Главная страница  |  Описание сайта  |  Контакты
ПРОИЗВОДНЫЕ ПИРИДИЛА, СМЕСЬ ИХ ИЗОМЕРОВ, ИЛИ ИНДИВИДУАЛЬНЫЕ ИЗОМЕРЫ, ИЛИ ИХ ФИЗИОЛОГИЧЕСКИ ПЕРЕНОСИМЫЕ АДДИТИВНЫЕ СОЛИ, ОБЛАДАЮЩИЕ БИОЛОГИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТЬЮ
ПРОИЗВОДНЫЕ ПИРИДИЛА, СМЕСЬ ИХ ИЗОМЕРОВ, ИЛИ ИНДИВИДУАЛЬНЫЕ ИЗОМЕРЫ, ИЛИ ИХ ФИЗИОЛОГИЧЕСКИ ПЕРЕНОСИМЫЕ АДДИТИВНЫЕ СОЛИ, ОБЛАДАЮЩИЕ БИОЛОГИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТЬЮ

ПРОИЗВОДНЫЕ ПИРИДИЛА, СМЕСЬ ИХ ИЗОМЕРОВ, ИЛИ ИНДИВИДУАЛЬНЫЕ ИЗОМЕРЫ, ИЛИ ИХ ФИЗИОЛОГИЧЕСКИ ПЕРЕНОСИМЫЕ АДДИТИВНЫЕ СОЛИ, ОБЛАДАЮЩИЕ БИОЛОГИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТЬЮ

Патент Российской Федерации
Суть изобретения: Сущность изобретения: продукт - производные пиридила ф-лы (см.рисунок), где А-связь, C3-C4 циклоалкилен C3-C4 циклоалкилиден где одна группа -CH2- может быть замещена группой -CCl2- C2-C3 алкилен одно- или многократно ненасыщенный, -R7CR8- -O-R7CR8- NR9 где R-HOH, фенил, C1-C3 алкил R8 -H, C1-C3 алкил R9 -H, C1-C3 алкил фенил; X-C(O)-, -C(S)-, -SO2 ; R1 C1-C4 -алкил замещенный или нет фенилом, C5-C7 циклоалкил, C6H5 нафтил, бифенилил, дифенилметил, индолил, тиенил, хлортиенил, бромтиенил; если А-не представляет собой связь - бензоил, бензолсульфонил, замещенный или нет заместителями из группы, включающей F, Cl, Br, C1-C4 -алкоксил, C1-C4 алкил, CF3 HOOC, NH2 NO2 R2 -H, C1-C4 - алкил R3 -пиридил; R4 R5 -H или вместе связь C-C; R6 -OH, C1-C3 алкоксил; n = 2, 3, 4. 1 табл.
Поиск по сайту

1. С помощью поисковых систем

   С помощью Google:    

2. Экспресс-поиск по номеру патента


введите номер патента (7 цифр)

3. По номеру патента и году публикации

2000000 ... 2099999   (1994-1997 гг.)

2100000 ... 2199999   (1997-2003 гг.)
Номер патента: 2028292
Класс(ы) патента: C07D213/55, A61K31/44
Номер заявки: 5010111/04
Дата подачи заявки: 21.11.1991
Дата публикации: 09.02.1995
Заявитель(и): Др. Карл Томэ ГмбХ (DE)
Автор(ы): Райнер Зойка[DE]; Вольфганг Эйзерт[DE]; Томас Мюллер[DE]; Иоганнес Вейзенберг[DE]
Патентообладатель(и): Др. Карл Томэ ГмбХ (DE)
Описание изобретения: Изобретение относится к новым химическим соединениям с биологической активностью, в частности к производным пиридила общей формулы I
_ где А - связь, циклоалкиленовая и циклоалкилиденовая группы, каждая с 3-4 атомами углерода, в которых одна метиленовая группа может быть заменена дихлорметиленовой группой, неразветвленная алкиленовая группа с 2 или 3 атомами углерода, которая может быть одно- или многократно ненасыщенной, группа -R7CR8-, -O-R7CR8- или -NR9, где R7 - атом водорода, гидроксил, фенил или алкильная группа с 1-3 атомами углерода; R8 - атом водорода или алкильная группа с 1-3 атомами углерода и R9 - атом водорода, алкильная группа с 1-3 атомами углерода или фенил; Х - карбонильная, тиокарбонильная или сульфонильная группа;
R1 - алкильная группа с 1-4 атомами углерода, незамещенная или замещенная фенильной группой, циклоалкильная группа с 5-7 атомами углерода, фенил, нафтил, бифенилил, дифенилметил, индолил, тиенил, хлортиенил, бромтиенил, или также, если А не представляет собой связь, - бензоильная и бензолсульфонильная группы, в которых фенильное ядро может быть моно-, ди- или тризамещено одинаковыми или различными заместителями из группы, включающей фтор, хлор или бром, алкоксил с 1-4 атомами углерода и алкил с 1-4 атомами углерода, причем один из заместителей может также означать трифторметил, карбоксил, амино- или нитрогруппу;
R2 - атом водорода или алкил с 1-4 атомами углерода;
R3 - пиридил;
R4 и R5 - атом водорода или вместе означают дальнейшую углерод-углеродную связь;
R6 - гидроксил или алкоксигруппа с 1-3 атомами углерода;
n = 2,3 или 4,
смесям их изомеров или индивидуальным изомерам и их физиологически переносимым аддитивным солям (если R6 означает гидроксильную группу), которые имеют ценные фармакологические свойства, в частности антитромботическое действие. Кроме того, новые соединения одновременно представляют собой антагонист тромбоксана и ингибитор синтеза тромбоксана и таким образом они также ингибируют эффекты, связанные с воздействием тромбоксана. Кроме того, они также проявляют действие на производство PGE2 в легких и PGD2-, PGE2- и PGF2a в тромбоцитах человека.
Новые соединения можно получать следующими способами.
а) Ацилирование соединения общей формулы II
где R2-R6 и n имеют вышеуказанные значения, соединением общей формулы III
R1-A-X-Z1 где R1 имеет вышеуказанные значения;
Z1 - нуклеофильная удаляемая группа, как например, атом галогена или алкоксигруппа, например, атом хлора или брома, метокси- или этоксигруппа, или Z1 вместе с R9 означают дальнейшую углерод-азотную связь, если А означает группу -NR9- и X-карбонильную и тиокарбонильную группы.
Реакцию предпочтительно проводят в среде растворителя, такого, как, например, метанол, этанол, смесь воды и метанола, диоксан, тетрагидрофуран или хлороформ, в случае необходимости в присутствии связывающего кислоту средства, как карбоната калия, триэтиламина или пиридина, причем триэтиламин и пиридин можно также использовать в качестве растворителя. Реакцию целесообразно проводить 0-50оС, предпочтительно при комнатной температуре.
б) Для получения соединений общей формулы I, в которой R6 означают гидроксил:
Снятие защитного радикала с соединения общей формулы IV
где R1-R5, A, X и n имеют вышеуказанные значения;
Z2 - удаляемая гидролизом, термолизом или гидрогенолизом защитная группа для карбоксильной группы или ее функциональное производное, отщепляемое гидролизом, термолизом или гидрогенолизом.
В качестве гидролизуемых групп можно использовать, например, такие функциональные производные карбоксигруппы, как, например, незамещенные или замещенные амиды, сложные эфиры, сложные тиоэфиры, сложные ортоэфиры, простые иминоэфиры, амидины или ангидриды, нитрильную группу, эфирные группы, как, например, метокси-, этокси-, трет-бутокси- и бензилоксигруппы или лактоны, в качестве поддающихся термолизу групп - например, сложный эфир с третичными спиртами, как, например, сложный трет-бутиловый эфир, а в качестве отщепляемого гидрогенолизом остатка - например, аралкильные группы, как, например, бензил.
Гидролиз целесообразно проводить или в присутствии кислоты, как, например, соляной кислоты, серной кислоты, фосфоpной кислоты или трихлоруксусной кислоты или в присутствии основания, как, например, гидроокиси натрия или калия в среде пригодного растворителя, такого, как например, вода, смесь воды и метанола, этанол, смесь воды и этанола, смесь воды и изопропанола или диоксана, при (-10)-(+120)оС, например, при температуре от комнатной температуры до температуры кипения реакционной смеси.
Если, например, соединение формулы IV содержит нитрильную или аминокарбонильную группу, то эту группу можно переводить в карбоксильную группу путем обработки 100%-ной фосфоpной кислотой при 100-180оС, предпочтительно при 120-160оС, или же нитритом, например, нитритом натрия, в присутствии кислоты, как, например, серной кислоты, причем серную кислоту целесообразно использовать одновременно в качестве растворителя.
Если, например, соединение формулы IV содержит амидную группу, как, например, диэтиламинокарбонильную или пиперидинокарбонильную группу, то это группу можно перодить в карбоксильную группу гидролизом при (-10)-(+120)оС, например, при температуре от комнатной до температуры кипения реакционной смеси, в присутствии кислоты, как, например, соляной кислоты, серной кислоты, фосфоpной кислоты или трихлоруксусной кислоты или же в присутствии основания, как, например, гидроокиси натрия или калия в среде пригодного растворителя, как, например, воды, смеси воды и метанола, этанола, смеси воды и этанола или изопропанола или диоксана.
Если, например, соединение общей формулы IV содержит трет-бутилоксикарбонильную группу, по трет-бутильную группу можно отщеплять путем термолиза при 40-100оС, в случае необходимости в среде инертного растворителя, такого, как, например, метиленхлорид, хлороформ, бензол, толуол, тетрагидрофуран или диоксан и предпочтительно в присутствии каталитического количества кислоты, как например, n-толуолсульфокислоты, серной кислоты, фосфоpной и полифосфорной кислот. Термолиз предпочтительно проводят при температуре кипения используемого растворителя, например, при 40-100оС.
В случае, если соединение формулы IV содержит бензилокси- или бензилоксикарбонилгруппу, то бензильную группу можно отщеплять путем гидрогенолиза при 0-50оС, например, при комнатной температуре, и давлении водорода 1-5 бар в среде пригодного растворителя, такого, как например, метанол, этанол, смесь метанола и воды, смесь этанола и воды, ледяная уксусная кислота, сложный этиловый эфир уксусной кислоты, диоксан или диметилформамид.
в) Для получения соединений общей формулы I, где R4 и R5 - атом водорода:
Гидрирование соединения общей формулы V
R1-A-X-
где R1-R3, R6, A, X и n имеют вышеуказанные значения.
