Forbidden

You don't have permission to access /zzz_siteguard.php on this server.

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ КОМПЛЕКСОВ ПЕРЕХОДНЫХ МЕТАЛЛОВ - Патент РФ 2026300
Главная страница  |  Описание сайта  |  Контакты
СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ КОМПЛЕКСОВ ПЕРЕХОДНЫХ МЕТАЛЛОВ
СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ КОМПЛЕКСОВ ПЕРЕХОДНЫХ МЕТАЛЛОВ

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ КОМПЛЕКСОВ ПЕРЕХОДНЫХ МЕТАЛЛОВ

Патент Российской Федерации
Суть изобретения: Использование: в качестве радиофармацевтических продуктов или в синтезе радиофармацевтических продуктов. Сущность: усовершенствованный способ получения комплексов переходных металлов, выбранных из группы: 99mTe , 186Re , 188Re , содержащих нитридную группу: M-N, где M-Tc, 186Re, 188Re . Реагент 1: соединение переходного металла - пертехнетат или перринат щелочного металла или аммония. Реагент 2.: первый лиганд - фосфсин общей формулы где R1 , R2 , R3 - одинаковые или различные и означают фенил, который может быть замещен CN, сульфонатной группой, низший алкил, который может быть замещен цианогруппой. Условия реакции: реагент 1 подвергают взаимодействию с первым лигандом-фосфином формулы 1: где R1 , R2 , R3 - одинаковые или различные и означают фенил, который может быть замещен циано-группой, сульфонатной группой и со вторым лигандом - азотсодержащим соединением, выбранным из соединений, формулы II где R4 - водород, низший алкил, R5 - низший алкилтиотиокарбонил, , где Z - O,S, Rʺ H, низший алкил, NH2 или Z - NH, Rʺ -H или CORʺʹ , где Rʺʹ - низшая алкокси, низший алкил, фурил, оксифенил или соединением формулы III где R4 имеет значения, R6 - алкилтиокарбонил, R7 - оксифенил, пиридил, или азидом щелочного металла, или аммония , и при необходимости, с третьим лигандом из группы соединения формулы , где R8 - R9 - , (CH2)2NH2 , или галогенида-ди-низший алкилфосфинэтана, или гидрогалогенида меркаптохинолина, в водном растворе при молярном соотношении азотсодержащего лиганда к перекисному соединению, равному 1: 10-9- 10-4. 1 з.п. ф-лы, 3 табл.
Поиск по сайту

1. С помощью поисковых систем

   С помощью Google:    

2. Экспресс-поиск по номеру патента


введите номер патента (7 цифр)

3. По номеру патента и году публикации

2000000 ... 2099999   (1994-1997 гг.)

