. Остаток растирают под эфиром, выпаривают и сушат с помощью насоса. Этот процесс повторяют, чтобы получить 0,50 г бесцветной, слегка гигроскопической хлористоводородной соли с температурой плавления 83-86оС (вспенивание), спекается при 76оС. Тонкослойная хроматография: Rf 0,22 (элюент - 40:60 ацетон-гексан).
Вычислено,%: С 60,05; Н 6,71; N 5,84, Cl 7,39.
C24H29F3N2O2 ˙HCl ˙0,5 H2O
Найдено,%: C 60,30; H 7,00; N 5,62; Cl 7,17.
П р и м е р 4. (цис)-1-[2-Амино-1-метилэтил]-1,3,4,5-тетрагидро-4-(4-метоксифенил) -3-метил-6-(трифторметил)-2Н-1-бензазепин- 2-он, изомер В, моногидрохлорид.
А) (цис)-1,3,4,5-Тетрагидро-4-(4-метоксифенил)-d,3-диметил-2-оксо- 6-(трифторметил)-1Н-1-бензазепин-1-ацетонитрил, более подвижный изомер.
К суспензии 0,22 г гидрида натрия (5,37 ммоль, 60%-ная дисперсия в масле) в 15 мл сухого диметилформамида добавляют 1,50 г (4,29 ммоль) (цис)-3-метил-4-(4-метоксифенил)-6-(трифторметил)-2Н-1-бензазепин- 2-она. Раствор перемешивают в течение 15 мин при комнатной температуре, охлаждают до 0оС и затем добавляют точно 0,42 мл (5,37 ммоль) 2-хлорпропионитрила. Раствор перемешивают при 0оС 10 мин, нагревают до комнатной температуры в течения 15 мин и нагревают до 45оС в течение 90 мин. Добавляют еще 50 мг гидрида натрия и 0,15 мл хлорпропионитрила, раствор перемешивают при 45оС 20 мин. Реакцию прерывают добавлением 1 М раствора хлористого аммония, диметилфтормамид удаляют в высоком вакууме при осторожном нагревании. Остаток распределяют между эфиром и 1 М раствором хлористого аммония, причем ор- ганический слой промывают рассолом, сушат сульфатом магния и выпаривают, чтобы получить коричневое пенистое твердое вещество, которое объединяют с неочищенным продуктом из аналогичной реакционной смеси, полученной в расчете на 1,68 ммоль. Этот неочищенный продукт состоит из двух диастереоизомеров продукта, обозначенных как более подвижный изомер (БПИ, Rf = 0,74, 50% этилацетата/гексан). Это твердое вещество хроматографируют на силикагеле (60% эфира/гексан), чтобы получить 0,90 г чистого БПИ в виде твердого белого вещества. При хроматографировании также получают 0,34 г почти чистого менее подвижного изомера (МПИ), который растворяется в горячем гексане, содержащем 5% диизопропилового эфира. При охлаждении получают 0,29 г чистого МПИ в виде гексагональных призм с т.пл. 166-168оС. При хроматографировании смешанных фракций получают дополнительно 0,44 г чистого ВПИ (общий вес 1,34 г) и 0,31 г МПИ (общий вес 0,60 г).
В) (цис)-1-(2-амино-1-метилэтил)-1,3,4,5-тетрагидро-4-(4-метоксифенил) -3-метил-6-(трифторметил)-2Н-1-бензазепин-2-он, изомер В, моногидрохлорид.
Раствор 0,87 г более подвижного изомера (цис)-1,3,4,5-тетрагидро-4-(4-метоксифенил)-α, 3-диметил-2-оксо- (трифторметил)-1Н-1-бензазепин-1-ацетонитрила (2,16 ммоль) и 0,87 г 5% родия на оксиде алюминия в среде 125 мл смеси 1:1 метанол : насыщенный аммиаком метанол гидрируют под давлением 50 фунт/кв.дюйм (3,5 ати) водородом в течение 25 ч. Раствор отфильтровывают через Целит, причем Целит дважды промывают метанолом, объединенные фракции выпаривают. Полутвердый остаток растворяют в дихлорметане, фильтруют через Целит и выпаривают, получая 0,89 г твердого вещества в виде белой пены. К раствору 0,34 г этого материала в эфире добавляют эфир, насыщенный хлористым водородом. Раствор становится мутно-белым, его выпаривают и остаток растворяют в метаноле и выпаривают. Остаток растворяют в 1 мл метанола, добавляют 20 мл эфира и затем 20 мл гексана, и раствор замораживают. Белое твердое вещество отфильтровывают и сушат, чтобы получить 0,30 г указанного в заголовке соединения в виде твердого белого вещества, с температурой плавления 157-162оС (вспенивается).
Вычислено,%: C 59,15; H 5,96; N 6,27; Cl 7,93; F 12,76.
C22H26ClF3N2O2<˙> 0,21 H2O
Найдено,%: C 59,15; H 6,10; N 6,04; Cl 7,84; F 12,78.
П р и м е р 5. (цис)-1-(2-Диметиламино)-1-метилэтил)-1,3,4,5-тетрагидро-4- (4-метоксифенил)-3-метил-6-(трифторметил)-2Н-1- бензазепин-2-он, изомер В, моногидрохлорид.
Раствор 0,62 г (цис)-1-(2-амино-1-метилэтил)-1,3,4,5-тетрагидро-4-(4- метоксифенил)-3-метил-6-(трифторметил)-2Н-1-бензазепин-2-она, изомер В, моногидрохлорида (1,52 ммоль, см. пример 4) и 1,3 мл 37%-ного водного формальдегида в 10 мл ацетонитрила добавляют за один прием при перемешивании, к 0,31 г твердого цианоборгидрида натрия, и затем добавляют 0,16 мл уксусной кислоты. Этот раствор перемешивают в течение 30 мин. Добавляют эфир и 5% карбоната калия, смесь разделяется на слои. Органический слой промывают рассолом, сушат сульфатом магния и выпаривают, получая 0,84 г густого масла. При хроматографировании на силикагеле смесью 2% метанола : 1% триэтиламина : дихлорметан получают 0,30 г чистого свободного основания указанного в заголовке вещества. Этот материал растворяют в эфире, добавляют эфир, насыщенный хлористым водородом. Белую суспензию выпаривают и остаток дважды растворяют в метаноле и выпаривают. К стеклообразному твердому веществу добавляют горячий диизопропиловый эфир и по каплям добавляют горячий метанол, пока твердое вещество растворится. Раствор отфильтровывают, добавляют горячий диизопропиловый эфир, пока не появится устойчивое помутнение, и раствор охлаждают и оставляют в холодильнике. Воскообразный осадок отфильтровывают и сушат в вакууме, получая 220 мг указанного в заголовке твердого белого вещества, с температурой плавления выше 220оС.
Вычислено,%: C 59,84; H 6,53; N 5,81; Cl 7,36; F 11,83.
C24H30ClF3N2O2 ˙0,60 H2O
Найдено,%: C 59,84; H 6,52; N 5,76; Cl 7,27; F 11,93.
П р и м е р 6. (цис)-1-(2-(Диметиламино))-1-метилэтил)-1,3,4,5-тетрагидро-4- (4-метоксифенил)-3-метил-6-(трифторметил)-2Н-1- бензазепин-2-он, изомер А, моногидрохлорид.
А) (цис)-1-(2-амино-1-метилэтил)-1,3,4,5-тетрагидро-4-(4-метоксифенил) -3-метил-6-(трифторметил)-2Н-1-бензазепино-2-он.
Раствор 0,60 г менее подвижного изомера (цис)-1,3,4,5-тетрагидро-4-(4-метоксифенил)- а, 3-диметил-2-оксо-6-(трифторметил)-1Н-1-бен- зазепин-1-ацетонитрила (1,49 ммоль) и 0,49 г 5% родия на оксиде алюминия в среде 125 мл смеси 1:1 метанол:насыщенный аммиаком метанол гидрируют водородом при давлении 3,5 ати в течение 20 ч. Раствор отфильтровывают через Целит. Целит промывают два раза метанолом и объединенные фильтраты выпаривают. Полутвердый остаток растворяют в дихлорметане, фильтруют через Целит и выпаривают, получая 0,56 г указанного в заголовке соединения в виде пенистого белого твердого вещества.
В) (цис)-1-(2-диметиламино)-1-метилэтил)-1,3,4,5-тетрагидро-4-(4- оксифенил)-3-метил-6-(трифторметил)-2Н-1-бензазепин-2-он, изомер А, моногидрохлорид.
Раствор 0,56 г неочищенного (цис)-1-(2-амино-1-метилэтил)-1,3,4,5-тетрагидро-4-(4- метоксифенил)-3-метил-6-(трифторметил)-2Н-1-бензазепин-2-она (1,38 ммоль) в 10 мл ацетонитрила, содержащего 1,2 мл 37%-ного формальдегида, добавляя при перемешивании к 0,28 г твердого цианоборгидрида натрия (4,44 ммоль) и затем добавляют 0,145 мл уксусной кислоты. Раствор перемешивают 2 ч, добавляют еще 0,145 мл уксусной кислоты, и раствор перемешивают в течение 30 мин. Реакционную смесь распределяют между эфиром и 10% -ным водным раствором карбоната калия, органический слой промывают рассолом, сушат сульфатом магния и выпаривают, чтобы получить 0,70 г масла. Этот материал подвергают флэш-хроматографии на силикагеле (элюент - 1% метанола /0,5% триэтиламина/дихлорметан), чтобы получить 0,32 г чистого свободного основания (указанное в заголовке вещество) в виде пенистого твердого вещества белого цвета. Этот материал растворяют в эфире и добавляют эфир, насыщенный хлористым водородом, получая белый осадок. Эфир выпаривают, твердое вещество растворяют в метаноле, и растворитель выпаривают. Твердое вещество вновь растворяют в метаноле, раствор фильтруют через Целит и выпаривают. Твердое вещество растворяют в 2 мл теплого метанола и добавляют горячий диизопропиловый эфир до тех пор пока не начнется помутнение. Раствор охлаждают, и твердое вещество собирают посредством фильтрации, получая 0,27 г указанного в заголовке соединения в виде кристаллического твердого вещества с температурой плавления выше 220оС.
Вычислено,%: С 61,20; Н 6,42; N 5,95, Cl 7,53; F 12,10.
C24H30ClF3N2O2 ˙HCl.
Найдено,%: C 61,15; H 6,52; N 5,88; Cl 7,71; F 11,78.
П р и м е р 7. (3R-(1(R*)-3а;4а))-3-(Ацетилокси)-1,3,4,5-тетрагидро-4-(4- метоксифенил)-1-((1-метил-2-пирролидинил)метил)-6- (трифторметил)- 2Н-1-бензазепин-2-он, моногидрохлорид.
А) R-N-(трет-Бутоксикарбонил)-2-пирролидинметанол.
Раствор R-2-пирролидинметанола (5,0 г, 50 ммоль) в сухом дихлорметане (125 мл) при 0оС обрабатывают по каплям раствором ди-трет-бутилкарбоната (13 г, 59,5 ммоль) в 50 мл дихлорметана в течение 15 мин. Происходит немедленное выделение диоксида углерода. Охлаждающую баню удаляют, и смесь перемешивают при комнатной температуре еще в течение 6 ч. Затем реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении, чтобы получить указанное в заголовке соединение в виде светло-желтого вязкого масла (13 г). Этот неочищенный материал был использован в последующей реакции без дальнейшей очистки.
В) R-N-метил-2-пирролидинметанол.
Литийалюминийгидрид (7,6 г, 200 ммоль) добавляют небольшими порциями к сухому тетрагидрофурану (200 мл), охлажденному до 0-5оС. Затем по каплям добавляют раствор R-N-(трет-бутоксикарбонил)-2-пирролидинметанол (13 г неочищенного, 50 ммоль) в 100 мл сухого тетрагидрофурана, при тщательном перемешивании в течение 45 мин. Спустя 30 мин при 0оС комнатной температуре, реакционную смесь нагревают до кипения (с обратным холодильником) в течение 16 ч. Затем реакционную смесь охлаждают до 0оС, избыток гидрида разлагают посредством медленного добавления насыщенного водного раствора сульфата натрия. Прибавление продолжается до тех пор, пока все неорганические соли не выпадут в осадок в виде гранулированного твердого вещества белого цвета. Смесь разбавляют 500 мл этилацетата, сушат сульфатом магния, фильтруют и концентрируют, получая указанное в заголовке соединение в виде бесцветного масла (5,7 г). Этот неочищенный продукт был использован без очистки в следующей реакции.
С) R-2-(хлорметил)-1-метилпирролидин, гидрохлорид.
К раствору R-N-метил-2-пирролидинметанола (2,0 г, 17,4 ммоль) в хлороформе (18 мл) при 0оС по каплям добавляют хлористый тионил (0,74 г, 52,1 ммоль). Реакционную смесь нагревают до кипения в течение 2 ч и затем охлаждают до комнатной температуры и концентрируют при пониженном давлении, остаток подвергают перекристаллизации из смеси ацетон-эфир, получая указанное в заголовке соединение в виде светло-желтого твердого вещества (1,14 г).
D) (3R-(1R*)-3а, 4а))-1-((1-метил-2-пирролидинил)метил)-3-(гидрокси)- 1,3,4,5-тетрагидро-4-(4-метоксифенил)-6-(трифторметил) -2Н-1- бензазепин-2-он.
Гидрид натрия (0,19 г, 8,1 ммоль) добавляют к раствору (3-цис)-3-гидрокси-4-(4-метоксифенил)-6-(трифторметил)-2Н-1- бензазепин-2-она (1,05 г, 3,0 ммоль) в 30 мл осушенного диметилформамида. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч, после чего добавляют R-2-(хлорметил)-1-метилпирролидин, гидрохлорид (0,78 г, 4,5 ммоль), смесь нагревают до 80оС в течение 1 ч. Затем реакционную смесь охлаждают и реакцию прерывают добавлением насыщенного водного раствора бикарбоната калия и экстрагируют три раза этилацетатом. Объединенные экстракты промывают 10%-ным водным раствором хлорида лития, сушат сульфатом магния и концентрируют. Неочищенную желтую жидкость хроматографируют на колонке с силикагелем и элюируют смесью 1-3% метанола в дихлорметане, чтобы получить указанное в заголовке соединение в виде вязкой жидкости (0,24 г).
Е) (3R-(1(R*),3 α,4α ))-3-(ацетилокси)-1,3,4,5-тетрагидро-4-(4- метоксифенил)-1-((1-метил-2-пирролидинил)метил-6-(трифторметил)- 2Н-1-бензазепин-2-он, моногидрохлорид.
Раствор (3R-(1(R*), 3 α, 4 α))-1-((1-метил-2-пирролидинил)-метил)-3-(гидрокси)-1,3,4,5- тетрагидро-4-(4-метоксифенил)-1-((1-метил- 2-пирролидинил)метил-6- (трифторметил)-2Н-1-бензазепин-2-она (0,24 г, 0,54 ммоль), уксусного ангидрида (0,27 г, 2,68 ммоль) и 4-диметиламинопиридина (0,07 г, 1,07 ммоль) в сухом дихлорметане (6 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 60 ч. Реакционную смесь затем поглощают силикагелем (60-200 меш), выливают в колонку с силикагелем и элюируют смесью 1-3% метанола в дихлорметане, получая указанное в заголовке соединение в виде свободного основания. Это вязкое масло растворяют в эфире и обрабатывают насыщенным эфирным раствором хлористого водорода. Белый осадок подвергают перекристаллизации из смеси толуол-гексан, чтобы получить указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества (0,23 г) с т.пл. 158-162оС.
[α ]D = +126,8о (С = 1,0 моль/л, в метаноле).
Вычислено,%: C 57,31; H 5,92; N 5,14; Cl 6,51; F 10,46.
C26H30ClF3N2O4 ˙1,0 H2O.
Найдено,%: C 57,63; H 5,68; N 5,23; Cl 6,34; F 10,21.
П р и м е р 8. (3R(1(S*),3 ,4 ))-3-(Аце-тилокси)-1-(2- (диметиламино)-3-фенил- пропил)-1,3,4,5-тетрагидро-4-(4- метоксифенил)-6-(трифторметил)-2Н-1-бензазепин-2-он, моногидрохлорид.
А) S-2-(диметиламино)-3-фенил-1-пропанол.
К раствору S-2-амино-3-фенил-1-пропанола (6,0 г, 4,0 ммоль) и 37%-ного водного формальдегида (20 мл) в 200 мл ацетонитрила добавляют при перемешивании цианоборгидрид натрия (4,0 г, 64 ммоль) небольшими порциями. Эту смесь перемешивают в течение 30 мин, после чего по каплям добавляют ледяную уксусную кислоту к раствору, до тех пор пока он не станет нейтральным (по рН-бумаге). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч при периодическом добавлении ледяной уксусной кислоты, чтобы поддержать нейтральный рН смеси. Затем реакционную смесь концентрируют, и остаточное масло разбавляют 2 н. раствором гидроксида натрия (250 мл). Смесь экстрагируют этилацетатом три раза, и объединенные экстракты промывают 1н. раствором гидроксида калия и экстрагируют три раза 1н. водной соляной кислотой. Экстракты объединяют, сушат над безводным сульфатом магния и концентрируют получая указанное в заголовке соединение в виде вязкого масла (6,48 г).
В) S-1-хлор-2-(диметиламино)-3-фенилпропан, гидрохлорид.
К S-2-(диметиламино)-3-фенил-1-пропанолу (3,0 г, 16,7 ммоль) в 20 мл хлороформа при 0оС по каплям добавляют хлористый тионил (5,97 г, 50,2 ммоль). Реакционную смесь нагревают (с обратным холодильником) до кипения в течение 2 ч и затем выпаривают досуха при пониженном давлении. Остаток подвергают перекристаллизации из смеси ацетон-эфир, получая указанное в заголовке соединение в виде не совсем белого твердого вещества (2,38 г) с температурой плавления 167,5-168,5оС.
С) (3R-(1(S*), 3α ,4α ))-3-(гидрокси)-1-(2-(диметиламино)-3-фенилпропил)-1,3,4,5- тетрагидро-4-(4-метоксифенил)-6-(трифторметил) -2Н-1-бензазепин- 2-он.
Гидрид натрия (0,22 г, 9,0 ммоль) добавляют к раствору (3R-цис)-3-(гидрокси)-4-(4-метоксифенил)-6-(трифторметил)-2Н-1- бензазепин-2-она (1,05 г, 3,0 ммоль) в 30 мл сухого диметилформамида. Эту смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч, после чего добавляют 0,89 г (4,5 ммоль) гидрохлорида (S)-1-хлор-2-(диметиламино)-3-фенилпропана, и смесь нагрева- ют до 85оС в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждают, прерывают реакцию добавлением воды и экстрагируют три раза этилацетатом. Объединенные экстракты промывают 10%-ным водным раствором хлористого лития, рассолом и сушат над безводным сульфатом магния. После концентрирования неочищенный продукт хроматографируют на колонке с силикагелем и элюируют смесью 10-30% этилацетата в гексане, получая указанное в заголовке соединение в виде белой пены (1,16 г).
D) (3R-(1(S*), 3α ,4 α))-3-(Ацетилокси)-1-(2-диметиламино)-3-фенилпропил)-1,3,4,5- тетрагидро-4-(4-метоксифенил)-6-(трифторметил)-2Н-1-бензазепин- 2-он, моногидрохлорид.
Раствор (3R-(1(S*),3α , 4α ))-3-(гидрокси)-1-(2-(диметиламино)-3-фенилпропил)-1,3,4,5- тетрагидро-4-(4-метоксифенил)-6-трифторметил)-2Н-1-бензазепин-2- она (1,16 г, 2,26 ммоль), уксусного ангидрида (1,16 г, 11,32 ммоль) и 4-диметиламинопиридина (0,55 г, 4,53 ммоль) в сухом дихлорметане (25 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 16 ч. Реакционную смесь поглощают силикегелем (60-200 меш), выливают в колонку с силикагелем и элюируют смесью 5-25% этилацетата в гексане, по- лучая указанное в заголовке соединение в виде свободного основания (белая пена). Это свободное основание растворяют в эфире и добавляют избыток эфирного раствора хлористого водорода, чтобы получить указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества (0,96 г), с т.пл. 144-147оС.
[α ]D = +52,40о (С = 1,0 ммоль/л, в метаноле).
Вычислено,%: C 61,56; H 5,92; N 4,63; Cl 5,86; F 9,42.
C31H34ClF3N2O4 ˙0,76 H2O.
Найдено,%: C 61,60; H 6,00; N 4,59; Cl 5,93; F 9,23.
П р и м е р 9. (3R-(1(R*),3 α,4α ))-3-(Ацетилокси)-1-(2-(диметиламино)-3-фенилпро-пил)-1,3,4,5- тетрагидро-4-(4-метоксифенил)-6-(трифторметил)-2Н-1-бензазепин -2-он, моногидрохлорид.
А) R-2-(диметиламино)-3-фенил-1-пропанол.
К раствору S-2-амино-3-фенил-1-пропанола (6,0 г, 4,0 ммоль) и 37%-ного водного формальдегида (20 мл) в 200 мл ацетонитрила добавляют при перемешивании цианоборгидрид натрия (4,0 г, 64 ммоль) небольшими порциями. Эту смесь перемешивают в течение 30 мин, после чего по каплям добавляют ледяную уксусную кислоту к раствору, до тех пор пока он не станет нейтральным (по рН-бумаге). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч при периодическом добавлении ледяной уксусной кислоты, чтобы поддержать нейтральным рН смеси. Затем реакционную смесь концентрируют, и остаточное масло разбавляют 2 н. раствором гидроксида калия (250 мл). Смесь экстрагируют этилацетатом три раза и объединенные экстракты промывают 1 н. раствором гидроксида калия и экстрагируют три раза 1 н. раствором хлористоводородной кислоты. Кислотные экстракты объединяют, нейтрализуют твердым гидроксидом калия и три раза экстрагируют этилацетатом. Экстракты объединяют, сушат над безводным сульфатом магния и концентрируют, получая указанное в заголовке соединение в виде вязкого масла (6,23 г).
В) R-1-хлор-2-(диметиламино)-3-фенилпропан, гидрохлорид.
К R-2-(диметиламино)-3-фенил-1-пропанолу (3,0 г, 16,7 ммоль) в 20 мл хлороформа при 0оС по каплям добавляют хлористый тионил (6,0 г, 50,2 ммоль). Реакционную смесь нагревают (с обратным холодильником) до кипения в течение 2 ч и затем выпаривают досуха при пониженном давлении. Остаток подвергают перекристаллизации из смеси ацетон-эфир, получая указанное в заголовке соединение в виде не совсем белого твердого вещества (2,27 г) с т.пл. 170-171,5оС.
С) (3R-(1(R*), 3α , 4α ))-3-(гидрокси)-1-(2-диметиламино)-3-фенилпропил)-1,3,4,5- тетрагидро-4-(4-метоксифенил)-6-(трифторме-тил) -2Н-1-бензазепин- 2-он.
Гидрид натрия (0,13 г, 5,4 ммоль) добавляют к раствору (3R-цис)-3-(гидрокси)-4-(4-метоксифенил)-6-(трифторметил)-2Н-1- бензазепин-2-она (0,70 г, 2,0 ммоль) в 20 мл сухого диметилформамида. Эту смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч, после чего добавляют 0,60 г (3,0 ммоль) гидрохлорида (R)-1-хлор-2-(диметиламино)-3-фенилпропана, и смесь нагревают до 80оС в течение 2,5 ч. Реакционную смесь охлаждают, прерывают реакцию добавлением воды и экстрагируют три раза этилацетатом. Объединенные экстракты промывают 10%-ным водным раствором хлористого лития и рассолом. Фильтруют, сушат над безводным сульфатом магния и концентрируют. Неочищенный продукт хроматографируют на колонке с силикагелем и элюируют смесью 20-50% этилацетата в гексане, получая указанное в заголовке соединение в виде белой пены (0,60 г).
D) (3R-(1(R*), 3α , 4α ))-3-(ацетилокси)-1-(2-диметиламино)-3-фенилпропил)-1,3,4,5- тетрагидро-4-(4-метоксифенил)-6-(трифторме-тил)-2Н-1-бензазепин- 2-он, моногидрохлорид.
Раствор (3R-(1(R*), 3 α ,4 α))-3-(гидрокси)-1-(2-(диметиламино)-3-фенилпропил)-1,3,4,5- тетрагидро-4-(4-метоксифенил)-6-(трифторметил)-2Н-1-бензазепин- 2-она (1,0 г, 1,95 ммоль) уксусного ангидрида (1,0 г, 9,8 ммоль) и 4-диметиламинопиридина (0,48 г, 3,90 ммоль) в сухом дихлорметане (20 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 14 ч. Реакционную смесь поглощают силикагелем (60-200 меш), выливают на колонку с силикагелем и элюируют смесью 5-25% этилацетата в гексане, получая свободное основание в виде белой пены. Это свободное основание растворяют в эфире и добавляют избыток эфирного раствора хлористого водорода, чтобы получить указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества (0,61 г), с т.пл. 146-150оС.
[ α]D = +137,3о (С = 1,0 моль/л, в метаноле).
Вычислено,%: C 61,93; H 5,89; N 4,66; Cl 5,90; F 9,48.
C31H34ClF3N2O4 ˙0,56 H2O.
Найдено,%: C 62,02; H 6,21; N 4,67; Cl 5,83; F 9,33.
П р и м е р 10. (3R-цис)-1-(2-(диметиламино)-2-метилпропил)-1,3,4,5-тетрагидро- 3-гидрокси-4-(4-метоксифенил)-6-(трифтор- метил)-2Н-1-бензазепин- 2-он, моногидрохлорид.
Приготовление осуществляют в атмосфере аргона. Перемешиваемый раствор (3R-цис)-3-гидрокси-4-(4-метоксифенил)-6-(триф- торметил)-2Н-1- бензазепин-2-она (2,5 г, 7,12 ммоль) в 75 мл диметилформамида обрабатывают 60%-ным гидридом натрия (0,3 г, 7,5 ммоль) и перемешивают в течение 1 ч. К этому раствору добавляют сухой толуольный раствор 1-хлор-2-(диметиламино)-2-метилпропана (выделен из 3,75 г (21,8 ммоль) хлористоводородной соли карбонатом калия в толуоле) и смесь нагревают в масляной бане при 71-78оС в течение 1,25 ч. После охлаждения массу диметилформамида удаляют на роторном при давлении 0,2 мм рт.ст. Остаток встряхивают со 125 мл этилацетата и 50 мл воды. Разделяют слои, и органическую фазу промывают 2 раза водой (50 мл), рассолом (25 мл), сушат сульфатом магния и выпаривают. Твердый остаток суспендируют в эфире, повторяют выпаривание и твердое вещество сушат при откачке насосом; масса 3,33 г. Это количество объединяют с 0,64 г продукта из предыдущего опыта, растворяют в эфире, фильтруют до прозрачности и выпаривают. Твердый остаток (3,94 г) встряхивают с 60 мл этилацетата и 40 мл воды, содержащей 17 мл 1 н. соляной кислоты. Слои разделяют и органический слой экстрагируют 40 мл воды. Объединенные водные фазы промывают эфиром (промывку выливают), покрывают 40 мл этилацетата, добавляют 19 мл 1 н. раствора гидроксида натрия, смесь встряхивают и разделяют. Водную фазу экстрагируют этилацетатом (2 раза по 30 мл), объединенные этилацетатные слои промывают 20 мл рассола, сушат сульфатом магния и окончательно выпаривают при давлении 0,2 мм, получая 3,66 г твердого вещества. При последующей кристаллизации из 25 мл горячего изопропанола получают бесцветный материал (свободное основание соединения; указанного в заголовке), весом 2,36 г с т. пл. 157-159оС (спекается при 155оС).
Вычислено, %: C 63,98; H 6,49; N 6,22; F 12,65.
C24H29F3N2O3.
Найдено, %: C 64,17; H 6,53; N 6,08; F 12,93.
Это основание (2,34 г) в 50 мл этилацетата обрабатывают 1.2 мл 5 н. раствора хлористого водорода в этаноле, и растворитель окончательно выпаривают при 0,2 мм рт.ст. Почти твердый остаток растирают под слоем этилового эфира и повторяют выпаривание, почая после сушки при откачке насосом 2,67 г указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества с т. пл. 90-93оС (вспенивание), спекается при 82оС. [ α]D = +114о (С = 1,00 моль/л, метанол).
Вычислено,%: C 58,12; H 6,30; N 5,64; Cl 7,15.
C24H29F3N2O3 ˙HCl ˙0,5 H2O.
Найдено, %: C 58,06; H 6,53; N 5,37; Cl 7,00.
П р и м е р 11. (3R-цис)-1-(2-диметиламино)-1-фенилэтил)-1,3,4,5-тетрагидро-3- гидрокси-4-(4-метоксифенил)-6-(трифторметил) -2Н-1-бензазепин- 2-он, изомер А, моногидрохлорид.
Толуольный раствор N, N-диметил-2-хлор-2-фенилэтиламина готовят путем распределения 3,59 г хлористоводородной соли (16,3 ммоль) между 15 мл толуола и 100 мл водного раствора бикарбоната натрия. Водную фазу промывают дополнительным количеством (10 мл) толуола, объединенные органические фазы сушат сульфатом магния и фильтруют. К перемешиваемой суспензии 0,75 г гидрида натрия (15,6 ммоль, 50%-ная дисперсия в масле) в 30 мл осушенного диметилформамида добавляют 5,0 г (3R-цис)-3-гидрокси-4-(4-метоксифенил)-6-(трифторме- тил)-2Н-1- бензазепин-2-она (14,2 ммоль) за один прием, в виде твердого вещества. Раствор перемешивают 1 ч при комнатной температуре, нагревают до 70оС, и толуольный раствор N,N-диметил-2-хлор-2-фенилэтиламина добавляют по каплям в течение 2 ч. Раствор 1 г указанной выше хлористоводородной соли (4,5 ммоль) и 0,51 г трет-бутоксида калия (4,5 ммоль) перемешивают в 5 мл диметилформамида 2 мин и добавляют в реакционную смесь алкилирования. Образовавшийся раствор перемешивают при 70оС еще в течение 2,25 ч и реакцию прерывают добавлением водного раствора бикарбоната натрия. Растворители удаляют в высоком вакууме при осторожном нагревании. Остаток распределяют между этилацетатом и водным раствором бикарбоната натрия, органическую фазу промывают рассолом, сушат сульфатом магния, фильтруют и выпаривают, получая светло-желтую пенистую смолу. Неочищенный продукт растворяют в 25 мл эфира, вводят затравку (3R-цис)-3-гидрокси-4-(4-метоксифенил)-6- (трифторметил)-2Н-1- бензазепин-2-она и быстро охлаждают, чтобы получить (после фильтрации) 0,25 г выделенного (3R-цис)-3-гидрокси-4-(4-метоксифенил)-6-(трифторметил)-2Н-1- бензазепин-2-она. При выпаривании маточного раствора получают 7,23 г пенистого твердого вещества, которое хроматографируют на силикагеле (элюент: 2% метанола /0,5% триэтиламина/дихлорметан) получая 1,90 г чистого более подвижного изомера (БПИ) в виде светло-желтого пенистого твердого вещества. Раствор 0,41 г чистого БПИ растворяют в эфире и обрабатывают эфиром, насыщенным хлористым водородом. Твердое вещество белого цвета отфильтровывают, промывают дважды эфиром и сушат на воздухе, получая 0,41 г белого твердого вещества. Этот материал растворяют в смеси 2 мл изопропанола/6 мл диизопропилового эфира при нагревании, и раствор фильтруют от небольшого количества нерастворимого материала. Фильтрат обрабатывают гексаном, и образовавшееся белое твердое вещество собирают посредством фильтрации и сушат, получая 0,39 г указанного в заголовке вещества с т.пл. 136-142оС.