Гидрирование осуществляют каталитически возбужденным водородом, например, водородом в присутствии катализатора гидрирования, как, например, никеля Ренея, палладия, палладия на угле, платины или платины на угле, при давлении водорода 1-5 бар, или водородом в момент выделения, например, обработкой железом в присутствии соляной кислоты, цинком в присутствии ледяной уксусной кислоты, дихлоридом олова в присутствии соляной кислоты или сульфатом железа (II) в присутствии серной кислоты, при 0-50оС, предпочтительно при комнатной температуре, в среде пригодного растворителя, такого, как, например, метанол, этанол, диоксан, сложный, этиловый эфир уксусной кислоты или ледяная уксусная кислота. Однако каталитическое гидрирование можно также осуществлять стереоселективно в присутствии пригодного катализатора. При этом имеющуюся в случае необходимости в радикале R1 нитрогруппу можно также подвергать одновременному восстановлению или имеющийся в радикале R1атомом хлора или брома может быть заменен атомом водорода.
г) Для получения соединений общей формулы I, где R4 и R5 вместе означают углерод-углеродную связь.
Взаимодействие соединения общей формулы VI
R1-A-X- где R1-R3, A и Х имеют вышеуказанные значения, с соединением общей формулы VII
W-CH2-(CH2)n-CO-R6 где R6 и n имеют вышеуказанные соединения и W - галогенид трифенилфосфония, галогенангидрид диалкилфосфоновой кислоты или галогенид магния, с последующей, в случае необходимости, дегидратацией.
Взаимодействие предпочтительно проводят при температуре от -30 до 100оС, предпочтительно при температуре от -20 до 25оС в среде пригодного растворителя, такого, как, например, диметилформамид, тетрагидрофуран, диоксан или диметилформамиде.
Если W означает галогенид трифенилфосфония, то реакцию особенно предпочтительно проводят в присутствии основания, как, например, трет-бутилата калия или гидрида натрия.
Если при взаимодействии соединения формулы (VI) с соединением формулы (VII), где W - галогенид магния, гидроксильная группа не отщепляется от сначала образовавшегося карбинола во время реакции, то ее снятие осуществляют при 0-120оС, например, при температуре от комнатной до температуры кипения реакционной смеси, в среде пригодного растворителя, такого, как, например, этанол, изопропанол или диоксан в присутствии кислоты, как, например, соляной кислоты, серной кислоты, фосфорной кислоты или трихлоруксусной кислоты или в присутствии основания, как, например, гидроокиси натрия или гидроокиси калия.
Соединение формулы I, где R2 - атом водорода, можно переводить в соответствующее соединение формулы I, где R2 - алкильная группа, путем алкилирования. Кроме того, соединение формулы I, где R6- гидроксильная группа, можно переводить посредством этерификации в соответствующее соединение формулы I, в котором R6 - алкоксигруппа.
Последующее алкилирование предпочтительно осуществляют в среде растворителя, такого, как, например, метиленхлорид, тетрагидрофуран, диметилформамид или диметилсульфоксид в присутствии алкилирующего агента, такого, как, например, метилйодид, диметилсульфат, этилбромид, н-пропилбромид или изопропилбромид, в случае необходимости в присутствии связывающего кислоту средства, такого, как, например, карбонат калия при 0-70оС, предпочтительно 20-50оС.
Последующую этерификацию или последующее амидирование целесообразно осуществляют в среде растворителя, например, в избытке используемого спирта, как, например, метанола, этанола или изопропанола, или используемого амина, как, например, аммиака, метиламина, н-пропиламина или диметиламина, в присутствии активирующего кислоту средства, как, например, тионилхлорида или хлористого водорода, при 0-180оС, предпочтительно при температуре кипения реакционной смеси.
Получаемые соединения формулы I можно также разделять на их энантиомеры. Так, например, получаемые соединения формулы I, содержащие только один оптически активный центр, можно разделять известными приемами на их оптические антиподы, например, путем перекристаллизации из оптически активного растворителя или путем взаимодействия с образующим соль с рацемическим соединением оптически активным веществом, в частности основаниями, и разделения получаемых при этом смеси солей, например, на основе их различной растворимости, на диастереомерные соли, из которых можно получать свободные антиподы путем воздействия пригодных средств. В качестве особенно пригодных оптически активных оснований можно назвать, например, D- и L-формы α-фенил-этиламина или цинхонидина.
Кроме того, получаемые соединения формулы I, имеющие по меньшей мере 2 асимметричных атома углерода, можно разделять на их диастереомеры известными приемами, например, путем хроматографии и/или фракционной кристаллизации, используя их физико-химические различия. Получаемую при этом энантиомерную пару можно затем разделять, как это описано выше, на оптические антиподы. В случае, если соединение общей формулы I содержит два оптически активных атома углерода, то получают соответствующие форму (R R' , S S' )- и (R S' , SR' ).
Кроме того, получаемые соединения формулы I, где R4 и R5 вместе означают углерод-углеродную связь, можно переводить на их цис- и транс-изомеры известными приемами, например, путем хроматографии, например, на силикагеле, или путем кристаллизации.
Кроме того, если получаемые новые соединения формулы I, содержат карбоксигруппу, то их можно переводить в аддитивные соли с неорганическими или органическими основаниями, в частности в физиологически переносимые аддитивные соли при их фармацевтическом использовании. При этом в качестве оснований можно использовать гидроокись натрия, гидроокись калия, циклогексиламин, этаноламин, диэтаноламин и триэтаноламин.
Используемые в качестве исходных веществ соединения формул II-VII получают известными из литературы способами или же они известны из литературы.
Используемое в качестве исходного вещества соединение формулы II получают путем ацилирования по Фиделью-Крафтсу соответствующего N-ациламиносоединения, с последующим деацилированием и, в случае необходимости, восстановлением, гидролизом и/или этерификацией или же путем взаимодействия соответствующего магний- или литийсодержащего соединения с соответственно замещенным пиридином, как, например, 3-циано-пиридином, пиридин-3-альдегидом или производным пиридин-3-карбоновой кислоты и последующего, в случае необходимости, окисления.
Используемые в качестве исходных веществ соединения формул IV, V и VI получают путем взаимодействия соответствующего аминосоединения с соответствующим галогенидом.
Используемые в качестве исходных веществ соединения формулы VII получают путем взаимодействия соответствующей галогенкарбоновой кислоты с трифенилфосфином или сложным эфиром триалкилфосфоновой кислоты.
Как уже указывалось выше, новые соединения и их физиологически переносимые аддитивные соли с неорганическими или органическими основаниями имеют ценные фармакологические свойства, в частности антитромботические действия и задерживающее агрегацию тромбоцитов действие. Кроме того, они представляют собой также антагонисты тромбоксана и ингибиторы синтеза тромбоксана, причем следует обратить внимание на то, что соединения формулы (I) одновременно имеют указанные действия. Наряду с указанными действиями они также оказывают влияние на производство ПГЕ2 в легких и на производство ПГД2, ПГЕ2 и ПГФ в тромбоцитах человека.
Биологические свойства соединений А-Г исследовались нижеследующими методами.
А= (-)-5Е-6-[4-(Z-2-4-хлорфенил)-циклопро- пил-1-карбоксамидо)-фенил]-6-(3-пиридил)-гекс-5-еновая кислота,
Б= 5Е-6-[3-(3-4-хлорфенил)-пропионила- мино)-фенил] -6-(3-пиридил)-гекс-5-еновая кислота В=5Е-6-[3-(3-(4-хлорфенил)-тиоуреидо)-фенил]-6-(3-пиридил)-гекс-5-еновая кислота.
Г= 5Е-6-[3-(3-(2,4-дихлорфенил)-1-метил- тиоуреидо)-фенил]-6-(3-пиридил)-гекс-5-ено- вая кислота.
1. Антитромботическое действие.
Методика.
Методом Борна и Кросса в богатой кровяными пластинками плазме здоровых испытуемых измеряют агрегацию тромбоцитов. Для обеспечения антикоагуляционного действия к крови прибавляют цитрат натрия (3,14 %) в объемном соотношении 1:10.
Индуцируемая коллагеном агрегация.
Уменьшение оптической плотности суспензии тромбоцитов фотометрически измеряют и регулируют после добавления вызывающего агрегацию вещества. По углу наклона кривой плотности делают вывод на скорость агрегации. Точка кривой, на которой установлено наибольшее пропускание света, служит для определения оптической плотности.
Количество коллагена выбирают по возможности незначительно так, чтобы получать необратимо проходящую кривую. Перед добавлением коллагена плазму вместе с веществом инкубируют при 37оС в течение 10 мин. По полученным данным измерения графически определяют эффективную дозу ЭД50, относящуюся к 50%-ному изменению оптической плотности, т.е. задержки агрегации.
2. Тромбоксан-антагонистическое действие.
Венозную кровь человека антикоагулируют с помощью 13 мМ цитрата натрия и в течение 10 мин при 170 g центрифугируют. Надосадочную, богатую тромбоцитами плазму для удаления плазменных протеинов пропускают через колонку, содержащую ионит марки сефароз 2В. Аликвоты полученной суспензии тромбоцитов вместе с испытуемым веществом, лигандом (3Н-маркированным) и маркером (14С-маркированным) в течение 60 мин при комнатной температуре инкубируют и затем в течение 20 с при 10 000 g отделяют центрифугированием. Надосадочную жидкость отводят и остаток растворяют в гидроокиси натрия. 3Н-активность в надосадочной жидкости соответствует свободному лиганду, 14С указывает концентрацию маркера. 3Н в остатке соответствует связанному лиганду, 14С используют для коррекции лиганда во внеклеточном пространстве. По значениям связывания для различных концентраций используемого вещества определяют после повторения кривую вытеснения и 50%-ную концентрацию торможения (КТ50).
3. Определение задерживающего действия на синтез тромбоксана.
Венозную кровь человека антикоагулируют 13 мМ цитрата натрия в течение 10 мин при 170 g центрифугируют. Надосадочную богатую тромбоцитами плазму для удаления плазменных протеинов пропускают через колонку, содержащую ионит марки сефароз 2В. Аликвоты полученной суспензии тромбоцитов вместе с испытуемым веществом или растворителем в качестве контроля в течение 10 мин при комнатной температуре инкубируют и после добавления 14С-маркированной арахидоновой кислоты инкубацию продолжают в течение 10 мин. После прекращения и инкубации добавлением 50 мл лимонной кислоты трижды экстрагируют 500 мл сложного этилового эфира уксусной кислоты и соединенные экстракты подвергают продувке азотом. Остаток поглощают в сложном этиловом эфире уксусной кислоты, наносят на тонкослойную пленку и разделяют с помощью смеси хлороформа, метанола, этилового эфира уксусной кислоты и воды в объемном соотношении 90:8:1:0,8. Высушенные тонкослойные пленки на 3 дня кладут на рентгеновскую пленку, проявляют авторадиограмму и с ее помощью маркируют активные зоны на пленке. После вырезания определяют активность с помощью сцинтилляционного счетчика и вычисляют задержку образования ТХВ2. КТ50определяют путем линейной интерполяции.