2100000 ... 2199999   (1997-2003 гг.)
Номер патента: 2026300
Класс(ы) патента: C07F13/00, C09B59/00
Номер заявки: 4831069/04
Дата подачи заявки: 07.09.1990
Дата публикации: 09.01.1995
Заявитель(и): Сис Био Интернасьональ (FR)
Автор(ы): Роберто Паскалини[FR]; Лучиано Могон[IT]; Андре Барди[FR]; Андриано Дуатти[IT]; Андреа Марчи[IT]
Патентообладатель(и): Сис Био Интернасьональ (FR)
Описание изобретения: Изобретение относится к способам получения комплексов переходных металлов, которые могут использоваться в качестве радиофармацевтических продуктов как таковых или в синтезе новых радиофармацевтических продуктов.
Более конкретно, изобретение относится к получению нитридокомплексов переходного металла М, выбранного из 99mTc, 186Re и 188Re, содержащих группу M≡N, в которой М означает 99mTc, 186Re и 188Re.
Эти комплексы переходных радиоактивных металлов используются как фармацевтические продукты для рентгенодиагностики и для рентгенотерапии.
Известен способ получения радиофармацевтических продуктов на основе комплексов технеция - 99m, содержащих группу (Tc ≡ N)2+, (см. J.Chem.Soc. Dalton. Trans. 1981, стр. 1798-1801), заключающийся во взаимодействии соединения формулы R+ [99mTc ≡ NX4], где R+ - катион натрия или аммония, X - атом галогена, с соответствующим лигандом. Однако этот способ является продолжительным, поскольку упомянутое исходное включает не менее трех этапов получения. Кроме того, этот способ не гарантирует стерильность и апирогенность получаемого продукта.
Из документа Isotopenpraxis, 1981, стр.174-175 известно также взаимодействие пертехнетата 99mТс натрия с лигандами, например, с трифенилфосфином и дихлоргидратом гидразина; осуществляемое в органическом растворителе, таком как бензол, эфир, ацетон. Однако получаемый по этому способу комплекс, не является фармацевтически пригодным продуктом, а используется в качестве катализатора для реакции восстановления элементарного азота в аммиак.
Цель изобретения - разработать более простой в осуществлении способ получения комплексов радиоактивных металлов с получением стерильного и апирогенного фармацевтически пригодного продукта.
Эта цель достигается предлагаемым способом получения нитридокомплексов переходного металла, выбранного из группы: 99mTc, 186Re и 188Re, который заключается во взаимодействии перекисного соединения переходного металла с соответствующим лигандом и отличается тем, что в качестве перекисного соединения переходного металла используют пертехнетат или перренат щелочного металла или аммония, который подвергают взаимодействию с первым лигандом-фосфином общей формулы I
PR2 где R1, R2, R3 - одинаковые или различные означают фенил, возможно замещенный циано- или сульфоновой группой, и низший алкил, возможно замещенный цианогруппой, и со вторым лигандом - азотсодержащим соединением, выбранным из группы: азид щелочного металла или аммония и соединения формулы II:
H2N-N где R4 - водород, низший алкил,
R5 - водород, низший алкилтиотиокарбонил, группа:
CHRʺ , где Z означает атом кислорода или серы,
R'' - водород, низший алкил, NH2, или Z означает NH, R" - водород или -COR"', где R''' - низшая алкоксигруппа, низший алкил, фурил, оксифенил; или соединения формулы III
R7-CH= N-N где R4 - имеет указанные выше значения;
R6 - низший алкилтиотиокарбонил,
R7 - оксифенил, пиридил, и, при необходимости, с третьим лигандом, выбранным из группы соединений формулы
C-C где R8 = R9 означает C(CH3)2SH, (CH2)2NH2; или гидрогалогенида ди-низшего алкилфосфинэтана или гидрогалогенида меркаптохинолина, в водном растворе при молярном соотношении азотсодержащего лиганда к перекисному соединению, равном 1:(10-9 - 10-4).
Для практического осуществления способа вводят в емкость в асептических условиях второй азотсодержащий лиганд и фосфин, предпочтительно в водном растворе, а затем, после доведения рН до нужного значения с помощью кислоты или щелочи, добавляют необходимое количество перекисного соединения переходного металла, например, пертехнетата технеция 99m. Реакцию осуществляют при комнатной температуре или при температуре более высокой от 50 до 100оС. Температура и значение рН зависят от типа второго лиганда. Обычно, работают при рН ниже 4.
Полученный продукт годится для использования в качестве радиофармацевтического продукта в терапии или диагностике. Для получения нитридокомплексов с улучшенным тропизмом на некоторые органы человеческого тела полученный нитридокомплекс технеция подвергают реакции обмена с третьим лигандом.
