Главная страница  |  Описание сайта  |  Контакты
КРИСТАЛЛИЧЕСКАЯ МОДИФИКАЦИЯ ГИДРОХЛОРИДА 2- ДИМЕТИЛАМИНОЭТИЛОВОГО ЭФИРА П-БУТИЛАМИНОБЕНЗОЙНОЙ КИСЛОТЫ И СПОСОБ ЕЕ ПОЛУЧЕНИЯ
КРИСТАЛЛИЧЕСКАЯ МОДИФИКАЦИЯ ГИДРОХЛОРИДА 2- ДИМЕТИЛАМИНОЭТИЛОВОГО ЭФИРА П-БУТИЛАМИНОБЕНЗОЙНОЙ КИСЛОТЫ И СПОСОБ ЕЕ ПОЛУЧЕНИЯ

КРИСТАЛЛИЧЕСКАЯ МОДИФИКАЦИЯ ГИДРОХЛОРИДА 2- ДИМЕТИЛАМИНОЭТИЛОВОГО ЭФИРА П-БУТИЛАМИНОБЕНЗОЙНОЙ КИСЛОТЫ И СПОСОБ ЕЕ ПОЛУЧЕНИЯ

Патент Российской Федерации
Суть изобретения: Использование: в качестве вещества, обладающего местно-анестезирующей активностью. Сущность изобретения продукт: новая кристаллическая модификация гидрохлорида 2-диметиламиноэтилового эфира п-бутиламинобензойной кислоты / β - форма/, характеризующаяся одним эндотермическим эффектом плавления при 148,6 ± 0,3°C и определенными значениями межплоскостных расстояний и относительных интенсивностей рефлексов. Реагент 1: раствор Дикаина. Условия реакции: в воде или органическом растворителе или в их смеси охлаждают хладагентом со скоростью не ниже 8°С/мин до полной кристаллизации раствора с последующей сушкой до остановочной влажности не выше 3%. 3 з.п.ф-лы, 3 ил.
Поиск по сайту

1. С помощью поисковых систем

   С помощью Google:    

2. Экспресс-поиск по номеру патента


введите номер патента (7 цифр)

3. По номеру патента и году публикации

2000000 ... 2099999   (1994-1997 гг.)

2100000 ... 2199999   (1997-2003 гг.)
Номер патента: 2028289
Класс(ы) патента: C07C219/34
Номер заявки: 4927838/04
Дата подачи заявки: 30.04.1991
Дата публикации: 09.02.1995
Заявитель(и): Временный межотраслевой научно-технический коллектив "Биоэффект"
Автор(ы): Леонидов Н.Б.
Патентообладатель(и): Леонидов Николай Борисович
Описание изобретения: Изобретение относится к органической химии, в частности касается новой кристаллической модификации гидрохлорида 2-диметиламиноэтилового эфира n-бутиламинобензой- ной кислоты (дикаина) и нового способа ее получения, и может быть использовано в химико-фармацевтической промышленности и медицине.
Известна кристаллическая модификация дикаина (тетракаин), характеризующаяся набором определенных значений межплоскостных расстояний d и относительных интенсивностей рефлексов 1, характеристические значения d и I которой представлены в табл. 1 [1].
Известна другая кристаллическая модификация дикаина (аметокаин), характеризующаяся набором значений межплоскостных расстояний d и относительных рефлексов I, представленных в табл. 2 [2].
Температура плавления этих модификаций лежит в пределах от 147 до 150оС (≈148оС). При этом процесс плавления представляет собой последовательность двух эндотермических эффектов (фиг. 1) [3].
Известны еще две кристаллические модификации дикаина, температура плавления одной из них 134оС, другой - 139оС [4]. Кристаллические структуры модификаций не описаны.
Известные модификации представляют собой белый кристаллический порошок слегка горького вкуса, который вызывает временную анестезию языка, растворим в воде и спирте, умеренно растворим в хлороформе и практически нерастворим в эфире [4].
Известен способ получения фармакопейного дикаина, включающий процесс N-бутилирования β -диметиламиноэтилового эфира р- аминобензойной кислоты, с последующей кристаллизацией полученного продукта в смеси с гидросульфитом и углем из спирта при 2-3оС и сушкой [5].