В таблице приведены полученные значения.
4. Острая токсичность.
Острая токсичность исследуемых веществ определялась на группах по 10 мышей в каждой группе после оральной дачи разовой дозы 2 50 мг/кг (время наблюдения: 14 дней). При этой дозе не умерло ни одно подопытное животное.
По их фармакологическим свойствам новые соединения и их физиологически переносимые аддитивные соли пригодны для лечения и профилактики тромбоэмболических заболеваний, таких как инфаркт миокарда, церебральный инфаркт, временной ишемический приступ, скоропроходящий амауроз, для профилактики артериосклероза и для профилактики от метастазирования, а также для лечения ишемии, астмы и аллергий.
Новые соединения и их физиологически переносимые аддитивные соли также полезны при лечении заболеваний, при которых играет роль связанная с воздействием тромбоксана констрикция или связанная с воздействием PGE2дилятация капилляров, например, при легочной гипертензии. Кроме того, новые соединения можно применять для уменьшения степени тяжести отторжения трансплантата, для уменьшения ренальной токсичности веществ, таких как циклоспорин, для лечения заболеваний почек, в частности для терапии или профилактики изменений почек в связи с гипертензией, системной волчанкой или запором мочеточника и при состояниях шока в связи с сепсином, травмой или ожогами.
Необходимая для получения соответствующего действия дозировка целесообразно составляет 2-3 раза в день 0,3-4 мг/кг, предпочтительно 0,3-2 мг/кг массы тела. Для этого новые соединения формулы I в случае необходимости в комбинации с другими активными веществами можно врабатывать вместе с одним или несколькими инертными обычными носителями и/или разбавителям, как, например, кукурузным крахмалом, молочным сахаром, сахаром-сырцом, микрокристаллической целлюлозой, стеаратом магния, поливинилпирролидоном, лимонной кислотой, винной кислоты, водой, смесью воды и этанола, или глицерина, или сорбита, или полиэтиленгликоля, пропиленгликолем, цетилстеариловым спиртом, карбоксиметилцеллюлозой или содержащими жир веществами, как, например, отвержденным жиром или их пригодными смесями, в обычные галенические препараты, как, например, таблетки, драже, капсулы, порошки, суспензии или суппозитории.
Нижеследующие примеры иллюстрируют получение новых производных пиридила.
П р и м е р 1. 6-[4-(4-Метилбензолсульфониламино)-фенил]-6-(3-пиридил)-гекс-5-еновая кислота.
Смесь 3 г сложного метилового эфира 6-(4-аминофенил)-6-(3-пиридидл)-гекс-5-ен- овой кислоты, 1,9 г хлорангидрида 4-метилбензолсульфокислоты и 5 мл триэтиламина в 100 мл метиленхлорида перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч. Органическую фазу промывают водой, сгущают и остаток очищают на силикагельсодержащей колонке с применением в качестве элюента сложного эфира уксусной кислоты. Содержащую продукт фракцию сгущают и после добавления смеси 50 мл этанола и 3 мл н. натрового щелока нагревают при 50оС в течение 1 ч. Реакционную смесь разбавляют водой и нейтрализуют путем добавления лимонной кислоты. Водную фазу экстрагируют сложным этиловым эфиром уксусной кислоты, сушат и сгущают. Остаток перекристаллизовывают из смеси сложного этилового эфира уксусной кислоты и диизопропилового эфира.
Выход 53% теории,
Т.пл. 110-111оС.
С24Н24N2O4S (436,53).
Рассчитано, %: С 66,04; Н 5,54; N 6,42.
Найдено, %: С 65,98; Н 5,74; N 6,25.
Аналогично примеру 1 получают следующие соединения:
6-[4-(4-Фторбензолсульфониламино)- фенил] -6-(3-пиридил)-гекс-5-еновая кислота.
Т.пл. 95-96оС.
С23Н21FN2O4S (440,50).
Рассчитано, %: С 62,71; Н 4,81; N 6,36.
Найдено, %: С 62,51; Н 5,02; N 6,15.
6-[4-(4-Хлорбензолсульфониламино)- фенил] -6-(3-пиридил)-гекс-5-еновая кислота.
Т.пл. 109о-111оС.
С23Н21ClN2O4S (456,95).
Рассчитано, %: С 60,45; Н 4,63; N 6,13.
Найдено, % : С 60,23; Н 4,83; N 5,96. 6-[4-(4-трифторметилбензолсульфонамино) -фенил]-6-(3-пиридил)-гекс-5-еновая кислота.
Т.пл. 116-117оС.
С24Н21F3N2O4S (490,50).
Рассчитано, %: С 58,77; Н 4,32; N 5,71.
Найдено, %: С 58,68; Н 4,56; N 5,67.
6-[4-(4-Метоксибензолсульфониламино)- фенил]-6-(3-пиридил)-гекс-5-еновая кислота.
Т.пл. 129-130оС.
С24Н24N2O5S (452,53).
Рассчитано, %: С 63,70; Н 5,35; N 6,19.
Найдено, %: С 63,89; Н 5,42; N 6,34.
6-[4-(4-Амино-3,5-дихлорбензолсульфо- ниламино)-фенил]-6-(3-пиридил)-гекс-5-ено- вая кислота.
С23Н21Cl2N3O4S (506,41).
Рассчитано, %: С 54,55; Н 4,18; N 8,30.
Найдено, %: С 54,41; Н 4,26; N 8,16.
6-[4-(2-Нафталинсульфониламино)-фе- нил] -6-(3-пиридил)-гекс-5-еновая кислота.
Т.пл. 177-178оС.
С27Н24N2O4S (472,57).
Рассчитано, %: С 68,63; Н 5,12; N 5,93.
Найдено, %: С 68,45; Н 4,92; N 5,87.
6-[4-(2-(5-Хлортиенил)-сульфониламино)- фенил]-6-(3-пиридил)-гекс-5-еновая кислота.
Т.пл. 139-141оС.
С21Н19ClN2O4S2 (462,97).
Рассчитано, %: С 54,48; Н 4,14; N 6,05.
Найдено, %: С 54,34; Н 4,06; N 6,20.
6-(4-Бензолсульфониламинофенил)-6- (3-пиридил)-гекс-5-еновая кислота.
Т.пл. 149-151оС.
С23Н22N2O4S (422,51).
Рассчитано, %: С 65,38; Н 5,25; N 6,63.
Найдено, %: С 65,27; Н 5,10; N 6,57.
6-[4-(1-н-Бутилсульфониламино)-фенил] - 6-(3-пиридил)-гекс-5-еновая кислота.
Т.пл. 65оС.
С21Н26N2O4S (402,51).
Рассчитано, %: С 62,66; H 6,51; N 6,96.
Найдено, %: С 62,51; Н 6,69; N 6,84.
6-[3-(4-Хлорбензолсульфониламино)- фенил] -6-(3-пиридил)-гекс-5-еновая кислота.
Т.пл. 187-188оС.
С23Н21ClN2O4S (456,95).
Рассчитано, %: С 60,46; Н 4,63; N 6,13.
Найдено, %: С 60,64; Н 4,87; N 5,96.
6-[3-(1-Нафталинсульфониламино)-фе-нил] -6-(3-пиридил)-гекс-5-еновая кислота.
Т.пл. 208-209оС.
С27Н24N2O4S(472,56).
Рассчитано, %: С 68,63; Н 5,12; N 5,93.
Найдено, %: С 68,48; H 5,13; N 5,96.
6-[3-(2-Нафталинсульфониламино)-фе-нил] -6-(3-пиридил)-гекс-5-еновая кислота.
Т.пл. 185-186оС.
С27Н24N2O4S (472,56).
Рассчитано, %: С 68,63; Н 5,12; N 5,93;
Найдено, %: С 68,50; Н 5,30; N 5,90.
П р и м е р 2. 6-(N-изопропил-4-холрбензолсульфониламино)-фенил]-6-(3-пиридил)-гекс-5-енова я кислота.
а) Сложный метиловый эфир 6-(4-изопропиламинофенил)-6-(3-пиридил)-гекс-5-еновой кислоты.
6 г сложного метилового эфира 6-(4-аминофенил)-6-(3-пиридил)-гекс-5-еновой кислоты 2,7 г изопропилбромида, 5 мл триэтиламина и 0,5 г йодида натрия в 60 мл диметилформамида нагревают при 90оС в течение 18 ч. Реакционную смесь сгущают, остаток поглощают в воде и экстрагируют сложным этиловым эфиром уксусной кислоты. Органическую фазу сгущают и остаток хроматографируют на силикагельсодержащей колонке с использованием в качестве элюента сложного этилового эфира уксусной кислоты.
Выход: 27% теории.
Смола, значение Rf 0,35 (силикагель; смесь метиленхлорида и ацетона в объемном соотношении 9:1).
С21Н26N2O4 (338,45).
Рассчитано, %: С 74,53; Н 7,74; N 8,28.
Найдено, %: C 74,52; Н 7,92; N 8,02.
б) 6-[4-(N-изопропил-4-хлорбензолсульфониламино)-фенил] -6-(3-пиридил)-гекс-5-ен оваякислота.
2,6 г сложного метилового эфира 6-(4-изопропиламинофенил)-6-(3-пиридил)-гекс-5-еновой кислоты, 3,5 г хлорангидрида 4-хлорбензолсульфокислоты и 5 мл триэтиламина в 25 мл дихлорметана перемешивают при комнатной температуре в течение трех дней. Затем органическую фазу промывают водой, сгущают и полученный остаток подвергают омылению натровым щелоком аналогично примеру 1. Выход 41% теории.
Т.пл. 169-170оС.
С26Н27ClN2O4S (499,03).
Рассчитано, %: С 62,58; Н 5,45; N 5,61.
Найдено, %: С 62,42; Н 5,52; N 5,44.
П р и м е р 3. 7-[4-(4-Хлорбензолсульфониламино)-фенил]-7-(3-пиридил)-гепт-6-ено- вая кислота.
