Главная страница  |  Описание сайта  |  Контакты
ПРОИЗВОДНЫЕ ТИЕНИЛОКСИАЛКИЛАМИНА ИЛИ ИХ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИ СОВМЕСТИМЫЕ КИСЛЫЕ АДДИТИВНЫЕ СОЛИ
ПРОИЗВОДНЫЕ ТИЕНИЛОКСИАЛКИЛАМИНА ИЛИ ИХ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИ СОВМЕСТИМЫЕ КИСЛЫЕ АДДИТИВНЫЕ СОЛИ

ПРОИЗВОДНЫЕ ТИЕНИЛОКСИАЛКИЛАМИНА ИЛИ ИХ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИ СОВМЕСТИМЫЕ КИСЛЫЕ АДДИТИВНЫЕ СОЛИ

Патент Российской Федерации
Суть изобретения: Использование: в медицине, в частности в противоаритмических средствах. Сущность изобретения: продукт - 5-производные тиенилоксиалкиламина ф-лы (см. рис. ), где r - разные - водород или группа -O-CH2-CH2-NR1R2 при R1 , R2 - алкил или вместе с азотом образуют пирролидинилгруппу, n =1-5. Реагент 1: соответствующее производное окситиенила. Реагент 2: соответствующий амин. Условия реакции: в присутствии сильного основания в инертном органическом растворителе.
Поиск по сайту

1. С помощью поисковых систем

   С помощью Google:    

2. Экспресс-поиск по номеру патента


введите номер патента (7 цифр)

3. По номеру патента и году публикации

2000000 ... 2099999   (1994-1997 гг.)

