Forbidden

You don't have permission to access /zzz_siteguard.php on this server.

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 2-МЕТОКСИИЗОБУТИЛИЗОЦИАНИДА - Патент РФ 2026857
Главная страница  |  Описание сайта  |  Контакты
СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 2-МЕТОКСИИЗОБУТИЛИЗОЦИАНИДА
СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 2-МЕТОКСИИЗОБУТИЛИЗОЦИАНИДА

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 2-МЕТОКСИИЗОБУТИЛИЗОЦИАНИДА

Патент Российской Федерации
Суть изобретения: Применение в промежуточное соединение в синтезе технического соединения, используемого в медицине. Сущность изобретения: получение 2-метоксиизобутилизоцианида. Реагент 1: CHCl. Реагент 2: CH3COCH3 Реагент 3, едкая щелочь. Условия: среда - метанол, температура пребавления реагентов не выше 0°С с последующим самопроизвольным повышением температуры не выше 45°С и выдержкой при комнатной. Полученный твердый осадок обрабатывают CH3OH в присутствии кислого катализатора. Реакционную массу обрабатывают аммиаком и метанолом, а затем алюмогидридом в среде диэтилового эфира. Полученный амин обрабатывают хлороформом и щелочью в среде органического растворителя. Т.пл. 72 - 73°С/65 мм рт.ст. n2D0 1,4182 - 88, d240 0,9020 - 24, RD: найдено 31,61; вычислено 31,92. Упрощается процесс.
Поиск по сайту

1. С помощью поисковых систем

   С помощью Google:    

2. Экспресс-поиск по номеру патента


введите номер патента (7 цифр)

3. По номеру патента и году публикации

2000000 ... 2099999   (1994-1997 гг.)