а) 4-(4-Хлорбензолсульфониламино)-фенил-3-пиридил-кетон.
24 г 4-ацетиламинофенил-3-пиридил-кетона в 100 мл 6N соляной кислоты кипятят с обратным холодильником в течение 2 ч. Реакционную смесь сгущают и остаток суспендируют в 300 мл метиленхлорида. К этой суспензии последовательно добавляют 21 г хлорангидрида 4-хлорбензолсульфокислоты и 60 мл триэтиламина и перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь промывают водой, сушат и сгущают. Остаток очищают на силикагель-содержащей колонке с использованием в качестве элюента смеси метиленхлорида и ацетона в объемном соотношении 19:1 и затем перекристаллизовывают из этанола.
Выход 40% теории.
Т.пл. 196оС.
С18Н13ClN2O3S (372,83).
Рассчитано, %: С 57,99; Н 3,51; N 7,51.
Найдено, %: С 57,88; Н 3,57; N 7,69.
б) 7-[4-(4-Хлорбензолсульфониламино)-фенил]-7-(3-пиридил)-гепт-6-еновая кислота.
К 150 мл тетрагидрофурана последовательно добавляют при -30оС 5,95 г бромида 3-карбоксипропил-трифенилфосфония, 4 г трет-бутилата калия и 3,7 г 4-(4-хлорбензолсульфониламино)-фенил-3-пиридил-кетона. Перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь сгущают, остаток поглощают водой и промывают сложным этиловым эфиром уксусной кислоты. Водную фазу нейтрализуют путем добавления лимонной кислоты и экстрагируют смесью сложного этилового эфира уксусной кислоты и этанола в объемном соотношении 9: 1. Органическую фазу сгущают и остаток перекристаллизовывают из смеси метиленхлорида и диизопропилового эфира.
Выход 64% теории.
Т.пл. 186-187оС.
С24Н23ClN2O4S (470,98).
Рассчитано, %: С 61,21; Н 4,92; N 5,95.
Найдено, %: С 61,14; Н 4,91; N 5,77.
Аналогично примеру 3 получают следующее соединение:
5-[4-(4-хлорбензолсульфониламино)-фе- нил]-5-(3-пиридил)-пент-4-еновая кислота.
Выход 33% теории.
Т.пл. 151-152оС.
С22Н19ClN2O4S (442,93).
Рассчитано, %: С 59,65; Н 4,32; N 6,32.
Найдено, %: С 59,42; Н 4,37; N 6,16.
П р и м е р 4. 6-[4-(4-Метилбензолсульфониламино)-фенил]-6-(3-пиридил)-гексано- вая кислота.
1 г 6-[4-(4-метилбензолсульфониламино)-фенил]-6-(3-пиридил)-гекс-5-еновой кислоты растворяют в смеси 20 мл метанола и 6 мл 1 н. натрового щелока. После добавления 200 мг палладия в качестве катализатора (10% на угле) гидрируют при давлении 5 бар. Затем отфильтровывают от катализатора, фильтрат нейтрализуют 1 н. соляной кислоты сгущают. Остаток поглощают в сложном этиловом эфире уксусной кислоты, кипятят в присутствии активного угля, фильтруют и сгущают.
Выход 74% теории.
Пена; Rf 0,58 (силикагель, сложный этиловый эфир уксусной кислоты)
С24Н26N2O4S (438,55).
Рассчитано, %: С 65,73; Н 5,98; N 6,39.
Найдено, %: С 65,58; Н 6,07; N 6,35.
П р и м е р 5. 6-[4-(4-Хлорбензоиламино)-фенил]-6-(3-пиридил)-гекс-5-еновая кислота.
К смеси 3 г сложного метилового эфира 6-(4-аминофенил)-6-(3-пиридил)-гекс-5-ено- вой кислоты и 2,1 г хлорангидрида 4-хлорбензойной кислоты каплями добавляют 5 мл триэтиламина при 5-10оС. По истечении 30 мин реакционную смесь промывают водой и сгущают. Остаток смешивают с 30 мл этанола и 5 мл 10N натрового щелока и нагревают до 50оС в течение 30 мин. Реакционную смесь сгущают и остаток поглощают в воде. Водную фазу промывают сложным этиловым эфиром уксусной кислоты, нейтрализуют путем добавления лимонной кислоты и затем экстрагируют сложным этиловым эфиром уксусной кислоты. Органическую фазу промывают водой, сушат и сгущают, остаток перекристаллизовывают из смеси сложного этилового эфира уксусной кислоты и диизопропилового эфира.
Выход 64% теории.
Т.пл. 94-95оС.
С24Н21ClN2O3 (420,90).
Рассчитано, %: С 68,49; Н 5,03; N 6,66.
Найдено, %: С 68,21; Н 5,13; N 6,60.
Аналогично примеру 5 получают еще следующие соединения:
6-[4-(1-Нафтоиламино)-фенил]-6-(3-пи- ридил)-гекс-5-еновая кислота.
Т.пл. 227оС.
С28Н24N2O3 (436,51).
Рассчитано, %: С 77,04; Н 5,54; N 6,42.
Найдено, %: С 76,83; Н 5,53; N 6,31.
6-[4-(3-хлорбензоиламино)-фенил]-6-(3- пиридил)-гекс-5-еновая кислота.
Т.пл. 180-182оС.
С24Н21ClN2O3 (420,90).
Рассчитано, %: С 68,49; Н 5,03; N 6,66.
Найдено, %: С 68,34; Н 5,02; N 6,75.
6-(4-фенилацетиламинофенил)-6-(3-пи-ридил)-гекс-5-еновая кислота.
Т.пл. 168-169оС.
С25Н24N2O3 (400,48).
Рассчитано, %: С 74,98; Н 6,03; N 6,99.
Найдено, %: С 74,85; H 6,25; N 7,02.
6-[4-(2-Фенилбензоиламино)-фенил]-6-(3-пиридил)-гекс-5-еновая кислота.
Т.пл. 182-183оС.
С30Н26N2O3 (462,55).
Рассчитано, %: С 77,90; Н 5,67; N 6,06.
Найдено, % : С 77,80; Н 5,89; N 6,18. 6-[4-(1-(4-Хлорфенил)-циклопропилка-рбоксамидо)-фенил]-6-(3-пиридил)-гекс-5- еновая кислота.
Т.пл. 147-148оС.
С27Н25ClN2O3 (460,96).
Рассчитано, %: С 70,35; Н 5,47; N 6,08.
Найдено, %: С 70,54; Н 5,46; N 6,06.
6-[4-(Е-м-хлорцианнамоиламино)-фенил] - 6-(3-пиридил)-гекс-5-еновая кислота.
Т.пл. 101-102оС.
С26Н23ClN2O3 (446,93).
Рассчитано, %: С 69,87; Н 5,19; N 6,27.
Найдено, %: С 69,79; Н 5,37; N 6,53.
6-[4-(3-(4-хлорфенил)-пропиониламино)- фенил]-6-(3-пиридил)-гекс-5-еновая кислота.
Т.пл. 148оС.
С26Н25ClClN2O3 (448,95).
Рассчитано, %: С 69,56; Н 5,61; N 6,24.
Найдено, %: С 69,45; Н 5,62; N 6,41.
6-[4-(4-хлорфенилацетиламино)-фенил] - 6-(3-пиридил)-гекс-5-еновая кислота.
Т.пл. 176-177оС.
С25Н23ClN2O3.
Рассчитано, %: С 69,04; Н 5,33; N 6,44.
Найдено, %: С 68,93; Н 5,51; N 6,31.
6-[4-(4-фенилбутаноиламино)-фенил]-6-(3-пиридил)-гекс-5-еновая кислота.
Т.пл. 144-145оС.
С27Н28N2O3 (428,53).
Рассчитано, %: С 75,68; Н 6,59; N 6,54.
Найдено, %: С 75,64; Н 6,72; N 6,45.
6-[4-(3-фенилпропиониламино)-фенил] - 6-(3-пиридил)-гекс-5-еновая кислота.
Т.пл. 95-96оС.
С26Н22N2О3 (410,47).
Рассчитано, %: С 76,08; Н 5,40; N 6,83.
Найдено, % : С 75,85; H 5,60; N 6,95. 6-[4-(Е-2-фенилциклопропил-1-карбок-самидо)-фенил]-6-(3-пиридил)-гекс-5-енов ая кислота.
Т.пл. 175-176оС.
С27Н26N2O3 (426,51).
Рассчитано, %: С 76,09; Н 6,14; N 6,56.
Найдено, %: С 76,06; Н 6,18; N 6,48.
(+)-5Е-6-[4-(Е-2-(4-хлорфенил)-циклопро- пил-1-карбоксамидо)-фенил]-6-(3-пиридил)-гекс-5-еновая кислота.
Т.пл. 167-168оС.
Показатель вращения [α] D20=+292о (с=1,2; метанол).
С27Н25ClN2O3 (460,96).
Рассчитано, %: С 70,35; Н 5,47; N 6,07.
Найдено, %: С 70,18; Н 5,56; N 6,11.
(-)-5Е-6-[4-(Е-2-(хлорфенил)-циклопро- пил-1-карбоксамидо)-фенил]-6-(3-пиридил)-гекс-5-еновая кислота.
Т.пл. 167-168оС.
Показатель вращения [α] D20=-294о (с=1,2; метанол).
С27Н25ClN2O3 (460,96).
Рассчитано, %: С 70,35; Н 5,47; N 6,07.
Найдено, %: С 70,28; Н 5,56; N 6,00.
(+)-5Е-6-[4-(Z-2-(4-хлорфенил)-циклопро- пил-1-карбоксамидо)-фенил]-6-(3-пиридил)-гекс-5-еновая кислота.
Т.пл. 110-111оС.
Показатель вращения [α] D20=+10,5о (с=1,2; метанол).
С27Н25ClN2O3 (460,96).
Рассчитано, %: С 70,35; Н 5,47; N 6,07.
Найдено, % : С 70,24; Н 5,62; N 6,22. (-)-5Е-6-[4-(Z-2-(4-хлорфенил)циклопро-пил-1-карбоксамидо)-фенил]-6-(3-пирид ил)кислота.
Т.пл. 110-111оС.
Показатель вращения [α] D20=-11о (=1,2; метанол).
С27Н25ClN2O3 (460,96).
Рассчитано, %: С 70,35; Н 5,47; N 6,07.
Найдено, %: С 70,20; Н 5,55; N 6,07.