2100000 ... 2199999   (1997-2003 гг.)
Номер патента: 2027716
Класс(ы) патента: C07D409/06, A61K31/38
Номер заявки: 4830169/04
Дата подачи заявки: 14.05.1990
Дата публикации: 27.01.1995
Заявитель(и): Эбеве Арцнаймиттель ГмбХ (AT)
Автор(ы): Дитер Биндер[AT]; Герхард Грайер[AT]; Франц Ровенски[AT]; Фридрих Хиллебранд[AT]
Патентообладатель(и): Эбеве Арцнаймиттель ГмбХ (AT)
Описание изобретения: Изобретение относится к новым терапевтически ценным производным тиенилоксиалкиламина общей формулы
(I) причем -O-CH2-CH2-N (R1,R2) может стоять в положении 4 или 5 тиофенового кольца и
R1 и R2 - одинаковые или различные и обозначают соответственно алкил, содержащий 1-8 атомов углерода, или R1 и R2 вместе с атомом азота образуют пирролидинилгруппу;
n - обозначает целое число от 1 до 5, и к их фармацевтически совместимым кислым аддитивным солям.
Новые производные тиенилоксиалкиламина проявляют выгодное противоаритмическое действие и находят особое применение при заболеваниях системы сердечного кровообращения.
Способ получения новых соединений общей формулы I состоит в том, что соединение общей формулы
(II) причем группа OH может находиться в положении 4 или 5 тиофенового кольца, превращают с соединением общей формулы
X-CH2-CH2-N (III) в которой R1 и R2 имеют вышеуказанные значения и Х обозначает хлор, бром или йод, в присутствии по меньшей мере эквивалента сильного основания в инертном органическом растворителе, и полученные основания формулы I, в случае необходимости, переводят в кислые аддитивные соли.
Способ получения лучше всего осуществляют таким образом, что соединение формулы II растворяют в инертном органическом растворителе, как например диметилформамиде, диметилсульфоксиде или диэтилкарбонате, и смешивают по меньшей мере с эквивалентом сильного основания, предпочтительно щелочного алкоголята или щелочного гидрида и, в случае щелочного алкоголята, отгоняют образующийся или служащий в качестве растворителя алкоголят спирт. При этом температура превращения лежит между 60 и 120оС. Затем происходит превращение с соединением общей формулы III при 50-100оС. Время реакции составляет в этом случае от 30 мин до 2 ч.
Поскольку свободные основания общей формулы I представляют в большинстве случаев только трудно кристаллизирующиеся и в большинстве случаев перегоняемые без разложения масла, рекомендуется производить очистку через хорошо кристаллизирующиеся кислые аддитивные соединения, как, например, гидрохлориды, которые можно хорошо перекристаллизовывать.
Для этого растворяют сырое основание в подходящем растворителе, например в низшем спирте или просто эфире, добавляют по меньшей мере эквивалентное количество протонной кислоты, выпаривают растворитель в вакууме и перекристаллизовывают остаток из метанола, этанола или предпочтительно ацетона, в случае необходимости, при добавке простого эфира.
Эти кислые аддитивные соли можно переводить затем известным образом, например с помощью щелочей или ионообменников, в свободные соединения, из которых превращением с неорганическими или органическими кислотами, особенно с такими, которые пригодны для образования применяемых в терапии солей, можно получать другие соли.
Соединения формулы III, если они не известны в литературе и не имеются в продаже, можно получать известным специалисту способом.
