Главная страница  |  Описание сайта  |  Контакты
[2,4-ДИОКСО -1,3- БИС (5-МЕТИЛ -3-ТИАГЕКСИЛ) -6-МЕТИЛ-1,2,3, 4- ТЕТРАГИДРОПИРИМИДИН-S,S] ЦИC-ДИXЛOPПЛATИHA , ПPOЯBЛЯЮЩAЯ ИMMУHOTPOПHУЮ AKTИBHOCTЬ
[2,4-ДИОКСО -1,3- БИС (5-МЕТИЛ -3-ТИАГЕКСИЛ) -6-МЕТИЛ-1,2,3, 4- ТЕТРАГИДРОПИРИМИДИН-S,S] ЦИC-ДИXЛOPПЛATИHA , ПPOЯBЛЯЮЩAЯ ИMMУHOTPOПHУЮ AKTИBHOCTЬ

[2,4-ДИОКСО -1,3- БИС (5-МЕТИЛ -3-ТИАГЕКСИЛ) -6-МЕТИЛ-1,2,3, 4- ТЕТРАГИДРОПИРИМИДИН-S,S] ЦИC-ДИXЛOPПЛATИHA , ПPOЯBЛЯЮЩAЯ ИMMУHOTPOПHУЮ AKTИBHOCTЬ

Патент Российской Федерации
Суть изобретения: Использование: в медицине как средство, проявляющее иммунотропную активность. Сущность изобретения: продукт -[2,4-диоксо- 1,3-бис(5-метил -3-тиагексил)-6-метил -1,,2,3,4-тетра гидропиримидин - S,S]цис - дихлорплатина. Выход 35 г (90% ). Реагент 1: водный раствор K2PtCl4 Реагент 2: 1,3-бис(изобутилтиоэтил)-6-метилурацил в ацетоне. 1 табл.
Поиск по сайту

1. С помощью поисковых систем

   С помощью Google:    

2. Экспресс-поиск по номеру патента


введите номер патента (7 цифр)

3. По номеру патента и году публикации

2000000 ... 2099999   (1994-1997 гг.)