6-[4-(Z-2-(4-бромфенил)-циклопропил-1- карбоксамидо)-фенил] -6-(3-пиридил)-гекс-5-еновая кислота.
Т.пл. 204-205оС.
С27Н25BrN2O3 (505,41).
Рассчитано, %: С 64,17; Н 4,99; N 5,54.
Найдено, %: С 64,00; Н 5,01; N 5,63.
6-[4-(Z-2-(4-хлорбензоил)-циклопропил- 1-карбоксамидо)-фенил]-6-(3-пиридил)-гекс- 5-еновая кислота.
Т.пл. 193-194оС.
С28Н25ClN2O4 (488,96).
Рассчитано, %: С 68,78; Н 5,15; N 5,72.
Найдено, %: С 68,68; Н 5,23; N 5,73.
6-[4-(N-метил-3-(4-хлорфенил)-пропи- ониламино)-фенил]-6-(3-пиридил)-гекс-5- еновая кислота.
Т.пл. 87-90оС.
С27Н27ClN2O3 (462,97).
Рассчитано, %: С 70,05; H 5,88; N 6,05.
Найдено, % : С 69,95; H 5,87; N 5,95. 6-[4-(N-метил-Z-2-(4-хлорфенил)-цикло-пропил-1-карбоксамидо)-фенил] -6-(3-пир и- дил)-гекс-5-еновая кислота.
Пена; значение Rf 0,41 (силикагель; смесь метиленхлорида и этанола в объемном соотношении 20:1).
С28Н27ClN2O3 (475,99).
Рассчитано, %: С 70,80; Н 5,73; N 5,90.
Найдено, %: С 70,71; Н 5,75; N 5,66.
6-[4-(N-метил-Е-2-(4-хлорфенил)-цикло- пропил-1-карбоксамидо)-фенил]-6-(3-пири- дил)-гекс-5-еновая кислота.
Т.пл. 148-150оС.
С28Н27ClN2O3 (474,99).
Рассчитано, %: С 70,80; Н 5,73; N 5,90.
Найдено, %: С 70,60; Н 5,79; N 5,80.
6-[3-(2-фенилбензоиламино)-фенил]-6-(3-пиридил)-гекс-5-еновая кислота.
Т.пл. 214-216оС.
С30Н26N2O3 (462,55).
Рассчитано, %: С 77,90; Н 5,67; N 6,06.
Найдено, %: С 77,79; Н 5,86; N 5,97.
6-[3-(Е-n-хлорцианнамоиламино)-фенил] - 6-(3-пиридил)-гекс-5-еновая кислота.
Т.пл. 173-174оС.
С26Н23ClN2O3 (446,93).
Рассчитано, %: С 69,87; Н 5,19; N 6,27.
Найдено, %: С 69,68; Н 5,27; N 6,05.
6-[3-(4-Хлорбензоиламино)-фенил]-6-(3-пиридил)-гекс-5-еновая кислота.
Т.пл. 186оС.
С24Н21ClN2O3 (420,90).
Рассчитано, %: С 68,49; Н 5,03; N 6,66.
Найдено, %: С 68,29; Н 5,14; N 6,55.
6-[3-(3-Хлорбензоиламино)-фенил]-6-(3- пиридил)-гекс-5-еновая кислота.
Т.пл. 173оС.
С24Н21ClN2O3 (420,90).
Рассчитано, %: С 68,49; Н 5,03; N 6,66.
Найдено, %: С 68,33; H 5,13; N 6,73.
6-[3-(Е-о-хлорцианнамоиламино)-фе- нил] -6-(3-пиридил)-гекс-5-еновая кислота.
Т.пл. 199-200оС.
С26Н23ClN2O3 (446,93).
Рассчитано, %: С 69,87; Н 5,19; N 6,27.
Найдено, %: С 69,67; H 5,15; N 6,29.
6-[3-(Е-м-хлорцианнамоиламино)-фе- нил] -6-(3-пиридил)-гекс-5-еновая кислота.
Т.пл. 187-188оС.
С26Н23ClN2O3 (446,93).
Рассчитано, %: С 69,87; Н 5,19; N 6,27.
Найдено, %: С 69,67; Н 5,29; N 6,26.
6-[3-(2-нафтоиламино)-фенил]-6-(3-пи-ридил)-гекс-5-еновая кислота.
Т.пл. 207-208оС.
С27Н24N2О3 (424,50).
Рассчитано,%: С 76,39; Н 5,70; N 6,60.
Найдено, %: С 76,53; Н 5,64; N 6,47.
6-[3-(4-Метоксибензоиламино)-фенил] -6-(3-пиридил)-гекс-5-еновая кислота.
Т.пл. 168-170оС.
С25Н24N2О4 (416,48).
Рассчитано, %: С 72,10; Н 5,81; N 6,73.
Найдено, %: С 71,99; Н 5,83; N 6,80.
6-[3-(3-Фенилпропиламино)-фенил]-6- (3-пиридил)-гекс-5-еновая кислота.
Т.пл. 157оС.
С26Н26N2O3 (414,50).
Рассчитано, %: С 75,33; Н 6,32; N 6,76.
Найдено, %: С 75,34; H 6,35; N 6,91.
6-[3-(4-Фенилбензоиламино)-фенил]-6-(3-пиридил)-гекс-5-еновая кислота.
Т.пл. 163-164оС.
С30Н26N2О3 (462,55).
Рассчитано, %: С 77,90; Н 5,67; N 6,06.
Найдено, %: С 77,83; H 5,50; N 6,13.
(+)-5Е-6-[3-(Е-2-(4-хлорфенил)-циклопро- пил-1-карбоксамидо)-фенил]-6-(3-пиридил)-гекс-5-еновая кислота.
Пена; Rf 0,33 (силикагель; смесь метиленхлорида и этанола в объемном соотношении 20:1).
Показатель вращения [α] D20=+242о (с=1,2; метанол).
С27Н25ClN2O3 (460,96).
Рассчитано, %: С 70,35; Н 5,47; N 6,07.
Найдено, %: С 70,28; Н 5,70; N 5,83.
(-)-5Е-6-[3-(Е-2-(4-хлорфенил)-циклопро- пил-1-карбоксамидо)-фенил-6-(3-пиридил)-гекс-5-еновая кислота.
Пена; Rf 0,33 (силикагель; смесь метиленхлорида и этанола в объемном соотношении 20:1).
Показатель вращения [α] D20=-243о (с=1,2; метанол).
С27Н25СlN2O3 (460,96). Рассчитано, %: С 70,35; Н 5,47; N 6,07.
Найдено,%: С 70,20; Н 5,67; N 5,95.
(+)-5Е-6-[3-(Z-2-(4-хлорфенил)-циклопро- пил-1-карбоксамидо)-фенил]-6-(3-пиридил)-гекс-5-еновая кислота.
Т.пл. 221-222оС.
Показатель вращения [α] D20=+87о (с=1,2; диметилформамид).
С27Н25ClN2O3 (460,96).
Рассчитано, %: С 70,35; Н 5,47; N 6,07.
Найдено, %: С 70,38; Н 5,53; N 5,96.
(-)-5Е-6-[3-(Z-2-(4-хлорфенил)-циклопро- пил-1-карбоксамидо)-фенил]-6-(3-n-иридил)-гекс-5-еновая кислота.
Т.пл. 220-221оС.
Показатель вращения [α] D20=-87о (с=1,2; диметилформамид).
С27Н25ClN2O3 (460,96).
Рассчитано, %: С 70,35; Н 5,47; N 6,07.
Найдено, % : С 70,21; Н 5,48; N 6,07. 6-[3-(Е-2-(4-бромфенил)-циклопропил-1-карбоксамидо)-фенил]-6-(3-пиридил)-гек с-5кислота.
Т.пл. 165-168оС.
С27Н25BrN2O3 (505,41).
Рассчитано, %: С 64,17; Н 4,99; N 5,54.
Найдено, % : С 64,00; Н 5,10; N 5,69. 6-[3-(1-(4-Хлорфенил)-циклопропилка-рбоксамидо)-фенил]-6-(3-пиридил)-гекс-5- еновая кислота.
Т.пл. 149-150оС.
С27Н25ClN2O3 (460,96).
Рассчитано, %: C 70,35; H 5,47; N 6,07.
Найдено, %: С 70,19; Н 5,59; N 6,11.
6-[3-(3-(4-Хлорфенил)-пропиониламино)- фенил]-6-(3-пиридил)-гекс-5-еновая кислота.
Т.пл. 163оС.
С26Н25ClN2O3 (448,95).
Рассчитано, %: С 69,56; Н 5,61; N 6,24.
Найдено, %: С 69,56; Н 5,64; N 6,40.
6-[3-(4-Хлорфенилацетиламино)-фенил] -6-(3-пиридил)-гекс-5-еновая кислота.
Т.пл. 192-193оС.
С25Н23ClN2O3 (434,92).
Рассчитано, %: С 69,04; H 5,33; N 6,44.
Найдено, %: С 68,87; Н 5,37; N 6,48.
6-3-(4-Фенилбутаноиламино)-фенил]-6-(3-пиридил)-гекс-5-еновая кислота.
Т.пл. 116-177оС.
С27Н28N2O3 (428,53).
Рассчитано, %: С 75,68; Н 5,59; N 6,54.
Найдено, %: С 75,69; H 5,70; N 6,42.
6-[3-(4-фенилпропиониламино)-фенил] -6-(3-пиридил)-гекс-5-еновая кислота.
Т.пл. 159-160оС.
С26Н22N2О3 (410,47).
Рассчитано, %: С 76,08; H 5,40; N 6,83.
Найдено, %: С 75,96; H 5,50; N 7,03.
6-[3-(Z-2-(4-бромфенил)-циклопропил-1- карбоксамидо-фенил-6-(3-пиридил)-гекс-5- еновая кислота.
Т.пл. 204-205оС.
С27Н25BrN2O3 (505,41).
Рассчитано, %: С 64,17; H 4,99; N 5,54.
Найдено, %: С 64,00; Н 5,01; N 5,63.
6-[3-(4-хлорфенилсульфониламиноаце- тиламино)-фенил-6-(3-пиридил)-гекс-5-ено-вая кислота.
Т.пл. 110-112оС.
С25Н24ClN3O5S (514,00).
Рассчитано, %: С 58,42; Н 4,71; N 8,18.
Найдено, %; С 58,30; Н 4,81; N 8,05.
6-[3-(3,3-дифенилпропиониламино)-фе- нил] -6-(3-пиридил)-гекс-5-еновая кислота.