Кислые аддитивные соли конечных соединений можно получать известным образом, например добавкой щелочи или ионообменника, переводить в свободные основания. Другие соли можно образовывать из них превращением с неорганическими или органическими кислотами, особенно с такими, которые пригодны для получения применяемых в терапии и приемлемых в фармацевтике солей.
Подходящими примерами для подобных приемлемых в фармацевтике солей наряду с солью соляной кислоты являются соли бромистоводородной кислоты, серной кислоты, азотной кислоты, фосфорной кислоты, сульфокислот, уксусной кислоты, бензойной кислоты, малеиновой кислоты, винной кислоты, лимонной кислоты и т.п. Но можно применять также другие кислоты.
Новые соединения формулы I и их применяемые в фармацевтике соли проявляют исключительные противоаритмические свойства.
На основании этих фармакологических свойств новые соединения можно применять в качестве медикамента в отдельности или в смеси с другими активными веществами в форме обычных галеновых препаратов при заболеваниях, которые вызываются нарушениями сердечного ритма, например при тахикардии.
Новые соединения могут содержаться в фармацевтических составах по изобретению в количестве около 20-200 мг/таблетку, причем остаток представляет фармацевтически приемлемый наполнитель.
Подходящая доза для назначения новых соединений составляет около 2-20 мг/кг в день, однако, в зависимости от состояния пациента, применяют и другие дозы. Новые соединения можно назначать в более значительных дозах и оральным путем применять.
В противоположность существующим противоаритмическим средствам класса 1, например Амиодарону или Верапамилу, предложенные соединения имеют то преимущество, что происходит равномерное удлинение периодов возбудимости и рефрактерных периодов сердца, поэтому отсутствуют также аритмогенная способность. У модели повторной перфузионной аритмии на собаке соединение является эффективным при дозировке 2 мг на 1 кг массы тела при вентрикулярных аритмиях и переводят последние в синусовый ритм. В противоположность обычным противоаритмическим средствам класса 1 нет никакого влияния на гемодинамику.
Следующие примеры поясняют изобретение подробнее, не ограничивая этим последнее.
П р и м е р 1. [3-(2-Бутил-бензо[b]фуранил]-[5-(2-диэтиламино-этокси-2-тиенил]- метанон, гидрохлорид
К раствору 7,1 г (23,7 ммоль) (2-бутил-3-бензо) (b) фуранил-(5-гидрокси-2-тиенил)-метанона в 140 мл диэтилкарбоната добавляют 29,5 мл 1 М метанолового раствора метилата натрия и затем погружают в горячую масляную баню с температурой 132оС. Отгоняют MeO до тех пор, пока реакционная смесь не достигает температуры 110-112оС. После этого охлаждают и при 35-40оС добавляют раствор 4,1 г (30,2 ммоль) 2-диэтиламиноэтилхлорида (полученного распределением 5,8 г 2-диэтиламиэтилхлорида, гидрохлорида между 100 мл насыщенного раствора бикарбоната натрия и 40 мл простого эфира, трехкратной экстракцией водной фазы каждый раз по 30 мл простого эфира, сушкой и выпариванием соединенных органических фаз) в 57 мл диэтилкарбоната. По окончании добавки нагревают до 90-93оС. Из суспензии выпадает тонкий желтый осадок. После 50 мин выпаривают, распределяют жирный кристаллический остаток между 350 мл насыщенного раствора бикарбоната натрия и 200 мл простого эфира, перемешивают и разделяют фазы, соединенные органические фазы сушат над сульфатом натрия/активированным углем и выпаривают. Получают 9,0 г оранжевого масла (95% от теории).