Полученный известным способом фармакопейный дикаин представляет собой описанные кристаллические модификации, характеризующиеся набором значений d и I, представленных в табл. 1 и 2 [2]. Температура плавления лежит в пределах 147-150оС с двумя последовательными эндотермическими эффектами (фиг. 2), что полностью совпадает с данными [3] (фиг. 1).
Известные кристаллические модификации дикаина, проявляя местноанестезирующее действие, обладают при этом высокой токсичностью (препарат относится к группе А) [4-6].
Недостатком известных модификаций дикаина является также вызываемое ими значительное побочное действие: в офтальмохирургии - отеки века, повреждение эпителия роговицы, появление эрозий, значительное расширение конъюнктивы [6].
Целью изобретения является получение новой кристаллической модификации дикаина, обладающей повышенным местно-анестезирующим эффектом и сниженным побочным действием.
Цель достигается за счет того, что получена новая кристаллическая модификация гидрохлорида 2-диметиламиноэтилового эфира n- бутиламинобензойной кислоты (дикаина), условно названная β -формой, характеризующаяся одним эндотермическим эффектом плавления при 148,6 ± 0,3оС и следующими значениями межплоскостных расстояний d и относительных интенсивностей рефлексов I:
Iотн d,
3 26,140
100 12,755
27 8,538
6 6,380
2 6,117
6 5,644
12 5,491
56 5,096
17 4,874
10 4,486
15 4,244
7 4,418
1 4,137
5 4,001
3 3,949
5 3,828
3 3,585
7 3,515
3 3,427
4 2,824
2 2,798
1 2,762
2 2,744
2 2,678
1 2,631
1 2,570
1 2,534
1 2,514
1 2,454
1 2,419
1 2,346
1 2,308
1 2,256
1 2,232
1 2,166
1 2,008
2 1,953
1 1,691
3 3,341
Iотн d,
3 3,310
3 3,170
4 3,156
4 3,149
1 3,064
2 2,979
1 2,944
1 2,903
1 1,584 и обладающая местно-анестезирующей активностью.
Способ получения новой кристаллической модификации дикаина согласно изобретению заключается в том, что раствор фармакопейного дикаина в воде или органическом растворителе или в их смеси охлаждают хладоагентом со скоростью не ниже 8оС/мин до полной кристаллизации раствора. При этом в качестве органического растворителя может быть использован этанол, а в качестве хладоагента - жидкий азот, сушка может быть осуществлена вакуумированием при давлении не выше 10-2 мм рт.ст. до остаточной влажности не более 3%.
Новая кристаллическая модификация дикаина (β -форма) представляет собой мельчайший кристаллический порошок белого цвета, растворима в воде и спирте, практически нерастворима в эфире. В отличие от известных кристаллических модификаций она растворима в хлороформе. Водный раствор (1%) имеет значение рН в пределах 4,5-6,0.
В отличие от известных кристаллических модификаций полученная β-форма характеризуется одним эндотермическим эффектом плавления при температуре 148,6 ± 0,3оС (фиг. 3).
Как уже указывалось, процесс плавления известных кристаллических модификаций дикаина, имеющих температуру плавления около 148оС (147-150оС), представляет собой последовательность двух эндотермических эффектов (фиг. 1, 2).
Процесс плавления β -формы дикаина в отличие от известных модификаций характеризуется одним эндотермическим эффектом плавления при температуре 148,6 ± 0,3оС (фиг. 3).
Термический анализ проводился на термоанализаторе ТА-3000 фирмы Mettler (Швейцария) в атмосфере азота. Представленные на фиг. 3 термоаналитические данные свидетельствуют о том, что полученное вещество является новой кристаллической модификацией дикаина (β -формой).
Для последующей идентификации полученного вещества был использован комплекс химических, физико-химических и фармакопейных методов анализа.
Для подтверждения того, что полученный продукт является новой кристаллической модификацией дикаина был применен рентгенофазовый анализ в камере Гинье с регистрацией дифракционных максимумов на рентгеновскую пленку при излучении λCu - K, Те - стандарт, камера FR-552.
Индуцирование экспериментально полученных дифракционных рефлексов проводилось с помощью программы INDEX комплекса порошковых программ STADT на ЭВМ класса PDP.
Значения межплоскостных расстояний d и относительных интенсивностей рефлексов I полученного вещества и исходного фармакопейного дикаина приведены в табл. 3.
Сопоставление данных, представленных в табл. 1, 2 и 3, показывает, что вещество является новой кристаллической модификацией дикаина.