[ α]D = +146,2о (С = 1 моль/л, метанол).
Вычислено, %: C 61,77; H 5,75; N 5,14; Cl 6,51; F 10,47.
C28H30ClF3N2O3 ˙0,52 моль Н2.
Найдено, %: C 61,77; H 6,02; N 5,26; Cl 6,46; F 10,63.
П р и м е р 12. (3R-цис)-1-(2-(диметиламино)-1-фенилэтил)-1,3,4,5-тетрагидро-3- гидрокси-4-(4-метоксифенил)-6-(трифторметил)-2Н-1-бензазепин-2-он, изомер В, моногидрохлорид.
При хроматографировании моногидрохлорида (3R-цис)-1-(2-диметиламино)-1-фенилэтил)1,3,4,5-тетрагидро-3- гидрокси-4-(4-метоксифенил)-6-(трифторметил)-2Н-1-бензазепин-2-она, изомера А не было получено никаких фракций, содержащих менее подвижный изомер (МПИ). Фракции, содержащие МПИ (загрязненные БПИ и (3R-цис)-3-гидрокси-4-(4-метоксифенил)-6-(трифторметил)-2Н-1- бензазепин-2-оном) объединяют и выпаривают, чтобы получить 3,40 г неочищенного МПИ. Этот материал повторно хроматографируют на силикагеле (элюент: 2% метанола /0,5% триэтиламина/дихлорметан), получая 0,81 г МПИ, содержащего следовые количества БПИ и значительное количество (3R-цис)-3-гидрокси-4-(4-метоксифенил)-6-(триф- торметил)-2Н-1- бензазепин-2-она. (Этот материал хроматографируют на шести пластинах для тонкослойной препаративной хроматографии (элюент 5% метанола/дихлорметан), основную полосу удаляют, экстрагируют ее дважды смесью 5% метанола (1% триэтиламина/дихлорметан, и объединенные экстракты выпаривают и прогоняют три раза с четыреххлористым углеродом, чтобы получить 0,41 г чистого свободного основания - соединение, указанное в заголовке. Этот материал растворяют в эфире, фильтруют через Целит, чтобы удалить муть, и добавляют эфир, насыщенный хлористым водородом. Образовавшееся твердое вещество белого цвета фильтруют, промывают 2 раза эфиром и сушат на воздухе, получая 0,42 г указанного в заголовке вещества в виде белого твердого вещества с т.пл. 165-171оС. [ α]D = + 221,8о (С = 1 моль/л, метанол).
Вычислено,%: C 61,84; H 5,74; N 5,15; Cl 6,51; F 0,48.
C28H30N2O3ClF3 ˙0,49 ˙H2O.
Найдено,%: C 61,84; H 5,81; N 5,07; Cl 6,12; F 10,18.
П р и м е р 13. (3R-(1(S*),3 α,4 α ))-3-(Ацетилокси)-1,3,4,5-тетрагидро-4-(4-метоксифенил)-1-(2- пирролидинилметил)-6-(трифторметил)-2Н-1-бензазепин-2-он, моногидрохлорид.
А) S-N-(бензилоксикарбонил)-2-пирролидинметанол.
Порошкообразный, безводный карбонат калия (41 г, 297 ммоль) добавляют при перемешивании к раствору 5-2-пирролидинметанола (6 г, 59,32 ммоль) в 20 мл ацетона. Смесь охлаждают до 0оС и по каплям добавляют бензилхлорформиат (6,94 мл, 118,6 ммоль). Спустя 40 мин реакционную смесь разбавляют этилацетатом и водой. Органический слой отделяют, а водный слой экстрагируют этилацетатом. Органические экстракты объединяют, сушат сульфатом магния и концентрируют. Неочищенное масло подвергают хроматографированию на колонке с силикагелем и элюируют 25% этилацетата в гексане, чтобы получить 12,22 г указанного в заголове вещества в виде светло-желтого масла.
В) S-1-(бензилоксикарбонил)-2-(бромметил) пирролидин.
Трифенилфосфин (4,46 г, 17 ммоль) и 5,64 г (17 ммоль) тетрабромида углерода добавляют к раствору S-N-(бензилоксикарбонил)-2-пирролидинметанола (2 г, 8,5 ммоль) в 100 мл эфира. Эту смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 19 ч, охлаждают и выпавшие в осадок твердые вещества отфильтровывают. Оставшиеся твердые вещества промывают гексаном. Фильтрат концентрируют и очищают хроматографически на колонке с силикагелем. При элюировании 10-20% этилацетата в гексане получают указанное в заголовке вещество (2,11 г) в виде бесцветного масла.
С) (3R-(1(S*), 3α ,4α ))-1-(бензилоксикарбонил-2-пирролидинил)метил)-3-гидрокси- 1,3,4,5-тетрагидро-4-(4-метоксифенил)-6- (трифторметил)-2Н-1- бензазепин-2-он.
К суспензии гидрида натрия (0,066 г, 2,7 ммоль) в диметилформамиде (23 мл) добавляют (3R-цис)-3-(гидрокси)-4-(4-метоксифенил)-6-(трифторметил)-2Н-1- бензазепин-2-он (0,8 г, 2,3 ммоль). Спустя 1 ч при комнатной температуре добавляют 0,97 г (3,4 ммоль) (S)-1-(бензилоксикарбонил)-2-(бромметил)-пирролидина. Реакционную смесь нагревают при 65оС в течение 2,5 ч, затем добавляют дополнительные количества гидрида натрия (0,028 г, 1,14 ммол) и S-1-(бензилоксикарбонил)-2-(бромметиламино)пиррола (0,33 г, 1,14 ммоль). Спустя еще 1 ч при 65оС, охлаждают, затем разбавляют водой и экстрагируют три раза этилацетатом. Объединенные этилацетатные экстракты промывают 10% -ным водным раствором хлористого лития, сушат безводным сульфатом магния и концентрируют. Неочищенный остаток хроматографируют на колонке с силикагелем и элюируют смесью 20-40% этилацетата в гексане, получая указанное в заголовке соединение (0,8 г).
D) (3R(1(S*),3 α, 4 α ))-3-ацетокси-1-((1-бензилосикарбонил)-2-пирролидинил)ме- тил)- 1,3,4,5-тетрагидро-4-(4-метоксифенил)-6-(трифторметил)-2Н-1- бензазепин-2-он.
К раствору (3R(1(S*), 3α ,4 α))-1-((1-бензилоксикарбонил-2-пирролидинил)метил)-3-гидрокси- 1,3,4,5-тетрагидро-4-(4-метоксифенил)-6-(трифторметил)-2Н-1- бензазепин-2-она (1,14 г, 1,85 ммоль) и уксусного ангидрида (0,87 г, 9,24 ммоль) в дихлорметане (20 мл) добавляют N,N-диметиламинопиридин (0,45 г, 3,7 ммоль). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 4 сут, поглощают ее силикагелем (60 меш), и подвергают флэш-хроматографии на колонке с силикагелем. При элюировании смесью 10-40% этилацетата в гексане, получают указанное в заголовке соединение в виде вязкого масла (0,68 г).
Е) (3R-(1(S*), 3α ,4α ))-3-(ацетилокси)-1,3,4,5-тетрагидро-4-(4-метоксифенил)-1-(2- пирролидинил)метил)-трифторметил)-2Н-1-бензазепин-2-он, моногидрохлорид.
Формиат аммония (0,23 г, 3,64 ммоль) добавляют в один прием к суспензии катализатора 10% палладия на угле (0,05 г) и (3R-(1(S*),3 α, 4 α))-3-ацетокси-1-((1-бензилоксикарбонил-2-пирролидинил)метил)- 1,3,4,5-тетрагидро-4-(4-метоксифенил)-6- (трифторметил)-2Н-1- бензазепин-2-она (0,48 г, 0,73 ммоль) в 10 мл метаноле. Смесь нагревают до кипения в течение 30 мин, после чего охлаждают и фильтруют через Целит. Остаток твердого вещества промывают этилацетатом. Фильтрат концентрируют, чтобы получить белую пену, которую растворяют в эфире и обрабатывают избытком эфирного раствора хлористого водорода. Раствор концентрируют и кристаллизуют из смеси толуола и гексана, чтобы получить указанное в заголовке соединение в виде не совсем белого твердого вещества (0,325 г), с т.пл. 217-219оС.
[α ]D = +78,7о (С = 1,0 моль/л, в метаноле).
Вычислено,%: C 58,06; H 5,37; N 5,42; Cl 6,86; F 11,02.
С25H27F3N2O4 ˙HCl ˙0,29 H2O
Найдено,%: C 58,37; H 5,37; N 5,54; Cl 7,05; F 10,58.
П р и м е р 14. (3R-(1(S*),3α ,4 α ))-3-(Ацетилокси)-1,3,4,5-тетрагидро-4-(4-метоксифе- нил) -1-((1- метил-2-пирролидинил)метил)-6-(трифторметил)-2Н-1-бензазепин-2-он, моногидрохлорид.
А) S-N-(трет-бутилоксикарбонил)-2-пирролидинметанол.
Раствор S-2-пирролидинметанола (10 г, 100 ммоль) в сухом дихлорметане (250 мл) обрабатывают при 0-5оС добавляемым по каплям раствором ди-трет-бутилкарбоната (26 г, 119 ммоль) в 100 мл дихлорметана в течение 30 мин. Спустя 6 ч при комнатной температуре реакционную смесь концентрируют, чтобы получить указанное в заголовке соединение (23,5 г) в виде вязкого масла.
В) S-N-метил-2-пирролидинметанол.
Раствор неочищенного S-N-(трет-бутилоксикарбонил)-2-пирролидинметанола (17,5 г, 87 ммоль) в сухом тетрагидрофуране (100 мл) по каплям добавляют при 0-5оС к суспензии литийалюминийгидрида (11,4 г, 6,300 ммоль). Смесь кипятят с обратным холодильником в течение 16 ч. Затем ее охлаждают в бане с ледяной водой, избыток гидрида разрушают, добавляя по каплям насыщенный раствор сульфата натрия. Смесь разбавляют этилацетатом и фильтруют через безводный сульфат магния. Остаток твердого вещества тщательно промывают этилацетатом. Объединенный фильтрат концентрируют при пониженном давлении, получая желтое масло, которое перегоняют, чтобы получить указанное в заголовке соединение с температурой кипения 97оC/50 мм рт.ст.
С) S-2-(хлорметил)-1-метилпирролидин.
Хлористый тионил (3,28 мл, 45 ммоль) по каплям добавляют к раствору S-N-метил-2-пирролидинметанола (1,73 г, 15 ммоль) в 15 мл хлороформа при 0-5оС. Смесь кипятят с обратным холодильником в течение 2 ч и затем концентрируют. Неочищенный остаток подвергают кристаллизации из смеси ацетона и эфира, чтобы получить указанное в заголовке соединение (1,48 г) в виде хлористоводородной соли.
Д) (3R-(1(S*),3 α, 4 α))-1-((1-метил-2-пирролидинил)метил)-3-гидрокси-1,3,4,5-тетра- гидро- 4-(4-метоксифенил)-6-(трифторметил)-2Н-1-бензазепин-2-он.
К суспензии гидрида натрия (0,13 г, 5,4 ммоль) в диметилформамиде (20 мл) добавляют (3R-цис)-3-(гидрокси)-4-(4-метоксифенил)-6-(трифторметил)-2Н-1- бензазепин-2-он (0,7 г, 2,0 ммоль). Смесь перемешивают 1 ч при комнатной температуре, охлаждают при 0оС и добавляют хлористоводородную соль (S)-2-(хлорметил)-1-метилпирролидина (0,52 г, 3 ммоль). После перемешивания при комнатной температуры в течение 1 ч добавляют дополнительно гидрид натрия (0,012 г, 0,5 ммоль). Смесь перемешивают еще в течение 3 ч и затем разбавляют водой и экстрагируют этилацетатом. Этилацетатный экстракт промывают 10% -ным водным раствором хлористого лития, сушат над безводным сульфатом магния и концентрируют. Неочищенный остаток хроматографируют на колонке с силикагелем и элюируют смесью 2-5% метанола в дихлорметане, получая указанное в заголовке соединение (0,65 г) в виде белой пены.
Е) (3R-(1(S*), 3 α,4α))-3-(Ацетилокси)-1,3,4,5-тетрагидро-4-(4-метоксифенил)-1-((1- метил-2-пирролидинил)метил-6-(трифтор-метил)-2Н-1-бензазепин-2-он, моногидрохлорид.
N, N-Диметиламинопиридин (0,41 г, 3,34 ммоль) добавляют к раствору (3R-(1(S*), 3α, 4 α))-1-((1-метил-2-пирролидинил)-метил)-3-(гидрокси)-1,3,4,5- тетрагидро-4-(4-метоксифенил)-1-((1-метил-2-пирролидинил)метил-6- (трифторметил)-2Н-1-бензазепин-2-она (0,75 г, 1,67 ммоль) и уксусного ангидрида (0,79 мл, 8,4 ммоль) в дихлорметане (18 мл). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 24 ч. Реакционную смесь поглощают крупным силикагелем и подвергают флэш-хроматографии в колонке с силикагелем, которую элюируют смесью 2-3% метанола в дихлорметане. Получают указанное в заголовке соединение в виде свободного основания. Это свободное основание растворяют в эфире и затем обрабатывают насыщенным эфирным раствором хлористого водорода. Добавляют еще 20 мл эфира и выпавшую в осадок соль декантируют и сушат в вакууме при 70оС, чтобы получить указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества (0,536 г), с т.пл. 151-154оС.
[ α]D = +80,0о (С = 1,0 моль/л, в метаноле).
Вычислено, %: C 58,00; H 5,20; Cl 6,59; F 10,59.
C26H29F3N2O4 ˙HCl ˙0,63 H2O
Найдено, %: C 57,74; H 5,56; N 4,93; Cl 7,01; F 10,16.
П р и м е р 15. (3R-(1(R*),3 α,4α ))-1,3,4,5-тетрагидро-3-гидрокси-4-(4-метоксифенил)-1- (2- пирролидинилметил)-6-(трифторметил)-2Н-1-бензазепин-2-он, моногидрохлорид.
А) R-N-(Бензилоксикарбонил)-2-пирролидинметанол.
Бензиловый эфир хлормуравьиной кислоты (6 мл, 39,5 ммоль) по каплям добавляют при 0оС к суспензии порошкообразного безводного карбоната калия (13,7 г, 99 ммоль) и (R)-2-пирролидинметанола (2 г, 19,8 ммоль) в 100 мл ацетона. Спустя 1 ч реакционную смесь разбавляют водой и этилацетатом. Органический слой отделяют и водный слой экстрагируют дважды этилацетатом. Объединенные органические экстракты сушат сульфатом магния, фильтруют и концентрируют. Неочищенное масло хроматографируют на колонке с силикагелем и элюируют 20-60% этилацетата в гексане, чтобы получить указанное в заголовке соединение (4,57 г).
В) R-1-(бензилоксикарбонил)-2-(бромметил) пирролидин.
Раствор R-N-(бензилоксикарбонил)-2-пирролидинметанола (4,55 г, 19,3 ммоль, трифенилфосфин (10,2 г, 38,7 ммоль) и тетрабромид углерода (12,8 г, 38,7 ммоль) в 200 мл эфира перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь разбавляют гексаном и фильтруют. Фильтрат концентрируют и остаток хроматографируют на колонке с силикагелем. При элюировании 5-10% этилацетата в гексане получают указанное в заголовке соединение в виде бесцветного твердого вещества (3,59 г).
С) (3R-(1(R*),3 α, 4α)-1-(Бензилоксикарбонил-2-пирролидинил)метил)-3-гидрокси-1,3,4,5- тетрагидро-4-(4-метосифенил)-6-(трифторметил)-2Н-1-бензазепин-2-он.
К суспензии гидрида натрия (0,25 г, 10,5 ммоль) в диметилформамиде (70 мл) добавляют (3R-цис)-3-(гидрокси)-4-(4- метоксифенил)-6-(трифторметил)-2Н-1- бензазепин-2-он (2,46 г, 7 ммоль). Смесь перемешивают 1 ч при комнатной температуре и добавляют 3 г (10,5 ммоль) (R)-1-(бензилоксикарбонил)-2-(бромметил)пирролидина. Реакционную смесь нагревают при 80оС в течение 4 ч и добавляют дополнительное количество метанола (0,08 г, 3,5 ммоль). Спустя еще 2 ч при 80оС смесь охлаждают и затем прерывают реакцию водой. Смесь экстрагируют три раза этилацетатом. Объединенные экстракты промывают 10%-ным водным раствором хлористого лития, сушат безводным сульфатом магния и концентрируют. Неочищенный остаток хроматографируют на колонке с силикагелем и элюируют смесью 1% метанола в дихлорметане, получая указанное в заголовке соединение (4,32 г загрязненное непрореагировавшим (3R-(цис)-3-(гидрокси)-4-(метоксифенил)-6-(трифторметил)- 2Н)-1- бензазепин-2-оном.
D) (3R-(1-(R*), 3 α , 4α))-1,3,4,5-тетрагидро-3-гидрокси-4-(4-метоксифенил)-1-(2- пирролидинилметил)2)-6-(трифторметил)-2Н-1- бензазепин-2-он, моногидрохлорид.
Формиат аммония (1,8 г, 28,3 ммоль) добавляют в один прием к суспензии катализатора - 10% палладия на угле (1 г и (3R(1(R*),3 α, 4 α))-1-((1-бензилокcикар - бонил-2-пирролидинил)-метил)-3-гидрокси- 1,3,4,5-тетрагидро-4-(4-метоксифенил)-6- (трифторметил)-2Н-1- бензазепин-2-она (3,5 г, 5,66 ммоль) в 60 мл метанола. Смесь кипятят с обратным холодильником в течение 90 мин, охлаждают и фильтруют через Целит. Остаток твердого вещества промывают хлороформом. Объединенные фильтраты концентрируют и остаток хроматографируют на колонке с силикагелем. При элюировании смесью 3-10% метанола в дихлорметане получают свободное основание указанного в заголовке соединения. Это свободное основание растворяют в эфире и обрабатывают избытком эфирного раствора хлористого водорода. При концентрировании раствора при пониженном давлении и окончательно в вакууме получают указанное в заголовке соединение в виде не совсем белого твердого вещества (0,21 г), с т.пл. 147-151оС.
[α ]D = +108,5 о (С = 1,0 моль/л, в метаноле).
Вычислено, %: C 56,50; H 5,77; N 5,73; Cl 7,25; F 11,66.
C23H25F3N2O3 ˙HCl ˙1,0 H2O
Найдено, %: C 56,76; H 5,74; N 5,50; Cl 7,12; F 11,36.
П р и м е р 16. (3R-(1(S*),3 α,4α ))-1,3,4,5-тетрагидро-3-гидрокси-4-(4-метоксифенил)- 1-(2- пирролидинилметил)-6-(трифторметил)-2Н-1-бензазепин-2-он, моногидрохлорид.
А) (3R-(1(R*),3 α, 4 α))-1-((бензилоксикарбонил-2-пирролидинил)метил)-3-гидрокси- 1,3,4,5-тетрагидро-4-(4-метоксифенил)-6- (трифторметил)-2Н-1- бензазепин-2-он.
К суспензии гидрида натрия (0,19 г, 4,8 ммоль) в диметилформамиде (40 мл) добавляют (3R-цис)-3-(гидрокси)-4-(4-метоксифенил)-6-(трифторметил)-2Н-1- бензазепин-2-он (1,41 г, 4 ммоль). Спустя 1 ч добавляют 1,7 г (6 ммол) (S)-1-(бензилоксикарбонил)-2-(бромметил) пирролидина и смесь нагревают до 80оС в течение 1,5 ч. Добавляют дополнительные количества гидрида натрия (0,05 г, 2 ммоль) и (3R-цис)-3-(гидрокси)-4-(4-метоксифенил)-6-(трифтор- метил)-2Н-1- бензазепин-2-она (0,57 г, 2 ммоль). Реакционную смесь нагревают еще 2 ч, охлаждают, и прерывают реакцию добавлением воды. Смесь экстрагируют три раза этилацетатом. Объединенные этилацетатные экстракты промывают 10% -ным водным раствором хлористого лития, сушат сульфатом магния и концентрируют. Неочищенный остаток хроматографируют на колонке с силикагелем и элюируют смесью 30-50% этилацетата в гексане, получая указанное в заголовке соединение (1,12 г) в виде белой пены.
В) (3R-(1(R*), 3α, 4 α))-1,3,4,5-тетрагидро-3-гидрокси-4-(4-метоксифенил)-1-(2- пирролидинилметил)-6-(трифторметил)-2Н-1-бен- зазепин-2-он, моногидрохлорид.
Формиат аммония (0,57 г, 9, ммоль) добавляют к суспензии катализатора -10% палладия на угле (0,34 г) и (3R-(1(S*),3 α, 4α))-1-((1-бензилоксикарбонил-2-пирро- лидинил)-метил)-3-гидрокси - 1,3,4,5-тетрагидро-4-(4-метоксифенил)-6-(трифторме- тил)-2Н-1- бензазепин-2-она (1,12 г, 1,82 ммоль) в 40 мл метанола. Смесь нагревают до кипения в течение 30 мин, охлаждают и фильтруют через безводный сульфат магния. Остаток твердого вещества промывают этилацетатом. Объединенный фильтрат концентрируют, затем хроматографируют на колонке с силикагелем. Элюируют 2-5% метанола в этилацетате и затем 10% метанола в дихлорметане, получают указанное в заголовке свободное основание (0,72 г). Это свободное основание растворяют в этилацетате и обрабатывают избытком эфирного раствора хлористого водорода. Раствор концентрируют и сушат в вакууме при 70оС, чтобы получить указанное в заголовке соединение (0,64 г) с т.пл. 159-163оС.
[ α]D = +71,3о (С = 1,0 моль/л, в метаноле).
Вычислено, %: C 57,56; H 5,67; N 5,84; Cl 7,39; F 11,88.
C23H25F3N2O3 ˙HCl ˙0,5 H2O
Найдено, %: C 57,34; H 5,84; N 5,62; Cl 7,31; F 12,17.
П р и м е р 17. (3R-цис)-3-(ацетилокси)-1-(2-(диметиламино)-2-метилпропил)-1,3,4,5- тетрагидро-4-(4-метоксифенил)-6-(трифторметил)-2Н-1-бензазепин-2-он, моногидрохлорид.
Перемешиваемый раствор 1,9 г (3,9 ммоль) моногидрохлорида (3R-цис)-1-(2-метилпропил)-1,3,4,5-тетрагидро-3-гидрокси-4-(4- метоксифенил)-6-(трифторметил)-2Н-1-бензазепин-2-она (см. пример 10) нагревают в 50 мл уксусного ангидрида, разогретого до 110-124оС (температура бани) в масляной бане. Ацетилирование протекает сравнительно медленно, и необходимо нагревать смесь примерно 4,25 ч, прежде чем исчезнет исходное вещество (по анализу тонкослойной хроматографии). Параллельно постепенно в ходе нагревания образуется побочный продукт с высоким значением Rf. После охлаждения массу уксусного ангидрида удаляют на роторном испарителе при давлении 0,2 мм рт. ст., и остаточное масло (3,6 г) растворяют в 10 мл этилацетата. Поскольку не происходит никакой кристаллизации, этилацетат выпаривают и масло растирают под слоем эфира, чтобы получить твердое вещество. Большую часть эфира декантируют, и материал растирают под свежим эфиром и охлаждают в течение ночи.
Бесцветное твердое вещество, которое становится желеобразным, фильтруют в атмосфере аргона, промывают эфиром (гигроскопичен), сушат в вакууме. Когда твердое вещество не содержит растворителя, оно теряет гигроскопичность и может быть подвергнуто воздействию атмосферы. Масса 1,23 г, т.пл. 88-91оС (пузырьки) спекаются при 81оС.
[ α]D = +104о (С = 1,0 моль/л, в метаноле).
Вычислено, %: C 57,09; H 6,26; N 5,12; Cl 6,48.
C26H31N2O4 ˙HCl ˙H2O
Найдено,%: C 57,46; H 6,46; N 4,84; Cl 6,33.
П р и м е р 18. (3R-цис)-1-(1-(диметиламино)метил)пропил)-1,3,4,5-тетрагидро-3- гидрокси-4-(4-метоксифенил)-6-(трифторме-тил)-2Н-1-бензазепин-2-он, изомер В= моногидрохлорид.
А) (3R-цис)-3-(трет-бутилдиметилсилилокси)-4-(4-метоксифенил)-6- (трифторметил)-2Н-1-бензазепин-2-он.
К перемешиваемому раствору 10 г (3R-цис)-3-гидрокси-4-(4-метоксифенил)-6-(три- фторметил)-2Н-1- бензазепин-2-она (28,5 ммоль) и 4,85 ммоль имидазола (71,2 ммоль) в 10 мл сухого диметилформамида при 35оС добавляют 5,10 г трет-бутилдиметилсилилхлорида. Раствор перемешивают в течение ночи при 35оС, охлаждают до комнатной температуры и распределяют между эфиром и водой. Органическую фазу промывают водой и рассолом, сушат сульфатом магния и выпаривают, получая 14,2 г указанного в заголовке соединения в виде аморфного твердого вещества с т.пл. 114-116оС.
В) (3R-цис)-3-(трет-бутилдиметилсилилокси)-1-(1-циано)пропил)-4- метоксифенил)-6-(трифторметил)-2Н-1-бензазепин-2-он.
К перемешиваемой суспензии гидрида натрия (0,54 г, 11,2 ммоль, 50%-ная дисперсия в масле) в сухом диметилформамиде (10 мл) добавляют за один прием 4 г (3R-цис)-3-(трет-бутилдиметилсилилокси)-4-(4-меток- сифенил)-6- (трифторметил)-2Н-1-бензазепин-2-она (8,6 ммоль) в твердом виде. Раствор перемешивают 30 мин, добавляют 1,33 г (12,9 ммоль) чистого 2-хлорбутиронитрила, раствор нагревают до 75оС в течение 1 ч. Добавляют дополнительно 0,15 г гидрида натрия и 0,3 г 2-хлорбутиронитрила, и раствор нагревают до 75оС в течение 45 мин. Раствор охлаждают одномолярным раствором хлористого аммония, и диметилформамид удаляют в вакууме при осторожном нагревании. Остаток распределяют между эфиром и одномолярным раствором хлористого аммония, органическую фазу промывают водой и рассолом, сушат сульфатом магния и выпаривают, получая 4,68 г коричневой смолы. Методом тонкослойной хроматографии (элюент 50% эфира в гексане) показано, что продукт является смесью 3: 2 диастереоизомеров, более подвижный изомер имеет Rf = 0,63, а менее подвижный изомер Rf = 0,56. Методом Флэш-хроматографии на силикагеле (30% эфира в гексане) получают указанное в заголовке соединение (1,10 г), более подвижный изомер, в виде белого твердого вещества с т.пл. 54-57оС.
С) (3R-цис)-1-(1-((амино)метил)пропил)-3-(трет-бутилдиметилсилилокси)- 1-(1-циано)пропил)-4-(4-метоксифенил)-6-(трифтор-метил)-2Н-1- бензазепин-2-он. Раствор 1,10 г (3R-цис)-3-(трет-бутилдиметилсилилокси)-1- (1-циано)пропил)-4-(4- метоксифенил)-6-(трифторметил)-2Н-1-бензазепин-2-она (2,06 ммоль) и 0,27 г катализатора - родий на оксиде алюминия - в 100 мл метанола, насыщенного аммиаком, гидрируют при давлении 50 фунт/кв.дюйм (3,5 ати) в течение 6 ч. Добавляют еще 0,10 г родия на оксиде алюминия, раствор снова насыщают аммиаком и гидрируют при давлении 3,5 ати дополнительно в течение 2 ч. Раствор фильтруют через Целит, который промывают 2 раза метанолом, и объединенные фильтраты выпаривают, получая 1,17 г пенистого твердого вещества. Методом Флэш-хроматографии на силикагеле (2% метанола /0,5% триэтиламина/дихлорметан) получают указанное в заголовке соединение в виде смолы (0,70 г).
D) (3R-цис)-1-(1-((амино)метил)пропил)-3-(трет-бутилдиметилсилилокси) -4-(4-метоксифенил)-6-(трифторметил)-2Н-1/бенза- зепин-2-он.
К 0,26 г твердого цианоборгидрида натрия (4,2 ммоль) при 0оС добавляют при перемешивании небольшими порциями раствор 0,70 г (3R-цис)-1-(1-((амино)метил)пропил)-3-(трет-бутилдиметилсилилок-си) -4-(4-метоксифенил)-6-(трифторметил)-2Н-1-бензазепин-2-она (1,3 ммоль) и 1,2 мл 37%-ного водного формальдегида в 10 мл ацетонитрила, после чего добавляют чистую уксусную кислоту. Удаляют ледяную баню, раствор перемешивают в течение 2 ч и добавляют еще 0,05 мл уксусной кислоты, и раствор перемешивают еще 30 мин. Раствор распределяют между эфиром и 10%-ным водным раствором карбоната калия, эфирный слой промывают рассолом, сушат над безводным сульфатом магния и концентрируют, получая 0,91 г густого масла. Методом Флэш-хроматографии на силикагеле (1% метанола/0,2% триэтиламина/дихлорметан) получают указанное в заголовке соединение в виде прозрачной смолы (0,49 г).
Е) (3R-цис)-1-(1-(диметиламино)метил)пропил)-1,3,4,5-тетрагидро-3- гидрокси-4-(4-метоксифенил)-6-(трифторметил)-2Н-1- бензазепин-2-он, изомер В, моногидрохлорид.
