Forbidden

You don't have permission to access /zzz_siteguard.php on this server.

1,3-БИС(ИЗОБУТИЛТИОЭТИЛ)-5-ИЗОБУТИЛТИОЭТИЛОКСИ-6-МЕТИЛ- УРАЦИЛ, ПРОЯВЛЯЮЩИЙ ИММУНОТРОПНУЮ АКТИВНОСТЬ - Патент РФ 2027710
Главная страница  |  Описание сайта  |  Контакты
1,3-БИС(ИЗОБУТИЛТИОЭТИЛ)-5-ИЗОБУТИЛТИОЭТИЛОКСИ-6-МЕТИЛ- УРАЦИЛ, ПРОЯВЛЯЮЩИЙ ИММУНОТРОПНУЮ АКТИВНОСТЬ
1,3-БИС(ИЗОБУТИЛТИОЭТИЛ)-5-ИЗОБУТИЛТИОЭТИЛОКСИ-6-МЕТИЛ- УРАЦИЛ, ПРОЯВЛЯЮЩИЙ ИММУНОТРОПНУЮ АКТИВНОСТЬ

1,3-БИС(ИЗОБУТИЛТИОЭТИЛ)-5-ИЗОБУТИЛТИОЭТИЛОКСИ-6-МЕТИЛ- УРАЦИЛ, ПРОЯВЛЯЮЩИЙ ИММУНОТРОПНУЮ АКТИВНОСТЬ

Патент Российской Федерации
Суть изобретения: Использование: в качестве иммунотропного средства в медицине. Сущность изобретения: продукт - 1,3 - бис(изобутилтиоэтил) - 5 - изобутилтиоэтилокси - 6 метилурацил, бф C23H42N2O3S3 , выход 42,18%. Реагент 1: 5 - гидрокси - 6 метилурацил. Реагент 2: β - хлорэтилизобутилсульфид. Условия процесса: в водно-спиртовом растворе в присутствии щелочи. 3 табл.
Поиск по сайту

1. С помощью поисковых систем

   С помощью Google:    

2. Экспресс-поиск по номеру патента


введите номер патента (7 цифр)

3. По номеру патента и году публикации

2000000 ... 2099999   (1994-1997 гг.)

2100000 ... 2199999   (1997-2003 гг.)
Номер патента: 2027710
Класс(ы) патента: C07D239/62, A61K31/505
Номер заявки: 4917731/04
Дата подачи заявки: 11.03.1991
Дата публикации: 27.01.1995
Заявитель(и): Институт органической химии Уральского отделения РАН; Башкирский государственный медицинский институт
Автор(ы): Кривоногов В.П.; Толстиков Г.А.; Муринов Ю.И.; Зарудий Ф.С.; Лазарева Д.Н.; Исмагилова А.Ф.; Волкова С.С.; Спирихин Л.В.; Абдрахманов И.Б.; Афзалетдинова Н.Г.; Хисамутдинов Р.А.
Патентообладатель(и): Институт органической химии Уральского отделения РАН; Башкирский государственный медицинский институт
Описание изобретения: Изобретение относится к области органической химии, конкретно к новому химическому соединению - 1,3-бис(изо- бутилтиоэтил)-5-изобутилтиоэтокси-6-метилурацилу формулы
проявляющему выраженную иммунотропную активность.
Указанное соединение, его свойства в литературе не описаны.
Аналогом по строению и назначению является 6-метилурацил, способ которого описан в литературе.

Недостаток 6-метилурацила в том, что он слабо стимулирует гуморальный иммунитет.
Новое соединение - 1,3-бис(изобутилтиоэтил)-5-изобутилтиоэтокси-6-метилура-цил (11-89-3), номер регистрационного удостоверения 9374189 от 11 августа 1989 г., характеризуется выраженной иммунотропной активностью.
1,3-Бис(изобутилтиоэтил)-5-изобутилти- оэтокси-6-метилурацил получают в условиях известного способа, согласно которому 5-гидрокси-6-метилурацил в водно-спиртовой среде в присутствии едкого кали обрабатывают трех-, четырехкратным мольным количеством β-хлорэтилизобутилсульфидом при комнатной температуре с последующим нагреванием реакционной смеси до 90оС и перемешиванием при этой температуре до нейтральной или слабокислой среды (2-3 ч). Выход 42,18% 1,3-бис(изобутилтиоэтил)-5-изобутилтиоэтокси-6-метилурацила, представляющего собой светло-желтую жидкость с nD20 1,5320, хорошо растворимую в хлороформе, бензоле, эфире, ацетоне, спирте и нерастворимую в воде.
Найдено,%: C 56,00; H 8,84; N 5,70; S 20. 44.
C23H42N2O3S3
Вычислено,%: C 56,29; H 8,63; N 5,75; S 19,60; O 9,78.
ИК спектр (ν, см-1): 740 (RCH2S); 1000 (ωC = C, RCH = CHR) 1090, 1120 (νC-O-C); 1240 (); 1090, 1120, 1140, 1240, 1340 (νC-N); 1380, 1390 (гем. ); 1440 (); 1650, 1700 (νC = O, -N-C=O); 2880 (); 2930 (); 3200 (νC-N).