Такая реакция обмена может осуществляться одновременно, предпочтительно, в водном растворе с образованием нитридокомплекса, путем взаимодействия всех компонентов: перекисного соединения переходного металла, первого лиганда, второго лиганда и третьего лиганда, в качестве которого используют органическое соединение с нуклеофильной группой, моноклональное антитело или фрагмент антитела.
Можно проводить эту реакцию в два этапа: на первом этапе осуществляемом предпочтительно в водном растворе, подвергают взаимодействию перекисное соединение переходного металла с первым и вторым лигандами, а на втором этапе осуществляют взаимодействие продукта, полученного на первом этапе, с третьим лигандом, выбранным из моноклонального антитела или фрагмента антитела, также предпочтительно в водном растворе.
Эту реакцию обмена можно проводить и в спиртовом или водно-спиртовом растворе; можно также осуществлять первый и второй этап в различных растворах, например, первый этап в водном растворе, а второй этап - в спиртовом или водно-спиртовом растворе или наоборот.
Органические лиганды с нуклеофильными группами могут быть самыми разнообразными. Например, можно использовать амины, тиолы, тиоэфиры, оксимы, фосфины, и полифункциональные лиганды типа полиаминополитиола.
Для осуществления способа в больничных условиях достаточно располагать комплектом, состоящим из первого флакона, содержащей первый лиганд фосфинового типа, и второго флакона, содержащего второй азотсодержащий лиганд.
Смешивают содержимое двух флаконов и добавляют туда, например, раствор шертехнетата щелочного металла или аммония. Первый и второй лиганд могут находиться соответственно в первом и втором флаконах в жидком виде или в лиофилизованном виде.
В некоторых случаях можно также смешивать в одном и том же флаконе первый и второй лиганд и в последний момент добавить раствор перекисного соединения переходного металла, например, пертехнетата или перрената для получения радиофармацевтического продукта.
Как говорилось выше, можно использовать комплекс переходного металла, полученного из первого и второго лиганда, в качестве промежуточного продукта для получения в дальнейшем другого нитридокомплекса переходного металла путем реакции обмена с третьим лигандом - моноклональным антителом или фрагментом антитела.
Продукт, полученный в результате этой реакции, может быть также использован как таковой в качестве радиофармацевтического продукта либо для диагностики, либо в терапии. В этом случае комплект для приготовления радиофармацевтического продукта может включать третий флакон, содержащий третий органический лиганд с нуклеофильными группами, моноклональным антителом или фрагментом антитела.
П р и м е р 1. В пенницилиновый флакон вводят 0,4 мл раствора, содержащего 2˙10-2 мол/л (2,5 мг/мл) S-метилдитиокарбазата (второй лиганд) в этиловом спирте, затем 0,2 мл раствора, содержащего 2˙10-2мол/л (5 мг/мл) трифенилфосфина (первый лиганд) в этиловом спирте, и 0,1 мл 1 н. хлорводородной кислоты. Затем добавляют 0,5-1 мл раствора пертехнетата натрия (Tc-99m), (10-6 - 10-11 мол технеция, или 7˙10-10мол/мл) и осуществляют реакцию при 80оС в течение 30 мин.
Хроматографический анализ в тонком слое полученного продукта показывает, что речь идет о нитрилокомплексе технеция, имеющего центр Tc≡ N.
П р и м е р ы 2-13. Работают по методике примера 1 и получают из лиганд, указанных в табл.1 нитридокомплексы технеция, вводя во флакон 5˙10-3 - 1˙10-2 ммол второго лиганда, 4˙10-3 ммол первого лиганда и 0,1 мл 1 н. HCl и добавляя затем 0,5-1 мл раствора пертехнетата натрия.
Хроматографический анализ полученных продуктов показывает, что речь идет о нитридо комплексах, содержащих центр TC≡N.
П р и м е р 14. В пенициллиновый флакон вводят 0,4 мл спиртового раствора второго лиганда, состоящего из раствора с концентрацией 2,5 мг/мл (1,1x x10-2 мол/л) S-метил-бета-N-(2-гидроксифенил) метилендитиокарбазата в этиловом спирте, 0,2 мл раствора, содержащего 5 мг/л (2˙10-2 мол/л) трифенилфосфина (первый лиганд) в этиловом спирте и 0,1 мл раствора 1 н. хлорводородной кислоты.
Затем добавляют 0,5-1 мл стерильного раствора пертехнетата натрия (технеций - 99m), соответствующего радиоактивности от 18 М Bq до 3,7 GBq (0,5-100 mG), затем нагревают флакон при 80оС в течение 30 мин.
Хроматографический анализ в тонком слое в обратной фазе, использующий в качестве растворителя смесь метанола, ацетонитрила, тетрагидрофурана и ацетата аммония 0,5 М (в соотношении 3:3:2:2) показывает появление чистого продукта с R, равным 0,35, и подтверждает наличие группы Tc≡N.