Качественный и количественный анализ подтверждает, что полученное вещество является гидрохлоридом 2-диметиламиноэтилового эфира n- бутиламинобензойной кислоты (дикаином) с чистотой 99,8%, что совпадает с чистотой фармакопейного дикаина.
Эти данные подтверждены методами спектроскопии ЯМР13С высокого разрешения и газовой хроматографии.
Измерения параметров спектров ЯМР13С высокого разрешения были проведены на ЯМР-спектрометре VXR-400 со сверхпроводящим магнитом фирмы VARIAN (США) с частотой наблюдения для ядер углерода - 131,00 МГц. Измерение химических сдвигов ЯМР13С - 1Н образцов исходного дикаина и полученного вещества было осуществлено для их насыщенных растворов в дейтеродиметилсульфоксиде ДМСО-D6 с точностью 0,01 м.д. Значения химических сдвигов ЯМР13С были измерены относительно сигнала растворителя и пересчитаны в ТМС-шкалу (ТМС - Si (СН3)4 σТМС = =σДМСО- 39,56 м.д. Значения химических сдвигов представлены в табл. 5. Анализ спектров ЯМР13С сравниваемых образцов исходного фармакопейного дикаина и новой модификации дикаина показал, что в спектрах не наблюдались примеси на уровне отношения сигнал/шум = 100.
Приведенные данные позволяют сделать вывод о том, что новое вещество согласно изобретению имеет химическую формулу, идентичную дикаину.
Измерение времени удерживания проводилось на высокоэффективной капиллярной колонке с неполярной жидкой фазой DB-1 (аналог SE-30) на газовом хроматографе VARIAN-3700 (США). Длина колонки 30 м, скорость газа-носителя (гелия) 40 см/мин. Измерения проводились при температурах 220, 230, 240оС. Результаты, приведенные в табл. 4, показывают идентичность времен удерживания исходного фармaкопей-ного дикаина и полученной кристаллической модификации. Приведенные данные позволяют сделать вывод, что кристаллическая модификация дикаина согласно изобретению имеет химическую формулу дикаина.
Для сравнения спектральных характеристик известной кристаллической модификации фармакопейного дикаина и полученной новой формы были измерены их ИК- и КР-спектры. ИК-спектроскопический анализ был проведен на ИК-спектрофотометре М-80 фирмы "Карл Цейсс-Йена" в диапазоне частот 400-4000 см-1 в KBr.
Характеристические ИК-частоты приведены в табл. 6. Как следует из табл. 6 основное отличие ИК-спектра новой кристаллической модификации (β -формы) от фармакопейного дикаина состоит в отсутствии расщепления полос при 1284, 1172 и 1124 см-1.
КР-спектры измерялись на спектрометре комбинационного рассеяния света ДФС-52М НПО "Ломо" в диапазоне частот 10-2000 см-1. КР-характеристические частоты приведены в табл. 7.
КР-спектры новой модификации значительно отличаются от КР-спектров фармакопейного дикаина. Из табл. 7 видно, что фармакопейный исходный дикаин имеет в области 150-10 см-1 высокоструктурированный спектр, состоящий из 8 полос с максимумами при 122, 100, 87, 77, 62, 51, 37 и 23 см-1. Полученная новая кристаллическая модификация дикаина (β -форма) в этой области характеризуется лишь слабо выраженными полосами при 84, 58 и 39 см-1.
Таким образом, вышеприведенные данные свидетельствуют о том, что полученное вещество представляет собой новую кристаллическую модификацию дикаина.
Изучение биологической активности новой кристаллической модификации гидрохлорида 2-диметиламиноэтилового эфира n- бутиламинобензойной кислоты (β -формы) дикаина.
Для изучения местно-анестезирующей активности полученной новой модификации (β -формы) дикаина и сравнения ее с активностью известной кристаллической модификацией дикаина (фармакопейным дикаином) использовали стандартную методику касания роговицы глаза животного (метод Ренье) [7].
Сравнивали стандартный 1% -ный раствор исходного (фармакопейного) дикаина, широко применяемого в микрохирургии глаза, и 0,3% раствор новой кристаллической модификации дикаина (β -формы).
Выбор концентрации раствора новой кристаллической модификации (β -формы) обусловлен тем, что, как было показано предварительными экспериментами, сравнимый с фармакопейным местно-анестезирующий эффект проявляется при использовании раствора с концентрацией 0,3%.