2100000 ... 2199999   (1997-2003 гг.)
Номер патента: 2028300
Класс(ы) патента: C07F15/00, A61K31/295
Номер заявки: 4918338/04
Дата подачи заявки: 11.03.1991
Дата публикации: 09.02.1995
Заявитель(и): Институт химии Башкирского научного центра Уральского отделения РАН; Башкирский государственный медицинский институт
Автор(ы): Толстиков Г.А.; Муринов Ю.И.; Кривоногов В.П.; Афзалетдинова Н.Г.; Хисамутдинов Р.А.; Зарудий Ф.С.; Лазарева Д.Н.; Исмагилова А.Ф.; Волкова С.С.
Патентообладатель(и): Институт органической химии Уральского научного центра РАН
Описание изобретения: Изобретение относится к органической химии, конкретно к новому химическому соединению - комплексу PtCl2 с 1,3-бис(изобутилтиоэтил)-6-метилурацилом формулы
проявляющий иммунотропную активность.
Указанный комплекс, способ получения и его свойства в литературе не описаны.
Аналогом по строению и назначению является 4-цисплатин.
Известно, что 4-цисплатин (1)
проявляет противоопухолевое действие, угнетает синтез ДНК, применяется при раке молочной железы, предстательной железы яичников. Однако иммунотропная активность его не описана (ГЗТ и АОК).
Известно также, что платиносодержащих координационных соединений много - так Дьяченко С. А. с соавторами (2) получили комплексные соединения Pt (II) и Pd (II) с 5-аминоурацилом и его метильными производными (5NH2Y/2PtCl2; (5NH2 x x6CH3Y)2PtCl2; [5NH2 1,3 6(CH3)3Y]2˙PtCl2 и др.
Известны (3) цис-Pt(NH3)2 (I-MeY)2 и (NH3)2Pt(I-MeY)2˙Pt(en)NO3˙5H2O
(4), но их иммунотропная активность не изучена.
Из указанных комплексов можно было бы взять в качестве структурного аналога, например, координационные соединения (NH3)2˙Pt(I-MeY)2, но его иммунотропная активность не изучена, нет ЛД50. Поэтому был взят в качестве аналога - гидрокортизон, иммунотропные свойства которого изучены.
Целью изобретения является расширение средств воздействия на живой организм, характеризующихся выраженной иммунотропной активностью.
Поставленная цель достигается новым соединением - комплексом PtCl2с 1,3-бис(изобутилтиоэтил)-6-метилурацилом. Способ его получения заключается по взаимодействии K2PtCl4 в водноацетоновой среде с 1,3-бис(изобутилтиоэтил)-6-метилурацилом при комнатной температуре в течение 3 ч.
П р и м е р 1. В плоскодонную колбу емкостью 50 мл засыпают 1 г K2PtCl4, растворяют в 10 мл воды и к полученному раствору прибавляют по каплям при перемешивании на магнитной мешалке 0,86 г (0,0024 моля) 1,3-бис(изобутилтиоэтил)-6-метилурацила в 10 мл ацетона. При интенсивном перемешивании в течение 3 ч выпадает комплекс светло-желтого цвета в виде порошка, порошок отфильтровывают на шоттовской воронке, промывают водой от солей, перерастворяют в хлороформе и получают 1,35 г (90%) комплекса хлорида платины с 1,3-бис(изобутилтиоэтил)-6-метилурацила хорошо растворимого в хлороформе и ацетоне.
Найдено,%: C 32,90; H 4,81; Cl 12,44; S 10,32; Pt 31,43; N 4,35.
C17H30N2O2S2PtCl2.
Вычислено, % : C 32,69; H 4,84; N 4,48; Cl 11,35; S 10,27; Pt 31,24; O 5,12.
ИК-спектр (ν,см-1): 320, 330 (YPtCl); 305 (YPtS).
В работе Дьяченко с соавт. (2) получены комплексные соединения Pt (II) и Pd (II) с 5-аминоурацилом и его метильными производными с монодентатной координацией лигандов только через атом азота экзоциклической аминогруппы.
Строение доказано ИК-спектрами.
В работе (3) получены комплексные соединения, соединенные через N3-платина пиримидин-2,4-диокси- и второй лиганд через экзоциклический кислородный атом.
В работе (4) получены серия двухъядерных комплексов (X2)PtL2M(Y2)Z˙nH2O; L = (-MeU, C5H5P2O2 или -Met, C6H7N2O2) связь Pt через N3 положение и второй металл через O4 - положение. X2 и Y2 = (NH3)2, этилендиамин, ен: 2,21-бипиридин. Комплексы охарактеризованы элементным анализом, спектроскопическими методами (JR. Raman, HNMR, UV) и в случае цис (NH3)2Pt(I-MeU)˙Pd(en)(NO3)˙6H2O путем X-ray анализа.
В данном случае комплекс образуется за счет связи с серой.
Структура целевого продукта 2,4-диоксо-1,3-бис(5-метил-3-тиагексил)-6-метил-1,2,3,4- тетрагидропиримидин-S, S-цис-дихлорплатины доказана ИК и ПМР1Н спектрами.
В ИК-спектре соединения имеются полосы поглощения в области 318, 332 см-1, относящиеся к валентным колебаниям связи PtCl2 и однозначно свидетельствующие об образовании координационного соединения типа цис-PtCl2L (9). Полосы поглощения в области 307 см-1 относятся к валентным колебаниям связи PtS. Полоса поглощения валентных колебаний ν (N-1)Н отсутствует. Полосы поглощения в области 1660, 1720 см-1, характерны для кольца урацила ( νC=O, N - C = 0).
О том, что комплексообразование осуществляется за счет образования координационной связи Pt-S свидетельствует спектр ЯМР1Н комплекса, в котором по сравнению со спектром лиганда наибольший дополнительный химический сдвиг, имеется для сигналов α-протонов метиленовых групп при атоме серы в область слабого поля на 0,7-0,8 м.д.
Установлено, что цис-PtCl2 (1,3-CH2CH2SCH2CH(CH3)2<˙>6CH3Y) обладает выраженным супрессирующим эффектом на клеточное звено иммунитета (на модели ГЗТ). Поэтому проведена серия опытов в сравнении с гидрокортизоном, который обладает свойствами иммунодепрессанта (5-7).
П р и м е р. В качестве модели клеточного иммунитета использовали реакцию гиперчувствительности замедленного типа (ГЗТ) у беспородных мышей. Реакцию ГЗТ воспроизводили обычным способом (8), сенсибилизируя мышей нанесением на выстриженный живот 25 мкл 0,5%-ного раствора 2,4-динитрофторбензола (ДНФБ) в смеси ацетона с оливковым маслом (4:1). Разрешающую дозу (20 мкл 0,25%-ного раствора ДНФБ наносили на 4-е сутки после сенсибилизации на уши с предварительно измеренной толщиной. Соединения вводили внутрибрюшинно в дозе 50 мг/кг (1/10 ЛД50) с +1 - +4 дни.
Всего 4 введения.
Гидрокортизон вводили в дозе 50 мг/кг по той же схеме.
Влияние соединения и гидрокортизона на реакцию ГЗТ у мышей дано в таблице.
Таким образом, соединение Х-889 обладает выраженным супрессирующим эффектом на клеточное звено иммунитета (на модели ГЗТ), причем его действие аналогично супрессирующим свойствам известного иммуносупрессора - гидрокортизона.
Исследованное соединение может найти практическое применение как стимулятор гуморального звена иммунной системы, так как достоверно увеличивает количество АОК и как иммуносупрессор на моделях, аналогичных реакции ГЗТ.
Были изучены иммунные свойства и острая токсичность предлагаемого соединения.
Исследования проводили на белых беспородных мышах массой 18-20 г.
Острая токсичность определялась на беспородных мышах обоего пола при однократном внутрибрюшинном введении. Вводились дозы от 50 до 1600 мг/кг. После введения токсических доз через 5-10 мин у животных наблюдалась вялость, вытягивание конечностей, снижение подвижности. Смерть наступала от остановки дыхания.
Параметры токсичности определяли по методу Кербера. При внутрибрюшинном введении ЛД50 соединения составили 500+48,5 мг/кг. На основании классификации токсичности веществ при введении под кожу и в брюшную полость данное соединение относится к малотоксичным.
Формула изобретения: [2,4-ДИОКСО-1,3-БИС(5-МЕТИЛ-3-ТИАГЕКСИЛ)-6-МЕТИЛ-1,2,3,4-ТЕТРАГИДРОПИРИМИДИН-S,S]ЦИC-ДИXЛOPПЛATИHA, ПPOЯBЛЯЮЩAЯ ИMMУHOTPOПHУЮ AKTИBHOCTЬ.
[2,4-Диоксо-1,3-бис (5-метил-3-тиагексил)-6-метил-1,2,3,4- тетрагидропиримидин-S, S]цис-дихлорплатина формулы

проявляющая иммунотропную активность.