Сырой продукт растворяют в 120 мл абсолютного простого эфира и вводят при охлаждении сухую газообразную HCl. Получающийся сначала слегка жирный гидрохлорид кристаллизуют и отсасывают светло-желтые кристаллы. Полученные таким путем около 10 г сырого продукта растворяют в 180 мл абсолютного ацетона, фильтруют и концентрируют раствор до 100 мл. Его охлаждают и дополняют кристаллизацию в течение ночи в низкотемпературном холодильном шкафу.
Осажденные кристаллы отсасывают и промывают холодным ацетоном.
Выход 7,5 г бесцветных кристаллов (73% от теории); т.пл. 130-132оС.
C23H29NO3S (436,02).
Вычислено,%: C 63,36; H 6,94; N 3,21.
Найдено,%: C 63,22; H 6,93; N 3,15.
1Н ЯМР (CDCl3):
δ (ppm): 13-11 (очень широкий; 1Н,HCl), 7,61-7,19 (m,5H), 4 B2-H и Th-H3); 6,37 (d; 1H; Th-H4), 4,79 (t, 2H,-OCH2), 3,52 (t, 2H,-NCH2), 3,28 (q, 4H, N(CH2-CH3)2), 2,96 (t, 2H, Ar-CH2), 1,90-1,25 (m, 4H,-CH2-CH2-), 1,46 (t, 6H,(CH-CH3)2, 0,91 (N, 3H,-CH3).
Исходный продукт можно получать следующим образом:
Хлорангидрид 5-метокси-2-тиофенкарбоновой кислоты
15,0 г (94,8 ммоль) 5-метокси-2-тиофенкарбоновой кислоты нагревают в течение 30 мин при флегме в 100 мл хлористого тионила и 1 мл абсолютного диметилформамида. Затем отгоняют избыточный хлористый тионил в вакууме. Сырой продукт (около 18 г буроватого масла) подвергают молекулярной перегонке.
Выход 14,6 г желтоватого масла (87% от теории); т.кип. 70-75оС/0,04 мбар.
(2-Бутил-3-бензо[b]фуранил)-(5-меток-си-2-тиенил)-метанон
3,0 г (17,2 ммоль) 2-бутил-бензо[b]фурана растворяют в 30 мл абсолютного хлороформа, охлаждают раствор до 0оС и смешивают с 3,6 г (20,4 ммоль) хлорангидрида 5-метокси-2-тиофенкарбоновой кислоты, растворенного в 5 мл абсолютного хлороформа, и затем закапывают при 0-3оС 2,8 мл SnCl4. Перемешивают еще 2 ч при 0оС. Реакционную смесь при охлаждении льдом опорожняют на 50 мл 2н.HCl, разделяют фазы и водную фазу экстрагируют исчерпывающе простым эфиром. Фазу хлороформа и фазу простого эфира промывают соответственно 50 мл 2н. NaOH, соединяют, сушат над сульфатом натрия и выпаривают. Сырой продукт подвергают молекулярной перегонке.
Выход: 4,4 г светло-желтого масла (81% от теории); т.кип. 145-148оС/0,03 мбар.
(2-Бутил-3-бензо[b]фуранил)-(5-гидрок- си-2-тиенил)-метанол
Раствор 10,0 г (31,8 ммоль) (2-бутил-3-бензо[b]фуранил)-(5-метокси-2-тиенил)-ме-танона в 100 мл абсолютного хлороформа охлаждают до 15оС и при 15-20оС смешивают с 10 мл (106 ммоль) трехбромистого бора. Затем реакционную смесь нагревают при флегме.
После 1,5 ч опорожняют на 300 мл 2н.HCl, интенсивно перемешивают 10 мин, разделяют фазы и экстрагируют водную фазу еще 2 раза хлористым метиленом. Соединенные органические фазы экстрагируют путем встряхивания 5 раз с 120 мл насыщенного раствора бикарбоната натрия. Соединенные водные фазы окисляют концентрированной HCl и экстрагируют хлористым метиленом. Соединенные органические фазы сушат над сульфатом натрия/активированным углем, фильтруют и выпаривают. Сырой продукт направляют непосредственно в следующую стадию.
Выход 7,6 г вязкого масла (80% от теории).
Элементарный микроанализ: C17H16O3S (300,21).
Вычислено,%: C 67,98; H 5,37.
Найдено,%: C 68,04; H 5,42.
1Н-спектр ядерного магнитного резонанса:
(В CDCl3 соединение существует в трех таутомерных формах а,b и с).