ЯМР1Н (δ, м.д., CDCl3): 0,99 (д, J = 6,64; 18H); 1,8 (м, 3Н); 2,37 (с, 3Н6); 2,465 (д, J = 6,85; 4Н); 2,5 (д, J = 5,93; 2Н); 2,74 (сикст.) J = 6,57; 4Н); 2,82 (сикст.) J = 7,14, 2Нб); 4,0 (т, J = 7,96; 6H).
Иммунные свойства и острая токсичность предлагаемого соединения изучена на кафедре совместной лаборатории Института органической химии Уральского отделения РАН и кафедре фармакологии Башкирского медицинского института им. 15-летия ВКЛСМ.
Исследования проводили на белых беспородных мышах массой 18-20 г.
Острую токсичность определяли на беспородных мышах обоего пола при однократном внутрибрюшинном введении. Вводили дозы 50-1600 мг/кг. После введения токсических доз через 5-10 мин у животных наблюдалась вялость, вытягивание конечностей, снижение подвижности. Смерть наступала от остановки дыхания.
Параметры токсичности определяли по методу Кербера. При внутрибрюшинном введении ЛД50 соединения составила 400±34,5. На основании классификации токсичности веществ при введении под кожу и брюшную полость данное соединение относится к малотоксичным.
Влияние соединения 1,3-бис(изобутилтиоэтил)-5-изобутилтиоэтокси-6-метилура-цила на иммунную систему изучали на моделях гиперчувствительности замедленного типа (ГЗТ) к 2,4-динитрофторбензолу (ДНФБ) воспроизводили сенсибилизацией животных нанесением на кожу живота 25 мкл 0,5%-ного раствора ДФНБ в смеси ацетона с оливковым маслом (4:1). Через 5 сут после сенсибилизации на предварительно измеренные микрометром уши капали по 20 мкл 0,25% -ного раствора ДНФБ. Реакцию оценивали по отеку уха через 24 ч после нанесения разрешающей дозы ДФНБ. Соединение вводили в дозе 40 мг/кг (1/10 от ЛД50) в течение 4 сут, начиная с первого дня после сенсибилизации. Структурный аналог соединения метилурацил вводили в общепринятой дозе (200 мг/кг).
Влияние соединения 11-89-3 на реакцию ГЗТ у мышей дано в табл.1.
Значение прироста толщины ушей в опытной и контрольной группах одинаковы, что позволяет говорить об отсутствии у соединения 11-89-3 супрессирующего влияния на клеточное звено иммунитета, в отличие от структурного аналога метилурацила, который достоверно стимулировал реакцию ГЗТ к ДНФБ.
Влияние соединения 11-89-3 на образование АОК в селезенках беспородных мышей-самцов приведены в табл.2.
Соединение 11-89-3 [1,3-бис(изобутилтиоэтил)-5-изобутилтиоэтокси-6-метилура-цил] существенно стимулирует образование АОК, являясь более активным (Р < 0,05) ( в 3 раза), чем известный препарат 6-метилурацил, не влияя на массу селезенки и не увеличивая, в отличие от 6-метилурацила, количества силеноцитов.