К раствору 0,49 г (3R-цис)-1-(1-((диметиламино)метил)пропил)-3-(трет- бутилдиметилсилилокси)-4-(4-метоксифенил)-6-(три- фторметил)-2Н-1- бензазепин-2-она (0,87 ммоль) в 10 мл сухого диметилформамида добавляют 0,55 г тригидрата фтористого тетрабутиламмония (1,74 ммоль) за один прием, в виде твердого вещества. Раствор перемешивают 20 мин, распределяют между эфиром и водой и органический слой промывают рассолом, сушат сульфатом магния и выпаривают, получая 0,49 г полутвердого вещества. Методом препаративной тонкослойной хроматографии (3 пластинки, элюент: 5% метанола в дихлорметане) получают 0,35 г указанного в заголовке соединения в виде свободного основания - белые кристаллы. Это свободное основание суспендируют в эфире, добавляют этилацетат до растворения вещества и затем добавляют эфир, насыщенный хлористым водородом . Образовавшееся белое твердое вещество быстро собирают путем фильтрации, промывают эфиром и сушат в вакууме, получая 0,24 г указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества с температурой плавления 144-148оС.
[ α]D = +89,60о (С = 1 моль/л, в метаноле).
Вычислено, %: C 56,96; H 6,38; N 5,45; Cl 7,24; F 11,11.
C24H30ClF3N2O3 ˙1,06 ˙H2O.
Найдено,%: C 56,96; H 6,40; N 5,54; Cl 7,00; F 11,26.
П р и м е р 19. (3R-цис)-1-(1-(диметиламино)метил)пропил)-1,3,4,5-тетрагидро-3- гидрокси-4-(4-метоксифенил)-6-(трифторме- тил)-2Н-1-бензазепин-2-он, изомер А, моногидрохлорид.
А) (3R-цис)-3-(трет-бутилдиметилсилилокси)-1-(1-циано)пропил)-4-(4- метоксифенил)-6-(трифторметил)-2Н-1-бензазепин-2-он.
Не было получено какого-либо чистого менее подвижного изомера (МПИ) при хроматографировании нитрильной смеси, описанной для (3R-цис)-1-(1-(диметиламино)метил)пропил)-1,3,4,5-тетрагидро-3- гидрокси-4-(4-метоксифенил)-6-(трифтор- метил)-2Н-1-бензазепин-2-он, моногидрохлорида (см.пример 18). Фракции, содержащие МПИ, объединяют и выпаривают, получая 1,91 г твердого вещества. Этот материал очищают методом Флэш-хроматографии на силикагеле (25% эфира в гексане), получая 1,21 г почти чистого МПИ указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества.
В) (3R-цис)-1-(1-((амино)метил)пропил-3-(трет-бутилдиметилсилилокси) -4-(4-метоксифенил)-6-(трифторметил)-2Н-1-бензазе-пин-2-он.
Раствор 1,21 г (3R-цис)-3-(трет-бутилдиметилсилилокси(-1-(1-циано)пропил)-4-(4- метоксифенил)-6-(трифторметил)-2Н-1-бен- зазепин-2-она (2,27 ммоль) и 0,30 г катализатора - родий на оксиде алюминия - в 75 мл метанола, насыщенного аммиаком, гидрируют при давлении 50 фунт/кв.дюйм (3,5 ати) в течение 5 ч. Раствор фильтруют через Целит, который промывают 2 раза метанолом, и объединенные фильтраты выпаривают, получая 1,36 г неочищенного твердого вещества в виде прозрачной смолы.
С) (3R-цис)-1-(1-((диметиламино)метил)пропил)-3-(трет- бутилдиметилсилилокси)-4-(4-метоксифенил)-6-(трифторметил)-2Н-1- бензазепин-2-он.
К 0,46 г твердого цианоборгидрида натрия (7,26 ммоль) при 0оС добавляют при перемешивании небольшими порциями раствор 1,36 г (3R-цис)-1-(1-((амино)метил)пропил-3-(трет-бутилдиметилcилокси)- 4-(4-метоксифенил)-6-(трифторметил)-2Н-1- бензазепин-2-она (2,27 ммоль) и 2,1 мл 37%-ного водного формальдегида в 20 мл ацетонитрила, после чего добавляют чистую уксусную кислоту. Удаляют ледяную баню, раствор перемешивают в течение 2 ч и добавляют еще 0,15 мл уксусной кислоты, раствор перемешивают еще 2 ч. Раствор распределяют между эфиром и 10% -ным водным раствором карбоната калия, эфирный слой промывают 10%-ным водным раствором карбоната калия и рассолом, сушат над безводным сульфатом магния и выпаривают, получая 1,31 г прозрачного масла. Методом Флэш-хроматографии на силикагеле (1% метанола/ 0,5% триэтиламина/дихлорметан) получают 1,02 г белого пенистого твердого вещества, содержащего указанное в заголовке соединение. Этот материал хроматографируют на 6 препаративных тонкослойных пластинах (элюент 25% этилацетата в гексане) и полосу с Rf = 0,52 вырезают и экстрагируют смесью 5% метанола в дихлорметане. Экстракт фильтруют, и фильтрат выпаривают, получая 0,44 г указанного в заголовке соединения в виде светло-коричневой смолы.
Д) (3R-цис)-1-(1-(диметиламино)метил)пропил)-1,3,4,5-тетрагидро-3- гидрокси-4-(4-метоксифенил)-6-(трифторметил)-2Н-1- бензазепин-2-он, изомер А, моногидрохлорид.
К раствору 0,44 г (3R-цис)-3-(трет-бутилдиметилсилилокси)-1-(1- ((диметилами- но)метил)пропил)-4-(4-метоксифенил)-6- (трифторметил)-2Н- 1-бензазепин-2-она (0,78 ммоль) в 10 мл осушенного диметилформамида добавляют за один прием 0,49 г тригидрата фтористого тетрабутиламмония (1,56 ммоль) в твердом виде. Раствор перемешивают 25 мин, распределяют между эфиром и водой, органическую фазу промывают рассолом, сушат сульфатом магния и выпаривают, получая 0,45 г коричневой смолы. Методом препаративной тонкослойной хроматографии (на 3 препаративных тонкослойных пластинах, элюент 2% метанола в дихлорметане) получают 0,36 г свободного основания - указанного в заголовке соединения в виде белого кристаллического вещества. Это свободное основание растворяют в эфире, раствор фильтруют через Целит и к фильтрату добавляют эфир, насыщенный хлористым водородом, образовавшееся белое твердое вещество собирают посредством фильтрации, промывают 2 раза эфиром и сушат в вакууме, получая 0,35 г указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества с т.пл. 126-131оС.
[α ]D = +106,8о (С = 1 моль/л, в метаноле).
Вычислено,%: C 57,54; H 6,35; N 5,59; Cl 7,08; F 11,38
C24H30ClF3N2O3 ˙0,78 ˙H2O
Найдено,%: C 57,54; H 6,39; N 5,64; Cl 6,96; F 11,09.
П р и м е р 20. (3R-цис)-1,3,4,5-тетрагидро-3-гидрокси-4-(4-метоксифенил)-1-(1- метил)-2-(метиламино)этил)-6-(трифторметил)--2Н-1-бензазепин-2- он, изомер В моногидрохлорид.
А) (3R-цис)-3-(трет-бутилдиметилсилилокси)-1-(1-циано)-этил)-4-(4- метоксифенил)-6-(трифторметил)-2Н-1-бензазепин-2-он.
К перемешиваемому раствору 4 г (3R-цис)-3-(трет-бутилдиметилсилилокси)-4-(4-метоксифенил)-6- (трифторметил)-2Н-1-бензазепин-2-она (8,6 ммоль, см. пример 18) в сухом диметилформамиде (40 мл) добавляют 380 мг гидрида натрия (9,5 ммоль, 60%-ная дисперсия в масле). Раствор перемешивают 30 мин при комнатной температуре и добавляют 0,68 мл (8,66 ммоль) чистого 2-хлорпропионитрила. Раствор нагревают до 50оС в течение 1 ч. Добавляют дополнительно 0,02 г гидрида натрия и 0,07 мл 2-хлорпропионитрила, и раствор нагревают при 50оС в течение 3 ч. Раствор охлаждают до комнатной температуры, концентрируют в вакууме, чтобы удалить диметилформамид и коричневый остаток распределяют между этилацетатом и водой. Органическую фазу промывают водой и рассолом, сушат сульфатом магния и выпаривают, а остаток подают на колонку с силикагелем. При элюировании смесью 5% этилацетата в гексане получают 1,76 г более подвижного изомера указанного в заголовке соединения и 1,0 г менее подвижного изомера.
В) (3R-цис)-1-(1-((амино)метил)этил)-3-(трет-бутилдиметилсилилокси)- 4-(4-метоксифенил)-6-(трифторметил)-2Н-1-бензазе-пин-2-он.
Раствор 0,8 г (3R-цис)-3-(трет-бутилдиметилсилилокси)-1-(1-циано)этил)-4-(4- метоксифенил)-6-(трифторметил)-2Н)-1-бенза- зепин-2-она (1,5 ммоль) в 100 мл метанола, насыщают аммиаком при 0оС в течение 5 мин, и добавляют 0,2 г катализатора - 5% родия на оксиде алюминия. Раствор гидрируют при давлении 45 фунт/кв.дюйм (3,15 ати) в течение 1,5 ч. Добавляют еще 0,10 г катализатора и раствор снова гидрируют при давлении 3,8 ати дополнительно в течение 1 ч. Смесь фильтруют через слой Целита, который промывают метанолом и объединенные фильтраты выпаривают, получая 0,75 г указанного в заголовке вещества.
С) (3R-цис)-1-(1-((трифторацетиламино)метил)этил)-3-(трет- бутилдиметилсилилокси)-4-(4-метоксифенил)-6-(трифторметил)-2Н-1- бензазепин-2-он.
К раствору (3R-цис)-1-(1-((амино)метил)этил)-3-(трет-бутилдиметилсилилокси) -4-(4-метоксифенил)-6-(трифторметил)-2Н-1-бензазепин-2-она (0,76 г, 1,46 ммоль) и пиридина (0,37 мл, 4,66 ммоль) в 10 мл дихлорметана добавляют раствор трифторуксусного ангидрида (0,41 мл, 2,91 ммоль) в 5 мл дихлорметана в течение 2 мин, и раствор перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Добавляют еще пиридин (0,37 мл, 4,66 ммоль) и трифторуксусный ангидрид (0,41 мл, 2,91 ммоль) в 5 мл дихлорметана в течение 2 мин и раствор перемешивают в течение 20 мин. Раствор экстрагируют водой и рассолом, сушат сульфатом магния и выпаривают, получая 0,77 г указанного в заголовке вещества в виде красного масла.
Д) (3R-цис)-1-(1-(((трифторацетил)метиламино)метил)этил))-3-(трет- бутилдиметилсилилокси)-4-(4-метоксифенил)-6-(трифторметил)-2Н-1- бензазепин-2-он.
К раствору (3R-цис)-1-(1-((трифторацетиламино)метил)этил-3-(трет- бутилдиметилсилилокси)-4-(4-метоксифенил)-6-(трифторметил)-2Н-1- бензазепин-2-она (570 мг, 0,94 ммоль) в 5 мл осушенного диметилформамида добавляют 44,9 мг гидрида натрия (1,12 ммоль, 60%-ная дисперсия в масле). Раствор перемешивают 30 мин при комнатной температуре, добавляют 0,07 мл (1,12 ммоль) иодистого метила, и раствор нагревают до 50оС в течение 1 ч. Добавляют дополнительно 0,02 г гидрида натрия и 0,07 мл 2-хлорпропионитрила и раствор перемешивают 2 ч при комнатной температуре. Раствор распределяют между этилацетатом и водой. Органическую фазу промывают водой и рассолом, сушат сульфатом магния и выпаривают, получая 450 мг указанного в заголовке соединения в виде красного масла.
Е) (3R-цис)-1-(1-((метиламино)метил)этил)-3-(трет- бутилдиметилсилилокси)-4-(4-метоксифенил)-6-(трифторметил)-2Н-1- бензазепин-2-он.
Смесь (3R-цис)-1-(1-(((трифторацетил)метиламино)метил)-этил)-3-(трет- бутилдиметилсилилокси)-4-(4-метоксифенил)-6- (трифторметил)-2Н-1- бензазепин-2-она (450 мг, 0,72 ммоль) и карбоната натрия (0,5 г, 4,72 ммоль) в 20 мл метанола кипятят с обратным холодильником в течение ночи. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и выпаривают, причем остаток распределяют между дихлорметаном и водой, органическую фазу промывают водой и рассолом, сушат сульфатом магния и выпаривают. Остаток очищают методом препаративной тонкослойной хроматографии на 3 пластинах с силикагелем, которые элюируют 5% метанола в дихлорметане. Полосы продукта вырезают и экстрагируют смесью 5% метанола: 0,5% триэтиламина в дихлорметане. Смесь фильтруют через слой Целита, который промывают дихлорметаном и объединенные фильтраты выпаривают. Остаток рассеивают толуолом, получая 230 мг указанного в заголовке соединения в виде желтого масла.
F) (3R-цис)-1,3,4,5-тетрагидро-3-гидрокси-4-(4-метоксифенил)-1-(1- метил-2-(метиламино)этил)-6-(трифторметил)-2Н-1-бенза- зепин-2-он, изомер В моногидрохлорид.
К раствору (3R-цис)-1-(1-((метиламино)метил)этил)-3-(трет- бутилдиметилсилилокси)-4-(4-метоксифенил)-6-(трифторметил)-2Н-1- бензазепин-2-она (1,2 г, 2,24 ммоль) в 50 мл осушенного диметилформамида добавляют 1,06 г тригидрата фтористого тетрабутиламмония (3,36 ммоль). Раствор перемешивают в течение ночи, выпаривают и остаток распределяют между дихлорметаном и водой. Органическую фазу промывают водой и рассолом, сушат сульфатом магния и выпаривают, получая 0,86 г желтого масла. Остаток очищают на 4 препаративных пластинах с силикагелем, которые элюируют 10% метанола в дихлорметане. Полосы продукта вырезают и экстрагируют смесью 15% метанола: 0,5% триэтиламина в дихлорметане. Вещество растворяют в эфире, и к раствору добавляют эфир, насыщенный хлористым водородом. Полученное посредством фильтрации белое твердое вещество промывают эфиром, получая 0,320 г чистого указанного в заголовке вещества с т.пл. 178-180оС.
[ α]D = +63,9о (С = 1 моль/л, в этаноле).
Вычислено,%: C 55,45; H 5,90; N 5,73; Cl 7,94; F 11,61.
C22H25F3N2O3 ˙HCl ˙0,98 H2O.
Найдено,%: C 55,45; H 5,91; N 5,88; Cl 7,44; F 11,96.
П р и м е р 21. (цис)-1-(2-Аминофенил)-1,3,4,5-тетрагидро-4-(4-метоксифенил-3- метил-6-(трифторметил)-2Н-1-бензазепин-2-он, моногидрохлорид.
А) (цис)-1-(2-Нитрофенил)-1,3,4,5-тетрагидро-4-(4-метоксифенил)-3- метил-6-(трифторметил)-2Н-1-бензазепин-2-он.
Добавляют 1,0 г (2,86 ммоль) (цис)-1,3,4,5-тетрагидро-4-(4-метоксифенил)3-ме- тил-2-оксо-6- (трифторметил)-2Н-1-бензазепин-2-она к раствору 125 мг гидрида натрия (3,15 ммоль, 60%-ная дисперсия в масле) в 5 мл сухого диметилформамида. Раствор перемешивают 35 мин при комнатной температуре, и добавляют по каплям 0,32 мл (3,0 ммоль) чистого 2-фторнитробензола. Раствор перемешивают 105 мин при комнатной температуре и нагревают до 45оС в течение 40 мин. Растворитель удаляют в высоком вакууме при осторожном нагревании и остаток распределяют между эфиром и одномолярным раствором хлорида аммония. Органическую фазу промывают водой (дважды) и рассолом, сушат и выпаривают, получая желтую твердую пену, которую растворяют в 25 мл эфира. После добавления 175 мл гексана и охлаждения в течение ночи получают 780 мг указанного в заготовке А соединения (58%) в виде желтых кристаллов.
В) (цис)-1-(2-Аминофенил)-1,3,4,5-тетрагидро-4-(4-метоксифенил)-3- метил-6-(трифторметил)-2Н-1-бензазепин-2-он, моногидрохлорид.
Раствор 0,73 г (1,55 ммоль) вещества, указанного в заголовке А, и 146 мг катализатора - 10% палладия на угле в 110 мл абсолютированного этанола гидрируют в течение 4,25 ч и фильтруют через Целит. Целит промывают 2 раза этанолом и объединенные фильтраты концентрируют. Остаток дважды растворяют в четыреххлористом углероде и выпаривают, получая 0,73 г белой твердой пены. По данным анализом ЯМР на ядрах 1Н и С13 продукт является почти чистым свободным основанием. Остаток растворяют в 50 мл эфира и фильтруют от мути через Целит. После добавления эфирного раствора хлористого водорода и выдерживания в течение 30 мин белый осадок собирают посредством фильтрации, промывают 2 раза эфиром и сушат в вакууме при 75оС в течение нескольких суток, чтобы по-лучить указанное в заголовке соединение (0,58 г, 79%) в виде белого твердого порошка с т.пл. 165-170оС.
Вычислено,%: C 63,00; H 5,13; N 5,88; Cl 6,69; F 11,96.
C25H23F3N2O2 ˙0,9 HCl ˙0,19 H2O.
Найдено,%: C 63,00; H 4,87; N 6,03; Cl 6,55; F 11,79.
П р и м е р 22. (3R-цис)-1-(2-Диметиламино)фенил)-1,3,4,5-тетрагидро-4-(4- метоксифенил)-3-гидрокси-6-(трифторметил)-2Н-1-бензазепин-2-он, моногидрохлорид.
А) (3R-цис)-1-(2-Нитрофенил)-1,3,4,5-тетрагидро-4-(4-метосифенил)-3- гидрокси-6-(трифторметил)-2Н-1-бензазепин-2-он.
К раствору 2,0 г (5,69 ммоль) (3R-цис)-3-гидрокси-4-(4-метоксифенил)-6-(трифтор- метил)-2Н-1- бензазепин-2-она в 10 мл сухого диметилформамида добавляют 230 мг гидрида натрия (5,69 ммоль, 60%-ная дисперсия в масле). Раствор перемешивают 60 мин при комнатной температуре и добавляют по каплям раствору 1,2 мл (11,38 ммоль) чистого 1-фтор-2-нитробензола в 5 мл диметилформамида в течение 2 ч. Реакционную смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре, концентрируют в вакууме, чтобы удалить диметилформамид и остаток распределяют между этилацетатом и одномолярной соляной кислотой. Органическую фазу промывают водой и рассолом, сушат над сульфатом магния и выпаривают, получая желтое масло. Это масло растворяют в теплом этилацетате, причем желтое твердое вещество, кристаллизующееся из раствора, отфильтровывают и промывают холодным этилацетатом. Получают 1,68 г (63%) указанного в заголовке А соединения.
В) (3R-цис)-1-(2-нитрофенил)-1,3,4,5-тетрагидро-4-(4-метоксифенил)- 3-ацетилокси-6-(трифторметил)-2Н-1-бензазепин-2-он.
К перемешиваемому раствору вещества из заголовка А (1,68 г, 3,56 ммоль) и 4-диметиламинопиридина (50 мг) в тетрагидрофуране (50 мл) добавляют пиридин (0,32 мл, 3,92 ммоль) и затем уксусный ангидрид (0,44 мл, 4,63 ммоль). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Раствор распределяют между этилацетатом и водой. Водную фазу экстрагируют этилаце- татом (3 раза по 50 мл). Объединенные органические фазы промывают водой, однонормальным раствором гидрокарбоната натрия и рассолом и сушат над сульфатом магния. Растворитель удаляют в вакууме, получая 0,85 г (46%) указанного в заголовке В соединения в виде желтого твердого вещества.
С) (3R-цис)-1-(2-аминофенил)-1,3,4,5-тетрагидро-4-(4-метоксифенил)-3- ацетилокси-6-(трифторметил)-2Н-1-бензазепин-2-он.
К раствору 0,85 г (1,65 ммоль) вещества, указанного в заголовке В в 100 мл ацетонитрила добавляют 0,2 г катализатора - 10% палладия на угле. Раствор гидрируют под давлением 3,5 ати в течение 3 ч. Смесь фильтруют через слой Целита. Целит промывают ацетонитрилом, и объединенные фильтраты выпаривают, получая 0,60 г (75%) указанного в заголовке С соединения.
Д) (3R-цис)-1-(2-диметиламинофенил)-1,3,4,5-тетрагидро-4-(4- метоксифенил)-3-ацетилокси-6-(трифторметил)-2Н-1-бензазе- пин-2-он, моногидрохлорид.
К твердому цианоборгидриду натрия (62 мг, 0,98 ммоль) добавляют раствор 120 мг (0,25 ммоль) соединения из заголовка С и 0,6 мл 37%-ного формальдегида в 5 мл ацетонитрила. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре 5 мин, после чего добавляют 0,1 мл уксусной кислоты. Через 2 ч добавляют еще 0,1 мл уксусной кислоты. Раствор распределяют между этилацетатом и водным раствором карбоната калия. Органическую фазу промывают водным раствором карбоната калия, водой и рассолом, сушат над сульфатом магния и выпаривают. Остаток растворяют в эфире и после добавления эфирного раствора хлористого водорода получают белое твердое соединение. По данным анализа ЯМР на ядрах 1Н ацетильная группа частично гидролизована.
Е) (3R-цис)-1-(2-(диметиламино)фенил)-1,3,4,5-тетрагидро-4-(4- метоксифенил)-3-гидрокси-6-(трифторметил)-2Н-1-бензазе-пин-2-он, моногидрохлорид.
Смесь соединения из заголовка Д (420 мг, 0,79 ммоль) и карбоната калия (0,5 г, 4,72 ммоль) в 30 мл метанола кипятят с обратным холодильником в течение 5 ч в атмосфере аргона. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, концентрируют в вакууме и остаток экстрагируют дихлорметаном. Органическую фазу промывают водой и рассолом, сушат сульфатом магния и выпаривают. Остаток очищают методом препаративной тонкослойной хроматографии на 4 пластинах с силикагелем, которые элюируют смесью 1:1 этилацетата и гексана. Полосы продукта вырезают и экстрагируют дихлорметаном. Объединенные фильтраты выпаривают. Желтое твердое вещество растворяют в эфире и к раствору добавляют эфир, насыщенный хлористым водородом. Отфильтровывают светло-желтое твердое вещество и промывают эфиром, получая 302 мг (74%) чистого указанного в заголовке вещества с т.пл. 217-220оС.
[α ]D = +243,4о (С = 1 моль/д, в этаноле).
Вычислено,%: C 60,07; H 5,31; N 5,38; Cl 6,81; F 10,96.
C26H25F3N2O3 ˙HCl ˙0,72 H2O
Найдено,%: C 60,07; H 5,27; N 5,18; Cl 6,89; F 10,62.
П р и м е р 23. (3R-цис)-1,3,4,5-тетрагидро-4-(4-метоксифенил)-3-гидрокси-1-(2- пиридинилметил)-6-(трифторметил)-2Н-1-бензазепин-2-он, моногидрохлорид.
Перемешиваемый раствор 5,0 г (14,2 ммоль) (3R-цис)-4-(4-метоксифенил)-3-гидрокси-6-(трифторметил)-2Н-1- бензазепин-2-она в 150 мл бутанона обрабатывают 2,8 г (17,1 ммоль) гидрохлорида 2-хлорметилпиридина и 5,0 г (36,2 ммоль) порошкообразного карбоната калия и кипятят с обратным холодильником в течение ночи. По данным тонкослойной хроматографии (смесь 95:5 хлористый метилен: метанол) реакция завершена. После объединения с ранее проведенным опытом в объеме 0,5 г твердые вещества отфильтровывают, промывают бутаном, и массу растворителя удаляют на роторном испарителе. Остаток встряхивают с 150 мл этилацетата и 50 мл воды, разделяют слои и органическую фазу промывают 50 мл воды, 50 мл рассола, сушат сульфатом магния и окончательно выпаривают растворитель при давлении 0,2 мм рт.ст. Получают 7,3 г светло-желтого пенистого остатка. Остаток после выдерживания в течение субботы и воскресенья растворяют в эфире, фильтруют для удаления нерастворимого оранжевого материала, выпаривают и сушат при откачивании насосом, получая 6,9 г светло-желтой хрупкой пены. По данным тонкослойной хроматографии (ТСХ) Rf = 0,65 (элюент - смесь 95:5 хлористый метилен:метанол).
Указанное основание в 50 мл метанола обрабатывают 3,5 мл раствора хлористого водорода (5 н.) в этаноле и растворитель выпаривают окончательно при 0,2 мм рт. ст. Частично твердый остаток растирают под слоем эфира и повторяют выпаривание, получая после высушивания с откачкой насосом 8,3 г светло-желтого твердого вещества. При последующей кристаллизации из 90 мл горячего изопропана получают 6,95 г (93%) бесцветного продукта с т.пл. 184-186оС (вспенивание).
[ α]D = +97,0о (С = 1 моль/л, в метаноле).
Вычислено,%: C 58,54; H 4,81; N 5,69; Cl 7,20.
C24H21F3N2O3HCl ˙0,75 H2O.
Найдено,%: C 58,46; H 5,15; N 5,34; Cl 7,24.
П р и м е р 24. (3R-цис)-1,3,4,5-тетрагидро-4-(4-метоксифенил)-3-гидрокси-1-(2- пиперидинилметил)-6-(трифторметил) -2Н-1- бензазепин-2-он, моногидрохлорид, изомер А.
Раствор 3,00 г (6,09 ммоль) вещества, указанного в заголовке примера 23, в 200 мл этанола обрабатывают 0,30 г диоксида платины и помещают на 2 ч в автоклав Парра под давлением водорода 3,5 ати, по данным ТСХ в этот момент полностью завершается восстановление пиридильной группы. Катализатор отфильтровывают в атмосфере азота и растворитель выпаривают, получая твердый остаток. Этот остаток растворяют в 30 мл ацетонитрила и разбавляют 330 мл эфира, получая твердое вещество. Смесь охлаждают в течение ночи и фильтруют, получая 1,29 г (43%) изомера А с т.пл. 177-180оС. Изомер А растворяют в 20 мл горячего изопропанола, фильтруют через ячеистый фильтр (чтобы удалить следы катализатора), охлаждают в течение ночи и фильтруют, получая 0,72 г почти бесцветного твердого вещества, [α]D = +112о (С = 1 мол/л, в метаноле). После перекристаллизации из 18 мл горячего изопропанола вес продукта равен 0,63 г (21%), т.пл. 177-180оС, [ α]D = +113о (С = 1 мол/л, в метаноле), (ТСХ): Rf = 0,59 (элюент - смесь 80:20 хлористый метилен:метанол).
Вычислено,%: C 58,89; H 5,87; N 5,72; Cl 7,24.
C24H27F3N2O3 HCl ˙0,25 H2O.
Найдено,%: C 58,82; H 5,90; N 5,68; Cl 7,23.
(3R-цис)-1,3,4,5-тетрагидро-4-(4-меток-сифенил)-3-гидрокси-1-(2- пиперидинилметил)-6-(трифторметил)-2Н-1-бензазепин-2-он, моногидрохлорид, изомер В.
При выпаривании фильтрата, полученного в ходе первой кристаллизации изомера А, получают 1,46 г неочищенного изомера В. После превращения в свободное основание с последующим хроматографированием на колонке с 35 г силикагеле (элюент - смесь 15:1 хлористого метилена и метанола) получают 0,48 г чистого изомера 7. Этот материал растворяют в 5 мл хлороформа и обрабатывают 0,22 мл спиртового 5,1 н.раствора хлористого водорода в 3 мл хлорофор- ма. При удалении растворителя в вакууме получают твердое вещество, которое растирают с эфиром, получая 0,54 г продукта с т.пл. 130-140оС, [α ]D = +66о (С = 1 моль/л, в метаноле).
Вычислено,%: C 56,80; H 6,05; N 5,52; Cl 6,98.
C24H27F3N2O3 ˙HCl ˙1,25 H2O.
Найдено,%: C 56,77; H 5,77; N 5,39; Cl 6,93.
П р и м е р 25. (3R-(1(R*),3 α,4α ))-1,3,4,5-тетрагидро-3-гидрокси-4-(4-метоксифенил)- 1-(3- пиперидинилметил)-6-(трифторметил)-2Н-1-бензазепин-2-он, моногидрохлорид.
А) (3R-(1(S*), 3 α, 4 α))-1-((Бензил-2-пирролидинил)метил-3-гидрокси-1,3,4,5-тетра- гид-ро-4-(4-метоксифенил)-6-(трифторметил)-2Н-1-бензазепин-2-он и
В) (3R-(1(R*), 3 α, 4 α))-1-((Бензил-3-пирролидинил)метил-3-гидрокси-1,3,4,5-тетра-гидро- 4-(4-метоксифенил)-6-(трифторметил)-2Н-1-бензазепин-2-он.
Гидрид натрия (1,44 г, 59,9 ммоль) добавляют при перемешивании к раствору (3R)-цис)-3-(гидрокси)-1,3,4,5-тетрагидро-4-(4-метоксифенил)-6- (трифторметил)-2Н-1-бензазепин-2-она (10 г, 28,5 ммоль) в осушенном диметилформамиде (250 мл). Спустя 1 ч при комнатной температуре, смесь охлаждают до 0оС и добавляют за один прием 7,36 г (30 ммоль) (S)-1-(бензил-2-(хлорметил)пирролидина. Смесь нагревают до комнатной температуры и перемешивают в течение 4 ч. Смесь разбавляют насыщенным водным раствором бикарбоната калия и экстрагируют три раза этилацетатом. Объединенные этилацетатные экстракты промывают 10%-ным водным раствором хлористого натрия, сушат сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют. Твердое вещество оранжевого цвета растворяют в минимальном количестве 0,5 н.соляной кислоты и экстрагируют 3 раза эфиром, чтобы удалить непрореагировавший (3R-цис)-3-(гидрокси)-1,3,4,5-тетрагидро-4-(4-метоксифе - нил)-6- (трифторметил)-2Н-1-бензазепин-2-он. Добавляют твердый хлорид натрия и водный слой экстрагируют 3 раза этилацетатом. Объединенные экстракты сушат сульфатом магния, фильтруют и концентрируют. Получают неочищенные соединения А и В, указанные в заголовке, в виде твердых веществ светло-оранжевого цвета. Аддукты этих соединений А и В не могут быть разделены на этой стадии, и они были взяты на следующую стадию без дополнительной очистки.