а) δ (ppm): 7,60-7,15 (m, 4H, BZ-H), 7,42 (d, 1H, Th-H3), 6,18 (d, 1H, Th-H4), 2,85 (t, 2H, AZ CH2), 1,98-1,10 (m, 4H,-CH2-CH2), 0,90 (t, 3H,-CH3);
b) δ (ppm): 7,60-7,15 (m, 4H, BZ-H), 6,66 (dd, 1H, Th-H3), 3,76 (d, 2H, T-H4), 2,85 (t, 2H, Ar-CH2), 1,98-1,10 (m, 4H,-CH2-CH2), 0,90 (t, 3H,-CH3).
c) δ (ppm): 7,70 (dd, 1H, Th-H4), 7,60-7,15 (m, 4H, BZ-H), 6,45 (dd, 1H, Th-H3), 5,88 (dd, 1H, Th-H2), 2,85 (t, 2H), A-CH2), 1,98-1,10 (m, 4H, -CH2-CH2), 0,90 (t, 3H,-CH3).
П р и м е р 2. [3-(2-Бутил-бензо[b]фуранил)]-[5-(2-(1-пирролидинил)-этокси)-2- тиенил]-метанон, гидрохлорид
6,00 г (20,0 ммоль) [3-(2-бутил-бензо[b]фуранил)]-(5-гидрокси-2-тиенил)-мета- нона растворяют в 120 мл диэтилкарбоната и смешивают с 4,60 мл 5,6 М раствора метилата натрия. Затем опускают в горячую масляную баню с температурой 135оС и отгоняют метанол в потоке азота, пока точка кипения реакционной смеси не достигает 115оС. После этого охлаждают и при температуре 35-40оС закапывают раствор 3,50 г (26,3 ммоль) 1-(2-хлорэтил)-пирролидина (выделенного на 4,50 г гидрохлорида, в 60 мл диэтилкарбоната. По окончании добавки нагревают до 90-95оС. После одного часа выпаривают, жирный кристаллический остаток распределяют между 300 мл насыщенного раствора бикарбоната натрия и 200 мл простого эфира, перемешивают и разделяют фазы. Водную фазу экстрагируют встряхиванием еще три раза всего с 300 мл простого эфира, и соединенные органические фазы сушат над сульфатом натрия и выпаривают. Получают 6,73 г коричневого масла.
Этот продукт суспендируют в 50 мл 4н. соляной кислоты и нагревают 10 мин при флегме. После этого нейтрализуют с помощью 4н. натрового щелока и экстрагируют 5 раз всего 500 мл простого эфира. Соединенные органические фазы сушат над сульфатом натрия, фильтруют и выпаривают.
Сырой продукт поглощают в 100 мл абсолютного простого эфира и пропускают при охлаждении хлористый водород. Выпадающий в осадок кристаллический продукт отсасывают и перекристаллизовывают из этилацетата.
Выход 7,00 г бесцветных кристаллов (80,7% от теории); т.пл. 137-139оС (этилацетат).
Элементарный микроанализ: C23H28NClO3S (434,00).
Вычислено,%: C 63,65; H 6,50; N 3,23.
Найдено,%: C 63,42; H 6,54; N 3,17.
1Н-ЯМР (CDCl3):
δ (ppm): 7,56-7,19 (m, 5H, BZ-HTh-H3), 6,37 (d, 1H, Th-H4), 4,75 (t, 2H, -O-CH2-), 3,80-3,50 (m, 6H,-CH2N(-CH)2): 2,96 (t, 2H, Ar-CH2), 2,10 (m, 4H, PYr: -CH2-CH2), 1,90-1,30 (m, 4H,-CH2-CH2-CH3); 0,91 (t, 3H,-CH3).
П р и м е р 3. [3-(2-Бутил-бензо[b]фуранил]-[4-(2-диэтиламиноэтокси)-2- тиенил]-метанон, гидрохлорид
3,50 г (11,7 ммоль) [3-(2-бутил-бензо[b]фуранил)]-(4-гидрокси-2-тиенил)-мета- нона растворяют в 70 мл диэтилкарбоната и смешивают с 2,70 мл 30% -ного раствора метилата натрия. Затем опускают в горячую масляную баню с температурой 135оС и отгоняют метанол в потоке азота, пока через 3 ч точка кипения реакционной смеси не достигает 120оС. После этого охлаждают и при температуре от 35 до 40оС закапывают раствор 1,74 (12,6 ммоль) 2-диэтиламиноэтилхлорида (выделенного из 2,20 г гидрохлорида) в 20 мл диэтилкарбоната. По окончании добавки нагревают до 90-95оС и перемешивают в течение ночи. Растворитель отгоняют, остаток распределяют между 100 мл насыщенного раствора бикарбоната натрия и 100 мл простого эфира, перемешивают и разделяют фазы. Водную фазу экстрагируют еще 3 раза всего 200 мл простого эфира и соединенные органические фазы сушат над сульфатом натрия и выпаривают.
Остаток (3,20 г коричневого масла очищают хроматографией на колонке (100 г силикагеля, растворитель: этилацетат). Получают 1,95 г желтого масла.
Последнее поглощают в 50 мл абсолютного простого эфира и вводят до насыщения хлористый водород. Получающийся сначала жирный гидрохлорид доводят трением до кристаллизации и отсасывают светло-желтые кристаллы. Полученный таким путем сырой продукт перекристаллизовывают из 20 мл этилацетата.