Пена; Rf 0,30 (силикагель; смесь метиленхлорида и этанола в объемном соотношении 20:1).
С32Н30N2О3 (490,60).
Рассчитано, %: С 78,34; Н 6,16; N 5,71.
Найдено, % : С 78,21; Н 6,29; N 5,67. 6-[3-(Е-3,3-дихлор-2-(4-хлорфенил)-ци-клопропил-1-карбоксамидо)-фенил] -6-(3- пи-ридил)-гекс-5-еновая кислота.
Т.пл. 65оС.
С27Н23Cl3N2O3 (529,85).
Рассчитано, %: С 61,21; Н 4,38; N 5,29;
Найдено, % : С 61,04; Н 4,54; N 5,05. 6-[3-(N-метил-Е-о-хлорциннамоилами-но)-фенил]-6-(3-пиридил)-гекс-5-еновая кислота.
Т.пл. 128-130оС.
С27Н25ClN2O3 (460,96).
Рассчитано, %: С 70,35; Н 5,47; N 6,08.
Найдено, %: С 70,32; Н 5,43; N 6,10.
6-[3-(N-метил-3-(4-хлорфенил)-пропи- ониламино)-фенил]-6-(3-пиридил)-гекс-5- еновая кислота.
Масло; Rf 0,73 (cиликагель; смесь метиленхлорида и этанола в объемном соотношении 9:1).
С27Н27ClN2O3 (462,98).
Рассчитано, %: С 70,05; Н 5,88; N 6,05.
Найдено, %: С 69,88; Н 5,99; N 5,88.
6-[3-(N-метил-3-(2-хлорфенил)-пропи- ониламино)-фенил]-6-(3-пиридил)-гекс-5- еновая кислота.
Т.пл. 122-124оС.
С27Н27ClN2O3 (462,98).
Рассчитано, %: С 70,05; Н 5,88; N 6,05.
Найдено, %: С 69,85; Н 5,73; N 6,04.
6-[3-(N-метил-3,3-дифенилпропионила- мино)-фенил]-6-(3-пиридил)-гекс-5-еновая кислота.
Пена; Rf 0,46 (силикагель; смесь метиленхлорида и этанола в объемном соотношении 20:1).
С33Н32N2O3 (504,63).
Рассчитано, %: С 78,55; Н 6,39; N 5,55.
Найдено, % : С 78,43; Н 6,49; N 5,48. 6-[3-(N-метил-3-(4-метоксифенил)-про-пиониламино)-фенил]-6-(3-пиридил)-гекс- 5-екислота.
Т.пл. 135оС.
С28Н30N2O4 (458,56).
Рассчитано, %: С 73,34; Н 6,59; N 6,11.
Найдено, %: С 73,20; Н 6,70; N 6,17.
6-[3-(N-метил-3-фенилпропиониламино)- фенил]-6-(3-пиридил)-гекс-5-еновая кислота.
Т.пл. 123-125оС.
С27Н24N2O3 (424,50).
Рассчитано, %: С 76,40; Н 5,70; N 6,60.
Найдено, %; С 76,30; H 5,73; N 6,88.
7-[3-(Е-(4-хлорфенил)-циклопропил-1- карбоксамидо)-фенил] -7-(3-пиридил)-гепт-6-еновая кислота.
Пена; Rf 0,15 (силикагель, смесь метиленхлорида и ацетона в объемном соотношении 9:1).
С28Н27ClN2O3 (474,99).
Рассчитано, %: С 70,80; Н 5,73; N 5,90.
Найдено, % : С 70,64; Н 5,87; N 6,00. 7-[3-(3-(4-хлорфенил)-пропиониламино)-фенил]-7-(3-пиридил)-гепт-6-еновая кислота.
Пена; Rf 0,20 (силикагель, сложный этиловый эфир уксусной кислоты).
С27Н27ClN2O3 (462,98).
Рассчитано, %: С 70,05; Н 5,88; N 6,05.
Найдено, % : С 69,90; Н 5,90; N 6,06. 5-[3-(Е-2-(4-хлорфенил)-циклопропил-1-карбоксамидо)-фенил]-5-(3-пиридил)-пен т- 4-еновая кислота.
Пена; Rf 0,22 (cиликагель; смесь метиленхлорида и этанола в объемном соотношении 19:1).
С26Н25ClN2O3 (448,95).
Рассчитано, %: 69,56; Н 5,61. N 6,24.
Найдено, % : С 69,37; Н 5,35; N 6,22. 5-[3-(3-(4-хлорфенил)-пропиониламино)-фенил]-5-(3-пиридил)-пент-4-еновая кислота.
Т.пл. 200-201оС.
С25Н23ClN2O3 (434,92).
Рассчитано, %; С 69,04; Н 5,33; N 6,44.
Найдено, %: С 68,86; H 5,39; N 6,42.
П р и м е р 6. 6-[3-(4-Хлорфеноксиацетиламино)-фенил]-6-(3-пиридил)-гекс-5-еновая кислота.
2,25 г сложного метилового эфира 6-(3-аминофенил)-6-(3-пиридил)-гекс-5-еновой кислоты растворяют в 30 мл метиленхлорида. К этому раствору последовательно добавляют при 0оС 1,65 г хлорангидрида 4-хлорфеноксиуксусной кислоты и 2,5 мл триэтиламина и перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь промывают водой и затем ее сгущают. Остаток растворяют в смеси 20 мл этанола и 16 мл 0,5 н. натрового щелока и перемешивают при комнатной температуре в течение 24 ч. Реакционную смесь сгущают при комнатной температуре, смешивают с водой и промывают сложным этиловым эфиром уксусной кислоты. Водную фазу нейтрализуют путем добавления лимонной кислоты и экстрагируют сложным этиловым эфиром уксусной кислоты. Органическую фазу промывают водой, сушат, сгущают и остаток перекристаллизовывают из смеси сложного этилового эфира уксусной кислоты и диизопропилового эфира.
Выход 49% теории.
Т.пл. 178-179оС.
С25Н23ClN2O4 (450,92).
Рассчитано, %: С 66,59; Н 5,14; N 6,21.
Найдено, %: С 66,48; Н 5,29; N 5,99.
Аналогично примеру 6 получают еще следующие соединения: 6-[3-(2-(4-Хлорфенокси)-изобутироила-мино)-фенил]-6-(3-пиридил)-гекс-5-енова я кислота.
Т.пл. 92оС.
С27Н27ClN2O4 (478,98).
Рассчитано, %: С 67,71; Н 5,68; N 5,85.
Найдено, %; С 67,56; H 5,79; N 5,67.
6-[3-(2-Хлорфеноксиацетиламино)-фе-нил] -6-(3-пиридил)-гекс-5-еновая кислота.
Т.пл. 134-136оС.
С25Н23ClN2O4 (450,92).
Рассчитано, %: С 66,59; H 5,14; N 6,21.
Найдено, % : С 66,51; H 5,13; N 6,16. 6-[3-(2,4-дихлорфеноксиацетиламино)-фенил]-6-(3-пиридил)-гекс-5-еновая кислота.
Т.пл. 148-150оС.
С25Н22Cl2N2O4 (485,37).
Рассчитано, %: С 61,87; H 4,57; N 5,77.
Найдено, % : С 61,74; H 4,45; N 5,81. 6-[3-(N-метил-2-хлорфеноксиацетила-мино)-фенил]-6-(3-пиридил)-гекс-5-еновая кислота.
Т.пл. 118-119оС.
С26Н25ClN2O4 (464,95).
Рассчитано, %: С 67,17; Н 5,42; N 6,02.
Найдено, %: С 66,99; Н 5,46; N 5,99.
6-[3-(N-метил-(2-Хлорфенокси)-изобути- роиламино)-фенил] -6-(3-пиридил)-гекс-5- еновая кислота.
Пена; Rf 0,45 (силикагель; смесь метиленхлорида и этанола в объемном соотношении 20:1).
С28Н29ClN2O4 (493,00).
Рассчитано, %: С 68,22; H 5,93; N 5,68.
Найдено, % : С 68,10; H 6,09; N 6,65. 6-[3-(N-метил-4-хлорфеноксиацетила-мино)-фенил]-6-(3-пиридил)-гекс-5-еновая кислота.
Т.пл. 128-132оС.
С26Н25ClN2O4 (464,95).
Рассчитано, %: С 67,17; Н 5,42; N 6,02.
Найдено, %: С 67,26; Н 5,32; N 6,13.
6-[3-(N-метил-2,4-дихлорфеноксиацети- ламино)-фенил]-6-(3-пиридил)-гекс-5-еновая кислота.
Т.пл. 146оС.
С26Н24Cl2N2O4 (499,40).
Рассчитано, %: С 62,53; Н 4,84; N 5,61.
Найдено, %: С 62,47; Н 4,90; N 5,40.
П р и м е р 7. 6-[3-(N-метил-3-(3-индоллил)-пропиониламино)-фенил]-6-(3-пиридил)- гекс-5-еновая кислота.
Смесь 1,9 г 3-(3-индолил)-пропионовой кислоты, 2,3 г сложного метилового эфира 6-(3-метиламинофенил)-6-(3-пиридил)-гекс- 5-еновой кислоты и 1,8 г карбонилдиимидазола в 50 мл тетрагидрофурана кипятят с обратным холодильником в течение 48 ч. Реакционную смесь сгущают, остаток поглощают в воде и экстрагируют сложным этиловым эфиром уксусной кислоты. Органическую фазу сгущают и остаток подвергают омылению в смеси 20 мл и 5 мл н. натрового щелока при 50оС в течение 30 мин. Реакционную смесь нейтрализуют путем добавления лимонной кислоты и экстрагируют сложным этиловым эфиром уксусной кислоты. Органическую фазу сгущают и остаток перекристаллизовывают из смеси сложного этилового эфира и диизопропилового эфира.
Выход 25% теории.
Т.пл. 142-144оС.
С29Н29N3O3 (467,57).
Рассчитано, %: С 74,50; Н 6,25; N 8,99.
Найдено, %: С 74,32. Н 6,23; N 8,85.
П р и м е р 8. 6-[3-(3-(4-хлорфенил)-уреидо)-фенил]-6-(3-пиридил)-гекс-5-еновая кислота.