С) (3R-(1(S*), 3 α,4α ))-1-((2-пирролидинил)метил-3-гидрокси-1,3,4,5-тетрагид- ро-4-(4- метоксифенил)-6-(трифторметил)-2Н-1-бензазепин-2-он и
Д) (3R-(1(R*), 3α, 4α ))-1-((3-пиперидинил)метил-3-гидрокси-1,3,4,5-тетрагидро-4-(4- метоксифенил)-6-(трифторметил)-2Н-1-бензазепин-2-он.
Формиат аммония (9,58 г, 151,9 ммоль добавляют к суспензии 10% палладия на угле (3,7 г) и смеси соединений, указанных в заголовках А и В (18,5 г, 33 ммоль), в 350 мл безводного метанола в атмосфере аргона. Эту смесь кипятят с обратным холодильником 5 ч, охлаждают и фильтруют через безводный сульфат магния. Оставшееся твердое вещество промывают метанолом. Фильтрат концентрируют, растворяют в минимальном количестве воды и трижды промывают эфиром. Водный слой подщелачивают водным бикарбонатом калия и экстрагируют 3 раза этилацетатом. Объединенные экстракты промывают водой, сушат сульфатом магния, фильтруют и концентрируют. Получают смесь соединений С и Д, указанных в заголовке, в виде светло-желтой пены (10,89 г, 76%). Изомеры этих соединений не могут быть разделены и они были взяты на следующую стадию без дополнительной очистки.
Е) (3R-(1(S*),3α ,4 α))-1-(Бензилоксикарбонил-2-пирролидинил)метил-3-гидрокси-1,3, 4,5- тетрагидро-4-(4-метоксифенил)-6-(трифторметил)-2Н-1-бензазепин-2-он и
F) (3R-(1(R*),3α, 4α ))-1-((Бензилоксикарбонил-3-пиперидинил)метил-3-гидрокси-1,3, 4,5- тетрагидро-4-(4-метоксифенил)-6-(трифторметил-2Н-1-бензазепин-2-он.
К смеси соединений, указанных в заголовках С и D (7,07 г, 16,3 ммоль) в 1,4-диоксане (80 мл) и насыщенного водного раствора гидрокарбоната калия (30 мл) при комнатной температуре по каплям добавляют бензилхлорформиат (5,84 г, 32,5 ммоль). Реакционную смесь немедленно разбавляют водой и экстрагируют 3 раза этилацетатом. Объединенный экстракт промывают рассолом, сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют. Неочищенную желтую жидкость хроматографируют на колонке с силикагелем и элюируют 15-30% этилацетата в гексане, чтобы получить соединение, указанное в заголовке Е (7,89 г, 85% ); Rf = 0,38 (силикагель, 50% этилацетата в гексане) и соединение, указанное в заголовке F (0,87 г, 9,4); Rf = 0,50 (силикагель, 50% этилацетата в гексане).
G) (3R-(1(R*), 3α , 4 α)-1,3,4,5-тетрагидро-3-гидрокси-4-(4-метоксифенил)-1-(3- пиперидинил)-6-(трифторметил)-2Н-1-бензазе-пин-2-он, моногидрохлорида.
К раствору соединения, указанного в заголовке F (800 мг, 1,41 ммоль) в 25 мл этилацетата и 1 мл трифторуксусной кислоты при перемешивании добавляют 160 мг гидроксида палладия на углероде. Реакционную колбу заполняют водородом из баллона. Эту колбу вакуумируют при пониженном давлении и заполняют водородом (3 раза). Затем смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи, до удаления водорода, и добавляют безводный сульфат магния. Твердые вещества удаляют фильтрацией, и хорошо промывают их этилацетатом. Фильтрат промывают водным раствором гидрокарбоната калия (3 раза). Объединенные водные слои экстрагируют этилацетатом и органические экстракты объединяют, сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют. Неочищенный остаток растирают с 20 мл эфира и выпавший в осадок свободный амин отфильтровывают, собирают и сушат, получая 420 мг твердого белого вещества, которое растворяют в 5 мл хлористого метилена и добавляют 5 мл эфирного раствора HCl. Раствор концентрируют при пониженном давлении и окончательно в вакууме, чтобы получить указанное в заголовке соединение (450 мг, 68%) в виде твердого белого вещества с т.пл. 183-188оС.
[ α]D = +102,6о (С = 1 моль/л, в метаноле).
Вычислено,%: C 56,51; H 5,77; N 5,73; Cl 7,25.
C23H25F3N2O3 ˙HCl ˙H2O.
Найдено,%: C 56,58; H 5,75; N 5,53; Cl 7,02.
П р и м е р 26. (3R-(1(R*),3 α, 4α )-3-ацетилокси)-1,3,4,5-тетрагидро-4-(4-метоксифенил)-1-(3- пиперидинил)-6-(трифторметил)-2Н-1-бензазепин-2-он, моногидрохлорид.
А) (3R-(1(R*), 3 α, 4α ))1-(бензилоксикарбонил-3-пиперидинил)-3-ацетилокси-1,3,4,5- тетрагидро-4-(4-метоксифенил)-6-(трифторметил)-2Н-1-бензазепин- 2-он.
К раствору соединения из примера 25, F (880 мг, 1,53 ммоль) в 20 мл этилацетата по каплям прибавляют 700 мл хлористого ацетила. Реакционную смесь нагревают при 70оС в течение суток, после чего ее охлаждают, причем избыток хлористого ацетила разрушают добавлением 2 мл метанола. Смесь разбавляют этилацетатом и промывают 3 раза водным раствором гидрокарбоната калия. Объединенную водную промывку экстрагируют 1 раз этилацетатом. Органические экстракты объединяют, сушат сульфатом магния, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении, получая соединение, указанное в заголовке А (920 мг, 100%) в виде белой пены.
В) (3R-(1(R*), 3α, 4α ))-3-ацетилокси)-1,3,4,5-тетрагидро-4-(4-метоксифенил)-1- (3- пиперидинил)-6-(трифторметил)-2Н-1-бензазепин-2-он, моногидрохлорид.
К раствору соединения, указанного в заголовке А, (920 мг, 1,53 ммоль) в 25 мл этилацетата и 1 мл трифторуксусной кислоты при перемешивании добавляют 200 мг катализатора Пирлмана гидроксид палладия на угле. Реакционная колба соединена с баллоном, заполненным водородом. Эту колбу вакуумируют при пониженном давлении и заполняют водородом из баллона (3 раза). Затем смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи, после чего баллон удаляют. К реакционной смеси добавляют безводный сульфат магния и фильтруют смесь через слой сульфата магния. Твердые вещества хорошо промывают этилацетатом. Фильтрат промывают 3 раза водным раствором гидрокарбоната калия. Объединенные водные слои экстрагируют 2 раза этилацетатом. Органические экстракты соединяют, сушат сульфатом магния, фильтруют и концентрируют. Коричневый маслянистый остаток (770 мг) хроматографируют на колонке с силикагелем (предварительно обработана 1%) триэтиламина и элюируют смесью 5% метанола в этилацетате, чтобы получить 430 мл свободного основания в виде белой пены. Этот свободный амин растворяют в хлористом метилене и добавляют избыток эфирного раствора HCl. Раствор концентрируют при пониженном давлении, получая 420 мг указанного в заголовке соединения (65%) в виде белого твердого вещества с т.пл. 177-180оС.
[ α]D = +107,9о (С = 1, в метаноле).
Вычислено,%: C 56,91; H 5,66; N 5,31; Cl 6,72; F 10,80.
C25H27F3N2O4 ˙HCl ˙0,81 H2O.
Найдено,%: C 56,84; H 5,67; N 5,38; Cl 6,41; F 10,79.
П р и м е р 27. (3R-(1(S*),3 α,4 α ))-6-Хлор-1,3,4,5-тетрагидро-3-гидрокси-4-(4-метокси- фенил)-1-(2- пирролидинилметил)-2Н-1-бензазепин-2-он.
А) S-N-трет-бутоксикарбонил-2-пирролидинметанол.
S-2-пирролидинметанол (15 г, 148,3 ммоль) и ди-трет-бутилдикарбонат (40 г, 178 ммоль) в 500 мл хлористого метилена перемешивают 5 ч при комнатной температуре. Растворитель выпаривают при пониженном давлении, и неочищенный продукт превращают на следующей стадии (В) без дополнительной очистки.
В) S-N-трет-бутоксикарбонил-(бромметил)пирролидин.
Указанное в заголовке А соединение (29,8 г, 148,3 ммоль), трифенилфосфин (77,8 г, 297 ммоль) и четырехбромистый углерод (99 г, 297 ммоль) в 1000 мл эфира перемешивают при комнатной температуре в течение 18 ч. Твердый осадок удаляют фильтрацией и твердые вещства хорошо промывают гексаном. При концентрировании фильтрата получают желтую жидкость, которая после хроматографирования на колонке с силикагелем и элюирования 0-5% этилацетата в гексане дает 17,49 г соединения, указанного в заголовке В (45%), в виде бесцветной жидкости.
С) (3R-(1(S*),3 a,4 a))-1-((трет-бутоксикарбонил-2-пирролидинил)метил)-3-гидрокси- 1,3,4,5-тетрагидро-4-(4-метоксифенил)-6- трифторметил)-2Н-1- бензазепин-2-он.
(цис)-6-Хлор-4-(4-метоксифенил)-3-гид-рокси-1,3,4,5-тетрагидро- 2H-1-бензазепин-2-он (3,0 г, 9,44 ммоль) добавляют к суспензии гидрида натрия (0,27 г, 11,33 ммоль) в 95 мл диметилформамида (выдержан над молекулярным ситом 4А) и перемешивают 1 ч. Добавляют соединение, указанное в заголовке В (3,0 г, 11,33 ммоль), смесь нагревают 3 ч при 80оС. Добавляют дополнительно 0,11 г (4,58 ммоль) гидрида натрия и соединение из заголовка В (1,25 г, 4,72 ммоль). Реакционную смесь нагревают еще в течение 2 ч при 80оС, охлаждают и прерывают реакцию добавлением воды и экстрагируют 3 раза этилацетатом. Объединенный экстракт промывают 3 раза 10%-ным водным раствором хлористого лития, сушат над сульфатом магния и концентрируют. Неочищенную желтую жидкость хроматографируют на колонке с силикагелем, которую элюируют 5-20% этилацетата в гексане, чтобы выделить соединение, указанное в заголовке С (0,65 г, 13,7%).
[ α]D = +135,2о (С = 1 моль/л, в метаноле).
D) 3R-(1(S*), 3α , 4α )-6-хлор-1,3,4,5-тетрагидро-3-гидрокси-4-(4-метоксифенил)-1- (2- пирролидинил-метил-)-2Н-1-бензазепин-2-он.
Раствор соединения из заголовка С (0,67 г, 1,34 ммоль) и 1 мл (13,1 ммоль) трифторуксусной кислоты в 10 мл хлористого метилена перемешивают при комнатной температуре в течение 6 ч.Добавляют насыщенный водный раствор бикарбоната калия, чтобы подщелочить реакционную смесь, которую затем разбавляют водой и экстрагируют 3 раза этилацетатом. Объединенный экстракт сушат сульфатом магния, фильтруют и концентрируют, получая неочищенный продукт, который хроматографируют на препаративных пластинках с силикагелем, чтобы получить 0,28 г указанного в заголовке соединения (52%) в виде светло-желтой пены с т.пл. 80-84оС.
[ α]D = +148,0о (С = 1 моль/л, в метаноле).
Вычислено,%: C 64,70; H 6,38; N 6,86; Cl 8,68.
C22H25ClN2O3 ˙0,42 ˙H2O.
Найдено,%: C 64,96; H 6,34; N 6,60; Cl 8,78.
П р и м е р 28. (3R-(1(S*),3 α, 4α )-3-(ацетилокси)-6-хлор-1,3,4,5-тетрагидро-4-(4-ме-токсифенил)-1- (2-пирролидинилметил)-2Н-1-бензазепин-2-он.
А) (3R-(1(S*),3α, 4 α )-1-((трет-бутоксикарбонил-2-пирролидинил)метил)-3-ацилокси)- 1,3,4,5-тетрагидро-4-(4-метоксифенил)-6- (трифторметил)-2Н-1- бензазепин-2-он.
N, N-Диметиламинопиридин (0,35 г, 2,88 ммоль) добавляют к раствору соединения заголовка С) из примера 27 (0,72 г, 1,44 ммоль) и уксусного ангидрида (0,68 г, 7,2 ммоль) в 20 мл хлористого метилена. Смесь перемешивают 18 ч при комнатной температуре, поглощают силикагелем (60-200 меш), хроматографируют на колонке с силикагелем и элюируют 10-20% этилацетата в гексане, чтобы получить 0,66 г соединение, указанного в заголовке А, (85%) в виде белой пены.
В) (3R(1(S*),3α, 4α ))-3-(ацетилокси)-6-хлор-1,3,4,5-тетрагидро-4-(4-метоксифенил) -1- (2-пирролидинилметил)-2Н-1-бензазепин-2-он.
Раствор соединения, указанного в заголовке А, (0,65 г, 1,20 ммоль) и трифторуксусной кислоты (1,37 мл, 18,0 ммоль) в 15 мл хлористого метилена перемешивают 1,5 ч при комнатной температуре. К реакционной смеси добавляют насыщенный водный раствор гидрокарбоната калия, затем воду, прежде чем экстрагировать ее этилацетатом (3 раза). Сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют, получая указанное в заголовке соединение (0,53 г. 100% ) в виде белой пены, т.пл. 74-78оС; [ α]D = +130,0о (С = 1, в метаноле).
Вычислено,%: C 64,35; H 6,20; N 6,25; Cl 7,91.
C24H27ClN2O4 ˙0,29 ˙H2O.
Найдено,%: C 64,61; H 6,09; N 5,97; Cl 7,51.
П р и м е р 29. (3R-(1(2R*),3 α,4α ))-1-(2-диметиламино)-1-фенилпропил)-1,3,4,5-тет- рагидро-3-гидрокси- 4-(4-метоксифенил)-6-(трифторметил)-2Н-1-бензазепин-2-он, изомер А.
А) 1S,2R-2-(N,N-диметиламино)-1-фенил-1-пропанол.
К суспензии 20 г 1S, 2R-норэфедрин-гидрохлорида (106 ммоль) в 50 мл эфира добавляют 21 г 25%-ного раствора метоксида натрия в 100 мл метанола. Дополнительно добавляют 50 мл метанола и раствор перемешивают несколько минут и фильтруют. Белый осадок промывают несколько раз эфиром и объединенные фильтраты выпаривают, получая 16,6 г свободного основания - 1S,2R-норэфедрина в виде прозрачного масла (100%). Это свободное основание растворяют в 125 мл ацетонитрила и добавляют 42 мл 37%-ного водного раствора формальдегида. При периодическом охлаждении в бане со льдом добавляют 10,5 г цианоборгидрида натрия (167 ммоль) по частям в твердом виде. Снова при периодическом охлаждении, по каплям добавляют ледяную уксусную кислоту, до тех пор пока рН раствора не снизится до 8. Раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин и выпаривают. Остаток экстрагируют три раза из 2 н. раствора гидроксида натрия эфиром, и объединенные эфирные экстракты промывают 0,5 н. раствором гидроксида натрия и экстрагируют 3 раза 10%-ной соляной кислотой. Объединенные кислотные промывки нейтрализуют твердым гидроксидом натрия и экстрагируют 3 раза эфиром. Объединенные эфирные промывки отмывают рассолом, сушат над карбонатом калия и выпаривают, чтобы получить 15,6 г (82% ) указанного в заголовке А соединения в виде белого кристаллического вещества.
В) 1R,2R-2-(N,N-диметиламино)-1-фенил-1-хлор-пропан.
К раствору соединения из заголовка А (15,2 г, 70,5 ммоль) в 100 мл хлористого метилена добавляют 20,6 мл хлористого тионила (282 ммоль) в 100 мл хлористого метилена, по каплям в течение часа. После добавления 200 мл четыреххлористого углерода и охлаждения до 0оС не выделяется твердый продукт. Отгоняют хлористый метилен, и оставшийся раствор замораживают в течение ночи, получая смесь 1:1 1R, 2R и 1S, 2R-изомеров соединения из заголовка В) в виде розового твердого вещества, которое собирают посредством фильтрации, промывают 3 раза гексаном и сушат на воздухе. При перекристаллизации из 150 мл ацетона и 5 мл метанола получают 0,98 г соединения, указанного в заголовке В) (изомер А), в виде светло-бурых призм.
[α ]D = -110,9о (С = 1 моль/л, в метаноле).
С) (3R-(1(2R*),3 α, 4 α ))-1-(2-диметиламино)-1-фенилпропил)-3-(трет-бутилдиметил-силокси)- 1,3,4,5-тетрагидро-4-(4-метоксифенил)-6-(трифторметил)-2Н-1- бензазепин-2-он, изомер А.
К суспензии 93 мг гидрида натрия (1,93 ммоль, 50%-ная дисперсия в масле) в 4 мл сухого диметилформамида добавляют 0,75 г 3-трет-бутилдиметилсилилового эфира (3R-цис)-3-гидрокси-4-(4-метоксифенил)-6-(три- фторметил)-2Н-1- бензазепин-2-она (1,61 ммоль). Раствор перемешивают 10 мин, нагревают до 70оС и добавляют раствор 0,87 г (3,22 ммоль) соединения из заголовка В и 0,36 г трет-бутилата калия (3,22 ммоль) в 2 мл сухого диметилформамида. Нагревание и перемешивание продолжают в течение 70 мин,добавляют еще 45 мг гидрида натрия и 0,22 г соединения из заголовка В и раствор нагревают еще в течение 90 мин. Реакцию прерывают добавлением водного раствора карбоната калия, диметилформамид удаляют под высоким вакуумом при осторожном нагревании, и остаток распределяют между эфиром и водным карбонатом калия. Органический слой промывают рассолом, сушат над сульфатом магния и выпаривают, получая 1,51 г светло-желтого масла. Флэш-хроматография на силикагеле (элюент 40% этилацетата в гексане) дает 0,58 г соединения, указанного в заголовке С), в виде твердой белой пены, загрязненной приблизительно 20% имидата, образовавшегося при алкилировании амида карбонильным кислородом.
D) (3R-(1(2R*)3 α, 4 α))-1-(2-диметиламино)-1-фенилпропил)-1,3,4,5-тетрагидро-3- гидрокси- 4-(4-метоксифенил)-6-(трифторметил)-2Н-1-бензазепин-2-он, изомер А.
К раствору 0,58 г неочищенного соединения заголовка С) менее 1,02 ммоль) в 25 мл осушенного тетрагидрофурана добавляют 0,68 г твердого тригидрата фтористого тетрабутиламмония (1,56 ммоль) за один прием. Раствор перемешивают в течение 20 мин и распределяют между эфиром и водой. Водный слой промывают эфиром, и объединенные органические слои промывают рассолом, сушат сульфатом магния и выпаривают, получая 0,51 г прозрачной смолы. Этот материал очищают на трех препаративных пластинах для тонкослойной хроматографии (элюент - 5% метанола: хлористый метилен). Полосу, соответствующую значению Rf 0,48 (10% метанола в хлористом метилене), экстрагируют смесью 10% метанола: 0,5% триэтиламина: хлористый метилен и раствор фильтруют и выпаривают, чтобы получить 0,37 г свободного основания, указанного в заголовке соединения, в виде белой твердой пены. Это свободное основание растворяют в эфире, фильтруют через слой Целита и добавляют эфир, насы- щенный HCl. Образовавшийся белый осадок собирают посредством фильтрации, промывают эфиром и сушат, получая 205 мг указанного в заголовке соединения в виде белой твердой пены с т.пл. выше 220оС, [α ]D = +180о (С = 1 моль/л, в метаноле).
Вычислено,%: C 60,92; H 6,09; N 4,90; Cl 6,20; F 9,97.
C22H31F3O3HCl ˙1,26 ˙H2O.
Найдено,%: C 60,92; H 6,05; N 4,74; Cl 6,11; F 9,76.
П р и м е р 30. (3R-(1(2R*),3 α,4α ))-1-(2-(диметиламино)-1-фенилпропил)-1,3,4,5-тетра- гидро-3- гидрокси-4-(4-метоксифенил)-6-(трифторметил)-2Н-1-бензазепин-2-он, моногидрохлорид, изомер В.
А) (3R-(1(2R*), 3α ,4 α))-1-(2-диметиламино)-1-фенилпропил)-3-(трет-бутилдиметилсилокси)- 1,3,4,5-тетрагидро-3-гидрокси-4-(4-метоксифенил)-6-(трифторметил)- 2Н-1-бензазепин-2-он, изомер В.
К суспензии 1,08 г гидрида натрия (22,6 ммоль 50%-ной дисперсии в масле) в 10 мл осушенного диметилформамида добавляют 3,5 г 3-трет-бутилдиметилсилилового эфира (3R-цис)-3-гидрокси-4-(4-метоксифенил)-6- (трифторметил)-2Н-1- бензазепин-2-она (7,52 ммоль). Раствор перемешивают в течение 30 мин, добавляют 3,05 г смеси 1:1 1R,2R- и 1S,2R - (N,N-диметиламино)-1-фенил-1-хлорпропана (13 ммоль, см.пример 29) в твердом виде и раствор перемешивают и нагревают при 65оС 1 ч. Раствор охлаждают добавлением водного раствора гидрокарбоната натрия, диметилформамид удаляют в высоком вакууме при осторожном нагревании и остаток распределяют между эфиром и водным раствором карбоната калия. Органический слой промывают рассолом, сушат сульфатом магния и выпаривают, получая 6,18 г густого коричневого масла. Методом Флэш-хроматографии на силикагеле (элюент - 75% эфира в гексане и затем 75% этилацетата в гексане) получают 1,18 г сырого соединения, указанного в заголовке А (значение Rf = 0,41 в 50% этилацетата в гексане) загрязненного небольшим количеством более подвижного изомера (соединение С) в примере 29(. Флэш-хроматография на силикагеле (элюент - 50% этилацетата в гексане) дает 0,84 г указанного в заголовке А) соединения (18%), в виде желтой твердой пены.
В) (3R-(1(2R*), 3α, 4 α ))-1-(2-диметиламино)-1-фенилпропил)-1,3,4,5-тетрагидро-3- гидрокси- 4-(4-метоксифенил)-6-(трифторметил)-2Н-1-бензазепин-2-он, изомер В, моногидрохлорид.
К раствору 0,84 г неочищенного соединения заголовка А (1,34 ммоль) в 25 мл осушенного тетрагидрофурана добавляют 0,90 г твердого тригидрата фтористого тетрабутиламмония (2,86 ммоль) за один прием. Раствор перемешивают в течение 30 мин и распределяют между эфиром и водой. Водный слой промывают эфиром и объединенные органические слои промывают рассолом, сушат сульфатом магния и выпаривают, получая 0,85 г прозрачной смолы. Этот материал очищают на четырех препаративных пластинах для тонкослойной хроматографии (элюент - 75% этилацетата в гексане). Полосу, соответствующую значению Rf 0,19 (75% этилацетата в гексане), экстрагируют смесью 5% метанола в хлористом метилене и раствор фильтруют и выпаривают, чтобы получить 0,50 г свободного основания указанного в заголовке соединения, в виде белой твердой пены. Это свободное основание растворяют в эфире, фильтруют через слой Целита и добавляют эфир, насыщенный HCl. Образовавшийся белый осадок собирают посредством фильтрации, промывают эфиром и сушат, однако при стоянии появляется гигроскопичность. Это твердое вещество растворяют в метаноле, выпаривают, суспендируют в горячем изопропиловом эфире и по каплям добавляют метанол, пока не произойдет растворение. Раствор охлаждают, и образовавшееся белое твердое вещество собирают посредством фильтрации и сушат, получая 0,42 г указанного в заголовке соединения в виде белого твердого порошка с т.пл. 191-192оС.
[α ]D = +242,6о (С = 1,05 моль/л, в метаноле).
Вычислено,%: C 62,98; H 5,91; N 5,06; Cl 6,41; F 10,30.
C29H31F3N2O3HCl ˙0,22 ˙H2O.
Найдено,%: C 62,98; H 5,79; N 5,04; Cl 6,21; F 10,58.
П р и м е р 31. (3R-(1(2S*),3 α,4α ))-1-(2-(диметиламино)-1-фенилпропил)-1,3,4,5-те- трагидро-3- гидрокси-4-(4-метоксифенил)-6-(трифторметил)-2Н-1-бензазепин- 2-он, моногидрохлорид, изомер В.
А) 1R-2S-2-(N,N-диметиламино)-1-фенил-1-пропанол.
К перемешиваемому раствору 1R, 25-норэфедрина (25 г, 0,165 моль) и 50 мл формальдегида (37% -ный раствор в воде) в 150 мл ацетонитрила при 0оС добавляют 16,3 г цианоборгидрида натрия (0,26 моль), несколькими порциями. В течение 20 мин добавляют 35 мл ледяной уксусной кислоты. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч, концентрируют до 1/3 объема и нейтрализуют до рН 10 однонормальным раствором гидроксида натрия. Объединенные органические фазы промывают водой и рассолом, сушат над сульфатом магния и выпаривают. Продукт подвергают перекристаллизации из смеси этанола и воды, получая 7,01 г (24%) соединения, указанного в заголовке А.
В) 1R,2S-2-(N,N-диметиламино)-1-фенил-1-хлорпропан.
К перемешиваемому раствору соединения, указанного в заголовке А (2,19 г, 12,22 ммоль) в 25 мл хлороформа добавляют по каплям в течение 5 мин раствор 8,89 мл хлористого тигнила (122 ммоль) в 15 мл хлороформа. Реакционную смесь перемешивают 15 мин и выпаривают. Темный остаток рассеивают хлороформом (2 раза по 100 мл) и растирают со смесью 1:1 эфира с гексаном (3 раза по 100 мл), чтобы получить 2,28 г (80%) соединения, указанного в заголовке В, в виде желтого твердого вещества, содержащего 15% 1S,2S-изомера.
С) (3R-(1-(2S*), 3 α,4 α))-1-(2-диметиламино)-1-фенилпропил)-1,3,4,5-тетрагидро-3- (трет-бутилдиметилсилокси)-4-(4-метоксифенил)-6-(трифторметил-2Н- 1-бензазепин-2-он, изомер В.
К перемешиваемому раствору соединения, указанного в заголовке А, пример 18 (1,5 г, 3,22 ммоль) в 20 мл сухого диметилформамида добавляют гидрид натрия в виде 60% -ной дисперсии в масле (0,39 г, 9,67 ммоль). Реакционную смесь перемешивают в течение 1 ч в атмосфере аргона при комнатной температуре. Добавляют 0,76 г (3,22 ммоль) неразбавленного вещества из заголовка В и реакционную смесь перемешивают при 50оС в течение ночи. Раствор охлаждают до комнатной температуры и выпаривают. Остаток распределяют между водой и хлористым метиленом, органическую фазу промывают водой и рассолом, сушат над сульфатом магния и выпаривают. Остаток очищают на колонке с силикагелем, которую элюируют смесью 1:1 эфира с гексаном, получая 1,18 г (56%) соединения, указанного в заголовке С.
D) (3R-(1(2S*), 3α ,4 α))-1-(2-(диметиламино)-1-фенилпропил)-1,3,4,5-тетрагидро-3- гидрокси-4-(4-метоксифенил)-6-(трифторме- тил)-2Н-1-бензазепин- 2-он, моногидрохлорид, изомер В.
К перемешиваемому раствору 1,18 г соединения из заголовка С) (1,78 ммоль) в 20 мл осушенного тетрагидрофурана добавляют 1,12 г тригидрата фтористого тетрабутиламмония (3,56 ммоль). Раствор перемешивают при комнатной температуре 1 ч и разбавляют эфиром. Органическую фазу промывают водой и рассолом, сушат сульфатом магния и выпаривают. Остаток очищают на колонке с силикагелем, которую элюируют эфиром. Получают твердое вещество, которое растворяют в эфире. Добавляют эфир, насыщенный HCl, чтобы получить белый осадок, который фильтруют и промывают эфиром, получая 0,47 г чистого указанного в заголовке соединения с т.пл. 148-151оС.
[α]D = +167,6о (С = 0,75 моль/л, в метаноле).
Вычислено,%: C 59,77; H 6,18; N 4,80; Cl 6,08; F 9,78.
C29H31F3N2O3 HCl˙ 1,87 H2O.
Найдено,%: C 59,37; H 5,78; N 4,90; Cl 6,51; F 9,84.
П р и м е р 32. (3R (1-((2S*),3 α,4α ))-1 -(2-(диметиламино)-1-фенилпропил)-1,3,4,5- тетрагидро-3-гидрокси- 4-(4-метоксифенил)-6-(трифторметил)-2Н-1-бензазепин-2-он, моногидрохлорид, изомер А.
А) 1S,2S-2-(N,N-Диметиламино)-1-фенил-1-хлорпропан.
К перемешиваемому раствору соединения, указанного в части А примера 31 (2,19 г, 12,22 ммоль), в 25 мл хлороформа добавляют по каплям в течение 5 мин раствор 8,89 мл хлористого тионила (122 ммоль) в 15 мл хлороформа. Реакционную смесь перемешивают 1 ч при комнатной температуре и выпаривают. Остаток рассеивают хлороформом (3 раза по 100 мл) и растирают со смесью 1:1 эфира с гексаном (4 раза по 100 мл), чтобы получить 1:1 смесь 1R,2S-изомера и 1S,2S-изомера в виде желтого аморфного твердого вещества. Перекристаллизация из ацетона дает 0,8 г чистого соединения, указанного в заголовке А.
В) (3-(1(2S*), 3 α ,4 α))-1-(2-диметиламино)-1-фенилпропил)-1,3,4,5-тетрагидро-3- (трет- бутилдиметилсилокси)-4-(4-метоксифенил)-6-(трифторметил)-2Н-1- бензазепин-2-он, моногидрохлорид, изомер А.
Смесь соединения, указанного в заголовке А (0,4 г, 1,72 ммоль), соединения из части А примера 18 (0,8 г, 1,42 ммоль) и карбоната цезия (16 г, 5,16 ммоль) в 10 мл сухого диметилформамида нагревают при 55оС в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрируют в вакууме и остаток растирают в воде. Твердое вещество собирают и растворяют в этилацетате. Органическую фазу сушат над сульфатом магния и выпаривают. Остаток очищают на колонке с силикагелем, которую элюируют смесью 1:1 эфира с гексаном, получая 0,7 г чистого соединения, указанного в заголовке В.