2100000 ... 2199999   (1997-2003 гг.)
Номер патента: 2026857
Класс(ы) патента: C07C291/10
Номер заявки: 4883909/04
Дата подачи заявки: 21.08.1990
Дата публикации: 20.01.1995
Заявитель(и): Институт биофизики
Автор(ы): Гвоздецкий А.Н.; Карпунина Л.Б.; Ковтун В.Ю.; Кодина Г.Е.; Полонская Л.Ю.
Патентообладатель(и): Гвоздецкий Александр Николаевич
Описание изобретения: Изобретение относится к улучшенному способу получения 2-метоксиизобутилизоцианида, который в виде технециевого комплекса находит применение в медицине.
Известен способ получения 2-метоксиизобутилизоцианида, заключающийся в том, что ацетонциангидрин подвергают взаимодействию с абсолютным метанолом в присутствии свежепрокаленного хлористого цинка. Образовавшийся с выходом 51% 2-метоксиизобутиронитрил восстанавливают алюмогидридом лития в эфире, а полученный при этом 2-метоксиизобутиламин (82%) формилируют этилформиатом в присутствии каталитических количеств n-толуолсульфокислоты с последующим дегидратированием дифосгеном в присутствии триэтиламина при температуре (-40оС) в целевой продукт с выходом 67%. Общий выход в расчете на исходный ацетонциангидрин составляет 26% . Недостатком известного способа является использование в синтезе таких токсичных соединений, как ацетонциангидрин, дифосген, а также проведение последней стадии процесса при температуре (-40оС), труднодостижимой в промышленности. Процесс осуществляют по схеме:
(CH3)N (CH3) (CH3)NH2 _____→
(CH3)NHCHO (CH3)NC
Также известен способ получения 2-метоксиизобутилизоцианида, заключающийся в том, что труднодоступный 2,2-диметилазиридин подвергают взаимодействию с метанолом в присутствии комплекса трехфтористого бора с метанолом. При этом с выходом 35% образуется трудноразделяемая смесь 1-метокси-2-метилпропил-2-амина и 2-метоксиизобутиламина, из которой выделяют 2-метоксиизобутиламин. Дальнейшее превращение 2-метоксиизобутиламина в целевой продукт идет через стадии формилирования и дегидратации.
Недостатком этого способа является использование высокотоксичного 2,2-диметилазиридина и образование трудноразделяе- мой смеси 1-метокси-2-метилпропил- 2-амина и 2-метоксиизобутиламина. Процесс осуществляют по схеме
H2CC(CH3) CH3OCH2C(CH2)2NH2+ (CH3)NH2
Наиболее близким предлагаемому способу является способ получения 2-метоксиизобутилизоцианида, заключающийся в том, что метиловый эфир 2-гидроксиизомасляной кислоты подвергают взаимодействию с йодистым метилом в присутствии гидрида натрия в смеси тетрагидрофурана с диметилформамидом. При этом с выходом 61% получают сольват метилового эфира 2-метоксиизомасляной кислоты с диметилформамидом, который после обработки концентрированным водным раствором аммиака с выходом 79% дает соответствующий амид. Амид 2-метоксиизомасляной кислоты восстанавливают алюмогидридом лития в тетрагидрофуране и образовавшийся с выходом 58% 2-метоксиизобутиламин формилируют муравьиной кислотой в уксусном ангидриде. Полученный с выходом 94% формамид дегидратируют дифосгеном в присутствии триэтиламина. Целевой продукт получают по этому способу с выходом 31%. Выход 2-метоксиизобутилизоцианида в расчете на исходный метиловый эфир 2-гидроксиизомасляной кислоты составляет около 8%. Способ осуществляют по схеме:
(CH3)OOCH3 (CH3)CH (CH3)H2____→
(CH3)NH (CH3)NHCHO __→ (CH3)NC
Недостатками известного способа является использование в качестве исходного продукта труднодоступного метилового эфира 2-гидроксиизомасляной кислоты, а также на последней стадии высокотоксичного дифосгена. К недостаткам известного способа относится использование сухих растворителей, особенно тетрагидрофурана, делающих способ трудно осуществимым в промышленности.
Целью изобретения является упрощение процесса.
Поставленная цель достигается способом получения 2-метоксиизобутилизоцианида взаимодействием хлороформа, ацетона и едкой щелочи в среде метанола при температуре, не превышающей 0оС, с последующим самопроизвольным повышением температуры не выше 45оС и выдержкой при комнатной температуре с последующей обработкой метанолом в присутствии кислого катализатора с получением реакционной массы, содержащей метиловый эфир 2-метоксиизомасляной кислоты, которую непосредственно подвергают аммонолизу, до образования соответствующего амида, далее восстановление амида ведут в среде диэтилового эфира, в присутствии LiAlH4 и полученный при этом 2-метоксиизобутиламин обрабатывают едкой щелочью, преимущественно тонкоизмельченным едким кали, и хлороформом в среде инертного органического растворителя, преимущественно бензола, при кипении реакционной смеси, возможно, в присутствии катализатора фазового переноса.