Все исследуемые растворы готовились растворением порошка в физиологическом растворе в одинаковых условиях.
В глаз кролика закапывали в равном количестве по 0,06 мл растворов фармакопейного дикаина и β -формы (новой модификации) дикаина.
Через 1,5 ч после выхода из анестезии кроликов забивали, глаз экстерпировали и отдавали на электронную микроскопию и для обычных гистологических исследований.
Экспериментальные значения времени наступления и продолжительности анестезирующего действия сравниваемых растворов представлены в табл. 8 (надежность 95%).
При закапывании в глаз кролика 1% раствора известной кристаллической модификации дикаина (фармакопейного дикаина) поверхность глаза становится волнистой и матовой.
Гистологические и электронно-микроскопические исследования показывают повреждение стромы и изъязвление роговицы глаза.
При воздействии же на глаз кролика раствора β -формы дикаина никаких изменений поверхности глаза не наблюдалось, визуально исследуемый глаз не отличался от интактного.
Таким образом, представленные данные свидетельствуют о том, что новая кристаллическая модификация дикаина (β-форма) проявляет повышенную местно-анестезирующую активность и сниженные побочные действия. Указанные свойства позволят значительно сократить дозировку препарата при увеличении его терапевтической эффективности.
Согласно изобретению новую кристаллическую модификацию гидрохлорида 2-диметиламиноэтилового эфира n-бутиламино- бензойной кислоты (β -форму дикаина) получают путем охлаждения раствора фармакопейного дикаина хладагентом со скоростью не ниже 8оС/мин до полной кристаллизации раствора.
В качестве хладагента может быть использовано любое вещество, способное снижать температуру охлаждаемого вещества со скоростью не ниже 8оС/мин. Наиболее оптимальным веществом, служащим в качестве хладагента, является жидкий азот, использование которого позволяет повысить выход целевого продукта за счет быстрого установления и дальнейшего поддержания необходимой скорости охлаждения.
Выбор скорости охлаждения исходного раствора фармакопейного дикаина хладагентом объясняется тем, что поставленная цель (получение новой кристаллической модификации) достигается при скорости охлаждения не ниже 8оС в минуту. Проведение процесса кристаллизации при скорости охлаждения ниже 8оС/мин не позволяет получить новую кристаллическую модификацию дикаина (β -форму).
Верхний предел скорости охлаждения не ограничен. При любой максимально достигаемой скорости охлаждения раствора дикаина происходит образование новой кристаллической модификации (β -формы).
Новое вещество согласно изобретению может быть получено при охлаждении раствора фармакопейного дикаина в воде или в любом органическом растворителе, в котором дикаин растворим. При этом оптимальными растворителями, в которых хорошо растворим дикаин, являются вода и этанол. При охлаждении водного или спиртового раствора фармакопейного дикаина достигается наибольший выход целевого продукта. Новое вещество согласно изобретению, может быть получено и из раствора фармакопейного дикаина в гомогенной смеси воды и органического растворителя. При этом β -форму получают независимо от соотношения указанных растворителей в растворе.
Новое вещество согласно изобретению получается предложенным способом независимо от концентрации фармакопейного дикаина в исходном растворе.
Выбор режима сушки при давлении не выше 10-2 мм рт.ст. обусловлен тем, что готовый высушенный продукт должен иметь влажность не выше 3% [4,5].
Сушка при давлении выше 10-2 мм рт.ст. приводит к получению сырой растекающейся нестабильной массы.
Для иллюстрации изобретения приводятся конкретные примеры получения новой кристаллической модификации (β -формы) дикаина.
На фиг. 1-3 приведены кривые дифференциальной сканирующей калориметрии: дикаина (тетракаина) - стандарта в атмосфере азота (фиг. 1); фармакопейного дикаина, в атмосфере азота (фиг. 2), новой кристаллической модификации дикаина в атмосфере азота (фиг. 3).
П р и м е р 1. 500 мл 10%-ного водного раствора фармакопейного дикаина охлаждают жидким азотом со скоростью 8оС/мин до полной кристаллизации растворенного вещества. Полученную замороженную массу переносят на поддоны и загружают в сублиматор. Сушку проводят при давлении 10-2 мм рт.ст. до остаточной влажности 3%.