Так как соединение 11-89-3 увеличивает число АОК, авторами проведено дополнительное исследование влияния данного вещества на титры гемагглютининов. Титр гемагглютинации определяли по общепринятой методике.
Соединение 11-89-3 вводили в течение 4-х сут после иммунизации в дозе 1/10 от ЛД50. В качестве препарата сравнения использовали 6-метилурацил в дозе 200 мг/кг в том же режиме введения (см.табл.3).
Соединение 11-89-3 [1,3-бис(изобутилэтил)-5-изобутилтиоэтокси-6-метилурацил] аналогично 6-метилурацилу увеличивает титры гемагглютининов, что еще раз подтверждает стимулирующее влияние вещества 11-89-3 на гуморальный иммунный ответ.
Таким образом, 1,3-бис(изобутилтиоэтил)-5-изобутилтиоэтокси-6-метилурацил активнее в 3 раза (число АОКх106 спленоцитов 2289,0±278,5), 6-метилурацила (число АОКх106 спленоцитов 75,3±28,6), соединение не влияет на массу селезенки и не увеличивает, в отличие от 6-метилурацила, количества спленоцитов, а также аналогично 6-метилурацилу увеличивает титры гемагглютининов, что подтверждает стимулирующее влияние вещества 11-89-3 на гуморальный иммунный ответ.
Данное изобретение иллюстрируется примерами.
П р и м е р 1. 1,3-Бис(изобутилтиоэтил)-5-изобутилтиоэтокси-6-метилурацил.
В трехгорлую колбу емкостью 1000 мл, снабженную механической мешалкой, обратным холодильником, капельной воронкой, заливают 250 мл воды, присыпают 61 г 82%-ного едкого кали (0,9 моль), приливают 250 мл спирта и присыпают 42,9 г (0,3 моль) 5-гидрокси-6-метилурацила при перемешивании. К полученному гомогенному раствору прибавляют по каплям 152,5 г (1,0 моль) β-хлорэтилизобутилсульфида в течение 1 ч, нагревают до 90о и при этой температуре перемешивают 4 ч, следя за окончанием реакции по изменению рН (в начале рН 8-9, по окончании реакции рН 7-6). Реакционную смесь охлаждают, отделяют верхний слой, водный экстрагируют эфиром (3х100 мл), соединяют с основным слоем, отгоняют эфир на роторном испарителе ИР-1М, остаток сушат бензолом и получают 140,6 г (95%) полукристаллической массы, из которой отфильтровывают кристаллы, маточник переносят в колбу Кляйзена, отгоняют непрореагировавший β-хлорэтилизобутил- сульфид (20,02) при температуре бани 140-200о/3 мм рт.ст. и получают 62,1 г (42,18%) 1,3-бис-изобутилтиоэтил)-5-изобутилтиоэт- окси-6-метилурацила, представляющего собой светло-желтую жидкость с nD20 1,5320, хорошо растворимую в хлороформе, бензоле, эфире, ацетоне, спирте и нерастворимую в воде.
Найдено,%: C 56,00; H 8,84; N 5,70; S 20,44.
C23H42N2O3S3
Вычислено,%: C 56,29; H 8,63; N 5,75; S 19,6; O 9,78.
ИК-спектр (ν, см-1): 740 (RCH2S; 1000 (ωC = C, RCH = CHR); 1090, 1120 (νC-O-C); 1240 (); 1090, 1120, 1140, 1240, 1340 (νC-N); 1380, 1390 (гем. ); 1440 (); 1650, 1700 (νC=O,N-C-O); 2880 (); 2930 (); 3200 (νC-N).