Отличительными особенностями предлагаемого способа является получение 2-метоксиизобутилизоцианида взаимодейст- вием хлороформа, ацетона и едкой щелочи в среде метанола при температуре не выше 0оС с последующим самопроизвольным повышением температуры не выше 45оС и выдержкой при комнатной температуре с последующей обработкой метанолом в присутствии кислого катализатора с получением реакционной массы, содержащей метиловый эфир 2-метоксиизомасляной кислоты, который непосредственно подвергают аммонолизу, восстановление амида ведут в среде диэтилового эфира и полученный при этом амин обрабатывают щелочью и хлороформом в среде органического растворителя при кипении реакционной среды.
Далее изобретение иллюстрируется нижеприведенными примерами.
П р и м е р 1. К хорошо перемешиваемому, охлажденному до (-1)-(-5)оС раствору 180 г (4,5 моль) едкого натра в 1 л метанола прибавляют по каплям смесь 119,5 г (1 моль) хлороформа и 145 г (2,5 моль) ацетона. По окончании прибавления смеси реакцию, сопровождающуюся выпадением хлористого натрия, энергично охлаждают с тем, чтобы температура не превышала 45оС. Реакционную смесь оставляют на ночь, отгоняют 400 мл растворителя, хлористый натрий отфильтровывают, промывают метанолом. Метанол упаривают, твердый остаток растворяют в 100 мл воды и подкисляют 10%-ной серной кислотой до рН 1, экстрагируют диэтиловым эфиром, эфирный экстракт сушат безводным сульфатом магния, эфир удаляют, а к остатку прибавляют 1 л метанола и 40 г смолы КУ-2-8 в Н+-форме. Через 20 дней смолу отфильтровывают, промывают метанолом, метанол упаривают, к остатку приливают равный объем концентрированного рассола, органический слой отделяют и прибавляют к 274 мл концентрированного раствора аммиака и 300 мл метанола. Реакционную смесь, содержащую метиловый эфир 2-метоксиизомасляной кислоты выдерживают при комнатной температуре в течение 48 ч и упаривают. Остаток восстанавливают алюмогидридом лития (13 г) в 400 мл сухого диэтилового эфира. После чего избыток алюмогидрида лития разлагают 13 мл воды, 13 мл 15%-ного раствора едкого натра и 40 мл воды, осадок отфильтровывают, промывают эфиром, раствор сушат безводным сульфатом магния и упаривают. Остаток растворяют в 19,6 мл хлороформа и прибавляют к суспензии 30,6 г едкого кали в 80 мл бензола. Реакционную смесь кипятят при интенсивном перемешивании в течение 15 ч, охлаждают, фильтруют, осадок промывают бензолом. Бензольный слой промывают 5%-ным водным раствором соляной кислоты, 1%-ным водным раствором едкого натра, водой, сушат безводным сульфатом магния. Бензол отгоняют, а остаток перегоняют в вакууме и получают 4,1 г 2-метоксиизобутилизоцианида.
Т. кип. 72-73оС/65 мм рт.ст; nD20 1,4186; d420 0,9020; MRD найд. 31,61; MRD выч. 31,97. (Литературные данные: т.кип. 56-59оС/25 мм рт.ст.; 60-61оС/22 мм рт.ст.).
П р и м е р 2. К интенсивно перемешиваемому раствору 180 г (4,5 моль) едкого натра в 1 л метанола при температуре (-5)оС при охлаждении прибавляют по каплям смесь 119,5 г (1 моль) хлороформа и 145 (2,5 моль) ацетона. По окончании прибавления реакцию, сопровождающуюся выпадением осадка хлористого натрия, энергично охлаждают, чтобы температура реакционной смеси не превышала 45оС. Реакционную смесь оставляют на ночь при комнатной температуре, отгоняют 400 мл растворителя, осадок отфильтровывают, промывают метанолом, метанольный раствор подкисляют концентрированной серной кислотой до рН 1 и прибавляют еще 40 мл концентрированной серной кислоты. Выпавший сульфат натрия отфильтровывают и отгоняют метанол. К холодному остатку приливают двойной объем концентрированного рассола, органический слой отделяют, промывают концентрированным рассолом, прибавляют к 177 мл концентрированного водного раствора аммиака и 200 мл метанола. Далее обрабатывают аналогично примеру 1 и получают 4,27 г 2-метоксиизобутилизоцианида с т.кип. 82-84оC/85 мм рт.ст.; nD20 1 ,4188; d420 0,9024.