С) (3R-(1(2S*), 3 α,4 α))-1-(2-(диметиламино)-1-фенилпропил-1,3,4,5-тетрагидро-3-ги- дрокси- 4-(4-метоксифенил)-6-(трифторметил)-2Н-1-бензазепин-2-он, моногидрохлорид.
К перемешиваемому раствору 0,7 г соединения заголовка В) (1,12 ммоль) в 20 мл осушенного тетрагидрофурана добавляют 0,35 г тригидрата фтористого тетрабутиламмония (1,12 ммоль). Раствор перемешивают в течение 2 ч при комнатной температуре и выпаривают. Остаток растворяют между этилацетатом и водой. Органическую фазу промывают водой и рассолом, сушат сульфатом магния и выпаривают. Остаток очищают на четырех препаративных пластинах с силикагелем, которые элюируют хлористым метиленом.
Полосы продукта вырезают и экстрагируют смесью 10% метанола в хлористом метилене. Продукт растворяют в эфире, и добавляют эфир, насыщенный хлористым водородом. Раствор выпаривают, и остаток рассеивают метанолом, получая белое твердое вещество (0,38 г), указанное в заголовке.
Т.пл. 233-235оС.
Вычислено,%: C 61,83; H 6,01; N 4,97; Cl 6,29; F 10,12.
C29H31F3N2O3HCl ˙0,8 H2O.
Найдено,%: C 61,77; H 5,81; N 5,03; Cl 6,54; F 10,00.
П р и м е р 33. (3R-(1(S*),3 α,4α ))-1,3,4,5-тетрагидро-3-гидрокси-4-(4-метоксифенил)- 1-(3- пирролидинил)-6-(трифторметил-2Н-1-бензазепин-2-он, соль фумаровой кислоты (1:1).
А) 3R-1-Бензил-3-(пара-толуолсульфонилокси)пирролидин.
Смесь 3R-1-бензил-3-гидроксипирролидина (1 г, 5,6 ммоль) и пара-толуолсульфонилхлорида (1,6 г, 8,4 ммоль) перемешивают в 10 мл пиридина 4 ч. Реакционную смесь распределяют между водным раствором гидрокарбоната натрия и хлористым метиленом. Органический слой промывают раствором гидрокарбоната натрия, затем рассолом. Затем сушат сульфатом магния и выпаривают сначала при неглубоком вакууме и окончательно с высоковакуумной откачкой, чтобы удалить следы пиридина. Образовавшийся желтый остаток очищают методом флэш-хроматографии на силикагелевой колонке 5х25 см (элюент-смесь 1:1 этилацетата и гексана). Чистые фракции концентрируют, чтобы получить 933 мг указанного в заголовке А соединения, в виде бесцветного масла.
Br(3R-(1(S*), 3 α, 4 α))-1,3,4,5-тетрагидро-3-гидрокси-4-(4-метоксифенил)-1-(бензил-3- пирролидинил)-6-(трифторметил-2Н-1-бен-зазепин-2-он.
Смесь соединения, указанного в заголовке А (0,9 г, 2,72 ммоль), (3R-цис)-3-гидрокси-4-(4-метоксифенил)-6-(трифторметил)-2Н-1- бензазепин-2-она (911 мг, 2,6 ммоль) и карбоната цезия (4,23 г, 13 ммоль) в 26 мл перегнанного метилэтилкетона кипятят с обратным холодильником в течение 8 ч и перемешивают при комнатной температуре 18 ч. Добавляют этилацетат (60 мл), и суспензию фильтруют. Фильтрат концентрируют и остаток очищают методом флэш-хроматографии на силикагелевой колонке 5х25 см, используя следующую схему элюирования: 2 л смеси 1:1 этилацетат:гексан:1 мл смеси 3:1 этилацетат: гексан; 0,5 л 1% метанола в этилацетате. Чистые фракции концентрируют, чтобы получить 1,24 г почти белого твердого вещества. Это вещество перекристаллизовывают из этилового эфира, получая 935 мг (71%) указанного в заголовке В соединения, в виде белого кристаллического порошка с т.пл. 147-149оС.
С) (3R-(1(S*), 3 α, 4 α ))-1,3,4,5-тетрагидро-3-гидрокси-4-(4-метоксифенил)-1-(3- пирролидинил)-6-трифторметил)-2Н-1-бензазе- пин-2-он.
Смесь вещества из части В (865 мг, 1,7 ммоль), формиата аммония (552 мг, 8,76 ммоль и 10% палладия на угле (150 мг) кипятят с обратным холодильником в 25 мл смеси 4:1 метанол: уксусная кислота в течение 4 ч. После этого дополнительно вводят 220 мг формиата аммония (3,5 ммоль) и 120 мг палладия (10 на угле). Эту смесь кипятят в течение 30 мин и затем катализатор отфильтровывают через Целит. Лепешку на фильтре хорошо промывают метанолом, и фильтрат концентрируют в вакууме. Остаток распределяют между раствором карбоната натрия и этилацетатом.
Органический слой промывают рассолом, сушат над сульфатом натрия и концентрируют. Остаток очищают методом флэш-хроматографии на силикагелевой колонке 5х20 см, которая предварительно обработана смесью дихлорметана: метанола и триэтиламина, 94:5:1. Колонку элюируют сначала 2 л смеси 5%-ного метанола в дихлорметане и затем 2 л 10%-ного метанола в дихлорметане. Чистые фракции концентрируют, чтобы получить 60 мг (выход 84% указанного в заголовке С соединения в виде бесцветной пены.
D) (3R-(1(S*), 3 α, 4 α))-1,3,4,5-тетрагидро-3-гидрокси-4-(4-метоксифенил-1-(3- пирролидинил-6-(трифторметил-2Н-1-бензазе- пин-2-он, соль фумаровой кислоты (1:1).
Вещество, указанное в заголовке С (600 мг, 1,43 ммоль), растворяют в 5 мл метанола и добавляют 166 мг (1,43 ммоль) фумаровой кислоты в виде раствора в горячем метаноле. Раствор концентрируют досуха и твердый остаток кристаллизуют из смеси метанол:эфир, чтобы получить 650 мг (86%) указанного в заголовке соединения в виде бесцветного кристаллического вещества с т.пл. 228-231оС.
[α ]D = +57,86о (С = 1,0 моль/л, в уксусной кислоте)
Вычислено, %: C 58,20; H 5,07; N 5,22; F 10,62.
C22H23F3N2O3 ˙C4H4O4.
Найдено,%: C 58,09; H 4,81; N 5,27; F 10,45.
П р и м е р 34. (3R-(1(R*),3 α,4α ))-1,3,4,5-тетрагидро-3-гидрокси-4-(4-метоксифенил)-1- (3- пирролидинил)-6-(трифторметил)-2Н-1-бензазепин-2-он, соль фумаровой кислоты (1:1).
А) 3S-1-Бензил-3-(бензоилокси)пирролидин.
Диэтилазодикарбоксилат (4,8 мл, 30 ммоль) по каплям добавляют к перемешиваемому раствору 3R-1-бензил-3-гидроксипирролидина (3,5 г, 20 ммоль, трифенилфосфина (7,86 г, 30 ммоль) и бензойной кислоты (6,12 г, 50 ммоль в 200 мл тетрагидрофурана при комнатной температуре. После перемешивания в течение 1,5 ч тетрагидрофуран удаляют в вакууме и остаток распределяют между 1 н.соляной кислотой и этилацетатом. Органический слой снова экстрагируют 1 н. соляной кислотой и объединенные кислотные слои подщелачивают твердым карбонатом натрия. Образовавшийся основной слой экстрагируют этилацетатом. Этилацетатный слой промывают водой, затем рассолом и затем сушат сульфатом магния. Органический слой выпаривают, и остаток очищают методом флэш-хроматографии на силикагелевой колонке 5х30 см, используя смесь 1:3 этилацетата и гексана в качестве подвижной фазы. Чистые фракции концентрируют, чтобы получить 3,3 г (выход 59%) указанного в заголовке А соединения, в виде бесцветного масла.
В) 3S-1-Бензил-3-гидроксипирролидин.
Добавляют однонормальный раствор гидроксида натрия (25 мл, 25 ммоль) к раствору соединения, указанного в заголовке А (3,15 г, 11,2 ммоль) в 100 мл метанола. Реакционная смесь сразу становится мутной и проясняется через 30 мин. После перемешивания еще в течение 30 мин метанол удаляют в вакууме и оставшуюся водную смесь экстрагируют этилацетатом. Органическую фазу промывают водой, затем рассолом. После высушивания над сульфатом натрия, этилацетат удаляют в вакууме, чтобы получить 1,5 г (выход 77%) соединения, указанного в заголовке В, в виде бесцветного масла.
С) 3S-1-Бензил-3-(пара-толуолсульфонилокси)пирролидин.
Смесь 3R-1-бензил-3-гидроксипирролидина (1,45 г, 8,2 ммоль) и пара-толуолсульфонилхлорида (2,35 г, 12,3 ммоль) перемешивают в 16 мл пиридина 20 ч. После этого реакционную смесь распределяют между водным раствором гидрокарбоната натрия и этиловым эфиром. Органический слой промывают раствором гидрокарбоната натрия, водой, затем рассолом. После высушивания сульфатом натрия органический слой выпаривают сначала при неглубоком вакууме и окончательно с высоковакуумной откачкой, чтобы удалить следы пиридина. Образовавшийся остаток очищают методом флэш-хроматографии на силикагелевой колонке 5х25 см (элюент-смесь 1:3 этилацетата и гексана). Чистые фракции концентрируют, чтобы получить 2,31 г (выход 85%) указанного в заголовке С соединения, в виде светло-желтого масла.
D) (3R-(1(R*), 3α, 4α))-1,3,4,5-тетрагидро-3-гидрокси-4-(4-метоксифенил)-1-(бензи л- 3-пирролидинил)-6-(трифторметил)-2Н-1-бен- зазепин-2-он.
Смесь соединения, указанного в заголовке С (2,2 г, 6,64 ммоль), (3R-цис)-3-гидрокси-4-(4-метоксифенил)-6-(трифторметил)-2Н-1- бензазепин-2-она (1,86 г, 5,31 ммоль) и карбоната цезия (8,65 г, 26,5 ммоль) в 75 мл метилэтилкетона кипятят с обратным холодильником в течение 18 ч. Реакционную смесь охлаждают, разбавляют 150 мл этилового эфира и фильтруют через Целит. Фильтрат концентрируют, остаток очищают методом Флэш-хроматографии на силикагелевой колонке 5х25 см, используя смесь 3:1 этилацетат:гексан в качестве элюента. На этой колонке достигается только частичная очистка. Поэтому концентрированные фракции (2,35 г, 88% чистоты) хроматографируют повторно на силикагелевой колонке 5х25 см, используя в качестве элюента смесь 2,5% метанола в дихлорметане. Чистые фракции концентрируют, получая 1,64 г (выход 61%) указанного в заголовке Д соединения в виде белой пены.
Е) (3R(1(R*),3α ,4α ))-1,3,4,5-тетрагидро-3-гидрокси-4-(4-метоксифенил)- 1-(3- пирролидинил)- 6-(трифторметил)-2Н-1-бензазепин-2-он, соль фумаровой кислоты (1:1).
Раствор вещества из части Д (1,58 г, 3,1 ммоль) в 30 мл ледяной уксусной кислоты гидрируют над катализатором 20% гидроксида палладия на угле при комнатной температуре в течение 3 ч, используя баллонное устройство. После этого катализатор отфильтровывают, и лепешку на фильтре промывают ледяной уксусной кислотой (15 мл). Фильтрат разбавляют 150 мл воды и кислотную смесь подщелачивают твердым карбонатом натрия. Эту основную смесь экстрагируют 150 мл этилацетата. Органический слой промывают рассолом, сушат над сульфатом натрия и концентрируют. Остаток очищают методом флэш-хроматографии на силикагелевой колонке 5х25 см, которая предварительно обработана смесью дихлорметана: метанола и триэтиламина, 94:5:1. Колонку элюируют сначала 2 л смеси 5% метанола в дихлорметане и затем 1 л 10%-ного метанола в дихлорметане. Чистые фракции концентрируют до полутвердого осадка, который растворяют в смеси 5% метанола в дихлорметане и фильтруют через Целит. Фильтрат концентрируют, чтобы получить 1,173 г (выход 90%) свободного основания в виде белой пены.
Это свободное основание (1,08 г, 2,57 ммоль) растворяют в метаноле и добавляют 298 мг (2,57 ммоль) фумаровой кислоты в виде раствора в горячем метаноле. Раствор концентрируют до белой пены, которую кристаллизуют из горячего изопропанола. После фильтрации и сушки в вакууме получают 925 мг (выход 68%) указанного в заголовке соединения в виде белого кристаллического вещества с т.пл. 228-231оС.
[ α]D = +58,9о (С = 0,50 моль/л, в метаноле).
Вычислено,%: C 58,22; H 5,17; N 5,16; F 10,51.
C22H23F3N2O3 ˙C4H4O4 ˙0,1 ˙C3H8O, (изопропанол).
Найдено,%: C 58,07; H 5,11; N 5,26; F 10,44.
П р и м е р 35. (Этот пример посвящен соединению, указанному в заголовке примера 16, но отличается методикой приготовления соединения в части А примера 16).
(3R-(1(S*), 3 α, 4 α ))-1,3,4,5-тетрагидро-3-гидрокси-4-(4-метосифенил)-1-(3- пирролидинил)-6-(трифторметил)-(2Н-1-бензазе-пин-2-он, моногидрохлорид.
А) S-1-(бензилоксикарбонил)-2-((пара-толуолсульфонилокси)метил) пирролидин.
К S-1-(бензилоксикарбонил)-2-пирролидинметанолу (105,7 г, 449 ммоль) в 400 мл пиридина при 0оС медленно добавляют пара-толуолсульфонилхлорид (102,8 г, 539 ммоль). Реакционной смеси дают нагреться до комнатной температуры и перемешивают ее в течение 20 ч. Половину пиридина удаляют при пониженном давлении до разбавления смеси водой и экстракции эфиром (3 раза). Объединенный экстракт промывают разбавленной соляной кислотой - водным раствором сульфата меди (3 раза), сушат сульфатом магния, фильтруют и концентрируют до сырой вязкой жидкости, которую экстрагируют теплым гексаном (3 раза). Темно-оранжевая вязкая жидкость (147,7 г, 84%) медленно отвердевает при 5оС, давая указанное в заголовке А соединение, в виде светло-пурпурного твердого вещества.
В) (3R-(1(S*), 3 α, 4α ))-1-((1-бензилокcи- карбонил-2-пирролидинил)метил)-1,3,4,5- тетрагидро-3-гидрокси-4-(4-метоксифенил)- 6-(трифторметил)-2Н-1- бензазепин-2-он.
Соединение, указанное в заголовке А (34,6 г, 89,0 ммоль) (3R-цис)-1,3,4,5-тетрагидро-3-гидрокси-4-(4-метоксифенил)-6- (трифторметил)-2Н-1-бензазепин-2-он (25 г, 71,2 ммоль) и карбонат цезия (34,8 г, 106,7 ммоль) в 200 мл диметилформамида нагревают до 50оС. Спустя 8 ч добавляют еще соединение заголовка А (2,8 г, 7,2 ммоль) и продолжают перемешивание еще 12 ч. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, разбавляют водой и экстрагируют 3 раза этилацетатом. Объединенный экстpакт промывают 10%-ным водным раствором хлористого лития (3 раза), сушат сульфатом магния, фильтруют и концентрируют. Светло-желтое твердое вещество растирают со 100 мл эфира в течение 30 мин до добавления 100 мл гексана, и перемешивают еще 30 мин. Фильтрация дает 34,5 г указанного в заголовке В соединения, в виде светло-желтого порошка.
С) (3R-(1)S*), 3α, 4α )-1,3,4,5))-1,3,4,5-тетрагидро-3-гидрокси-4-(4-метоксифенил)-1- (2-пирролидинил)-6-(трифторметил)-2Н-1- бензазепин-2-он, моногидрохлорид.
Раствор вещества из части В (35 г, 61,61 ммоль) в 700 мл абсолютированного этанола и 7 г гидроксида палладия на угле помещают во встряхиваемый автоклав Парра и встряхивают при давлении водорода 3,5 ати в течение 1 ч 40 мин. После откачки всего водорода добавляют безводный сульфат магния и отфильтровывают катализатор, отсасывая реакционную смесь. Твердые вещества на фильтре хорошо промывают абсолютированным этанолом. Фильтрат концентрируют, остаток разбавляют насыщенным раствором бикарбоната калия и экстрагируют 3 раза этилацетатом. Объединенный экстракт сушат сульфатом магния, фильтруют и концентрируют, получая светло-желтую пену, которую растворяют в 350 мл метанола и фильтруют. Добавляют 7,15 г (61,6 ммоль) фумаровой кислоты и нагревают на паровой бане до образования гомогенного раствора. Раствору дают охладиться и в течение ночи протекает кристаллизация.
Белое кристаллическое вещество фильтруют и хорошо промывают этилацетатом, получают 29,76 г (выход 88%) фумаровой соли указанного в заголовке соединения. Эту фумаровую соль превращают в свободное основание посредством промывки насыщенным водным раствором бикарбоната калия и экстракцией смесью эфир/ этилацетат (3 раза). К свободному основанию, растворенному в эфире, добавляют избыток эфирного раствора хлористого водорода. Белый осадок собирают и сушат, чтобы получить указанное в заголовке соединение (21,6 г, 100% выход из фумарата). Т.пл. 165-167оС, [α ]D = +75,3о (С = 1,0 моль/л, в метаноле).
Вычислено,%: C 57,07; H 5,72; N 5,79; Cl 7,32; F 11,78.
C23H25F3N2O3 ˙HCl ˙0,73 H2O.
Найдено,%: C 57,31; H 5,56; N 5,55; Cl 7,42; F 12,03.
П р и м е р 36. (3R-(1(S*),3 α ,4α ))-3-(ацетилокси)-1,3,4,5-тетрагидро-7-метоксимето- кси-4-(4- метоксифенил)-1-(2-пирролидинилметил)-2Н-1-бензазепин-2-он, монофумарат.
А) (3R-(1(S*), 3 α, 4 α))-1-(N-бензилоксикарбонил-2-пирролидинил)метил)-1,3,4,5- тетрагидро-3-гидрокси-4-(4-метоксифенил)- 7-(метоксиметокси)-2Н- 1-бензазепин-2-он.
Суспензию цис-3-гидрокси-7-метоксиметокси-4-(4-метоксифенил)-2Н-1-бензазе- пин- 2-она (1,5 г, 4,37 ммоль), безводного карбоната цезия (2,84 г, 8,75 ммоль) и соединение, указанное в заголовке А примера 35 (2,55 г, 6,56 ммоль), в 50 мл диметилформамида нагревают до 58оС в течение 28 ч. Реакционную смесь охлаждают, разбавляют водой и экстрагируют 3 раза этилацетатом. Объединенный экстракт промывают 10%-ным водным раствором хлористого лития, сушат сульфатом магния, фильтруют и концентрируют, получая сырой продукт. Был испытан ряд силикагелевых колонок, для выделения желаемого (+) изомера, соединения, указанного в заголовке А. Первую колонку элюируют смесью 20% этилацетата в дихлорметане, чтобы выделить чистые (±) диастереоизомеры. Вторую колонку элюируют 1-10% эфира в хлористом метилене, чтобы получить более подвижный изомер соединения, указанного в заголовке А (0,44 г, Rf ) 0,64, элюент - 50% эфира в хлористом метилене, [α]D = +161,31о (С = 1,0, в метаноле)), менее подвижный изомер (0,08 г, Rf = 0,55, элюент 50% эфира в хлористом метилене, [α]D = 81,81о (С = 1,0 в метаноле)) и немного смешанных фракций (0,57 г). При окончательном хроматографировании этих смешанных фракций и элюировании 4-10% эфира в хлористом метилене получают дополнительное количество более подвижного изомера (0,33 г). Суммарный выход БПИ составил 0,77 г.
В) (3R-(1S*,3α, 4 α))-1-(1-бензилоксикарбонил-2-пирролидинил)метил)-3-(ацети- локси)- 1,3,4,5-тетрагидро-4-(4-метоксифенил)-7-(метоксиметокси)-2Н-1- бензазепин-2-он.
Соединение, указанное в заголовке А (0,70 г, 1,25 ммоль), 4-диметиламинопиридин (0,31 г, 2,5 ммоль) и уксусный ангидрид (0,64 г, 6,24 ммоля) перемешивают при комнатной температуре в атмосфере аргона 14 ч. Реакционный раствор поглощают силикагелем (60-200 меш) и хроматографируют на колонке с силикагелем. При элюировании 20-40% этилацетата в гексане получают соединение, указанное в заголовке В, в виде белой пены (0,74 г).
С) (3R-(1(S*),3α,4α ))-3-(ацетилокси)-1,3,4,5-тетрагидро-7-метоксиметокси-4-(4- метоксифенил)-1-(2-пирролидинилметил)-2Н-1-бензазепинон-2-он, соль фумаровой кислоты (1:1).
К раствору соединения, указанного в заголовке В (0,64 г, 1,06 ммоля), в 10 мл этилацетата и 0,4 мл трифторуксусной кислоты добавляют при перемешивании 130 мг гидроксида палладия на углероде. Реакционный сосуд связан с баллоном, заполненным водородом. Сосуд вакуумируют при пониженном давлении и заполняют водородом. Затем смесь интенсивно перемешивают при комнатной температуре в течение 6 ч до удаления водорода и добавляют безводный сульфат магния. Твердые вещества удаляют отсасыванием и фильтрацией и хорошо их промывают этилацетатом. Фильтрат концентрируют при пониженном давлении и остаток растворяют в этилацетате. Органический слой промывают водным раствором гидрокарбоната калия и распределяют. Водный слой экстрагируют 2 раза этилацетатом и объединенные органические слои сушат сульфатом магния, фильтруют и концентрируют, получая свободный амин в виде светло-оранжевой пены (0,32 г). Этот свободный амин растворяют в 20 мл метанола и добавляют 79,3 мг (0,68 ммоль) фумаровой кислоты, и перемешивают пока раствор не станет гомогенным. При концентрировании получают указанное в заголовке соединение (0,41 г) в виде светло-желтой пены с т.пл. 126-130оС.
[α ]D = 89,7о (С = 1 моль/л, в метаноле).
Вычислено,%: C 60,50; H 6,30; N 4,71.
C26H32N2O6 ˙C4H4O4 ˙0,6 H2O.
Найдено,%: C 60,44; H 6,00; N 4,74.
П р и м е р 37. (3R-(1(2S*,4R*)-3α,4α ))-1,3,4,5-Тетрагидро-3-гидрокси-4-(4-меток-сифенил)-1-((4- фенилметокси(-2-пирролидинил)метил-6-(трифторметил)-2Н-1- бензазепин-2-он, моногидрохлорид.
А) (2S, 4R)-4-гидрокси-1-(трет-бутоксикарбонил)-2-пирролидинкарбоновая кислота.
Суспензию 20,0 г (0,152 моль) транс-4-гидрокси-Z-пролина и 38,0 г (0,174 моль) ди-трет-бутилдикарбоната в 250 мл диоксана постепенно обрабатывают 350 мл однонормального раствора гидроксида натрия, затем перемешивают при комнатной температуре в течение 24 ч. Смесь концентрируют в вакууме до объема примерно 200 мл, затем разбавляют 150 мл воды. После промывки этилацетатом водный слой подкисляют 6-нормальной соляной кислотой и насыщают хлоридом натрия до экстракции этилацетатом (2 раза). Органический раствор промывают водой и рассолом, и выпаривают, получая 30,9 г соединения, указанного в заголовке А в виде бурого твердого вещества с т.пл. 104-106оС.
Вычислено,%: C 51,94; H 7,40; N 6,05.
C10H17NO5.
Найдено,%: C 51,31; H 7,55; N 5,67.
В) (2S, 4R)-4-(фенилметокси)-1-(трет-бутосикарбонил)-2-пирролидинкарбоновая кислота.
Раствор 7,04 г (0,030 моль) соединения, указанного в заголовке А, и 5,2 г (0,30 моль) бромистого бензила (также хорошо реагирует и хлористый бензил) в 70 мл диметилформамида (в бане с температурой -78оС) обрабатывают 0,38 г (0,009 моль) 60%-ной дисперсии гидрида натрия и перемешивают при комнатной температуре 3 ч, затем выливают на лед. Раствор промывают этилацетатом и подкисляют его до рН 2, используя 6-нормальную соляную кислоту, насыщенную хлоридом натрия. Экстракция этилацетатом (2 раза) дает 7,16 г масла. Методом флэш-хроматографии с использованием этилацетата, получают 4,44 г соединения, указанного в заголовке В.
Вычислено,%: C 63,53; H 7,21; N 4,35.
C17H23NO5.
Найдено,%: C 63,08; H 7,38; N 4,06.
С) (2S,4R)-4-(фенилметокси)-1-(трет-бутоксикарбонил)-пирролидинметанол.
Раствор 4,40 г (13 ммоль) соединения из заголовка В) и 1,47 г (13 ммоль) этилхлорформиата в 65 мл тетрагидрофурана (151) обрабатывают по каплям раствором 1,40 г (13 моль) триэтиламина в 10 мл тетрагидрофурата. После перемешивания в течение 1 ч при комнатной температуре смесь фильтруют непосредственно в трехгорлую колбу. Перемешиваемый раствор обрабатывают по каплям раствором 0,75 г (20 ммоль) боргидрида натрия в 8 мл воды. Спустя 1 ч растворитель выпаривают и остаток в растворе этилацетата промывают однонормальной соляной кислотой, водой, 1 н. раствором гидроксида натрия, водой и рассолом. Высушенный раствор выпаривают, получая 3,23 г масла. Методом флэш-хроматографии с использованием элюента - смеси этилацетата и гексана 1:2 получают 2,76 г соединения, указанного в заголовке С, [α]D = -28,3о (С = 1,86, в хлороформе).
D) (2S,4R)-4-(фенилметокси)-1-(трет-бутоксикарбонил)-2-бромметил) пирролидин.
Раствор 2,7 г (8,7 ммоль) соединения из заголовка С), 5,8 г (17,4 ммоль) четырехбромистого углерода и 4,5 г (17,4 ммоля) трифенилфосфина в 150 мл эфира перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Эфир декантируют и остаточное твердое вещество промывают 2 раза горячим гексаном. Гексановые экстракты объединяют с эфирным раствором и растворители выпаривают, чтобы получить полутвердый материал, который экстрагируется 2 раза кипящим гексаном. Маслянистый остаток после выпаривания гексана растворяют в этилацетате и обрабатывают бэйкеровским силикагелем (60-200 меш). Растворитель выпаривают, и полученный порошок помещают на колонку с тем же самым силикагелем и элюируют гексаном, чтобы удалить избыток четырехбромистого углерода. Элюирование смесью 1:2 этилацетат:гексан дает 2,3 г целевого соединения, указанного в заголовке Д.
[α]D = -37,9о (С = 2,59, в хлороформе).
Е) (3R-(1(2S*,4R*),3а,4а))-1-((1-(трет-бутоксикарбонил)-4- (фенилметокси)-2-пирролидинил)метил-3-гидрокси-1,3,4,5-тетрагид- ро- 4-(4-метоксифенил)-6-(трифторметил)-2Н-1-бензазепин-2-он.
Перемешиваемый раствор 0,93 г (2,6 ммоля) (3-R-цис)-3-гидрокси-4-(4-метоксифенил)-6-(трифторметил)-2Н-1- бензазепин-2-она в 10 мл диметилформамида обрабатывают 0,13 г (3,3 ммоль) гидрида калия (0,39 мл 35%-но суспензии в масле). Спустя 1 ч раствор 1,23 г (3,3 ммоль) соединения, указанного в заголовке Д, в 2 мл диметилформамида постепенно добавляют к реакционной смеси, затем нагревают (температура масляной бани 60оС) в течение 18 ч. Охлажденную смесь разбавляют этилацетатом, промывают 2 раза водой и рассолом. После высушивания выпаривают растворитель и получают 2,2 г полутвердого материала. Этот неочищенный продукт растворяют в 5 мл толуола, замораживают в течение 1 ч, затем фильтруют, получая 0,28 г исходного материала. Методом флэш-хроматографии оставшегося раствора на 400 мл силикагеля с использованием элюента - смеси 1:1,5 этилацетат:гексан получают 0,57 г соединения, указанного в заголовке Е, в виде стеклообразного твердого вещества.
[α]D = +116,9о (С = 1,95, в хлороформе).
F) (3R-(1(2S*, 4R*), 3α, 4α ))-1,3,4,5-тетрагидро-3-гидрокси-4-(4-метоксифенил)-1-((4- фенилметокси)-(2-пирролидинил)метил)-6- (трифторметил)-2Н-1- бензазепин-2-он, моногидрохлорид.
Соединение из части Е) (0,85 г, 14,8 ммоль) растворяют в дихлорметане, содержащем 0,84 г (7,4 ммоль) трифторуксусной кислоты. Раствор перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Растворитель выпаривают. Остаток растворяют в толуоле и растворитель выпаривают в вакууме, чтобы удалить избыток кислоты. Раствор остатка в этилацетате промывают 1 н. раствором гидросида натрия, водой и рассолом. Раствор сушат и выпаривают, получают 510 мг указанного в заголовке соединения в виде масла
[ α]D = +137,0о (С = 1,0 моль/л, в хлороформе).
Вычислено,%: C 66,65; H 5,77; N 5,18.
C30H31F3N2O4.
Найдено,%: C 65,13; H 5,69; N 5,04.
Указанное выше растворяют в 15 мл эфира и обрабатывают 1 эквивалентом эфирного раствора HCl, чтобы получить 0,42 г бесцветного продукта с т .пл. 184-186оС.
[ α]D = +50,4о (С = 1,15 моль/л, в метаноле).
Вычислено,%: C 60,55; H 5,93; N 4,70; Cl 5,95.
C30H31F3N2O4 ˙HCl.
Найдено,%: C 60,79; H 5,59; N 4,43; Cl 6,04.
П р и м е р 38. (3R-(1(2S*,4R*),3α,4α ))-1,3,4,5-тетрагидро-3-гидрокси-1-((4-гидрок- си-2-пирролидинил) метил)-4-(4-метоксифенил)-6-(трифторметил)-2Н-1-бензазепин-2-он, моногидрохлорид.