П р и м е р ы 15-22. Повторяют методику примера 14, но с первым и вторым лигандами, указанными в табл. 2, вводя во флакон 1˙10-2 - 3˙10-3ммол второго лиганда, 4˙10-3 ммол первого лиганда и 0,1 мл 1 N HCl и добавляя затем 0,5-1 мл раствора пертехнетата натрия Tc-99m. В конце операции полученный продукт подвергают хромаграфии в тонком слое, которая показывает, что комплекс содержит группы Tс≡N и что фосфин составляет неотъемлемую часть полученного комплекса.
П р и м е р 23. Работают, как указано в примере 1, но используя в качестве второго лиганда 4-метил-3-тиосемикарбазил формулы
CH3-NH--NH-NH2 Хроматографический анализ полученного продукта показывает, что полученный комплекс является нитридокомплексом технеция и что он содержит трифенилфосфин.
П р и м е р 24. В этом примере следуют методике примера 14, но используют в качестве второго лиганда аминоацетонсемикарбазон формулы
H2N--NH-N= H2-NH2
Хроматографический анализ в тонком слое показывает, что полученный комплекс является нитридокомплексом технеция.
П р и м е р 25. В этом примере во флакон вводят 1 мл раствора, содержащего 5˙10-3 мол/л альфа-N-метил-S-метил-бета-N(2-гидроксифенил) метилендитиокарба- зата в этиловом спирте, 0,2 мл раствора, содержащего 6˙10-3 мол/л и бис(1,2-диметил-фосфино)этана формулы:
(CH3)2P-CH2-CH2-P(CH3)2 и 0,1 мл 1 н. хлорводородной кислоты. Затем добавляют 0,5 мл стерильного раствора пертехнетата натрия (Tc-99m) и нагревают флакон при 80оС в течение 30 мин.
Получают нитридокомплекс технеция, содержащий первый лиганд на основе дифосфина.
П р и м е р 26. Работают так же, как в примере 25, но используя раствор, содержащий 5˙10-3 мол/л бис(1,2-дифетил-фосфин)этана и раствор с 5˙10-3 мол/л альфа-N-метил-S-метил-бета-N(2-гидрокси- фенил) метилендитиокарбазата.
Получают нитридокомплекс технеция, содержащий дифосфиновый лиганд.
П р и м е р 27. В этом примере готовят комплекс рения-186, вводя во флакон пенициллинового типа 7 ммол трифенилфосфина и 2 ммол альфа-N-метил-S-метил-бета-N(2-гидроксифенил) метилендитиокарбазата в спиртовом растворе и 5 ммол 1 н. хлорводородной кислоты. Затем вводят 1 ммол перрената натрия и осуществляют при 40оС в течение 30 мин.
Получают нитридокомплекс рения с выходом выше 90%. В последующих примерах используют нитридокомплексы технеция, полученные в предыдущих примерах для получения других комплексов технеция, используемых в качестве диагностических продуктов.
П р и м е р 28. В этом примере используют продукт, полученный в примере 14, для получения другого комплекса технеция с третьим лигандом, которым является соединение 1,1-(1,2-этандиимино(-бис-(2-метил-2-пропантиол) формулы
C К содержимому флакона, полученному в примере 14, добавляют 0,2 мл раствора, содержащего 4˙10-2 мол/л 1,1'-(1,2-этандиилдиимино)-бис(2-метил-2-пропантиол) в этаноле.
Доводят рН до 9,5 путем добавления 0,5 мл буферного раствора карбонат/бикарбонат концентрации 0,5 М и нагревают флакон до 80оС в течение 30 мин.
Полученный продукт анализируют путем хроматографии в тонком слое с использованием силикагеля и растворителя - смеси этанола, хлороформа и бензола (2: 2: 1). Расположение хроматографических пятен соответствует нитридокомплексу технеция, содержащему группу Tc≡N; Rf = 0,44 (окись кремния, этанол/хлороформ/бензол).
Сравнительный пример 1.
Осуществляют взаимодействие раствора 1,1'-(1,2-этандиилдиимино) бис-(2-метил-2-пропантиола) с пертехнетатом натрия (Tc-99m) в присутствии хлорида олова. Получают диаминодитиолат оксотехнеция, который анализируют тонкослойной хроматографией в тех же условиях, что и продукт по примеру 27.
Расположение хроматографических пятен полученного комплекса технеция с центром (ТсО)3+ отличается от расположения этих же пятен нитридокомплекса, полученного в примере 26.
П р и м е р ы 29-36. Работают аналогично методике примера 28 для получения других нитридокомплексов технеция, исходя из продуктов, полученных в примерах 1, 2 и 16-21 и используя в качестве третьего лиганда соединение 1,1'-(1,2-этандиилдиимино)-бис-(2-метил-2-пропантиол).
Во всех случаях получают нитридокомплекс технеция, содержащий третий лиганд. Rf = 0,44 (окись кремния, этанол/хлороформ/бензол).
П р и м е р 37. Работают аналогично методике примера 28 для получения нового комплекса технеция из продукта, полученного в примере 1, но используя в качестве третьего лиганда раствор, содержащий 6˙10-2мол/л тетраазаундекана формулы