Полученное вещество характеризуется значениями межплоскостных расстояний d и относительных рефлексов 1, совпадающих с соответствующими значениями новой кристаллической модификации дикаина (табл. 3), имеет температуру плавления 148,6 ± 0,3оС с одним эндотермическим эффектом (фиг. 3). По всем показателям полученное вещество согласно изобретению соответствует новой кристаллической модификации дикаина (β -формы).
Выход 95,7%.
П р и м е р 2. Процесс проводят аналогично примеру 1, изменив концентрацию дикаина до 50%.
Получена согласно изобретению кристаллическая модификация дикаина с т. пл. 148,6 ± 0,3оС с одним эндотермическим эффектом (β -форма), аналогичная примеру 1.
Выход 96,2%.
П р и м е р 3. Процесс проводят аналогично примеру 1 со скоростью охлаждения равной 300оС/мин.
Получена согласно изобретению кристаллическая модификация (β -форма) дикаина с т.пл. 148,6 ± 0,3оС с одним эндотермическим эффектом, аналогичная примеру 1.
Выход 97,5%.
П р и м е р 4. Процесс проводят аналогично примеру 1, изменив параметры сушки целевого продукта. Сушку проводили в сублиматоре при давлении 10-5 мм рт.ст.
Получена согласно изобретению кристаллическая модификация (β -форма) дикаина, аналогичная примеру 1.
Выход 96,8%.
П р и м е р 5. Процесс проводят аналогично примеру 1, используя в качестве растворителя метанол. Концентрация дикаина в растворе равна 3% - максимально достижимая концентрация в метаноле.
Получена согласно изобретению кристаллическая модификация (β -форма) дикаина, аналогичная примеру 1.
Выход 91,5%.
П р и м е р 6. Процесс проводят аналогично примеру 1, используя в качестве растворителя изопропанол. Концентрация дикаина в растворе равна 3% - максимально достижимая концентрация в изопропаноле.
Получена согласно изобретению кристаллическая модификация (β -форма) дикаина, аналогичная примеру 1.
Выход 94,2%.
П р и м е р 7. Процесс проводят аналогично примеру 1, используя в качестве растворителя ацетон. Концентрация дикаина в растворе равна 3% - максимально достижимая концентрация в ацетоне.
Получена согласно изобретению кристаллическая модификация (β -форма) дикаина, аналогичная примеру 1.
Выход 95%.
П р и м е р 8. Процесс проводят аналогично примеру 1, используя в качестве растворителя диметилформамид. Концентрация дикаина в растворе равна 3% - максимально достижимая концентрация в диметилформамиде.
Получена согласно изобретению кристаллическая модификация (β -форма) дикаина, аналогичная примеру 1.
Выход 93,7%.
П р и м е р 9. 500 мл 10%-ного раствора дикаина в этаноле охлаждают жидким азотом со скоростью 8оС/мин до полной кристаллизации раствора. Полученную замороженную массу переносят на поддоны и загружают их в сублиматор. Сушку проводят при давлении 10-2 мм рт.ст.
Полученное вещество по всем параметрам соответствует веществу по примеру 1 - β-форма дикаина с т.пл. 148,6 ± 0,3оС с одним эндотермическим эффектом.
Выход 95,6%.
П р и м е р 10. Процесс проводят аналогично примеру 5, изменив концентрацию дикаина до 50%. Получена кристаллическая модификация (β -форма) дикаина, аналогичная примеру 1.
Выход 97,0%.
П р и м е р 11. Процесс проводят аналогично примеру 5 со скоростью охлаждения 300оС/мин. Получена согласно изобретению кристаллическая модификация (β -форма) дикаина, аналогичная примеру 1.
Выход 98,2%.
П р и м е р 12. Процесс проводят аналогично примеру 5, изменив параметры сушки целевого продукта.
Сушку проводят в сублиматоре при давлении 10-5 мм рт.ст.
Получена кристаллическая модификация (β -форма) дикаина, аналогичная примеру 1.
Выход 96,3%.
П р и м е р 13. 500 мл 10%-ного раствора дикаина в смеси вода-этанол (1:1) охлаждают жидким азотом со скоростью 8оС/мин до полной кристаллизации раствора. Полученную замороженную массу загружают в сублиматор и проводят сушку при давлении 10-2 мм рт.ст.
Полученное вещество согласно изобретению представляет собой кристаллическую модификацию (β -форму) дикаина, аналогичную примеру 1.