П р и м е р 3. Аналогично примеру 2 целевой продукт получают из 180 г едкого натра, 119,5 г хлороформа, 145 г ацетона, этерификацию ведут в присутствии серной кислоты и после фильтрации сульфата натрия, отгонки метанола, промывки рассолом, аммонолиза 210 мл концентрированного раствора аммиака в 230 мл метанола и упарки, сухой остаток восстанавливают 13 г алюмогидрида лития в 400 мл сухого эфира, разлагают избыток восстановителя, органический слой сушат и упаривают. Остаток растворяют в 50 мл хлористого метилена, к раствору прибавляют 1,2 г бензилтриэтиламмоний хлорида и 80 мл 50%-ного водного раствора едкого натра. К реакционной смеси прибавляют раствор 34 г (23 мл) хлороформа в 50 мл хлористого метилена и перемешивают в течение 1 ч, затем выдерживают при кипении хлористого метилена 1 ч. Органический слой отделяют, водный слой экстрагируют хлористым метиленом, экстракт промывают 5%-ным водным раствором соляной кислоты, 1%-ным водным раствором едкого натра, водой, сушат безводным сульфатом натрия, хлористый метилен отгоняют, а остаток перегоняют в вакууме и получают 4,3 г целевого продукта с т.кип. 80-81оС/80 мм рт.ст.; nD20 1,4182.
П р и м е р 4. К тщательно перемешиваемому и охлажденному до (-1)-(-5)оС раствору 250 г (4,5 моль) едкого кали в 1 л метанола прибавляют по каплям смесь 119,5 г (1 моль) хлороформа и 145 г (2,5 моль) ацетона. Далее поступают аналогично примеру 1 и получают 4,5 г 2-метоксиизобутилизоцианида с т.кип. 70-72оС/62 мм рт.ст.; nD20 1,4187. Хроматограмма на силуфоле UV-254: в этаноле одно пятно с Rf 0,85; в этилацетате одно пятно с Rf 0,8; в системе эфир - гексан 1:1 одно пятно с Rf 0,50.
П р и м е р 5. При охлаждении и интенсивном перемешивании к раствору 223 г едкого кали в 600 мл 20%-ного водного метанола прибавляют раствор 150 г 1,1,1-трихлор-трет-бутанола в 300 мл метанола с такой скоростью, чтобы температура реакционной массы не превышала 0оС, затем дают реакционной смеси дойти до комнатной температуры и продолжают перемешивание в течение 1 ч, а для завершения реакции кипятят в течение 2 ч. После охлаждения осадок хлористого калия отфильтровывают и промывают 100 мл метанола. От фильтрата отгоняют растворитель, остаток доводят 10%-ной серной кислотой до рН ≈ 1, неорганический осадок отделяют фильтрованием, промывают эфиром, водный раствор 2-3 раза экстрагируют эфиром, объединенный экстракт сушат безводным сульфатом натрия. Эфир упаривают, к остатку прибавляют 1 л метанола и 40 г смолы КУ-2-8 и далее поступают аналогично примеру 1, используя 390 мл концентрированного раствора аммиака в 400 мл метанола, на восстановление пошло 30 г алюмогидрида лития и 800 мл сухого эфира. Остаток после восстановления растворяют в 30 мл хлороформа и прибавляют к суспензии 40 г едкого кали в 120 мл бензола и получают 14,2 г ( (15,6%) 2-метоксиизобутилизоцианида с т.кип. 80-81оC/8 мм рт.ст. Hg; nD201,4184.
Для всех опытов был проведен анализ с помощью газовой хроматографии на приборе ЛХМ-8МД, колонка из нержавеющей стали диаметром 0,3 см, длиной 100 см, заполненная 5% OV-17 на "инертоне супер", 0,125-0,160, температура 95оС, газ-носитель - гелий 21 мл/мин, раствор 2-метоксиизобутилизоцианида в бензоле. Время выхода бензола 40 с, время выхода 2-метоксиизобутилизоцианида 140 с. Других пиков на хроматограммах не обнаружено. Все использованные физико-химичес- кие методы неизменно показывают высокую чистоту целевого продукта.
Как видно из приведенных примеров, предлагаемый способ прост в осуществлении, основан на использовании доступных исходных соединений, не требует выделения промежуточных соединений. Получаемый при этом продукт имеет высокую степень чистоты (больше 99%), что подтверждено данными анализов ТСХ-, ГЖХ- и ПМР-спектрами.
Формула изобретения: 1. СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 2-МЕТОКСИИЗОБУТИЛИЗОЦИАНИДА с использованием метилового эфира 2-метоксиизомасляной кислоты, включающий его аммонолиз с получением амида 2-метоксиизомасляной кислоты, последующее восстановление LiAlH4 в органическом растворителе до 2-метоксиизобутиламина, отличающийся тем, что, с целью упрощения процесса, хлороформ подвергают взаимодействию с ацетоном в присутствии щелочи в среде метанола при температуре прибавления реагентов, не превышающей 0oС, с последующим самопроизвольным повышением температуры не выше 45oС и выдержкой при комнатной температуре с последующей обработкой метанолом в присутствии кислого катализатора с получением реакционной массы, содержащей метиловый эфир 2-метоксиизомасляной кислоты, которую непосредственно подвергают аммонолизу, восстановление амида ведут в среде диэтилового эфира и полученный при этом амин обрабатывают щелочью и хлороформом в среде органического растворителя.
2. Способ по п.1, отличающийся тем, что в качестве органического растворителя используют бензол.
3. Способ по п.1, отличающийся тем, что при обработке амина используют тонкоизмельченное едкое кали.
4. Способ по п. 1, отличающийся тем, что обработку амина ведут в присутствии катализатора межфазного переноса.