2,4 г сложного метилового эфира 6-(3-аминофенил)-6-(3-пиридил)-гекс-5-еновой кислоты и 1,5 г 4-хлорфенилизоцианата в 50 мл тетрагидрофурана перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь сгущают, остаток смешивают с водой и экстрагируют смесью сложного этилового эфира уксусной кислоты и этанола в объемном соотношении 9:1. Органическую фазу сгущают и остаток подвергают омылению в 60 мл этанола и 5 мл 4 н. натрового щелока при 50оС в течение 1 ч. Реакционный раствор сгущают, остаток поглощают в 100 мл воды и экстрагируют сложным эфиром уксусной кислоты. Водную фазу нейтрализуют путем добавления лимонной кислоты. Выпавший продукт отсасывают, промывают водой и диизопропиловым эфиром и перекристаллизовывают из смеси сложного этилового эфира уксусной кислоты и диизопропилового эфира.
Выход 52% теории.
Т.пл. 172-173оС.
С24Н22ClN3O3 (435,91).
Рассчитано, %: С 66,13; Н 5,09; N 9,64.
Найдено, %: С 66,04; H 5,22; N 9,71.
Аналогично примеру 8 получают следующие соединения:
6-[3-(3-(3-хлорфенил)-уреидо)-фенил] -6-(3-пиридил)-гекс-5-еновая кислота.
Т.пл. 151-152оС.
С24Н22СlN3O3 (435,91).
Рассчитано, %: С 66,13; H 5,09; N 9,64;
Найдено, % : С 66,05; H 5,18; N 9,52. 6-[3-(3-(2,5-диметилфенил)-уреидо)-фе-нил]-6-(3-пиридил)-гекс-5-еновая кислота.
Т.пл. 137оС (разложение).
С26Н27N3О3 (429,52).
Рассчитано, %: С 72,71; Н 6,34; N 9,78.
Найдено, %: С 72,58; Н 6,35; N 9,75.
6-[3-(3-(2-Хлорфенил)-6-(3-пиридил)-гекс-5-еновой кислоты.
Т.пл. 170-172оС.
С24Н22ClN3O3 (435,91).
Рассчитано, %: С 66,13; Н 5,09; N 9,64.
Найдено, %: С 66,03; Н 5,22; N 9,45.
6-[3-(3-(1-нафтил)-уреидо)-фенил]-6-(3-пиридил)-гекс-5-еновая кислота.
Т.пл. 173оС.
С28Н25N3O3 (451,53).
Рассчитано, %: С 74,48; Н 5,58; N 9,31.
Найдено, %: С 74,32; Н 5,53; N 9,16.
6-[3-(3-(3,4-дихлорфенил)-уреидо)-фенил] - 6-(3-пиридил)-гекс-5-еновая кислота.
Т.пл. 178оС.
С24Н21Cl2N3O4 (470,36).
Рассчитано, %: C 61,29; H 4,50; N 8,93.
Найдено, % : C 61,24; H 4,61; N 9,10. 6-[3-(3-(2,4-дихлорфенил)-уреидо)-фенил]-6-(3-пиридил)-гекс-5-еновая кислота
Т.пл. 126oC
C24H21Cl2N3O3(470,36)
Рассчитано, %: С 61,29; Н 4,50; N 8,93.
Найдено, %: С 61,01; Н 4,69; N 8,99.
6-[3-(3-(2,3-дихлорфенил)-уреидо)-фенил] - 6-(3-пиридил)-гекс-5-еновая кислота.
Т.пл. 196оC.
Рассчитано, %: С 61,29; Н 4,50; N 8,93.
Найдено, %: C 61,14; Н 4,66; N 8,82.
6-[3-(3-(3-Нитрофенил)-уреидо)-фенил] -6-(3-пиридил)-гекс-5-еновая кислота.
Т.пл. 207-208оС.
С24Н22N4O5 (446,47).
Рассчитано, %: С 64,57; Н 4,97; N 12,55.
Найдено, %: С 64,58; H 4,97; N 12,36. 6-[3-(3-(4-Карбоксифенил)-уреидо)-фенил]-6-(3-пиридил)-гекс-5-еновая кислота.
Т.пл. начиная с 118оС (разложение).
С25Н23N3O5 (445,48).
Рассчитано, %: С 67,41; Н 5,20; N 9,43.
Найдено, %: С 67,27; Н 5,17; N 9,21.
6-[3-(3-бензилуреидо)-фенил]-6-(3-пири- дил)-гекс-5-еновая кислота.
Т.пл. 166-168оС.
С25Н25N3O3 (415,49).
Рассчитано, %: С 72,27; Н 6,06; N 10,11.
Найдено, %: С 72,10; Н 6,07; N 9,91.
6-[3-(3-(4-Трет-бутилфенил)-уреидо)- фенил]-6-(3-пиридил)-гекс-5-еновая кислота.
Т.пл. 180-182оС.
С28Н31N3O3 (457,57).
Рассчитано, %: С 73,50; Н 6,83; N 9,18.
Найдено, %: С 73,38; Н 6,78; N 9,20.
6-[3-(3-Бензоилуреидо)-фенил]-6-(3-пи- ридил)-гекс-5-еновая кислота.
Т.пл. 190-191оС.
С25Н23N3O4 (429,48).
Рассчитано, %: С 69,92; Н 4,40; N 9,78.
Найдено, %: С 69,72; Н 5,34; N 9,58. 6-[3-(3-(4-Метилбензолсульфонил)- уреидо)-фенил]-6-(3-пиридил)-гекс-5-еновая кислота.
Т.пл. 183оС (разложение).
С25Н25N3O5S (479,56).
Рассчитано, %: С 62,62; Н 5,25; N 8,76.
Найдено, %: С 62,80; Н 5,41; N 8,68.
6-[3-(3-Циклогексилуреидо)фенил]-6-(3-пиридил)-гекс-5-еновая кислота.
Т.пл. 163-164оС.
С24Н29N3O3 (407,51).
Рассчитано, %: С 70,74; Н 7,17; N 10,31.
Найдено, %: С 70,66; Н 7,36; N 10,38.
6-[3-(3-(трет-бутил)-уреидо)-фенил] -6-(3-пиридил)-гекс-5-еновая кислота. Реакцию проводят в смеси тетрагидрофурана, диметилформамида и 4-диметиламинопиридина при нагревании.
Т.пл. 165оС.
С22Н27N3O3 (381,48).
Рассчитано, %: С 69,27; Н 7,13; N 11,02.
Найдено, % : С 69,24; Н 7,05; N 10,95. 6-[3-(3-(2,4-Дихлорфенил)-1-метилуреидо )-фенил]-6-(3-пиридил)-гекс-5-еновая кислота.
Т.пл. 139-141оС.
С25Н23Cl2N3O3 (484,38).
Рассчитано, %: С 61,99; Н 4,79; N 8,68.
Найдено, % : С 61,86; Н 4,91; N 8,58. 6-[3-(3-(4-Карбоксифенил)-1-метилуре-идо)-фенил]-6-(3-пиридил)-гекс-5-еновая кислота.
Очистку проводят хроматографией на силикагельсодержащей колонке с использованием в качестве элюента смеси метиленхлорида и этанола в объемном соотношении 30:1.
Пена; Rf 0,52 (силикагель; смесь метиленхлорида и этанола в объемном соотношении 20:1).
С26Н25N3O5 (459,50).
Рассчитано, %: С 67,96; Н 5,48; N 9,14.
Найдено, %: С 67,88; Н 5,56; N 8,96.
6-[4-(3-(3-Хлорфенил)-уреидо)-фенил] -6-(3-пиридил)-гекс-5-еновая кислота.
Т.пл. 175-176оС.
С24Н22ClN3O3 (435,91).
Рассчитано, %: С 66,13; Н 5,09; N 9,64.
Найдено, % : С 65,99; Н 5,14; N 9,58. 6-[4-(3-(2,4-Дихлорфенил)-1-метилуре-идо)-фенил]-6-(пиридил)-гекс-5-еновая кислота.
Т.пл. 150-152оС.
С25Н23Cl2N3O3 (484,38).
Рассчитано, %: С 61,99; Н 4,79; N 8,67.
Найдено, %: С 61,88; Н 4,78; N 8,49. 6-[4-(3-(4-Метилбензолсульфонил)-уре-идо)-фенил]-6-(3-пиридил)-гекс-5-еновая кислота.
Т.пл. 176оС (разложение).
С25Н25N3O5S (479,55).
Рассчитано, %: С 62,62; Н 5,25; N 8,76.
Найдено, %: С 62,59; Н 5,38; N 8,48.
5-[3-(3-(3-Хлорфенил)-уреидо)-фенил] -5-(3-пиридил)-пент-4-еновая кислота.
Очистку проводят хроматографией на силикагельсодержащей колонке с использованием в качестве элюента смеси метиленхлорида и этанола в объемном соотношении 9:1.
Пена; Rf 0,25 (силикагель, смесь метиленхлорида и этанола в объемном соотношении 19:1).
C23Н20СlN3O3 (421,88).
Рассчитано, %: С 65,48; Н 4,78; N 9,96.
Найдено, %: С 65,23; Н 4,87; N 9,66.
7-[3-(3-(3-Хлорфенил)-уреидо)-фенил] -7-(3-пиридил)-гепт-6-еновая кислота.
Т.пл. 140-141оС.
С25Н24ClN3O3 (449,94).
Рассчитано, %: С 66,74; Н 5,38; N 9,34.
Найдено, %: С 66,63; Н 5,34; N 9,25.
П р и м е р 9. 6-[4-(3,3-дифенилуреидо)-фенил]-6-(3-пиридил)-гекс-5-еновая кислота.
Смесь 2,4 г сложного метилового эфира 6-(4-аминофенил)-6-(3-пиридил)-гекс-5-еновой кислоты и 2,1 г N,N-дифенилкарбамоилхлорида в 25 мл пиридина перемешивают при комнатной температуре в течение 18 ч. Растворитель отгоняют и остаток поглощают в сложном этиловом эфире уксусной кислоте. Органическую фазу промывают водой, сушат и сгущают. Остаток подвергают омылению в смеси 20 мл этанола и 6 мл 4 н. натрового щелока при 50оС в течение 30 мин. Реакционный раствор разбавляют водой и экстрагируют сложным этиловым эфиром уксусной кислоты. Затем водную фазу нейтрализуют путем добавления лимонной кислоты, получаемый осадок отсасывают и перекристаллизовывают из смеси сложного этилового эфира уксусной кислоты и изопропанола.
Выход 55% теории.
Т.пл. 155-156оС.
С30Н27N3O3 (477,56).
Рассчитано, %: С 75,45; Н 5,70; N 8,80.
Найдено, %: С 75,28; Н 5,89; N 8,68.