ЯМР1Н (δ, м. д. CDCl3); 0,99 (д, J = 6,64; 18Н); 1,8 (м, 3H); 2,37 (с, 3Нс6); 2,465 (д, J = 6,85; 4Н); 2,5 (д, J = 5,93; 2Н); 2,74 (сикст. , J = 6,57; 4Н); 2,82 (сикст. J = 7,14; 2Нб); 4,0 (т, J = 7,96; 6H).
Биологическая активность 1,3-бис(изобутилтиоэтил)-5-изобутилтиоэтокси-6-мети- лурацил (11-89-3) иллюстрируется следующими примерами.
П р и м е р 2. В качестве модели клеточного иммунитета использовали реакцию гиперчувствительности замедленного типа (ГЗТ) у беспородных мышей. Реакцию ГЗТ воспроизводили обычным способом, сенсибилизируя мышей нанесением на выстриженный живот 25 мкл 4,5%-ного раствора ДНФБ в смеси ацетона с оливковым маслом (4:1). Через 5 сут после сенсибилизации на предварительно измеренные микрометром уши капали по 20 мкл 0,25%-ного раствора ДНФБ. Реакцию оценивали по отеку уха через 24 ч после нанесения разрешающей дозы ДНФБ. Соединение вводили в дозе 40 мг/кг (1/10 ЛД50) в течение 4 сут, начиная с первого дня после сенсибилизации. Структурный аналог соединения 6-метилурацил вводили в общепринятой дозе (200 мг/кг) по той же схеме.
1,3-Бис(изобутилтиоэтил)-5-изобутилти- оэтокси-6-метилурацил (11-89-3) не оказывает супрессивного действия на клеточное звено иммунного ответа. При дозе 40 мг/кг прирост толщины ушей (в %) составляет 46,5±5,5, в отличие от структурного аналога 6-метилурацила, который достоверно стимулирует реакцию ГЗТ к ДНФБ. Так, при дозе 200 мг/кг прирост толщины ушей (в %) составляет 60,2±4,8 (см.табл.1).
П р и м е р 3. В качестве модели первичного иммунного ответа использовали метод локального гемолиза в геле N.K.Jerne, A.A. Nordin в модификации A.J. Cunningham.
Беспородных мышей иммунизировали внутрибрюшинным введением нормиммунной дозы (2х108) эритроцитов барабана за 4 полных суток до опыта. Взвесью спленоцитов эритроцитов барабана и комплемента морской свинки в соотношении 1:1:2 заполняли камеры. После инкубации в термостате при температуре 37оС в течение 1,5 часа подсчитывали визуально число зон гемолиза, соответствующее количеству антителообразующих клеток (АОК). Производили перерасчет АОК на 106спленоцитов. Соединение вводили на +1-+4 сутки после иммунизации в дозе 1/10 ЛД50 (140 мг/кг). Для 11-89-3 число АОКх106 спленоцитов равно 2289,0±278,5. В качестве препарата сравнения использовали 6-метилурацил в дозе 200 мг/кг в том же режиме введения, число АОКх106спленоцитов равно 751,3±28,6.
1,3-Бис(изобутилтиоэтил)-5-изобутил- тиоэтокси-6-метилурацил оказывает в 3 раза выше, чем 6-метилурацил, стимулирующее влияние на антителогенез, не увеличивая массу селезенки и не увеличивая, в отличие от структурного аналога 6-метилурацила, количество спленоцитов (см.табл.2).
П р и м е р 4. Исследование влияния данного соединения 11-89-3 на титры гемагглютининов проводили по общепринятой методике.
Соединение 11-89-3 вводили в течение 4 сут после иммунизации в дозе 1/10 от ЛД50. В качестве препарата сравнения использовали 6-метилурацил в дозе 200 мг/кг в том же режиме введения.
1,3-Бис(изобутилтиоэтил)-5-изобутилти- оэтокси-6-метилурацил аналогично 6-метилурацилу увеличивает титры гемагглютининов, что еще раз подтверждает стимулирующее влияние вещества 11-89-3 на гуморальный иммунный ответ (см. табл.3).
П р и м е р 5. Острая токсичность 1,3-бис(изобутилтиоэтил)-5-изобутилтиоэтокси-6-метилурацила (11-89-3) определяли на беспородных мышах обоего пола массой 18-20 г при однократном внутрибрюшинном введении. Вводили дозы от 50 до 1600 мг/кг. После введения токсических доз через 5-10 мин у животных наблюдалось угнетение состояния, вытягивание конечностей, они были малоподвижны, смерть наступила от остановки дыхания.
Параметры токсичности определяли по методу Кербера. При внутрибрюшинном введении соединение 1,3-бис-(изобутилтиоэтил)-5-изобутилтиоэтокси-6-метилурацила ЛД50составляет 400,0±34,5. На основании классификации токсичности веществ при введении под кожу и брюшную полость данное соединение относится к малотоксичным.
Таким образом, малотоксичное соединение 1,3-бис(изобутилтиоэтил)-5-изобутилтиоэтокси-6-метилурацил характеризуется выраженной иммунотропной активностью, слабо подавляет клеточное звено иммунного ответа и стимулирует антителогенез в 3 раза лучше, чем аналог 6-метилурацил. Соединение 11-89-3 может найти практическое применение как иммуномодулятор, стимулирующий гуморальный иммунитет.
Формула изобретения: 1,3-БИС(ИЗОБУТИЛТИОЭТИЛ)-5-ИЗОБУТИЛТИОЭТИЛОКСИ-6-МЕТИЛ-УРАЦИЛ, ПРОЯВЛЯЮЩИЙ ИММУНОТРОПНУЮ АКТИВНОСТЬ.
1,3 - Бис(изобутилтиоэтил)-5-изобутилтиоэтилокси-6-метилурацил формулы

проявляющий иммунотропную активность.