Главная страница  |  Описание сайта  |  Контакты
СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ФОСФОЕНОЛПИРУВАТА
СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ФОСФОЕНОЛПИРУВАТА

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ФОСФОЕНОЛПИРУВАТА

Патент Российской Федерации
Суть изобретения: Сущность изобретения: способ получения фосфоенолпирувата. Реагент 1: CH2=CH-C(O)Cl Реагент 2: PCl3. Реагент 3: O2 с последующим дегидрохлорированием и гидролизом. Условия реакции: 2:1=(10-30):1 моль.
Поиск по сайту

1. С помощью поисковых систем

   С помощью Google:    

   С помощью Яндекс:  

2. Экспресс-поиск по номеру патента


введите номер патента (7 цифр)

3. По номеру патента и году публикации

2000000 ... 2099999   (1994-1997 гг.)

2100000 ... 2199999   (1997-2003 гг.)
Номер патента: 2043358
Класс(ы) патента: C07F9/09
Номер заявки: 92008062/04
Дата подачи заявки: 24.11.1992
Дата публикации: 10.09.1995
Заявитель(и): Гуревич Игорь Евгеньевич; Догадина Альбина Владимировна; Ионин Борис Иосифович; Кривчун Максим Николаевич
Автор(ы): Гуревич Игорь Евгеньевич; Догадина Альбина Владимировна; Ионин Борис Иосифович; Кривчун Максим Николаевич
Патентообладатель(и): Гуревич Игорь Евгеньевич; Догадина Альбина Владимировна; Ионин Борис Иосифович; Кривчун Максим Николаевич
Описание изобретения: Изобретение относится к непредельным соединениям фосфора, а именно фосфоенолпирувату (ФЕП, 2-(дигидроксифосфорилокси)пропеновая кислота)формулы:
CH2= C который играет большую роль в биохимических процессах живого организма как вещество с макроэргической связью и который находит применение в биохимических, микробиологических исследованиях и в медицине в качестве препаратов при сердечной недостаточности, антибиотика биалафос для резервации крови, в хирургии после кровяной закупорки.
Известен ферментативный способ получения ФЕПа [1]
Синтетически ФЕП был впервые получен фосфорилированием пировиноградной кислоты хлорокисью фосфора с очень низким выходом [2]
Модификацией этого метода стал синтез ФЕП из 3-хлормолочной кислоты и хлорокиси фосфора [3]
Известны также способы получения ФЕП из пировиноградной кислоты или галогенпировиноградной кислоты [4] с использованием в качестве фосфорилирующего агента триалкилфосфитов по схеме
CH3--COOH BrCH2C(O)COOH CH2= C K-PEP
Имеется аналогичный, но более многостадийный способ получения ФЕПа, улучшающий стадию омыления,
CH3C(O)COOH CH2=Me3___→BrCH2C(O)COOSiMe3___<→>
CH2=CH2= PEP·3Na
Близок к этому способу метод синтеза ФЕП через трибензилфосфит и бромпировиноградную кислоту [5]
Все приведенные выше способы объединяет использование в качестве исходных продуктов триметилфосфита и пировиноградной кислоты, а также стадия омыления алкоксильных групп в карбоксильном и фосфорном фрагментах, которую порой облегчают введением легкоуходящей группы типа триметилсилильной.
Таким образом эти способы предусматривают применение труднодоступных реагентов и включают стадию омыления, существенно влияющую на качество и стабильность конечного продукта.
Ближайшим аналогом заявляемого изобретения является способ получения производного фосфоенолпировиноградной кислоты реакцией окислительного хлорфосфорилирования эфира пропеновой кислоты.
MeOC(O)CH=CHсмесь соединенийClCH
CH2=
Но по данному методу на стадии фосфорилирования образуется сложная смесь продуктов, разделение которых проводится только хроматографически после дополнительной стадии этерификации метиловым спиртом.
Задача, которую решает заявляемое изобретение, состоит в упрощении способа, повышении выхода и качества целевого продукта -ФЕПа.
Предлагаемый способ состоит в следующем: фосфорилирование пропеноилхлорида треххлористым фосфором и кислородом до 3-хлор-2-(дихлорфосфорилокси)пропаноил- хлорида с последующим его дегидрохлорированием основанием до 2-(дихлорфосфорилокси)пропеновой кислоты (ФЕП).
CH2=CH-C(O)Cl+PCl3+O2____<→> ClCHl____→
CH2= C CH2= C