Получают новый нитридокомплекс технеция, содержащий в качестве лиганда тетраазаундекан Rf = 0,61 (целлюлоза, этанол, ацетат аммония).
Чистота полученного продукта определялась тонкослойной хроматографией с использованием целлюлозы и растворителя на основе этанол-ацетат аммония 0,15 М (соотношение 4:3).
П р и м е р ы 38-45. Следуют методике примера 37, добавляя к продукту, полученному в примерах 2, 14 и 16-21 0,2 мл раствора, содержащего 6˙10-2 мол/л тетра- азаундекана.
Во всех случаях получают нитридокомплекс технеция, содержащий лиганд тетраазаундекан. Rf = 0,61 (целлюлоза, этанол, ацетат аммония).
П р и м е р 46. К содержимому флакона, полученному в примере 16 добавляют 0,1 мл раствора, содержащего 6˙10-2 мол/л (13 мг/мл) дихлоргидрата бис(1,2-диметилфосфин)этана (ДМФЭ). Доводят рН до 10 добавлением 0,5 мл буферного раствора бикарбонат/карбонат с концентрацией 0,5 мол/л и осуществляют реакцию при 80оС в течение 30 мин.
Полученный продукт анализируют тонкослойной хроматографией (целлюлоза; растворитель - этанол - ацетат аммония, 0,015 М; 4:3). Анализ подтверждает получение нитридокомплекса технеция, содержащего третий лиганд. Rf = 0,75 (целлюлоза, этанол, ацетат аммония).
Так хроматографические пятна, относящиеся к этому комплексу, отличаются от тех, которые получены с известным комплексом технеция, имеющего формулы
99mTcCl2 ДMФЭ2+ и 99mTcO2ДMФЭ2+
П р и м е р 47. Получение комплекса 99mTc ≡N, содержащего 8-меркаптохинолеин.
а. Получение промежуточного продукта.
Во флакон пенициллинового типа вводят 0,2 мл раствора, содержащего 7,7˙10-2 мол/л (5 мг/мл) азида натрия в воде, затем 0,5 мл раствора, содержащего 5,2˙10-3 мол/л (1 мг/мл) трис(2-цианоэтил)-фосфина в воде.
Затем добавляют 0,5-5 мл раствора пертехнетата натрия (99mTc) и проводят реакцию при 80оС в течение 30 мин или при 100оС в течение 15 мин.
б. Получение целевого комплекса.
К содержимому флакона, полученному на этапе а) или к части его добавляют 0,3 мл буферного раствора карбонат-бикарбоната натрия концентрацией 0,5 мол/л до рН 9,0 и 0,4 мл раствора, содержащего 5˙10-2мол/л хлоргидрата 8-меркаптохинолеина (10 мг/мл) в этаноле.
Реакцию проводят в течение 15 мин при 100оС, 30 мин при 80оС или 60 мин при комнатной температуре.
Радиохимическая чистота полученного комплекса определялась путем хроматографии в тонком слое с использованием силикагеля и растворяющей смеси из этанола, хлороформа, толуола и ацетата аммония (0,5 М) в соотношении 6:3:3: 1.
Полученный комплекс имеет показатель Rf = 0,95, в то время как 99mTcO4 - имеет показатель Rf = 0,5.
Радиотехническая чистота выше 95%.
П р и м е р 48. Получение антитела, меченого промежуточным комплексом Tс≡N.
а) Получение промежуточного продукта.
Во флакон пенициллинового типа вводят 0,4 мл раствора, содержащего 2˙10-2 мол/л (2,7 мг/мл) S-метил-N-метилдитиокарбазата в воде, затем 0,5 мл раствора, содержащего 5,2˙10-3 мол/л трис(2-цианоэтил)фосфина в воде и 0,1 мл и 1 н. хлорводородной кислоты. Затем добавляют 0,5-5 мл раствора, пертехнетата натрия (99mТс) и проводят реакцию при 80оС в течение 30 мин или при 100оС в течение 15 мин.
б) Получение меченого антитела.
К содержимому флакона, полученному на этапе а) и установленному на рН 7, или к части его добавляют 1 мг цельного моноклонального антитела анти-АСЕ (анти-антиген карциноэмбриональный), предварительно обработанного меркаптоэтаноламином для активации сульфгидрильных групп, в буферном растворе фосфата 0,1 М с рН 7,0.
Реакция протекает в течение 30 мин при 35оС.
Радиохимическую чистоту определяют хроматографическим методом путем фильтрации через гель в колонке TSK тип G 3000 SW (0,75 х 30 см) с использованием фосфатного тампона 0,1 М рН 7,0 при скорости 1 мл/мин. Одновременно регистрировались радиоактивность и поглощающая способность образца.
95% элюированной радиоактивности обнаруживается между 7 и 7,8 мл, а определяемое количество 99mТсО4 при 12 мл составляет менее 5%.
П р и м е р ы 49-55. В этих примерах изучаются свойства комплексов, полученных в примерах 2, 14, 17, 21, 28, 37 и 47, путем их биораспределения у самцов крыс породы Sprague Dawley весом 200+20 г. Для этого крысам, анестезированным пентобарбиталом, вводят продукт с дозой облучения от 3,7 кВq до 10 Квq (1-2,7 μС).
Животных умертвляют спустя 5 мин после введения продукта. Изъятые органы промывают и измеряют их радиоактивность по сцинциллографическому счетчику.
Полученные результаты приведены в табл.3. Результаты выражены в процентах наведенной реактивности, обнаруженной в органах после изъятия и подсчете. Каждое табличное значение является усредненным из трех экспериментов.
Формула изобретения: СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ КОМПЛЕКСОВ ПЕРЕХОДНЫХ МЕТАЛЛОВ, выбранных из группы 99mT , 186Re , 188Re содержащих нитридную группу общей формулы где M-Tc , 186Re , 188Re обладающих радиофармацевтическими свойствами, взаимодействием перекисного соединения переходного металла с соответствующим лигандом, отличающийся тем, что в качестве перекисного соединения переходного металла используют пертехнетат или перринат щелочного металла или аммония, который подвергают взаимодействию с первым лигандом - фосфином общей формулы