Аналогично примеру 9 получают следующие соединения:
6-[4-(3-метил-3-фенилуреидо)-фенил]- 6-(3-пиридил)-гекс-5-еновая кислота.
Т.пл. 118-120оС.
С25Н25N3O3 (415,29).
Рассчитано, %: С 72,27; Н 6,07; N 10,11.
Найдено, % : С 72,19; Н 6,16; N 10,00. 6-[4-(1,3-Диметил-3-фенилуреидо)-фе-нил]- 6-(3-пиридил)-гекс-5-еновая кислота.
Смола; Rf 0,60 (силикагель; смесь метиленхлорида и этанола в объемном соотношении 20:1).
С26Н27N3O3 (429,52).
Рассчитано, %: С 72,71; Н 6,34; N 9,78.
Найдено, % : С 72,55; Н 6,44; N 9,54. 6-[3-(1,3-Диметил-3-фенилуреидо)-фе-нил]-6-(3-пиридил)-гекс-5-еновая кислота.
Смола; Rf 0,40 (силикагель; смесь метиленхлорида и этанола в объемном соотношении 20:1.
С26Н27N3O3 (429,52).
Рассчитано, %: С 72,71. Н 6,34; N 9,78.
Найдено, %: С 75,73; Н 6,34; N 9,59.
П р и м е р 10. 6-[3-(3-(4-Хлорфенил)-тиоуреидо) -фенил]-6-(3-пиридил)-гекс-5-еновая кислота.
2,4 г сложного метилового эфира 6-(3-аминофенил)-6-(3-пиридил)-гекс-5-еновой кислоты и 1,7 г 4-хлорфенилизотиоцианата в 30 мл тетрагидрофурана перемешивают при комнатной температуре в течение 1,5 ч. Растворитель удаляют, остаток поглощают в воде и экстрагируют сложным этиловым эфиром уксусной кислоты. Органическую фазу сгущают и остаток подвергают омылению в смеси 20 мл этанола и 6 мл 4 н. натрового щелока при комнатной температуре в течение 90 мин. Реакционную смесь разбавляют водой, экстрагируют сложным этиловым эфиром уксусной кислоты и затем нейтрализуют путем добавления лимонной кислоты. Водную фазу экстрагируют сложным этиловым эфиром уксусной кислоты. Органическую фазу сгущают и остаток очищают на силикагельсодержащей колонке с использованием в качестве элюента смеси метиленхлорида и этанола в объемном соотношении 20:1.
Выход 64% теории.
Пена; Rf 0,31 (силикагель, смесь метиленхлорида и ацетона в объемном соотношении 2:1).
С24Н22ClN3O2S (451,98).
Рассчитано, %: C 63,78; Н 4,91; N 9,30.
Найдено, %: С 63,62; Н 5,03; N 9,11.
Аналогично примеру 10 получают следующие соединения:
6-[3-(3-(3-Хлорфенил)-тиоуреидо)-фенил] - 6-(3-пиридил)-гекс-5-еновая кислота.
Т. пл. 142-144оС (смесь сложного этилового эфира уксусной кислоты и трет-бутилметилового эфира).
С24Н22ClN3O2S (451,98).
Рассчитано, %: С 63,78; Н 4,91; N 9,30.
Найдено, %: С 63,69; H 5,11; N 9,10.
6-[3-(3-(2-Хлорфенил)-тиоуреидо)-фенил] - 6-(3-пиридил)-гекс-5-еновая кислота.
Т.пл. 146-148оС (смесь изопропанола и простого диизопропилового эфира).
С24Н22ClN3O2S (451,98).
Рассчитано, %: С 63,78; Н 4,91; N 9,30.
Найдено, %: С 63,87; Н 5,06; N 9,10. 6-[3-(3-(2,4-Дихлорфенил)-тиоуреидо)-фенил]-6-(3-пиридил)-гекс-5-еновая кислота.
Т. пл. 154-155оС (смесь сложного этилового эфира уксусной кислоты и простого диизопропилового эфира).
С24Н21Cl2N3O2S (486,41).
Рассчитано, %: С 59,26; Н 4,35; N 8,64.
Найдено, %: С 59,18; Н 4,53; N 8,37. 6-[3-(3-(4-Метилфенил)-тиоуреидо) -фенил]-6-(3-пиридил)-гекс-5-еновая кислота.
Т. пл. 137оС (смесь сложного этилового эфира и простого трет-бутилметилового эфира).
С25Н25N3O2S (431,56).
Рассчитано, %: С 69,58; Н 5,84; N 9,74.
Найдено, % : С 69,38; Н 5,92; N 9.59. 6-[3-(3-(4-Нитрофенил)-тиоуреидо)-фе-нил]-6-(3-пиридил)-гекс-5-еновая кислота.
Т.пл. 139оС (смесь изопропанола и диоксана).
С24Н22N4O4S (462,53).
Рассчитано, %: С 62,23; Н 4,79; N 12,11.
Найдено, %: С 62,08; Н 4,88; N 12,00.
6-[3-(3-(трет-бутил)-тиоуреидо)-фенил] -6-(3-пиридил)-гекс-5-еновая кислота. Реакцию осуществляют в смеси тетрагидрофурана, диметилформамида и 4-диметиламинопиридина при нагревании.
Т.пл. 137-139оС.
С25Н27N3O2S (397,54).
Рассчитано, %: С 66,47; Н 6,85; N 10,57.
Найдено, %: С 66,49; H 6,95; N 10,48.
6-[3-(3-(2,4-дихлорфенил)-1-метилтио- уреидо)-фенил]-6-(3-пиридил)-гекс-5-еновая кислота.
Т. пл. 124-126оС (смесь сложного этилового эфира уксусной кислоты и простого диизопропилового эфира).
С25Н23Cl2N3O2S (500,44).
Рассчитано, %: С 60,00; Н 4,63; N 8,40.
Найдено, % : С 59,95; H 4,82; N 8,25. 6-[4-(3-(2,4-Дихлорфенил)-1-метилтио-уреидо)-фенил]-6-(3-пиридил)-гекс-5-ено ваякислота.
Т. пл. 127-129оС (смесь сложного этилового эфира уксусной кислоты и простого петролейного эфира).
С25Н23Cl2N3O2S (500,44).
Рассчитано, %: С 60,00; Н 4,63; N 8,40.
Найдено, %: С 59,87; Н 4,50; N 8,56.
П р и м е р 11. 6-[3-(N-метил-2-окси-2-фенилацетиламино)-фенил]-6-(3-пиридил)-гекс- 5-еновая кислота.
4,66 г сложного метилового эфира 6-(3-метиламинофенил)-6-(3-пиридил)-гекс-5-е-новой кислоты, 3,2 г хлорангидрида DL-0-ацетилминдальной кислоты и 3,5 мл триэтиламина в 50 мл метиленхлорида перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакцию смесь промывают водой и сгущают. Остаток подвергают омылению в смеси 30 мл этанола и 10 мл 4 н. натрового щелока при 50оС в течение 30 мин. Реакционную смесь нейтрализуют путем добавления лимонной кислоты и экстрагируют сложным этиловым эфиром уксусной кислоты. Органическую фазу промывают водой, сгущают и остаток очищают на силикагельсодеражщей колонке с использованием в качестве элюента сложного этилового эфира уксусной кислоты.
Выход 69% теории.
Пена; Rf 0,38 (силикагель, смесь метиленхлорида и ацетона в объемном соотношении 20:1).
С26Н26N2O4 (430,50).
Рассчитано, %: С 72,54; Н 6,09; N 6,51.
Найдено, %: С 72,34; Н 6,09; N 6,52.
П р и м е р 12. Сложный метиловый эфир 6-[4-(4-метилбензолсульфониламино)-фе- нил]-6-(3-пиридил)-гекс-5-еновой кислоты.
3 г сложного метилового эфира 6-(4-аминофенил)-6-(3-пиридил)-гекс-5-еновой кислоты, 1,9 г тозилхлорида и 5 мл триэтиламина в 100 мл метиленхлорида при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь промывают водой, сушат и сгущают. Остаток очищают на силикагельсодержащей колонке с использованием в качестве элюента сложного этилового эфира уксусной кислоты.
Выход 78% теории.
Масло; значение Rf; 0,74 (силикагель, сложный этиловый эфир уксусной кислоты)
С25Н26N2O4S (450,56).
Рассчитано, %: С 66,65; Н 5,82; N 6,22.
Найдено, %: С 66,53; Н 5,89; N 6,08.
Формула изобретения: ПРОИЗВОДНЫЕ ПИРИДИЛА, СМЕСЬ ИХ ИЗОМЕРОВ, ИЛИ ИНДИВИДУАЛЬНЫЕ ИЗОМЕРЫ, ИЛИ ИХ ФИЗИОЛОГИЧЕСКИ ПЕРЕНОСИМЫЕ АДДИТИВНЫЕ СОЛИ, ОБЛАДАЮЩИЕ БИОЛОГИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТЬЮ.
Производные пиридила общей формулы

где A - связь, C3 - C4-циклоалкиленовая и C3 - C4-циклоалкилиденовая группы, в которых одна метиленовая группа может быть заменена дихлорметиленовой группой, неразветвленная C2 - C3-алкиленовая группа, которая может быть одно- или многократно ненасыщенной, группа -R7CR8-, -O-R7CR8- или -NR9, где R7 - водород, гидроксил, фенили- или C1 - C3-алкильная группа, R8 - водород или C1 -C3-алкильная группа, R9 - водород, C1 - C3-алкильная группа или фенил;
X - карбонильная, тиокарбонильная или сульфонильная группа;
R1 - C1 - C4-алкильная группа, незамещенная или замещенная фенильной группой, C5 - C7-циклоалкильная группа, фенил, нафтил, бифенилил, дифенилметил, индолил, тиенил, хлортиенил, бромтиенил, фенил или также, если A не представляет собой связь, - бензоильная или бензолсульфонильная группы, в которых фенильная группа или фенильное ядро может быть моно-, ди- или тризамещено одинаковыми или различными заместителями из группы, включающей фтор, хлор или бром, C1 - C4-алкоксил и C1 - C4-алкил, причем один из заместителей может также означать трифторметил, карбоксил, амино- или нитрогруппу;
R2 - водород или C1 - C4-алкил;
R3 - пиридил;
R4 и R5 - водород или вместе означают дальнейшую углерод-углеродную связь;
R6 - гидроксил или C1 - C3-алкоксигруппа;
n = 2, 3 или 4,
смесь их изомеров, или индивидуальные изомеры, или их физиологически переносимые аддитивные соли, обладающие биологической активностью.