К отличительным признакам способа относится использование в качестве исходного реагента пропеноилхлорида, свойства которого обеспечивают прохождение реакции окислительного хлорфосфорилирования с высокой хемо- и региоселективностью (образуется продукт только фосфатной структуры с очень низким (следовым) содержанием фосфоната и региоизомерного фосфата). Высокую хемоселективность процесса можно свзяать со значительным влиянием акцепторных свойств группы -С(О)Сl на полярные свойства промежуточного радикала-аддукта. В приведенном прототипе менее акцепторная группа -С(О)ОСН3 обуславливала образование смеси соединений фосфатного и фосфонатного строения. Кроме того, наличие легкоуходящих галогенангидридных хлор-атомов в образующемся 2-(дихлорфосфорилокси)пропеноилхлоpиде способствует существенному увеличению выхода ФЕПа на стадии омыления и повышению его качества.
Строение всех промежуточных и конечного продуктов доказывается с помощью ЯМР-спектроскопии на ядрах1Н, 31Р, 13С, ИК-спектроскопии и подтверждается данными элементного анализа.
П р и м е р 1. Стадия 1. Через смесь 37 г (0,41 моль) пропеноилхлорида и 900 мл треххлористого фосфора (10,2 моля) при перемешивании и охлаждении до -10оС барботировали кислород до окончания экзотермической реакции. Образующуюся хлорокись фосфора отгоняли при пониженном давлении (Рост.10-100 мм рт. ст. ). Остаток перегоняли в вакууме. Получили 95,5 г (выход 90%) 3-хлор-2-(дихлорфосфорилокси)пропаноил хлорида. Ткип. 85-87оС (2 мм рт.ст.), d420 1,6818, nD20 1,4868.
Спектр ПМР (δ, м.д.): 4,12 м (НА, JAP 1,24 Гц, JAB 12,75, JАC 4,7 Гц), 4,06 м (НВ, JВР 1,35 Гц, JBC 3,8 Гц), 5,55 м (НС, JCP 12,1 Гц). Отнесение сигналов подтверждено спектрами гетероядерного двойного резонанса ЯМДР 1H-31H} c полным подавлением.
Спектр ЯМР 13С (δ С, м.д.): 42,16 д (С3, 3JPC 6,39 Гц), 82,16 д (С2, 2JPC 8,15 Гц), 167,16 д (С1, 31JPC 4,8 Гц). Спектр 31Р: δP 19,5 в слабое поле относительно триметилфосфата.
Стадия 2. К раствору 95,5 г (0,37 моля) 3-хлор-2-(дихлорфосфорилокси)пропаноил- хлорида в 600 мл инертного растворителя при перемешивании и охлаждении до 0оС прибавляют 37,5 г (0,37 моля) абсолютного триэтиламина в 150 мл растворителя. По окончании прибавления осадок отфильтровывают, фильтрат после удаления растворителя при пониженном давлении, перегоняли в вакууме. Получили 61,5 г (выход 75%) 2-(дихлорфосфорилокси)пропеноилхлорида.
Спектр ПМР: 6,52 т (НА, JAP 4 Гц, JВР 4 Гц), 6,18 т (НВ, JВР 4 Гц).
Спектр ЯМР13С: 161,01 д (С1, 3JСР 5,6 Гц), 144,13 д (С2, 2J 13,23 Гц), 120,56 д (С3, 3JСР 5,99 Гц).
Спектр ЯМР 31Р: 3,2 м.д.
Стадия 3. В 50 мл (2,8 моль) воды при перемешивании, барботаже воздуха и охлаждении до 10оС прикапали 22,3 г (0,1 моль) 2-(дихлорфосфорилокси)-пропеноилхлорида. После окончания реакции раствор подвергали лиофильной сушке. Получили 16,5 г фосфоенолпирувата (ФЕП) (выход количественный).
Спектры ЯМР снимались в СD3CN.
Спектр ПМР 5,6 т (НА, JАР 2,45 Гц, JАВ 2,45 Гц), 5,93 т (НВ, JВР2,45 Гц).
Спектр ЯМР 13 С163,81 д (С1, 3JСР 6,6 Гц), 143,34 д (С2, 2JСР 7,5 Гц), 110,93 д (С3, 3JСР 3,9 Гц). Спектp ЯМР 31Р 4,8 м.д.
Содержание основного вещества (ФЕП) не менее 99% (по данным ЯМР 31Р).
П р и м е р 2. Аналогично примеру 1 стадию 1 проводят при 20оС. Выход 3-хлор-2-(дихлорфосфорилокси)пропеноилхлорида 89%
П р и м е р 3. Аналогично примеру 1 на стадии 2 использовали пиридин. Выход по 2 стадии составил 65%
П р и м е р 4. Аналогично примеру 1 но стадию 3 проводят по следующей методике: В раствор 30 г (0,13 моля) 2-(дихлорфосфорилокси)пропеноилхлорида в 100 мл СН2Сl2 при перемешивании и температуре от -10 до 20оС добавляли 8 мл Н2О. Отгоняют растворитель под вакуумом. Оставшийся осадок, ФЕП, высушиваются в вакууме. Выход количественный. Содержание основного вещества (ФЕП) не менее 95% (по данным ЯМР 31Р).
П р и м е р 5. Аналогично примеру 1 на стадии 1 соотношение трихлорид фосфора и пропеноилхлорида 10:1. Выход на первой стадии составил 75%
Заявляемое изобретение позволяет с высоким выходом (67%), считая на исходный пропеноилхлорид, в три стадии легко получить целевой продукт с содержанием основного вещества (ФЕПа) 95-99%
Формула изобретения: СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ФОСФОЕНОЛПИРУВАТА окислительным хлорфосфорилированием производного пропеновой кислоты треххлористым фосфором и кислородом с последующим дегидрохлорированием полученного продукта третичным амином, гидролизом и выделением целевого продукта, отличающийся тем, что в качестве производного пропеновой кислоты используют пропеноилхлорид при молярном соотношении треххлористый фосфор: пропеноилхлорид 10 30 1 и окислительное хлорфосфорилирование ведут при температуре от 10 до 20oС.