Выход 1,52 г светло-желтых, гигроскопичных кристаллов (29,9% от теории); т.пл. 70-71оС (этилацетат),
Элементарный микроанализ: C23H30NClOS.1,1H2O (455,83).
Вычислено,%: C 60,60; H 7,12; N 3,07.
Найдено,%: C 60,45; H 6,80; N 3,14.
1Н-ЯМР: (CDCl3)
δ, (ppm): 7,47-6,92 (m, 5H, BZ-H и Th-H3), 6,96 (d, 1H, ThH5), 4,95 (t, 2H, -O-CH2-); 3,52-3,00 (m, 6H,-CH2-N (-CH2)2, 3,00-2,52 (m, 5H, Ar-CH2- +HCl+H2O), 1,94-1,42 (m, 4H,-CH2-CH2), 1,42 (t, 6H,-N-CH2-CH3), 0,91 (t, 3H,-CH3).
Исходный продукт можно получать следующим образом:
Хлорангидрид 4-метокси-2-тиофенкарбоновой кислоты
24,0 г (152 ммоль) 4-метокси-2-тиофеникарбоновой кислоты суспендируют в 250 мл хлористого тионила и нагревают 2 ч при флегме. Затем отгоняют избыточный хлористый тионил в вакууме. Сырой продукт подвергают молекулярной перегонке и выкристаллизовывают в сборнике.
Выход 20,0 г светло-желтых кристаллов (74,6% от теории), т.пл. 40оС.
Т.кип. 122-124оС/15 мбар.
[3-(2-бутил-бензо[b]фуранил)]-(4-меток-си-2-тиенил)-метанон
15,0 г (87,1 ммоль) 2-бутил-бензо[b]фурана растворяют в 75 мл абсолютного хлороформа и смешивают при комнатной температуре с 18,6 г (0,11 моль) хлорангидрида 4-метокси-2-тиофенкарбоновой кислоты в 20 мл абсолютного хлороформа. При комнатной температуре закапывают в течение 10 мин 31,8 г (0,12 моль) хлористого олова (IV). После 2 ч перемешивания при 25оС выливают реакционную смесь на смесь 150 мл льда, 15,0 мл концентрированной соляной кислоты и 50,0 мл воды.
Водную фазу экстрагируют 3 раза всего 300 мл хлористого метилена. Соединенные органические фазы промывают 100 мл насыщенного раствора бикарбоната натрия, сушат и выпаривают. Получают 29,4 г коричневого масла, которое очищают хроматографией на колонке (400 г силикагеля, растворитель: петролейный эфир:бензол = =3:1). Собранные чистые фракции подвергают молекулярной перегонке.
Выход 9,12 г золотисто-желтого, вязкого масла 33,3% от теории); т.кип. 140-150оС/0,007 мбар.
Элементарный молекулярный анализ: C18H18O3S (314,41).
Вычислено,%: C 68,76; H 5,77.
Найдено,%: C 68,81; H 5,74.
1Н-ЯМР (CDCl3):
δ (ppm): 7,53-7,18 (m, 5H, BZ-H и Th-H3), 6,77 (d, 1H, Th-H), 3,80 (S, 3H-OCH3), 2,79 (t, 2H, Ar-CH2-), 1,97-1,15 (m, 4H, -CH2-CH2-), 0,90 (t, 3H, -CH3).
[3-(2-Бутил-бензо[b]фуранил)]-(4-гидро-кси-2-тиенил) метанон
8,54 г (27,0 ммоль) [3-(2-бутил-бензо[b]фуранил)]-(4-метокси-2-тиенилметано- на растворяют в 100 мл абсолютного хлороформа и охлаждают до - 10оС. При температуре между - 10 и - 5оС закапывают 22,5 г трехбромистого бора в течение 10 мин, и после этого перемешивают реакционную смесь при 0оС 30 мин.
Затем выливают на смесь 100 мл хлористого метилена, 50 г льда и 25 мл концентрированной соляной кислоты, перемешивают, разделяют фазы и экстрагируют водную фазу 3 раза всего 200 мл хлористого метилена. Соединенные органические фазы промывают один раз 50 мл. 2н. соляной кислоты, сушат над сульфатом натрия, перемешивают с активированным углем, фильтруют и выпаривают.
Выход 6,32 г черного, вязкого масла (77,9% от теории).
Элементарный микроанализ: C17H16O3S (300,38).
Вычислено,%: C 67,98; H 5,37.
Найдено,%: C 67,73; H 5,41.
1НЯМР: CDCl3: δ (ppm): 7,61-7,15 (m, 5H, BZ-H и Th-H3), 7,50-7,30) (S, ширина, 1Н, -OH), 6,77 (d, 1H, Th-H), 2,93 (t, 2H, Ar-CH2-), 1,95-1,11 (m, 4H,-CH2-CH2), 0,88 (t, 3H,-CH3).
Формула изобретения: ПРОИЗВОДНЫЕ ТИЕНИЛОКСИАЛКИЛАМИНА ИЛИ ИХ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИ СОВМЕСТИМЫЕ КИСЛЫЕ АДДИТИВНЫЕ СОЛИ.
Производные тиенилоксиалкиламина общей формулы

где группа - O - CH2 - CH2 - N(R1R2) может находиться в 4- или 5-положении;
R1 и R2 - C1 - C8-алкил или R1 и R2 вместе с атомом азота образуют пирролидинилгруппу;
n = 1 - 5,
или их фармацевтически совместимые кислые аддитивные соли.