Суспензию 1,9 г (3,5 ммоля) соединения, указанного в заголовке примера 37, в 25 мл уксусной кислоты обрабатывают 0,5 г катализатора 10% палладия на угле и гидрируют при атмосферном давлении 24 ч. По данным ТСХ (элюент 20% метанола в уксусной кислоте) реакция завершилась примерно на 6,%. Добавляют еще 0,2 г катализатора и продолжают гидрирование еще 48 ч. Отфильтровывают катализатор и промывают его этанолом. Фильтрат концентрируют в вакууме при 40оС, остаток растворяют в этилацетате и промывают насыщенным раствором бикарбоната натрия. Это приводит к образованию твердого продукта, нерастворимого в обоих фазах. 1,3 г этого материала растворяют в 7 мл горячего этанола и фильтруют через бумагу "хайфлоу" (N 50). Растворитель выпаривают, остаток обрабатывают ацетонитрилом с образованием 0,77 г бесцветного твердого вещества, т.пл. 212-214оС, [α]D = +74,1о (С = 0,72 моль/л, в метаноле).
Указанный продукт растворяют в 3 мл метанола и обрабатывают 1 эквивалентом эфирного раствора HCl. Растворитель выпаривают, остаток обрабатывают ацетонитрилом, чтобы получить 0,61 г бесцветного твердого вещества, т.пл. 217-218оС, [α]D = =+75,2о (С = 1,0 моль/л, в метаноле).
Вычислено,%: C 55,21; H 5,54; N 5,60; Cl 7,09; F 11,39.
C23H25F3N2O4 ˙HCl ˙0,75 H2O.
Найдено,%: C 55,24; H 5,50; N 5,62; Cl 7,29; F 11,37.
П р и м е р 39. (3R-(1(2S*,4S*),3α ,4α ))-1,3,4,5-тетрагидро-3-гидрокси-4-(4-метокси- фенил)-1-((4-фенилметокси-2-пирролидинил) метил)-6-(трифторметил)-2Н-1- бензазепин-2-он, моногидрохлорид.
А) (2S, 4S)-4-гидрокси-1-(трет-бутоксикарбонил)-2-пирролидинкарбоновая кислота.
Раствор N-бутоксикарбонил-4-транс-гидрокси-Z-пролина (11,55 г, 0,05 моль) и трифенилфосфина (14,4 г, 55 ммоль) в 450 мл осушенного тетрагидрофурана в атмосфере аргона при 20оС по каплям обрабатывают раствором диизопропилазодикарбоксилата (10,9 мл, 0,055 моль) в 50 мл тетрагидрофурана в течение 30 мин, затем перемешивают дополнительно 2 ч. Реакционную смесь концентрируют в вакууме до объема 100 мл, затем обрабатывают 100 мл однонормального раствора гидроксида натрия. После перемешивания в течение 15 мин, тетрагидрофуран удаляют, и оставшийся водный раствор промывают этилацетатом (выливают). Водный слой подкисляют до рН 1,5 шестинормальной соляной кислотой, насыщенной хлористым натрием, и экстрагируют 2 раза этилацетатом. Органические фракции промывают рассолом, сушат сульфатом магния и концентрируют в вакууме, получая 13 г вязкого масла. При растирании с горячим диизопропиловым эфиром и охлаждении получают 10,2 г соединения, указанного в заголовке А. Т.пл. 147-148,5оС.
[ α]D = -47,1о (С = 0,92 моль/л, в этаноле).
В) (2S,4S)-4-(фенилметокси)-1-(трет-бутоксикарбонил)-2- пирролидинкарбоновая кислота.
Раствор соединения, указанного в заголовке А (10,1 г, 43,8 ммоль) и хлористого бензила (5,55 г, 43,8 ммоль) в 60 мл осушенного диметилформамида в атмосфере аргона охлаждают до -78оС и обрабатывают сразу гидридом натрия (3,50 г, 87 ммоль) (60% в масле). Удаляют охлаждающую баню, реакционной смеси дают нагреться до комнатной температуры, и перемешивают ее в течение ночи. Смесь выливают на лед и промывают 2 раза этилацетатом. Основной водный раствор подкисляют до рН 2,0 шестинормальной соляной кислотой, насыщенной хлоридом натрия, и экстрагируют 2 раза этилацетатом. Органические фракции промывают рассолом, объединяют и сушат сульфатом магния. Концентрируют в вакууме, получая 18,6 г масла. Методом флэш-хроматографии на 1700 мл силикагеле Эл-Пи-Эс-1 при элюировании смесью 200:1 этилацетат:уксусная кислота получают 9,35 г соединения, указанного в заголовке В, в виде сырого твердого вещества. Кристаллизация из изопропилового эфира дает 7,75 г этого соединения, с температурой 110-111оС, [α]D = -28,8о (С = 0,96, этанол).
С) (2S-4S)-4-(фенилметокси)-1-(трет-бутоксикарбонил)-2- пирролидинметанол.
Раствор соединения из части В (7,75 г, 24 ммоль) в этилхлорформиата в 150 мл осушенного тетрагидрофурана в атмосфере аргона при 15-20оС обрабатывают по каплям раствором триэтиламина (2,44 г, 24 ммоль) в 10 мл тетрагидрофурана в течение 10-15 мин. После перемешивания в течение 2 ч твердые вещества отфильтровывают и промывают свежим тетрагидрофураном. Объединенные фильтрат и промывки охлаждают в водяной бане при 15оС и обрабатывают по каплям раствором боргидрида натрия (1,36 г, 36 ммоль) в 10 мл воды. После перемешивания при комнатной температуре в течение 4 ч летучие вещества удаляют в вакууме и остаток, растворенный в этилацетате, промывают 1 н. соляной кислотой, водой. 1 н. раствором гидроксида натрия, водой и рассолом. Высушенную сульфатом магния органическую часть концентрируют в вакууме, получая 7,2 г сырого продукта. Методом флэш-хроматографии на 1 л силикагеля Эл-Пи-Эс-1, при элюировании смесью 4 г этил ацетат:гексан (3:7) и 2 л смеси этилацетат: гексан (1:1) получают 6,15 г соединения, указанного в заголовке С, в виде масла, [α]D = -18,5о (С = 1,5, в хлорорформе).
D) (2S,4S)-4-(фенилметокси)-1-(трет-бутоксикарбонил)-2-(4- метилфенилсульфонилокси)метил)пирролидин.
Раствор соединения, указанного в заголовке С (3,0 г, 9,6 ммоль) в 15 мл пиридина обрабатывают толуолсульфонилхлоридом (2,05 г, 10,7 ммоль) и перемешивают под аргоном при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь разбавляют этилацетатом и промывают 1 н.соляной кислотой, пока водная промывка не станет кислой (3,4 раза), затем водой, бикарбонатом натрия и рассолом. Высушенную сульфатом магния органическую часть концентрируют в вакууме, получая 4,55 г масла. Методом флэш-хроматографии на 800 мл силикагеля Эл-Пи-Эс-1, при элюировании смесью 1:4 этилацетат:гексан, получают 3,9 г соединения заголовка D.
[α]D = -8,01о (С = 1,76, в хлороформе).
Е) (3R-(1(2S*,4S),3α, 4α))-1-(1-(трет-бутоксикарбонил)-4-(фенилметокси)-2-пирроли-динил) -метил)-3-гидрокси-1,3,4,5-тетрагидро-4-(4-метоксифенил)-6- (трифторметил)-2Н-1-бензазепин-2-он.
Раствор (3R-цис))-3-гидрокси-4-(4-метоксифенил)-6-(трифторметил)-2Н-1- бензазепин-2-он (2,35 г, 6,7 ммоль) и соединение заголовка D) (3,50 г, 7,6 ммоль) в 25 мл осушенного диметилформамида под аргоном обрабатывают карбонатом цезия (3,26 г, 10,05 ммоль), затем нагревают при 50оС в течение ночи. Исходный бензазепин остается, хотя тозилат потребляется, и смесь перемешивают при 60оС еще в течение 2 сут. Реакционную смесь, разбавленную этилацетатом, промывают водой и рассолом, сушат сульфатом магния и концентрируют в вакууме, получая 4,87 г масла. Методом флэш-хроматографии на 1000 мл силикагеля Эл-Пи-Эс-1, при элюировании смесью 5:1 толуол:этилацетат, получают 3,36 г соединения, указанного в заголовке Е, [α]D = +113,2о (С = 0,87 моль/л, в хлороформе).
F) (3R-(1(2S*,4S*),3α , 4α ))-1,3,4,5-тетрагидро-3-гидрокси-4-(4-метоксифенил)-1-((4- фенилметокси-2-пирролидинил)метил)-6- (трифторметил)-2Н-1- бензазепин-2-он, моногидрохлорид.
Соединение из части Е) (3,1 г, 4,84 ммоль) растворяют в 10 мл дихлорметана и обрабатывают 7,5 мл (0,1 моль) трифторуксусной кислоты. Смесь нагревают при температуре начала кипения в течение 1 ч. Летучие вещества отгоняют в вакууме остаток, растворенный в этилацетата, промывают раствором гидрокарбоната натрия, водой и рассолом. Органическую часть сушат сульфатом магния, концентрируют в вакууме, получают 2,5 г масла, флэш-хроматография на 800 мл силикагеля Эл-Пи-Эс-1 при элюировании смесью этилацетат:метанол (93:7), дает 2,08 г указанного в заголовке соединения в виде масла.
[α]D = +141,1о (С = 0,88 моль/л, в хлороформе).
Указанное выше свободное основание (700 мг, 1,3 ммоль) растворяют в 15 мл ацетонитрила и обрабатывают избытком эфирного раствора HCl. Летучие вещества отгоняют в вакууме, остаток растирают с диизопропиловым эфиром, чтобы получить 0,73 г соли в виде беловатого порошка с т.пл. 120-140оС.
[ α]D = +78,6о (С = 0,90 моль/л, в метаноле).
Вычислено,%: C 62,03; H 5,63; N 4,82; Cl 6,10; F 9,81.
C30H31F2N2O4 ˙HCl ˙0,2 ˙H2O.
Найдено,%: C 61,93; H 5,77; N 4,92; Cl 6,01; F 9,79.
П р и м е р 40. (3R-(1(2S*,4S*),3 α,4 α))-1,3,4,5-тетрагидро-3-гидрокси-1-((4-гидрок- си-2-пирролидинил) метил)-4-(4-метоксифенил)-6-(трифторметил)-2Н-1-бензазепин-2-он, моногидрохлорид.
Раствор 1,25 г (2,31 ммоль) соединения, указанного в заголовке примера 39, в 15 мл метанола, содержащего 400 мг катализатора 10% палладия на угле, обрабатывают 0,73 г (11,6 ммоль) формиата аммония, и смесь кипятят с обратным холодильником в течение ночи. По данным ТСХ реакция не завершилась. Дополнительно добавляют 0,2 г катализатора и 0,3 г формиата аммония и продолжают кипячение в течение ночи. Отфильтровывают катализатор через Целит, и растворитель отгоняют в вакууме. Остаток растворяют в этилацетате и промывают 1 н. раствором гидроксида натрия, водой и рассолом. Органическую часть сушат сульфатом магния, концентрируют в вакууме; получают 0,75 г масла. Флэш-хроматография на 200 мл силикагеля Эл-Пи-Эс-1 (предварительно обработан смесью 100: 1 хлористый метилен:триэтиламин), при элюировании смесью этилацетат: метанол (95:5), дает 0,50 г указанного в заголовке соединения в виде пены, [α]D = +148,9о (С = 0,85 моль/л, в хлороформе).
Указанное выше свободное основание (480 мг, 1,06 ммоль) растворяют в 10 мл ацетонитрила и обрабатывают избытком эфирного раствора HCl, что приводит к осаждению соли. Эту соль собирают, промывают ацетонитрилом и эфиром, сушат в вакууме над пентоксидом фосфора при 100оС, получая 436 мг продукта с т.пл. 252-255оС. [α]D = +84,8о (С = 0,56 моль/л, в метаноле).
Вычислено,%: C 56,73; H 5,38; N 5,75; Cl 7,28; F 11,71.
C23H25F3N2O4 ˙HCl ˙0,5 ˙H2O.
Найдено,%: C 56,55; H 5,26; N 5,70; Cl 7,48; F 11,74.
П р и м е р 41. (3R-(1(3S*,5S*),3 α,4 α))-1,3,4,5-тетрагидро-3-гидрокси-1-((5-(гидро-ксиметил)-3- пирролидинил)-4-(4-метоксифенил)-6-(трифторметил)-2Н-1- бензазепин-2-он, монофумарат.
А) (2S,4R)-4-гидрокси-2-пирролидинкарбоновая кислота, метиловый эфир.
К 70 мл метанола медленно добавляют хлористый ацетил (7,6 мл, 107 ммоль). Эта реакция экзотермична. Добавляют 10 г (2S,4R)-4-гидрокси-2-пирролидинкарбоно-вой кислоты (76,2 ммоль), и смесь кипятят с обратным холодильником 4 ч. После этого добавляют другую порцию хлористого ацетила (3 мл) в 30 мл метанола. Смесь кипятят еще 3 ч. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и добавляют около 750 мл диэтилового эфира. Образовавшиеся бесцветные кристаллы отфильтровывают и сушат, получая 11,89 г соединения, указанного в заголовке А.
В) (2S,4R)-4-гидрокси-1-(фенилметил)-2-пирролидиндинкарбоновая кислота, метиловый эфир.
Смесь соединения из части А (11,85 г, 65,2 ммоль), триэтиламина (18,55 мл, 130,04 ммоль) и 15 мл хлористого бензина (130,04 ммоль) кипятят с обратным холодильником в 60 мл дихлорметана в течение 7 ч. Образовавшуюся суспензию распределяют между хлороформом и 1 н. раствором гидроксида натрия. Органический слой промывают 1 н. гидроксидом натрия, затем рассолом. Органический слой затем сушат сульфатом натрия и концентрируют. Неочищенный остаток подвергают флэш-хроматографии на колонке с силикагелем (12х35 см), которую элюируют по следующей схеме: 1) 2 л дихлорметана; 2) 4 л смеси 3% метанола в дихлорметане и 4 л смеси 5% метанола в дихлорметане. Чистые фракции концентрируют, получая 15,3 г соединения, указанного в заголовке В, в виде бесцветного масла.
С) (2S,4R)-4-гидрокси-1-(фенилметил)-2-пирролидинметанол.
Суспензию литийалюминийгидрида (5 г, 126 ммоль) в 250 мл диэтилового эфира охлаждают до 0оС. По каплям добавляют соединение, указанное в заголовке В, (9,88 г, 42 ммоль), в виде раствора в 150 мл диэтилового эфира. После перемешивания 1 ч при 0оС, реакцию осторожно тушат, путем добавления 5 мл воды, 5 мл 15%-ного раствора гидроксида натрия и 15 мл воды. После перемешивания 1 ч при комнатной температуре суспензию фильтруют через Целит, и лепешку на фильтре тщательно промывают эфиром. Фильтрат концентрируют и выпаривают вместе с толуолом (2 раза по 100 мл), чтобы получить 7,97 г соединения, указанного в заголовке С, в виде бесцветного масла.
D) (2S,4R)-4-гидрокси-1-(фенилметил)-2-(трет-бутилдифенилсилилоксиметил) пирролидин.
трет-Бутилхлордифенилсилан (11,05 мл, 42,5 ммоль) по каплям добавляют к раствору соединения, указанного в заголовке С, (7,97 г, 38,5 ммоль) в 20 мл пиридина при 0оС. После перемешивания в течение 1 ч реакционную смесь распределяют между эфиром и водой. Органический слой 2 раза промывают водой (по 50 мл), сушат сульфатом магния и концентрируют. Сырой остаток подвергают флэш-хроматографии на колонке (2,5х40) с силикагелем, которую элюируют сначала 2 л хлористого метилена и затем смесью 5% метанола в хлористом метилене (2 л). Чистые фракции объединяют и смешивают фракции повторно хроматографируют на колонке (5х25 см) с силикагелем, которую элюируют смесью 2% метанола в дихлорметане. Все чистые фракции концентрируют, получая 9,88 г указанного в заголовке D) соединения.
Е) (2S-4R)-4-((4-метилфенилсульфонилокси)метил)-1-(фенилметил)-2- (трет-бутилдифенилсилилоксиметил)пирролидин.
Пара-толуолсульфонилхлорид (3,1 г, 16,3 ммоль) добавляют к раствору соединения из части D) (4,56 г, 10,9 ммоль) в 12 мл пиридина при 0оС. После перемешивания 1 ч при 0оС и 4 ч при комнатной температуре реакционную смесь распределяют между водным раствором гидрокарбоната натрия и эфиром. Органический слой сушат сульфатом магния и выпаривают. По данным ТСХ значительные количества соединения из заголовка D) не прореагировали. Остаток вновь растворяют в 12 мл пиридина и добавляют 2 г пара-толуолсульфонилхлорида (11 ммолей). Реакционную смесь перемешивают дополнительно в течение 18 ч. После указанной выше обработки получают сырой остаток (5,8 г), который очищают методом флэш-хроматографии на силикагелевой колонке 5х25 см (элюент-смесь 1:4 этилацетата и гексана). Чистые фракции концентрируют, чтобы получить 4,44 г вещества, указанного в заголовке Е в виде светло-желтого масла.
F) (3R-(1(3S*, 5S*),3 α,4α ))-1-(5-(трет-бутилдифенилсилилоксиметил)-1-(фенилме- тил)-3- пирролидинил)-1,3,4,5-тетрагидро-3-гидрокси-4-(4-метоксифенил)-6- (трифторметил)-2Н-1-бензазепин-2-он.
Смесь соединения, указанного в заголовке Е), (3,0 г, 5 ммоль), (3R-цис)-1,3,4,5-тетрагидро-3-гидрокси-4-(4-метоксифенил)-6- (трифторметил)-2Н-1-бензазепин-2-она (1,58 г, 4,5 ммоль) и карбоната цезия (7,34 г, 22,5 ммоль) в 45 мл перегнанного метилэтилкетона кипятят с обратным холодильником в течение 18 ч. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, добавляют 50 мл этилового эфира и суспензию фильтруют через Целит. Лепешку на фильтре хорошо промывают эфиром, и фильтрат концентрируют до темно-оранжевого масла. Сырой продукт очищают методом флэш-хроматографии на силикагелевой колонке 5х25 см, которую элюируют смесью 15% этилацетата в гексане. Чистые фракции концентрируют, получая 2,4 г указанного в заголовке F) соединения, в виде бесцветной пены.
G) (3R-(1(3S*, 5S*), 3 α,4 α))-1-(5-(гидроксиметил)-1-(фенилметил)-3-пирролидинил) -1,3,4,5- тетрагидро-3-гидрокси-4-(4-метоксифенил)-6-(трифторметил)-2Н-1- бензазепин-2-он.
Раствор фтористого тетрабутиламмония (2,9 г, 9,18 ммоля) в 15 мл тетрагидрофурана добавляют к перемешиваемому раствору соединения из части F (3,19 г, 4,17 ммоль) в 35 мл тетрагиброфурана. После перемешивания в течение 2 ч реакционную смесь разбавляют 100 мл этилового эфира, и эфирный слой промывают 50 мл воды и 50 мл рассола. Органический слой сушат сульфатом магния и концентрируют. Остаток очищают методом флэш-хроматографии на силикагелевой колонке 5х30 см, используя смесь 5% метанола в дихлорметане в качестве элюента. Чистые фракции объединяют, а смешанные фракции хроматографируют повторно на силикагелевой колонке 5х30 см, используя следующую схему элюирования: 1 л дихлорметана, 1 л смеси 1% метанола в дихлорметане, 1 л 2% метанола в дихлорметане, 0,5 л 3% метанола в дихлорметане и 0,5 л смеси 5% метанола в дихлорметане. Чистые фракции концентрируют, получая 1,788 г указанного в заголовке G соединения, в виде белой пены.
Н) (3R-(1(3S*, 5S), 3 α, 4 α))-1,3,4,5-тетрагидро-3-гидрокси-1-((5-(гидроксиметил)-3- пирролидинил)-4-(4-метоксифенил)-6-(три-фторметил)-2Н-1- бензазепин-2-он, монофумарат.
Раствор вещества из части G (1,55 г, 2,87 ммоль) в 30 мл этилацетата гидрируют над катализатором 20% гидроксида палладия на угле 175 мг) в течение 24 ч, используя баллонное устройство. После этого по данным ТСХ остались значительные количества исходного материала. Добавляют еще 175 мг катализатора и продолжают гидрирование в течение 48 ч. Реакция все же не завершается, поэтому реакционную смесь фильтруют через Целит и лепешку на фильтре хорошо промывают метанолом (150 мл). Фильтрат концентрируют до темного остатка, который повторно растворяют в 30 мл метанола (из свежей бутыли). Добавляют 370 мг катализатора и смесь гидрируют, как указано в течение 8 ч. После этого реакционную смесь фильтруют, и фильтрат концентрируют. Остаток очищают методом хроматографии на силикагелевой колонке 5х25 см, используя следующую схему элюирования: 2 л смеси дихлорметан:метанол: триэтиламин, 94: 5: 1, 1 л смеси дихлорметан:метанол:триэтиламин, 89:10:1. Чистые фракции концентрируют до твердого вещества серого цвета, которое при совместном выпаривании со смесью толуол:метанол = 1:1 (50 мл) и этилацетат: метанол = 1:1 (2 раза по 50 мл) дает 1,04 г указанного в заголовке соединения.
Это свободное основание (972 мг, 2,158 ммоль) растворяют в метаноле и добавляют 250 мг (2,158 ммоль) фумаровой кислоты в виде раствора в горячем метаноле. Раствор концентрируют до пены, которую растворяют в смеси метанола, изопропанола и этанола и фильтруют через Целит. Фильтрат концентрируют до желтого кристаллического вещества, которое растирают с горячим изопропанолом, получая 1,15 г указанного в заголовке вещества: белые кристаллы с т.пл. 212-214оС (разложение), 168оС (размягчение), 185оС (потемнение).
ТСХ: Rf = 0,19 (элюент-дихлорметан:метанол:гидроксид аммония = 95:4:1), свободное основание
[α]D= + 66,8о(С=1,0 моль/л, в метаноле).
Вычислено,%: C 57,38; H 5,58; N 4,67; F 9,55.
C23H25F3N2O4 ˙C4H4O4 ˙0,5 ˙C3H8O.
Найдено,%: C 57,33; H 5,59; N 4,73; F 9,41.
П р и м е р 42. (3R-(1(3R*,5S*),3α,4α ))-1,3,4,5-тетрагидро-3-гидрокси-1-((5-гидрок- симетил)-3- пирролидин-4-(4-метоксифенил)-6-(трифторметил)-2Н-1-бензазепин- 2-он, монофумарат.
F) (2S, 4S)-4-(фенилкарбонилокси)-1-(фенилметил)-2-(трет- бутилдифенилсилилоксиметил)пирролидин.
Диэтилазодиарбоксилат (2,80 мл, 16,3 ммоль) по каплям добавляют за 5 мин к перемешиваемому раствору соединения из части D примера 41 (5 г, 11,2 ммоль), трифенилфосфина (4,41 г, 16,8 ммоль) и бензойной кислоты (3,14 г, 28 ммоль) в 110 мл тетрагидрофурана при комнатной температуре. После перемешивания 2 ч реакционную смесь распределяют между водным раствором гидрокарбоната натрия и эфиром. Органический слой промывают насыщенным рассолом, сушат сульфатом магния и концентрируют. Остаток дважды очищают методом флэш-хроматографии на силикагелевой колонке 5х25 см (элюент-смесь 5:95 этилацетата и гексана). Наиболее чистые фракции концентрируют, чтобы получить 3,97 г вещества, указанного в заголовке А, в виде светло-желтого масла.
В) (2S,4S)-4-гидрокси-1-(фенилметил)-2-(трет- бутилдифенилсилилоксиметил)пирролидин.
Смесь соединения, указанного в заголовке А (3,95 г, 7,2 ммоль), 1 н. раствора гидроксида натрия (72 мл, 72 ммоль), 72 мл тетрагидрофурана и 72 мл метанола кипятят с обратным холодильником в течение 1 ч. Реакционную смесь распределяют между этилацетатом и рассолом. Органический слой промывают рассолом, сушат сульфатом магния и концентрируют. Остаток подвергают флэш-хроматографии на колонке (5х20 см) с силикагелем, которую элюируют смесью этилацетат:гексан (1:3). Чистые фракции концентрируют, получая 1,85 г указанного в заголовке В) соединения в виде бесцветного масла.
С) (2S, 4S)-4-((4-метилфенилсульфонилокси)метил)-1-(фенилметил)-2- (трет-бутилдифенилсилилоксиметил)пирролидин.
Смесь пара-толуолсульфонилхлорида (1,2 г, 6,25 ммоль) и соединения из части В) (1,85 г, 4,15 ммоль) в 5 мл пиридина перемешивают 18 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь распределяют между насыщенным раствором гидрокарбоната натрия и этиловым эфиром. Органический слой промывают рассолом, сушат сульфатом магния и выпаривают. Остаток очищают методом флэш-хроматографии на силикагелевой колонке 5х25 см (элюент-смесь 1:9 этилацетата и гексана). Чистые фракции концентрируют, чтобы получить 2,3 г вещества, указанного в заголовке С, в виде бесцветного масла.
D) (3R-(1(3E*, 5S*), 3α , 4 α ))-1-(5-(трет-бутилдифенилсилилоксиметил)-1-(фенилме- тил)-3- пирролидинил)-1,3,4,5-тетрагидро-3-гидрокси-4-(4-метоксифенил)- 6-(трифторметил)-2Н-1-бензазепин-2-он.
Смесь соединения, указанного в заголовке С), (2,0 г, 3,33 ммоль), (3R-цис)-3-гидрокси-4-(4-метоксифенил)-6-(трифторметил)-2Н-1- бензазепин-2-она (1,2 г, 3,33 ммоль), карбоната цезия (5,4 г, 16,7 ммоль) и 30 мл метилэтилкетона кипятят с обратным холодильником в течение 20 ч. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и добавляют 50 мл этилового эфира. Образовавшуюся густую суспензию фильтруют через Целит, и фильтрат концентрируют досуха. Остаток очищают методом флэш-хроматографии на силикагелевой колонке 5х25 см, которую элюируют смесь этилацетата и гексана (1:4). Чистые фракции концентрируют, получая 980 мг указанного в заголовке D соединения. Концентрирование смешанных фракций дает 800 мг нечистого материала, который повторно хроматографируют на колонке 5х35 см, используя следующую схему элюирования: 3 л смеси 15% этилацетата в гексане, 1 л 25% этилацетата в гексане. Чистые фракции объединяют с таковыми из первой колонки и получают 1,45 г указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла.
Е) (3R-(1(3R*,5S*),3α , 4α ))-1-(5-(гидроксиметил)-1-(фенил-метил)-3-пирролидинил)- 1,3,4,5- тетрагидро-3-гидрокси-4-(4-метоксифенил)-6-(трифторметил)-2Н-1- бензазепин-2-он.
Однонормальный раствор фтористого тетра-н-бутиламмония (3,65 мл, 3,65 ммоль) добавляют к раствору соединения из части D (1,395 г, 1,83 ммоль) в 20 мл тетрагидрофурана при комнатной температуре. После перемешивания в течение 1 ч реакционную смесь разбавляют 50 мл этилового эфира и эфирный слой промывают 50 мл воды. После промывания рассолом и сушки сульфатом магния фильтрат концентрируют до желтой пены. Остаток очищают методом флэш-хроматографии на силикагелевой колонке 5х30 см, используя смесь этилацетат: гексан = 3:1 в качестве элюента. Чистые фракции концентрируют, получая 0,85 г указанного в заголовке Е соединения, в виде белой пены.
F) (3R-(1(3R*, 5S*), 3 α, 4α ))-1,3,4,5-тетрагидро-3-гидрокси-1-((5-гидроксиметил)-3- пирролидинил)-4-(4-метоксифенил)-6-(три-фторметил)-2Н-1-бензазепин- 2-он, монофумарат.
Смесь вещества из части Е (0,80 г, 1,48 ммоль) и катализатора - 20% гидроксида палладия на угле в 20 мл уксусной кислоты гидрируют в течение 18 ч при комнатной температуре, используя баллонное устройство. Катализатор удаляют посредством фильтрования через Целит, и лепешку на фильтре промывают уксусной кислотой (20 мл). При удалении уксусной кислоты в вакууме получают масло, которое распределяют между насыщенным раствором карбоната натрия и этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным рассолом, сушат сульфатом магния и концентрируют до белой пены. Эту пену очищают методом флэш-хроматографии на силикагелевой колонке 5х20 см, используя следующую схему элюирования: 1 л смеси 5% метанола в дихлорметане, 1 л 10% метанола в дихлорметане, 2 л 15% метанола в дихлорметане и 0,5 л смеси 1:1 метанол:дихлорметан. Чистые фракции концентрируют, получая 595 мг указанного в заголовке соединения, в виде белой пены.
Это свободное основание (405 мг, 0,9 ммоль) растворяют в 3 мл метанола и добавляют раствор 104 мг (0,9 ммоль) фумаровой кислоты в горячем метаноле (2 мл). Полученный раствор концентрируют до твердого вещества, которое растирают в эфире и сушат при 50оС и давлении 0,5 мм рт.ст., получая 532 мг указанного в заголовке вещества - белый порошок с т.пл. 121-130оС (разлагается).
[ α]D = +68,0о (С = 0,54 моль/л, в метаноле).
Вычислено,%: C 54,78; H 5,42; N 4,72; F 9,63.
C28H29F3N2O8 ˙1,41 ˙H2O.
Найдено,%: С 55,16; H 5,27; N 4,79; F 9,24.
П р и м е р 43. (3R-цис)-1-((4,5-дигидро-1Н-имидазол-2-ил)метил)-1,3,4,5-тетрагидро- 3-гидрокси-4-(4-метоксифенил)-6-(трифторметил)-2Н-1-бензазепин-2-он, моногидрохлорид.
А) 2-Хлорметилимидазолин.
К охлажденному раствору гидрохлорида 2-хлорметилимидазолина (3 г, 19,4 ммоль) (приготовление описано в журнале Halh.Chim. Acta v. 27, 1773, 1944) в 5 мл воды добавляют около 75 мл безводного этилового эфира. К этому раствору добавляют избыток твердого карбоната калия и образовавшуюся смесь перемешивают 10 мин. Эфирный слой декантируют и оставшуюся суспензию промывают 4 раза примерно 75 мл безводного этилового эфира. Эфирные слои объединяют и сушат над безводным сульфатом магния. Отгонка растворителя в вакууме дает 1,89 г соединения, указанного в заголовке А, в виде белой пены с т.пл. 63-64оС.
В) (3R-цис)-1-((4,5-дигидро-1Н-имидазол-2-ил)метил-1,3,4,5-тетрагидро- 3-гидрокси-4-(4-метоксифенил)-6-трифторметил)-2Н-1-бензазепин-2-он.