Выход 96,0%.
П р и м е р 14. Процесс проводят аналогично примеру 9, изменив соотношение воды и этанола в растворе (1:9).
Полученное вещество согласно изобретению представляет собой кристаллическую модификацию (β -форму) дикаина, аналогичную примеру 1.
Выход 96,5%.
Приведенные в тексте описания результаты испытания полученной кристаллической модификации (β -формы) гидрохлорида 2- диметиламиноэтилового эфира n-бутиламинобензойной кислоты (дикаина) доказывают возможность использования указанного вещества в качестве местноанестезирующего средства. При этом полученное вещество в отличие от известной кристаллической модификации - фармакопейного дикаина обладает повышенной местноанестезирующей активностью со сниженным побочным действием, что может найти широкое применение в различных областях медицины.
Формула изобретения: КРИСТАЛЛИЧЕСКАЯ МОДИФИКАЦИЯ ГИДРОХЛОРИДА 2-ДИМЕТИЛАМИНОЭТИЛОВОГО ЭФИРА П-БУТИЛАМИНОБЕНЗОЙНОЙ КИСЛОТЫ И СПОСОБ ЕЕ ПОЛУЧЕНИЯ.
1. Кристаллическая модификация гидрохлорида 2-диметиламиноэтилового эфира п-бутиламинобензойной кислоты, характеризующаяся одним эндотермическим эффектом плавления при (148,6 ± 0,3)oС и следующими межплоскостными расстояниями d и относительной интенсивностью рефлексов Iотн:
Iотн -
3 - 26,140
100 - 12,755
27 - 8,538
6 - 6,380
2 - 6,117
6 - 5,644
12 - 5,491
56 - 5,096
17 - 4,874
10 - 4,486
15 - 4,244
7 - 4,418
1 - 4,137
5 - 4,001
3 - 3,949
5 - 3,828
3 - 3,585
7 - 3,515
3 - 3,427
3 - 3,341
3 - 3,310
3 - 3,170
4 - 3,156
4 - 3,149
1 - 3,064
2 - 2,979
1 - 2,944
1 - 2,903
4 - 2,824
2 - 2,798
1 - 2,762
2 - 2,744
2 - 2,678
1 - 2,631
1 - 2,570
1 - 2,534
1 - 2,514
1 - 2,454
1 - 2,419
1 - 2,346
1 - 2,308
1 - 2,256
1 - 2,232
1 - 2,166
1 - 2,008
2 - 1,953
1 - 1,691
1 - 1,584
обладающая ментоанестезирующей активностью.
2. Способ получения кристаллической модификации гидрохлорида 2-диметиламиноэтилового эфира п-бутиламинобензойной кислоты, характеризующийся одним эндотермическим эффектом плавления при (148,6 ± 0,3)oС и следующими межплоскостными расстояниями d и относительной интенсивностью рефлексов Iотн:
Iотн -
3 - 26,140
100 - 12,755
27 - 8,538
6 - 6,380
Iотн -
2 - 6,117
6 - 5,644
4 - 2,824
2 - 2,798
1 - 2,762
2 - 2,744
2 - 2,678
1 - 2,631
Ioтн -
12 - 5,491
56 - 5,096
17 - 4,874
10 - 4,486
15 - 4,244
7 - 4,418
1 - 4,137
5 - 4,001
3 - 3,949
5 - 3,828
3 - 3,585
7 - 3,515
3 - 3,427
3 - 3,341
3 - 3,310
3 - 3,170
4 - 3,156
4 - 3,149
1 - 3,064
2 - 2,979
1 - 2,944
1 - 2,903
Ioтн -
1 - 2,570
1 - 2,534
1 - 2,514
1 - 2,454
1 - 2,419
1 - 2,346
1 - 2,308
1 - 2,256
1 - 2,232
1 - 2,166
1 - 2,008
2 - 1,953
1 - 1,691
1 - 1,584
отличающийся тем, что раствор дикаина в воде, или в органическом растворителе, или в их смеси охлаждают хладагентом со скоростью не ниже 8 град. /мин до полной кристаллизации раствора.
3. Способ по п.2, отличающийся тем, что в качестве хладагента используют жидкий азот.
4. Способ по пп.2 и 3, отличающийся тем, что полученный продукт подвергают сушке до остаточной влажности не выше 3%.