где R1, R2, R3, одинаковые или различные, - фенил, который может быть замещен CN, сульфонатной группой, низший алкил, который может быть замещен цианогруппой,
и с вторым лигандом - азотсодержащим соединением, выбранным из соединения общей формулы

где R4 - водород, низший алкил;
R5 - водород, низший алкилтиокарбонил, , где Z - O, S; R'' - водород, низший алкил, NH2 или Z - NH, R'' - водород или COR''', где R''' - низшая алкокси, низший алкил, фурил, оксифенил,
или соединения общей формулы

где R4 имеет указанные значения;
R6 - низший алкилтиотиокарбонил;
R7 - оксифенил, пиридил, или азида щелочного металла или аммония и при необходимости - с третьим лигандом, выбранным из группы соединения общей формулы

где R8 = R9 - C(CH3)2SH, (CH2)2NH2
или гидрогалогенида ди-низший алкилфосфинэтана, или гидрогалогенида меркаптохинолина, в водном растворе при молярном соотношении азотсодержащего лиганда и перекисного соединения 1 : 10-9 - 10-4.
2. Способ по п.1, отличающийся тем, что в качестве первого лиганда используют трифенилфосфин или диэтилфосфин.
Приоритет по признакам
15.11.88 - первый лиганд - фосфин, в котором R1 и/или R2 - фенил или алкил, замещенный на CN-группу, второй лиганд - азид щелочного металла или аммония, третий лиганд - гидрогалогенид меркаптохинолина.
09.05.88 - все остальные значения, указанные в формуле.