Раствор (3R-цис)-3-гидрокси-4-(4-метоксифенил)-6-(трифторметил)-2Н-1- бензазепин-2-она (4,44 г, 12,6 ммоль) и 0,62 г (15,5 ммоль) 60%-ной дисперсии гидрида натрия в минеральном масле в 70 мл сухого диметилформамида (высушен над ситами 4А) нагревают при 70оС, 30 мин. Затем добавляют 2-хлорметилимидазолин (1,08 г, 9,1 ммоль). Смесь оставляют перемешиваться в течение 1 ч при 70оС. Реакционную смесь промывают 2 раза ледяной водой. Органические слои объединяют, сушат над безводным сульфатом магния и затем выпаривают в вакууме, получая желтоватый остаток. Этот остаток растворяют в этилацетате и подвергают флэш-хроматографированию (на 800 мл силикагеля, предварительно обработанного раствором 10:1:1 этилацетата:метанол-триэтиламин). Элюирование смесью 10:1:0,1 этилацетат /метанол/триэтиламин дает 2,55 г соединения, указанного в заголовке В, [α]D = +116,5о (С = 1,07, метанол).
С) (3R-цис)-1-((4,5-дигидро-1Н-имидазол-2-ил)метил)-1,3,4,5- тетрагидро-3-гидрокси-4-(4-метоксифенил)-6-трифторметил)-2Н-1- бензазепин-2-он, моногидрохлорид.
Раствор соединения из части В (1,02 г, 2,5 ммоль) в 30 мл ацетонитрила обрабатывают избытком эфирного раствора HCl. Растворители удаляют при выпаривании в вакууме и остаток растирают с безводным этиловым эфиром, получая указанное в заголовке соединение (1,03 г). Это соединение (0,96 г, 2,04 ммоль) перекристаллизовывают из дихлорметана и диизопропилового эфира, получая 0,86 г указанного в заголовке соединения с т.пл. 128-130оС. [α]D = +90,6о (С = 0,98, метанол).
Вычислено,%: C 53,77; H 5,21; N 8,55; Cl 7,21; F 11,60.
C22H22F3N3O3 ˙HCl ˙1,2 ˙H2O.
Найдено,%: C 53,77; H 4,91; N 8,55; Cl 7,14; F 11,38.
П р и м е р 44. цис-1((4,5-Дигидро-1Н-имидазол-2-ил)метил)-1,3,4,5-тетрагидро- 3-гидрокси-7-(метоксиметокси)-4-(4-метоксифенил)-2Н-1-бензазепин- 2-он, монофумарат.
Указанное в заголовке соединение готовят, используя методику, описанную в примере 43, но на стадии В этого примера заменяют (3R-цис)-3-гидрокси-4-(4-метоксифенил)-6-трифторметил)-2Н-1- бензазепинон-2 на цис-3-гидрокси-7-метоксиметокси-4-(4-метоксифе- нил)-2Н-1- бензазепинон-2, Т.пл. 200-210оС (разлагается).
Вычислено,%: C 58,28; H 5,91; N 7,55.
C23H27N3O5 ˙C4H4O4 ˙0,83 ˙H2O.
Найдено,%: C 58,46; H 5,73; N 7,37.
П р и м е р 45. (3R-цис)-1,3,4,5-тетрагидро-3-гидрокси-1-((1Н-имидазол-2-ил)метил)- 4-метоксифенил)-6-(трифторметил)-2Н-1- бензазепин-2-он, моногидрохлорид.
А) (3R-цис)-1-((1Н-3-фенилметил-имидазол-2-ил)метил)-1,3,4,5- тетрагидро-3-гидрокси-4-(4-метоксифенил)-6-трифторметил)-2Н-1- бензазепин-2-он.
Раствор (3R-цис(-3-гидрокси-4-(4-метоксифенил)-6-(трифторметил)-2Н-1- бензазепин-2-она (2,02 г, 5,74 ммоль), 1-фенилметил-2-хлорметил-имидазол гидрохлорида (1,67 г, 6,87 ммоль) (его приготовление описано в журнале IACS, том 71, с. 383, 1949) и 60%-ную дисперсию гидрида натрия в минеральном масле (0,59 г, 14,8 ммоль) оставляют перемешиваться в течение ночи.
Реакцию тушат добавлением 1 н. соляной кислоты и затем нейтрализуют 50% -ным раствором гидроксида натрия до рН около 11. Реакционную смесь экстрагируют 2 раза этилацетатом. Органические соли объединяют и промывают дважды (по 50 мл) насыщенным раствором гидрокарбоната натрия, затем 2 раза (по 50 мл) рассолом. Растворители удаляют в вакууме, получая красновато-коричневое масло. Флэш-хроматография на 800 мл силикагеля Эл-Пи-Эс-1, с использованием 20: 1 смеси этилацетата и метанола дает 1,11 г соединения, указанного в заглавии А, в виде твердой белой пены, [α]D = +105,0о (С = 1,01, метанол).
В) (3R-цис)-1-((1Н-имидазол-2-ил)метил)-1,3,4,5-тетрагидро-3-гидрокси- 4-(4-метоксифенил)-6-(трифторметил)-2Н-1-бензазе-пин-2-он.
Раствор соединения из заголовка А (1,09 г, 1,95 ммоль) в 0,24 г катализатора - 10% палладия на угле в 5 мл 96%-ного спирта гидрируют при атмосферном давлении в течение ночи.
Реакционную смесь фильтруют, и растворители удаляют в вакууме. Остаток растворяют в этилацетате и промывают раствор 1 н. раствором гидроксида натрия. Водную фазу три раза экстрагируют этилацетатом. Объединенные органические слои сушат сульфатом магния и концентрируют в вакууме, чтобы получить 666 мг соединения из заглавия В в виде твердой белой пены.
С) (3R-цис)-1,3,4,5-тетрагидро-3-гидрокси-1-((1Н-имидазол-2-ил)метил)- 4-(метоксифенил)-6-(трифторметил)-2Н-1-бензазе-пин-2-он, моногидрохлорид.
Раствор соединения из заголовка В (0,52 г, 1,21 ммоль) в ацетонитриле обрабатывают избытком хлористого водорода в растворе эфира. Летучие вещества удаляют в вакууме, получая белое твердое вещество. Его растирают с изопропиловым эфиром и сушат в вакууме над пентоксидом фосфора при 100оС, получают 0,45 г указанного в заголовке соединения.
Т.пл. 188-191оС.
[α ]D = +101,0о (С = 1,02, метанол).
Вычислено,%: C 56,03; H 4,58; N 8,91; Cl 7,52; F 12,09.
C22H20F3N3O3 ˙HCl ˙0,2 ˙H2O.
Найдено,%: C 56,20; H 4,35; N 8,92; Cl 7,15; F 11,71.
П р и м е р 46. (2R-(2a,3a,5(R*)))-3-(ацетилокси)-2,3-дигидро-2-(4-метоксифенил)- 5-(2-пирролидинилметил)-1,5-бензатиазепин-4(5Н)-он, моногидрохлорид.
А) S-1-(трет-бутоксикарбонил)-2-((4-метилфенилсульфонилокси)метил) пирролидон.
К S-1-(трет-бутоксикарбонил)-2-пирролидиниетанолу (20,6 г, 102,4 ммоль) в 100 мл пиридина при комнатной температуре в аргоне добавляют при перемешивании пара-толуолсульфонилхлорид (23,4 г, 122,8 ммоль). Спустя 5 ч добавляют еще 9,8 г (51,2 ммоль) пара-толуолсульфонилхлорида. После суммарного перемешивания в течение 23 ч реакционную смесь разбавляют этилацетатом и промывают ее насыщенным раствором сульфата меди в воде (3 раза). Органический слой сушат сульфатом магния, фильтруют и концентрируют. Желтую жидкость хроматографируют на колонке с силикагелем, которую элюируют 10-30% этилацетата в гексане, чтобы получить 32,1 г соединения, указанного в заглавии А, в виде вязкой бесцветной жидкости.
В) (2S-(2 ,3 ,5(R*)))-2,3-дигидро-3-гидрокси-2-(4-метоксифенил)-5-(1-(трет- бутоксикарбонил)-2-пирролидинил)метил)-1,5-бен-зотиазепин-5-(5Н)-он.
(2S-цис)-2,3-дигидро-3-гидрокси-2-(4- метоксифенил)-1,5- бензотиазепин-4(5Н)-он (3,56 г, 11,81 ммоль), карбонат цезия (5,77 г, 17,72 ммоль) и соединение, указанное в заголовке А (6,30 г, 17,72 ммоль) в 40 мл диметилформамида нагревают до 50оС. Спустя 16 ч реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, разбавляют водой и экстрагируют эфиром (3 раза). Объединенные экстракты промывают 3 раза 10%-ным водным раствором хлористого лития, сушат сульфатом магния, фильтруют и концентрируют. Желтую пену хроматографируют на колонке с силикагелем. Элюирование 10-25% этилацетата в гексане дает 4,51 г соединения, указанного в заголовке В, в виде желтой пены.
С) (2S-(2 , 3 , 5(R*)))-2α, 3 α-дигидро-3-(ацетилокси)-2-(4-метоксифенил)-5-(1-(трет- бутоксикарбонил)-2-пирролидинил)метил)-1,5- бензотиазепин-4-(5Н)-он.
Соединение, указанное в заголовке В (1,0 г, 2,06 ммоль) 4-диметиламинопиридин (0,50 г, 4,13 ммоль) и уксусный ангидрид (1,05 мл, 10,3 ммоль) в 20 мл дихлорметана перемешивают при комнатной температуре в аргоне в течение 15 ч. Реакционный раствор поглощают на силикагеле (60-200 меш) и хроматографируют на колонке с силикагелем. Элюирование 5-20% этилацетата в гексане дает соединение заголовка С (0,94 г) - белое твердое вещество.
D) (2S-(2α , 3 α,5(R*)))-3-(ацетилокси)-2,3-дигидро-2-(4-метоксифенил)-5-(2- пирролидинилметил)-1,5-бензотиазепин-4-(5Н)-он, моногидрохлорид.
Соединение, указанное в заголовке С (0,84 г, 1,60 ммоль), в 5 мл трифторуксусной кислоты и 5 мл дихлорметана перемешивают в аргоне при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционный раствор концентрируют при пониженном давлении, затем разбавляют водным раствором гидрокарбоната калия и экстрагируют 3 раза этилацетатом. Объединенные экстракты сушат сульфатом магния, фильтруют и концентрируют. Желтую пену растворяют в этилацетате и добавляют избыток эфирного раствора HCl. Концентрирование с последующим растиранием в 50 мл эфира дает 0,75 г указанного в заголовке соединения в виде белой пены с т.пл. 132-135оС, [α]D = +66,06о (С = 1 метанол).
Вычислено,%: C 58,01; H 6,03; N 5,88; Cl 7,44; 6,73.
C23H26N2O45 ˙HCl ˙0,73 ˙H2O
Найдено,%: C 58,00; H 6,06; N 5,89; Cl 7,18; 6,48.
П р и м е р 47. (2S-(2 α, 3α ,5(R*)))-3-ацетилокси)-2,3-дигидро-8-метокси-2-(4-меток- сифенил)- 5-(2-пирролидинилметил)-1,5-бензотиазепин-4(5Н)-он, моногидрохлорид.
Соединение, указанное в заголовке, готовят, используя методику примера 46, но заменяют в части В этого примера (2-цис)-2,3-дигидро-3-гидрокси-2-(4-метоксифенил)- 1,5- бензотиазепин-4(5Н)-он на цис-2,3-дигидро-3-гидрокси-2-(4-метоксифенил)-8-ме- токси-1,5- бензотиазепин-4(5Н)-он, т.пл. 147-154оС, [ α]D = +50,0о (С = 1, метанол).
Вычислено,%: C 56,63; H 6,09; N 5,51; Cl 6,97; S 6,30.
C24H28N2O5S ˙HCl ˙0,89 ˙H2O.
Найдено,%: C 56,72; H 5,94; N 5,42; Cl 7,15; S 6,30.
П р и м е р 48. (2S-(2 α,3α ,5(R*)))-2,3-дигидро-3-гидрокси-2-(4-метоксифенил)-5-(2- пирролидинилметил)-1,5-бензотиазепин- 4(5Н)-он, моногидрохлорид.
А) (2S-(2α ,3 α,5(R*)))-2,3-дигидро-3-гидрокси-2-(4-метоксифенил)-5-(1- (бензилоксикарбонил)-2-пирролидинил)метил)-1,6-бен-зотиазепин- 4*5Н)-он.
(25-цис)-2,3-Дигидро-3-гидрокси-2-(4- метоксифенил)-1,5- бензотиазепин-4(5Н)-он (1,25 г, 4,15 ммоля), карбонат цезия (2,03 г, 6,22 ммоль) и 5-1-(бензилоксикарбонил)-2-((4-метилфенилсульфонилокси)-метил) пирролидин (2,02 г, 5,19 ммоля) в 20 мл диметилформамида нагревают до 50оС. Спустя 23 ч реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, разбавляют водой и 3 раза экстрагируют эфиром. Объединенный экстракт промывают 3 раза 10%-ным раствором хлорида лития в воде, сушат сульфатом магния, фильтруют и концентрируют. Вязкое желтое масло хроматографируют на колонке с силикагелем, которую элюируют 15-30% этилацетата в гексане, получая вещество, указанное в заголовке А (1,74 г), в виде белого твердого тела.
В) (2S-(2а, 3а,5(R*)))-2,3-дигидро-3-гидрокси-2-(4-метоксифенил)-5-(2- пирролидинилметил)-1,5-бензотиазепин-4(5Н)-он, моногидрохлорид.
Соединение, указанное в заголовке А (1,2 г, 2,31 ммоль), 1,2 г катализатора - 10% палладия на угле (100 мас.%) и формиат аммония (1,2 г, 19,0 ммолей) в 40 мл метанола нагревают до кипения. Спустя 5 ч добавляют еще 0,6 г катализатора и продолжают перемешивание еще 19 ч. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и перед фильтрованием добавляют безводный сульфат магния. Твердые вещества хорошо промывают метанолом. Фильтрат концентрируют, и остаток разбавляют насыщенным водным раствором гидрокарбоната калия и 3 раза экстрагируют этилацетатом. Объединенный экстракт сушат сульфатом магния, фильтруют и концентрируют, чтобы получить бледно-желтую пену, которую раство- ряют в дихлорметане. К раствору добавляют избыток растворенного в эфире HC l. Удаление летучих соединений при пониженном давлении с последующим растиранием твердого остатка в смеси 2:1 эфир:дихлорметан, дает указанное в заголовке соединение (0,35 г) - аморфное твердое вещество белого цвета. Т.пл. выше 240оС (разлагается).
[α]D = +91,6о (С = 1, метанол).
Вычислено,%: C 58,26; H 6,06; N 6,47; Cl 9,01; S 7,41.
C21H24N2O3S ˙1,1 ˙HCl ˙0,46 ˙H2O.
Найдено,%: C 58,45; H 5,76; N 6,28; Cl 9,35; S 7,41.
П р и м е р 49. (2S-(2a,3a,5(R*)))-2,3-дигидро-2-(4-метоксифенил)-3-(2-метил-1- оксопропокси)-5-(2-пирролидинилметил)-1,5-бензотиазепин-4(5Н)-он, моногидрохлорид.
А) (2S-(2α,3 α ,5(R*)))-2,3-дигидро-3-(2-метил-1-оксопропокси))-2-(4-метоксифенил)- 5-(1-(трет-бутоксикарбонил)-2-пирролидинил) метил)-1,5-бензотиазепин- 4(5Н)-он.
Раствор (2S-(2а,3а,5(R*)))-2,3-дигидро-3-гидрокси-2-(4-метоксифенил)-5-(1- (трет-бутоксикарбонил)-2-(пирролидинил)метил)-1,5-бензотиазепин- 4(5Н)-она (847 мг, 1,75 ммоль), N,N-диметиламинопиридин (427 мг, 3,5 ммоль) и ангидрид изомасляной кислоты (600 мг, 3,6 ммоля) в дихлорметане (25 мл) перемешивают при комнатной температуре 3 ч. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении, и остаточное масло хроматографируют на колонке с силикагелем. При элюировании 10-20% этилацетата в гексане получают 870 мг соединения, указанного в заголовке А, в виде белой пены.
В) (2S-(2a, 3a,5((R*)))-2,3-дигидро-2-(4-метоксифенил)-3-(2-метил- 1-оксопропокси)-5-(2-пирролидинилметил)-1,5-бензотиазепин- 4(5Н)-он, моногидрохлорид.
Соединение заголовка А (1,02 г, 1,84 ммоль) в 5 мл дихлорметана и 5 мл трифторуксусной кислоты перемешивают при комнатной температуре 15 мин. Затем реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении и образовавшийся остаток растворяют в этилацетате и промывают насыщенным водным раствором гидрокарбоната калия. Водный слой экстрагируют 3 раза этилацетатом и объединенные органические слои сушат (сульфатом магния), фильтруют и концентрируют. Желтое твердое вещество хроматографируют на колонке с силикагелем (предварительно обработан 1% триэтиламина) и элюируют смесью 7% метанола в дихлорметане. Свободный амин растворяют в эфире и превращают в хлористоводородную соль, добавляя избыток эфирного раствора хлористого водорода. При концентрировании получают бледно-желтую пену, которую растирают тщательно с эфиром и отфильтровывают. Выход указанного в заголовке соединения составляет 0,70 г твердое желтое вещество с т.пл. 197-199оС (разлагается).
[ α]D = +34,86о (С = 1, метанол).
Вычислено,%: C 60,47; H 6,42; N 5,64; Cl 7,14; S 6,46.
C25H30N2O4S ˙HCl ˙0,3 ˙H2O.
Найдено,%: C 60,32; H 6,38; N 5,76; Cl 6,80; S 6,55.
П р и м е р 50. (2S-(2а,3а,5(R*)))-2,3-дигидро-2-(4-метоксифенил)-3-((метил-амино) карбонил)окси-5-(2-пирролидинилметил)- 1,5-бензотиазепин-4(5Н)-он, моногидрохлорид.
А) 2S-(2a, 3a, 5(R*)))-2,3-дигидро-3-(((метиламино)карбонил)-окси)-2- (4-метоксифенил)-5-(1-(1-(трет-бутилоксикарбонил)-2-пир- ролидинил) метил)-1,5-бензотиазепин-4(5Н)-он.
К раствору (2S-(2а,3а,5(R*)))-2,3-дигидро-3-гидрокси-2-(4-метоксифенил)-5-(1- (трет-бутоксикарбонил)-2-пирролидинил)-метил)-1,5-бензотиазепин- 4(5Н)-она (1,0 г, 2,06 ммоля) в 15 мл безводного дихлорметана при 0оС добавляют при перемешивании 116 мл (0,82 ммоля) и 0,19 г метилизоцианата (3,30 ммоля). Реакционной смеси дают нагреться до комнатной температуры. Спустя 10 ч добавляют дополнительно 0,19 г (3,39 ммоля) метилизоцианата, и перемешивание продолжают еще в течение 5 ч. Добавляют воду, водную смесь 3 раза экстрагируют этилацетатом. Объединенные органические экстракты сушат сульфатом магния, фильтруют и концентрируют. Сырую пену белого цвета хроматографируют на колонке с силикагелем и элюируют смесью 10-20% этилацетата в гексане, чтобы получить 0,89 г соединения, указанного в заголовке А, в виде белой пены.
В) (2S-(2a, 3a,5(R*)))-2,3-дигидро-2-(4-метоксифенил)-3-(((метиламино) карбонил)окси)-5-(2-пирролидинилметил)-1,5-бензотиа- зепин-4(5Н)-он, моногидрохлорид.
Указанное в заголовке А соединение (0,89 г, 1,64 ммоль) 5 мл дихлорметана и 5 мл трифторуксусной кислоты перемешивают при комнатной температуре 30 мин. Реакционную смесь концентрируют и полученный остаток растворяют в этилацетате, и промывают насыщенным водным раствором гидрокарбоната калия. Органический слой отделяют и водный слой экстрагируют 2 раза этилацетатом. Объединенные органические слои сушат сульфатом магния, фильтруют и концентрируют. Свободное основание растворяют в эфире с минимальной добавкой этилацетата для обеспечения гомогенного раствора. Добавляют избыток эфирного раствора HCl и летучие вещества удаляют при пониженном давлении, чтобы получить 0,66 г указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтого твердого вещества с т.пл. 170-177оС.
[ α]D = +37,02 (С = 1, метанол).
Вычислено,%: C 55,70; H 6,10; N 8,47; Cl 7,15; S 6,46.
C23H27N3O4S ˙HCl ˙1,0 ˙H2O.
Найдено,%: C 65,79; H 5,81; N 8,49; Cl 7,03; S 6,50.
П р и м е р 51. (3R-(1(S),3α ,4α ))-3-(ацетилокси)-1,3,4,5-тетрагидро-7-метокси-4- (4-метоксифе- нил)- 1-(2-пирролидинилметил)-2Н-1-бензазепин-2-он, моногидрохлорид. Указанное в заголовке соединение готовят, используя методики примера 13, применяя цис-3-гидрокси-7-метокси-4-(4-метоксифенил)-2Н-1-бен-зазепин-2-он, т.пл. выше 250оС.
[ α]D = +92,17о (С = 1,0 моль/л, в метаноле).
Вычислено,%: C 62,74; H 6,61; N 5,86; Cl 7,41.
C25H30N2O5 ˙HCl ˙0,2 ˙H2O.
Найдено,%: C 62,88; H 6,70; N 6,04; Cl 7,26.
П р и м е р 52. (2S-(2α ,3α ))-2,3-дигидро-5-(4,5-дигидро-1Н-имидазол-2-ил)метил)-3- гидрокси- 2-(4-метосифенил)-1,5-бензотиазепин-4(5Н)-он, моногидрохлорид.
Указанное в заголовке соединение готовят, используя методики примера 43, применяя (2R-цис)-2,3-дигидро-3-гидрокси-2-(4-метоксифенил)-1,5- бензотиазепин-4(5Н)-он. Продукт кристаллизуется из этанола. Т. пл. 252оС (разлаг.).
[ α]D = +94,0о (С = 1,0 моль/л, в метаноле).
0,28 (элюент - 18:1:1 дихлорметан:метанол:уксусная кислота).
Вычислено,%: C 55,53; H 5,45; N 9,71; Cl 8,20; S 7,41.
C20H21N3O3S ˙HCl ˙0,7 ˙H2O.
Найдено,%: C 55,38; H 5,64; N 9,68; Cl 8,50; S 7,55.
П р и м е р 53. (2S-(2 α ,3α ))-3-ацетилокси)-2,3-дигидро-2-(4-метоксифенил)-5-(2- пирридинилметил)-1,5-бензотиазепин-4 (5Н)-он, моногидрохлорид.
Указанное в заголовке соединение готовят, нагревая соединение, указанное в заглавии примера 23, с уксусным ангидридом, 3 ч при 110-115оС. Бесцветный продукт кристаллизуется из ацетонитрила, т.пл. 200-202оС (разлаг.).
[ α]D = +137,0о (С = 1,0 моль/л, в метаноле).
Вычислено,%: C 57,88; H 5,26; N 5,63; Cl 7,12; S 6,44.
C24H22N2O4S ˙HCl ˙1,5 ˙H2O.
Найдено,%: C 59,09; H 5,20; N 5,62; Cl 7,48; S 6,52.
П р и м е р 54. (3R-цис)-3-(ацетилокси)-1-((4,5-дигидро-1Н-имидазол-2-ил)метил)- 1,3,4,5-тетрагидро-4-(4-метоксифенил)-6- (трифторметил)-2Н-1- бензазепин-2-он, моногидрохлорид.
А) (3R-цис)-1-((4,5-дигидро-1-(трет-бутосикарбонил)-имидазол-2-ил) метил)-1,3,4,5-тетрагидро-3-гидрокси-4-(4-метоксифенил)- 6- (трифторметил)-2Н-1-бензазепин-2-он.
Раствор соединения, указанного в заголовке примера 43, (3,83 г, 8,84 ммоль) в 30 мл осушенного хлористого метилена обрабатывают трет-бутоксикарбонилангидридом (2,77 г, 12,7 ммоля) (1,4 экв.) и диметиламинопиридином (0,11 г, 0,9 ммоля). Раствор перемешивают в течение ночи. Реакционную смесь концентрируют до объема около 15 мл и обрабатывают методом флэш-хроматографии примерно на 800 мл силикагеля марки Эл-Пи-Эс-1, используя в качестве движущей фазы смесь 2:1 гексана и этилацетата. При удалении растворителей в вакууме получают 1,51 г соединения, указанного в заголовке А, в виде белой твердой пены, т.пл. 114-116оС.
В) (3R-цис)-3-(ацетилокси)-1-((4,5-дигидро-1-(трет-бутоксикарбонил)- имидазол-2-ил)метил)-1,3,4,5-тетрагидро-4-(4-метоксифенил)-6- (трифторметил)-2Н-1-бензазепин-2-он.
Раствор соединения, указанного в заголовке А (1,50 г, 2,8 ммоля) в 30 мл осушенного дихлорметана обрабатывают уксусным ангидридом (1,66 г, 16,2 ммоль, 5,8 экв) и диметиламинопиридином (0,68 г, 5,7 ммоль, 2 экв.). Раствор перемешивают в течение ночи. Реакционную смесь поглощают примерно на 30 мл Целита и хроматографируют на 350 мл силикагеля л-Пи-Эс-1-элюент-смесь 1,5:1:0,1 - гексан:этилацетат:метанол). При удалении растворителей в вакууме остается 0,96 г соединения, указанного в заголовке В, в виде белой пены с т.пл. 105-108оС.
С) (3R-цис)-3-(ацетилокси)-1-((4,5-дигидро-1Н-имидазол-2-ил)метил)- 1,3,4,5-тетрагидро-4-(4-метоксифенил)-6-трифторметил)-2Н-1- бензазепин-2-он, моногидрохлорид.
Раствор соединения, указанного в заголовке В (0,87 г, 1,5 ммоля) в 10 мл осушенного дихлорметана обрабатывают 10 мл трифторуксусной кислоты. Реакционную смесь перемешивают 2 ч при комнатной температуре. Растворители удаляют в вакууме, образовавшееся масло растворяют в этилацетате. Этилацетатный слой промывают дважды насыщенным раствором карбоната калия и затем рассолом. Органический слой сушат над сульфатом магния и растворители удаляют в вакууме, получая 0,77 г белой пены с т.пл. 109-111оС. Раствор указанного свободного основания (0,74 г, 1,6 ммоля) в этилацетате обрабатывают избытком раствора HCl в эфире. Образовавшееся твердое вещество собирают и промывают 4 раза этилацетатом. Твердое вещество растворяют на фильтре ацетонитрилом и растворители удаляют в вакууме, получая 0,42 г (51%) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества с т.пл. 260-261оС.
[α]D = +84,6о (С = 1,11, в метаноле).
Вычислено,%: C 53,72; H 5,04; N 7,83; Cl 10,62; F 6,61.
C24H24F3N3O4 ˙HCl ˙1,43 ˙H2O.
Найдено,%: C 53,87; H 5,14; N 7,68; Cl 10,70; F 6,79.
П р и м е р 55. (3R-цис)-1-((4,5-дигидро-1Н-имидазол-2-ил)метил)-1,3,4,5- тетрагидро-3-гидрокси-7-метокси-4-(4-метоксифе- нил)-2Н-1- бензазепин-2-он, моногидрохлорид.
А) (3R-(3а, 4а, 3S*))-3-(2-бензилоксикарбониламинофенил)-пропионил- 1,3,4,5-тетрагидро-7-метокси-4-(4-метоксифенил)-2Н-1- бензазепин-2- она (7,24 г, 23,1 ммоля) в 70 мл тетрагидрофурана обрабатывают 2S-N-карбобензилоксиаминофенилаланином (8,60 г, 28,88 ммоля) и затем водорастворимым карбодиимидом (8,82 г, 46,2 ммоля). Спустя 1 ч добавляют N,N-диметиламинопиридин (566 мг) и гомогенный раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 1,5 ч. В реакционную смесь добавляют 250 мл эфира и ее фильтруют. Фильтрат промывают (250 мл - порциями): однонормальным водным раствором соляной кислоты, насыщенным раствором бикарбоната натрия и рассолом, сушат над безводным сульфатом магния, фильтруют и концентрируют. Остаток хроматографируют на колонке с силикагелем, которую элюируют смесью 50-75% этилацетата и гексана, затем этилацетатом, чтобы получить 10,5 г белой пены. Эту пену дополнительно хроматографируют и элюируют 50% этилацетата в гексане, получая 4,4 г диастереомерного (3S-цис)-продукта и 4,6 г 3R-цис-изомера - соединения заголовка А.
В) (3R-цис)-1,3,4,5-тетрагидро-3-гидрокси-7-метокси-4-(4- метоксифенил)-2Н-1-бензазепин-2-он.
Перемешиваемую суспензию соединения, указанного в заголовке А (4,6 г, 7,73 ммоль) в 85 мл метанола обрабатывают 25%-ным раствором метоксида натрия в метаноле (5,52 мл, 23,19 ммоля). В пределах 5-10 мин все твердые вещества переходят в раствор. Спустя 30 мин смесь выливают в 250 мл нормального раствора кислоты и экстрагируют 3 раза этилацетатом. Этилацетатные экстракты объединяют, сушат над безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют. Остаток растирают в порошок в смеси (1:1) этилацетата и гексана, твердый осадок отфильтровывают, сушат в вакууме, получая 1,73 г соединения, указанного в заголовке. Маточный раствор концентрируют и затем хроматографируют на колонке с силикагелем, которую элюируют смесью 50-75% этилацетата в гексане, чтобы получить дополнительно 350 мг продукта, указанного в заголовке В, в виде белого твердого вещества с т.пл. 171-173оС, [α] D = =187о (С = 0,55 моль/л, в метаноле).
С) (3R-цис)-1-((4,5-дигидро-1Н-имидазол-2-ил)метил)-1,3,4,5- тетрагидро-3-гидрокси-7-метокси-4-(4-метоксифенил)-2Н-бенза- зепин- 2-он, моногидрохлорид.
Гидрид натрия (100 мг, 4,14 ммоля) добавляют при перемешивании к раствору соединения, указанного в заголовке В, (1,08 г, 3,45 ммоля) в 15 мл сухого диметилформамида. Спустя 30 мин добавляют 490 мг (4,14 ммоля) 2-хлорметилимидазолина. Смесь перемешивают при комнатной температуре 1,5 ч и затем быстро охлаждают добавлением воды. Смесь экстрагируют 3 раза этилацетатом. Этилацетатные экстракты объединяют и промывают 3 раза 10%-ным водным раствором хлорида лития. Затем этилацетатный экстракт промывают разбавленным раствором соляной кислоты и водой. Водные экстракты объединяют, подщелачивают твердым бикарбонатом калия и экстрагируют 5 раз хлористым метиленом. Хлорметиленовые экстракты объединяют, сушат над безводным сульфатом магния, фильтруют и концентрируют, получая 1,32 г свободного основания-соединения, указанного в заголовке (белое твердое вещество). Раствор этого свободного основания (1 г) в смеси хлористый метиленэтилацетат обрабатывают по каплям избытком эфирного раствора хлористого водорода. Выпавший осадок белого цвета отфильтровывают, промывают два раза этилацетатом и дважды эфиром, сушат в вакууме, чтобы получить 1,64 г указанного в заголовке соединения, т.пл. 183-188оС.
[α ]D = +155,5о (С = 1 моль/л, в метаноле).
Вычислено,%: C 59,78; H 5,98; N 9,51; Cl 8,02.
C22H25N3O5 ˙HCl ˙0,62 ˙H2O.
Найдено,%: C 59,36; H 6,14; N 9,43; Cl 7,92.
П р и м е р 56. (3R-цис)-3-(Ацетилокси)-1-((4,5-дигидро-1Н-имидазол-2-ил)-метил)- 1,3,4,5-тетрагидро-7-метокси-4-(4-метокси- фенил)-2Н-1-бензазепин-2-он, гидрохлорид.
Указанное в заголовке соединение готовят из (3R-цис)-1-((4,5-дигидро-1Н-имидазол-2-ил)метил)-1,3,4,5- тетрагидро-3-гидрокси-7-метокси-4-(4-метоксифенил)-2Н-бензазепин- 2-она, согласно методике, описанной в примере 54, т.пл. выше 270оС.
[α]D = +95,0о (С = 1 моль/л, в метаноле).
Вычислено,%: C 59,19; H 6,09; N 8,63; Cl 7,28.
C24H27N3O5 ˙HCl ˙0,72 ˙H2O.
Найдено,%: C 59,36; H 5,75; N 8,46; Cl 7,05.
П р и м е р 57. (3R-(1(S*),3 α,4α ))-1,3,4,5-тетрагидро-3-(гидрокси)-7-метокси-4-(4-ме-токсифенил)- 1-(2-пирролидинилметил)-2Н-1-бензазепин-2-он, моногидрохлорид.
А) (3R-(1(S*),3 α, 4 α))-1,3,4,5-тетрагидро-3-(гидрокси)-7-метокси-4-(4-метоксифе-нил)- 1-((N-бензилоксикарбонил)-пирролидин-2-ил) метил)-2Н-1-бензазепин- 2-он.
Это соединение готовят из (цис)-1,3,4,5-тетрагидро-3-гидрокси-7-метокси-4-(4-метоксифенил)- 2Н-1-бензазепин-2-она (часть Е, пример 55), по методике, описанной при приготовлении соединения, указанного в заголовке части А примера 38.
В) (3R-(1(S*),3 α, 4 α))-1,3,4,5-тетрагидро-3-(гидрокси)-7-метокси-4-(метоксифенил)-1- (2-пирролидинилметил)-2Н-1-бензазепин-2-он, моногидрохлорид.
Это соединение готовят из (3R-(1(S*),3 α, 4α))-1,3,4,5-тетрагидро-3-(гидрокси)-7- метокси-4-(4-метоксифенил)-1- ((N-бензилоксикарбонил)пирролидин-2-ил)метил)-2Н-1-бензазепин-2-она по методике, описанной при приготовлении соединения, указанного в заголовке примера 16, т.пл. 179-181оС.
[ α]D = +109,4о (С = 1,0 моль/л, в метаноле).
Вычислено,%: C 62,55; H 5,84; N 6,35; Cl 8,03.
C24H28N2O3 ˙HCl ˙0,48 ˙H2O.
Найдено,%: C 62,86; H 6,88; N 6,04; Cl 8,23.
П р и м е р 58. (2S-(2α ,3α ,3(R*)))-2,3-дигидро-3-гидрокси-8-метокси-2-(4-метокси-фенил)-5- (2-пирролидинилметил)-1,5-бензотиазепин-4-(5Н)-он, моногидрохлорид.
А) (2S-(2α,3α,3(R*)))-2,3-дигидро-3-(2-бензилоксикарбониламино-3-фенил) пропионил-8-метокси-2-(4-метоксифенил)-1,5-бен- зотиазепин-4-(5Н)-он.
(2-S)-Карбобензилоксиаминофенилала- нин (6,88 г, 22,99 ммоля) добавляют при комнатной температуре и перемешивании к цис-2,3-дигидро-3-гидрокси-8-метокси-2-(4- метоксифенил)-1,5- бензотиазепин-4(5Н)-ону (6,09 г, 18,4 ммоля) в сухом диметилформамиде (55 мл) в атмосфере аргона. Добавляют растворимый карбодиимид (7,05 г, 36,7 ммоля) и затем через 1 ч диметиламинопиридин (0,45 г, 3,7 ммоля). Перемешивание продолжается 75 мин, смесь разбавляют 280 мл эфира, промывают 1 н. соляной кислотой, насыщенным раствором бикарбоната натрия, насыщенным рассолом, сушат над сульфатом магния и концентрируют в вакууме. Смесь очищают хроматографически, затем обратнофазной ЖХВД, получая соединение, указанное в заголовке А (1,30 г).
В) (2S-цис)-2,3-дигидро-3-гидрокси-8-метокси-2-(4-метоксифенил)-1,5- бензотиазепин-4-(5Н)-он.
Соединение, указанное в заголовке А, (1,30 г, 2,12 ммоля) в 21 мл метанола и 0,2 мл воды в атмосфере аргона обрабатывают 25%-ным раствором метоксида натрия в метаноле (1,0 мл, 4,3 ммоля). Перемешивание продолжается 90 мин, смесь разбавляют 100 мл воды и перемешивают дополнительно 30 мин. Бесцветный продукт собирают посредством фильтрации, т. пл. 180-183оС (разлаг.).
[α]D = +85,4о (С = 0,79 моль/л, в диметилформамиде).
С) (2S-(2 α, 3 α,3(R*)))-2,3-дигидро-3-гидрокси-8-метокси-2-(4-метоксифенил)-5- (2-пирролидинилметил)-1,5-бензотиазепин-4-(5Н)-он, моногидрохлорид.
Указанное в заголовке соединение готовят, используя методики примера 64, части В и Д, из (2R-цис)-2,3-дигидро-3-гидрокси-3-метокси-2-(4-метоксифенил)- 1,5-бензотиазепин-4(5Н)-она.
Т.пл. 121-124оС (разлаг.).
[ α]D = +62,9о (С = 1,08 моль/л, в метаноле).
Вычислено,%: C 53,98; H 6,44; N 5,72; Cl 7,24; S 6,55.
C22H26N2O4S ˙HCl ˙2,14 ˙H2O.
Найдено,%: C 53,99; H 6,02; N 5,71; Cl 7,57; S 6,65.
П р и м е р 59. (2S-цис)-5-(4,5-дигидро-1Н-имидазол-2-ил)метил-2,3-дигидро-3- гидрокси-8-метокси-2-(4-метоксифенил)-1,5-бензотиазепин-4-(5Н)-он, моногидрохлорид.
Указанное в заголовке соединение готовят из (2S-цис)-2,3-дигидро-3-гидрокси-8-метокси-2-(4-метоксифенил)-1,5- бензотиазепин-4-(5Н)-она, как описано в примере 43, т.пл. 192-199оС.
[ α]D = +62,9о (С = 1,0 моль/л, в метаноле).
Вычислено,%: C 54,30; H 5,30; N 9,05; Cl 8,40; S 6,90.
C21H22NO4S ˙HCl ˙0,66 ˙H2O.
Найдено,%: C 54,16; H 5,52; N 9,19; Cl 8,04; S 6,92.
П р и м е р 60. (25-цис)-3-Ацетилокси- 5-(4,5-дигидро-1Н-имидазол-2-ил)метил)-2,3- дигидро-8-метокси-2-(4-метоксифенил)-1,5-бензотиазепин-4-(5Н)-он, моногидрохлорид.
Указанное в заголовке соединение получают из (25-цис)-5-(4,5-дигидро-1-имидазол-2-ил)метил)-2,3-дигидро-3- гидрокси-8-метокси-2-(4-метоксифенил)-1,5- бензотиазепин-4(5Н)-она (соединение из заголовка примера 59 (по методикам, которые описаны в примере 54, т.пл. 275оС.
[ α]D = +65,19о (С = 1,0).
Вычислено,%: C 54,29; H 5,52; N 8,26; Cl 6,97; S 6,30.
C23H25N3ClSO5 ˙HCl ˙0,93 ˙H2O
Найдено,%: C 54,68; H 5,32; N 7,72; Cl 7,42; S 5,95.
П р и м е р 61. (цис)-1-((4,5-Дигидро-1Н-имидазол-2-ил)метил)-1,3,4,5-тетрагидро- 3-гидрокси-7-метилтио-4-(4-метоксифенил)-2Н-1-бензазепин-2-он, моногидрохлорид.
Указанное в заголовке соединение было приготовлено из (цис)-1,3,4,5-тетрагидро-3-гидрокси-7-метилтио-4-(4-метоксифенил)- 2Н-1-бензазепин-2-она по методике, описанным в примере 43, т.пл. 195-198оС.
Вычислено,%: C 57,50; H 5,98; N 9,15; Cl 7,72; S 6,98.
C22H25N3O3S ˙HCl ˙0,64 ˙H2O.
Найдено,%: C 57,60; H 6,19; N 9,05; Cl 7,63; S 6,84.
П р и м е р 62. (цис -1-((4,5-Дигидро-1Н-имидазол-2-ил)метил)-1,3,4,5-тетрагидро- 3-гидрокси-7-метилсульфонил-4-(4-метоксифенил)-2Н-1-бензазепин-2-он, моногидрохлорид.
А) (цис)-1,3,4,5-тетрагидро-3-гидрокси-7-метилсульфонил-4-(4- метоксифенил)-2Н-1-бензазепин-2-он.
Раствор (цис)-1,3,4,5-тетрагидро-3-гидрокси-7-метилтио-4-(4-метоксифенил)-2Н-1-бенза зепин-2-она (1,0 г, 3,04 ммоль) в 30 мл осушенного хлористого метилена при 5оС обрабатывают метахлорпероксибензойной кислотой (0,615 г, 3,04 ммоля). Спустя 30 мин реакция завершается и реакционную смесь разбавляют этилацетатом, промыва- ют насыщенным раствором гидрокарбоната натрия, водой и рассолом. Органически слой фильтруют и концентрируют в вакууме, получая 1,02 г твердого остатка. После растирания в горячем этилацетате, охлаждения и фильтрации получают 600 мг продукта с т.пл. 214-216оС. Маточные растворы концентрируют в вакууме и хроматографируют на силикагеле "Эл-Пи-Эс-1" (элюент-хлористый метилен/метанол). Фракции продукта объединяют и концентрируют в вакууме, причем остаток кристаллизуют из этилацетата, чтобы получить дополнительно 200 мг продукта.
В) (цис)-1-((4,5-дигидро-1Н-имидазол-2-ил)метил)-1,3,4,5-тетрагидро-3- гидрокси-7-метилсульфинил-4-(4-метоксифенил)-2Н-1-бензазепин-2-он, моногидрохлорид.
Соединение из заголовка В, готовят из вещества, указанного в заглавии А, используя методики, описанные в примере 43, т.пл. 195-205оС.
Вычислено,%: C 54,21; H 5,91; N 8,62; S 6,58; Cl 7,23.
C22H26ClN3O4 S˙1,3 ˙H2O.
Найдено,%: C 54,48; H 5,77; N 8,35; S 6,33; Cl 7,62.
П р и м е р 63. (3R-(1-(S*),3α ,4α )-1,3,4,5-тетрагидро-3-гидрокси-4-(4-метоксифенил)-1-(2- азетидинилметил)-6-(трифторметил)-2Н-1-бензазепин-2-он, соль фумаровой кислоты (1:1).
А) S-1-((1,1-диметилэтокси)карбонил)азетидин-2-карбоновая кислота.
Ди-трет-бутилдикарбонат (2,18 г, 9,9 ммоль) добавляют в один прием к перемешиваемой смеси (Z)-азетидин-2-карбоновой кислоты (1,0 г, 9,9 ммоля), триэтиламина (2,12 мл, 15,0 ммоль), 10 мл ацетона и 10 мл воды. Образовавшуюся реакционную смесь перемешивают 4 ч при комнатной температуре, после чего смесь распределяют между 100 мл этилацетата и 100 мл воды. Водный слой подкисляют до рН 3 10%-ным раствором лимонной кислоты. Образовавшуюся кислотную смесь экстрагируют 2 раза по 200 мл этилацетата и объединенные органические экстракты сушат сульфатом магния и концентрируют, чтобы получить 2,0 г соединения, указанного в заголовке, в виде бесцветного масла.
В) Метиловый эфир S-1-((1,1-диметилэтокси)карбонил)-азетидин-2-карбоновой кислоты.
Смесь (S)-1-((1,1-диметилэтокси)карбонил)-азетидин-2-карбоновой кислоты (2,0 г, 9,9 ммоль), карбоната калия (6,9 г, 50,0 ммоль) и метилиодида (6,25 мл, 100 ммоль) в 20 мл диметилформамида перемешивают в аргоне при комнатной температуре в течение суток. Избыток метилиодида откачивают в ловушку, охлаждаемую сухим льдом, и оставшуюся смесь выливают в воду и экстрагируют 300 мл этилового эфира. Органический экстракт промывают 2 раза по 150 мл рассола, сушат сульфатом магния и концентрируют, получая 1,85 г вещества, указанного в заголовке (В), в виде бесцветной жидкости. [α]D = -114,8о (С = 2,5 моль/л, в хлороформе).
С) R, S-1-((1,1-диметилэтокси)карбонил)азетидин-2-карбоновой кислоты, 1,1-диметилэтиловый эфир.
К раствору S-1-((1,1-диметилэтокси)карбонил)-азетидин-2-карбоновой кислоты, метиловому эфиру (1,83 г, 8,5 ммоля) в 38 мл третбутанола при комнатной температуре добавляют 18,8 г одномолярного раствора третбутоксида калия в тетрагидрофуране. Реакционную смесь перемешивают в течение 5 ч, после чего ее разбавляют этиловым эфиром (200 мл). Образовавшуюся смесь последовательно промывают порциями по 100 мл, рассолом, однонормальной соляной кислотой, насыщенным раствором гидрокарбоната натрия и рассолом. Органические экстракты сушат сульфатом магния и концентрируют, получая 1,63 г соединения, указанного в заголовке (С), в виде бесцветной жидкости.
D) R,S-1-((1,1-диметилэтокси)карбонил)-азетидин-2-метанол.
Боргидрид лития (0,23 г, 10,5 ммоль) добавляют за один прием к раствору (R, S)-1-((1,1-диметилэтокси)карбонил)-азетидин-2-карбоновой кислоты, 1,1-диметилового эфира (1,59 г, 6,19 ммоля) в 20 мл тетрагидрофурана при 0оС. Реакционной смеси дают разогреться до комнатной температуры, после чего перемешивают в течение 18 ч и затем ее распределяют между рассолом и этилацетатом. Органические экстракты промывают однонормальной соляной кислотой и рассолом, сушат сульфатом магния и концентрируют, получая 0,92 г соединения, указанного в заголовке (D), в виде бесцветного масла.
[α]D = 0о.
Е) R,S-1-((1,1,-диметилэтокси)карбонил)азетидин-2-метил-(4-метилбензол) сульфонат.
Смесь R, S-1-((1,1-диметилэтокси)карбонил)-азетидин-2-метанола (0,9 г, 4,9 ммоля) и п-толуолсульфонилхлорида (1,87 г, 9,8 ммоля) в 10 мл пиридина перемешивают в течение 60 ч при комнатной температуре и в этот момент добавляют еще 0,5 г (2,6 ммоль) п-толуолсульфонилхлорида и реакционную смесь перемешивают дополнительно 2 ч. Затем добавляют 10 мл насыщенного раствора гидрокарбоната натрия и смесь перемешивают в течение 30 мин, после чего ее распределяют между 100 мл этилацетата и 100 мл насыщенного раствора гидрокарбоната натрия. Органический слой промывают 2 раза по 70 мл однонормальной соляной кислоты, 50 мл насыщенного раствора гидрокарбоната натрия и 50 мл рассола, сушат сульфатом магния и концентрируют. Неочищенный остаток очищают методом флэш-хроматографии (колонка 5х12 см, элюент - 4:1 гексан: этилацетат), получая 1,43 г соединения, указанного в заголовке (Е), в виде желтого масла.
F) (3R-(1(S*), 3α ,4 α))-1,3,4,5-тетрагид- ро-3-гидрокси-4-(4-метоксифенил)-1-(1-((1,1- диметилэтокси)карбонил)-азетидинил-2-ме- тил)-6-(трифторметил)- 2Н-1-бензазепин-2-он и (3R-((1,1-диметилэтокси)карбонил)азетиди- нил-2-метил(-6 -трифторметил)-2Н-1-бензазепин-2-он.
Смесь R, S-1-((1,1-диметилэтокси)-карбонил)-азетидин-2-метил-(4- метилбензол)сульфоната (0,492 г, 1,46 ммоль), (3R-цис)-1,3,4,5-тетрагидро-3-гидрокси-4-(4- метоксифенил)-2Н-1- бензазепин-2-она (0,46 г, 1,3 ммоль) и карбоната цезия (0,977 г, 30,0 ммолей) в 4 мл диметилформамида перемешивают 18 ч при 60оС, затем реакционную смесь распределяют между 100 мл этилацетата и 100 мл воды. Органические экстракты промывают водой (2 раза по 50 мл) и рассолом (50 мл) и затем сушат сульфатом магния и концентрируют. Сырой светло-желтый остаток очищают, причем изомеры разделяют методом флэш-хроматографии (колонка 5х12 см, 5 л смеси 3:1 гексан:этилацетат и 1 л смеси 1: 1 гексан: этилацетат), получая 0,2 г (30%) (3R-(1(S*),3α,4 α ))-1,3,4,5-тетрагидро-3-гидрокси-4-(4-метоксифенил)- 1-(1-((1,1- диметилэтокси)карбонил)азетидинил-2-метил)-6-трифторметил)-2Н-1- бензазепин-2-она в виде белой пены, наряду с 0,232 г (34%) (3R-(1(R*),3α ,4 α))-1,3,4,5-тетрагидро-3-гидрокси-4-(4- метоксифенил) -1-(1-((1,1- диметилэтокси)карбонил)азетидинил-2-метил)-6- (трифторметил)- 2Н-1-бензазепин-2-она, также в виде белой пены, а также 0,15 г смешанных фракций.
G) (3R-((S*), 3α, 4 α ))-1,3,4,5-тетрагидро-3-гидрокси-4-(4-метоксифенил)-1-(2- азетидинилметил)-(6-(трифторметил)-2Н-1-бенза- зепин-2-он, соль фумаровой кислоты (1:1).
Смесь (3R-(1(S*),3 α, 4α ))-1,3,4,5-тетрагидро-3-гидрокси-4-(4-метоксифенил)-1-(1- ((1,1- диметилэтокси)карбонил)азетидинил-2-метил)-6-(трифторметил)-2Н-1- бензазепин-2-она (0,55 г, 1,06 ммоля) и 3,3 мл три- фторуксусной кислоты в 3,3 мл хлористого метила перемешивают 2 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении. Добавляют толуол и смесь вновь концентрируют при пониженном давлении, получая желтое масло, которое распределяют между этилацетатом и однонормальным раствором гидроксида натрия. Органические экстракты промывают рассолом, сушат сульфатом магния и концентрируют, получая 0,424 г сырого свободного основания, которое очищают методом флэш-хроматографии; т.пл. 155оС (размягчается) 162-170оС (разлагается).
[ α]D = +62,8о (С = 0,50 моль/л, в метаноле).
Вычислено,%:C 57,26; H 5,17; N 5,14; F 10,45.
C22H23N2F3O3 ˙C4H4O4 ˙0,49 ˙H2O.
Найдено,%: C 57,24; H 5,05; N 5,16; F 10,61.
П р и м е р 64. (3R-(1(R*),3α ,4α ))-1,3,4,5-тетрагидро-3-гидрокси-4-(4-метоксифенил)- 1-(2- азетидинилметил)-6-(трифторметил)-2Н-1-бензазепин-2-он, соль фумаровой кислоты (1:1).
Указанное в заголовке соединение готовят из (3R-(1(R*),3а,4а))-1,3,4,5-тетрагидро-3-гидрокси-4-(4-метоксифенил)- 1-(1-((1,1-диметилэтокси)карбонил)азотиди- нил-2-метил)-6- (трифторметил)-2Н-1-бензазепин-2-она, описанного в части F примера 63, используя методики, описанные в части G примера 63. Т.пл. 112оС (размягчается), 140-146оС (разлагается).
[ α]D = +90,2о (С = 0,55 моль/л, в метаноле).
Вычислено,%: C 56,33; H 5,27; N 5,05; F 10,28.
C22H23N2F3O3 ˙C4H4O4 ˙0,99 H2O.
Найдено,%: C 56,21; H 5,22; N 5,17; F 10,55.
П р и м е р 65. (3R-цис)-1-((метил-4,5-дигидроимидазол-2-ил)метил)-3-гидрокси-4- (4-метоксифенил)-6-(трифторметил)-2Н-1- бензазепин-2-он.
А) (3R-цис)-1-(цианометил)-3-гидрокси-4-(4-метоксифенил)-6- (трифторметил)-2Н-1-бензазепин-2-он.
К раствору 0,60 г гидрида натрия (14,9 ммоля, 60%-ная дисперсия в масле) в 150 мл сухого тетрагидрофурана добавляют 5,0 г 3R-цис-3-гидрокси-4-(4-метоксифенил)-6- трифторметил-2Н-1- бензазепин-2-она. Раствор перемешивают в теечние 15 мин, охлаждают при 0оС и по каплям добавляют к нему раствор 1,03 мл иодоацетонитрила (14,2 ммоль) в 10 мл сухого тетрагидрофурана. Раствору дают нагреться до комнатной температуры в течение 2 ч, затем его распределяют между водой и эфиром. Водный слой промывают эфиром и объединенные эфирные экстракты промывают рассолом и сушат сульфатом магния. Раствор выпаривают примерно до 20 мл, добавляют 10 мл гексана, и раствор быстро замораживают, получая 0,74 г (3R-цис)-1-(цианометил)-3-гидрокси-4-(4-метоксифенил)-6- (трифторметил)-2Н-1-бензазепин-2-она в виде светло-желтого кристаллического вещества. Маточный раствор дает дополнительно еще 2,04 г продукта.
В) (3R-цис)-1-((1-метил-4,5-дигидроимидазол-2-ил)метил)-3-гидрокси- 4-(4-метоксифенил)-6-(трифторметил)-2Н-1-бензазепин-2-он.
Через суспензию 1,95 г (3R-цис)-1-цианометил)-3-гидрокси-4-(4-метоксифенил)-6- (трифторметил)-2Н-1-бензазепин-2-она (5, ммолей) в 20 мл эфира, содержащего 0,31 мл абсолютного этанола (5,24 ммоля) при 0оС пробулькивают газообразный хлористый водород, до тех пор пока не растворится твердое вещество. Этот раствор закупоривают и хранят при 5оС в течение 4 сут и при -20оС 6 сут. Эфир декантируют от густого маслянистого осадка, который отстоялся и добавляют к остатку сухой эфир, чтобы получить белое твердое вещество. Эфир декантируют и белое твердое вещество промывают эфиром. Это твердое вещество растворяют в 25 мл диметилформамида и по каплям добавляют 12,5 мл этого раствора к раствору 0,33 мл N-метилэтилендиамина (3,75 ммоль) в 5 мл осушенного диметилформамида при 0оС. Раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 90 мин, добавляют водный карбонат калия и раствор экстрагируют два раза эфиром. Объединенные экстракты в эфире промывают 2 раза водой, один раз рассолом, сушат карбонатом калия и выпаривают, получая 0,77 г твердого вещества белого цвета. Это вещество растворяют в эфире и добавляют к нему эфир, насыщенный хлористым водородом, получая белое твердое вещество. Его отфильтровывают, промывают 2 раза эфиром и растворяют в гомогенной смеси водного карбоната калия, эфира и диоксана. Добавляют эфир, чтобы фазы разделились, водный слой промывают дополнительным количеством эфира и объединенные органические экстракты промывают рассолом, су- шат карбонатом калия и выпаривают, получая 0,66 г белого твердого вещества. Это вещество очищают хроматографически при элюировании смесью 5% метанола в дихлорметане на трех препаративных пластинах для тонкослойной хроматографии, которые были предварительно элюированы смесью 5% триэтиламина в дихлорметане. Основную полосу удаляют и экстрагируют ее дважды смесью 10% метанола в дихлорметане и объединенные растворы выпаривают, получая 0,27 г светло-желтого пенистого вещества. Это твердое вещество растворяют в этилацетате и добавляют эфир, насыщенный хлористый водородом, чтобы получить воскообразное твердое вещество. Раствор выпаривают и рассеивают эфиром. Твердое вещество растворяют в смеси 1:1 метанол:изопропиловый эфир и добавляют 150 мл изопропилового эфира. Твердое вещество отфильтровывают и сушат на воздухе, получая 235 мг (3R-цис)-1-((1-метил-4,5-дигидроимидазол-2-ил)метил)-3-гидрокси- 4-(4-метоксифенил)-6-(трифторметил)-2Н-1-бензазепин-2-она в виде светло-коричневого твердого вещества с т.пл. выше 240оС.
[α ]D = +98,2 (С = 1 моль/л, в метаноле).
Вычислено,%: C 53,68; H 5,56; N 8,16; F 11,07; Cl 6,689.
C23H25N3F3Cl ˙1,7 ˙H2O.
Найдено,%: C 54,08; H 5,46; N 7,90; F 10,68; Cl 6,90.
П р и м е р 66. (3R-цис)-1-((4,5-дигидро-1Н-имидазол-2-ил)метил)-1,3,4,5- тетрагидро-3-гидрокси-6-хлор-4-(4-метоксифенил)-2Н-1- бензазепин-2-он, моногидрохлорид. А) (цис)-1,3,4,5-Тетрагидро-3-((2-карбоксифенил)-карбоксил)-6-хлор- 4-(4-метоксифенил)-2Н-1-бензазепин-2-он.
Перемешиваемую суспензию цис-1,3,4,5-тетрагидро-3-гидрокси-6-хлор-4-(4 -метоксифенил)-2Н-1- бензазепин-2-она, полученную по методике примера 61, в 100 мл дихлорметана обрабатывают раствором 5,55 г (55 ммолей) триэтиламина в 50 мл дихлорметана, затем 1,0 г диметиламинопиридина и 8,2 г (55 ммолей) фталевого ангидрида. Твердые вещества быстро растворяются и образовавшийся раствор перемешивают 2 ч при комнатной температуре. Смесь по частям обрабатывают однонормальной соляной кислотой (83 мл), получая тяжелый осадок. После перемешивания и охлаждения в течение 30 мин продукт фильтруют, промывают 25 мл воды (пять раз) и сушат, получая указанный в заголовке А продукт (22,58 г) с т.пл. 165-167оС. После перекристаллизации из ацетонитрила образец этого материала плавится при 220-222оС.
В) (3R-цис)-1,3,4,5-тетрагидро-3-((2-карбоксифенил)карбоксил)-6- хлор-4-(4-метоксифенил)-2Н-1-бензазепин-2-он, соль с S- α-метилбензиламином.
Нагревают перемешиваемую суспензию (цис)-1,3,4,5-тетрагидро-3-((2- карбоксифенил)карбокси)-6-хлор-4- (4-метоксифенил)-2Н-1-бензазепин-2-она (22,17 г, 47,5 ммоль) в 250 мл метанола и обрабатывают раствором S-альфа-метилбензиламина (5,80 г, 47,5 ммоля) в 50 мл метанола. Смесь нагревают до кипения (с обратным холодильником), получая раствор, который затем начинает кристаллизоваться. После выстаивания в течение ночи при комнатной температуре кристаллический продукт отфильтровывают, промывают метанолом (3 раза по 20 мл) и сушат, получая указанный в заголовке В продукт (12,03 г) с т. пл. 160оС.
[ α]D = -15,5о (С = 1,0, в уксусной кислоте).
С) (3R-цис)-1,3,4,5-тетрагидро-3-гидрокси-6-хлор-4-(4-метоксифенил)- 2Н-1-бензазепин-2-он.
К перемешиваемому раствору гидрата гидроксида лития (3,4 г, 81 ммоль) в воде (113 мл) добавляют вещество, указанное в заголовке В (11,85 г, 20,5 ммоля). Полученный раствор обрабатывают 11 мл метанола и нагревают до кипения с обратным холодильником. Отделяют тяжелый осадок. Эту суспензию нагревают при 60-70оС в течение 1 ч, разбавляют 100 мл воды, охлаждают и перемешивают в течение 2 ч. Твердое вещество отфильтровывают, промывают водой и сушат, получая указанное в заголовке С вещество в виде бесцветного твердого материала (5,76 г), т.пл. 191-193оС.
Формула изобретения: СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ АЗОТСОДЕРЖАЩИХ ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИХ СОЕДИНЕНИЙ ИЛИ ИХ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИ ПРИЕМЛЕМЫХ СОЛЕЙ.
Способ получения азотсодержащих гетероциклических соединений общей формулы

где R1 - гидрокси, низший алканоилокси, OCONY1 Y2, где Y1, Y2 - водород, низший алкил, при X- CH2, R2-группа формулы







где n' = 0,1,2,3, n = 2,1,0, где Y3, Y4 - водород, низший алкил, Y5 - фенил, низший алкокси, водород, низший алкокси; при X- S, R2-группа формулы



где Y3, Y5 имеют указанные значения;
R3 - низший алкоксил, низший алкил, водород, галоид, трифторметил, низший алкилсульфинил;
R4 - низший алкоксил,
или их фармацевтически приемлемых солей,
отличающийся тем, что соединение общей формулы

где X, R3, R4, R1 имеют указанные значения,
обрабатывают основанием в инертном органическом растворителе с последующей обработкой соединением формулы R2 Y, где R2 имеет указанные значения, Y - отщепляемая группа, с выделением целевого продукта в свободном виде или в виде фармацевтически-приемлемой соли.
Приоритет по признакам
20.06.88 при X - CH2,




n'= 0,1;
22.05.89 при X-S, R2 - группа