Главная страница  |  Описание сайта  |  Контакты
ПРОИЗВОДНЫЕ 2-АНИЛИНО-ПИРИМИДИНА ИЛИ ИХ СОЛИ, ПРОЯВЛЯЮЩИЕ ФУНГИЦИДНУЮ АКТИВНОСТЬ
ПРОИЗВОДНЫЕ 2-АНИЛИНО-ПИРИМИДИНА ИЛИ ИХ СОЛИ, ПРОЯВЛЯЮЩИЕ ФУНГИЦИДНУЮ АКТИВНОСТЬ

ПРОИЗВОДНЫЕ 2-АНИЛИНО-ПИРИМИДИНА ИЛИ ИХ СОЛИ, ПРОЯВЛЯЮЩИЕ ФУНГИЦИДНУЮ АКТИВНОСТЬ

Патент Российской Федерации
Суть изобретения: Использование: сельское хозяйство. Сущность изобретения: производные 2-анилино-пиримидина ф-лы I, где R1 и R2 независимо друг от друга означают водород, галоген, C1-C3 алкил, C1-C2 галогеналкил, C1-C3 алкокси или C1-C3 галогеналкокси, R3 водород, C1-C4 алкил, или замещенный галогеном, гидрокси- и/или циано-группой C1-C4 алкил; циклопропил или замещенный до трех раз одинаково или различно метилом и/или галогеном циклопропил; R4-C3-C6 циклоалкил или замещенный до трех раз одинаково или различно метилом и/или галогеном C3-C6 циклоалкил. Структура ф-лы I: 2 с. и 6 з. п. ф-лы, 5 табл.
Поиск по сайту

1. С помощью поисковых систем

   С помощью Google:    

2. Экспресс-поиск по номеру патента


введите номер патента (7 цифр)

3. По номеру патента и году публикации

2000000 ... 2099999   (1994-1997 гг.)

2100000 ... 2199999   (1997-2003 гг.)
Номер патента: 2045520
Класс(ы) патента: C07D239/42, A01N43/54
Номер заявки: 5011341/04
Дата подачи заявки: 14.04.1992
Дата публикации: 10.10.1995
Заявитель(и): Циба-Гейги АГ (CH)
Автор(ы): Адольф Хубеле[DE]
Патентообладатель(и): Циба-Гейги АГ (CH)
Описание изобретения: Изобретение относится к новым производным 2-анилинопиримидина, обладающим биологической активностью.
Соединения в соответствии с изобретением соответствуют формуле I
NH в которой R1 и R2 независимо друг от друга обозначают водород, галоген, С13-алкил, С12-галогеналкил, С13-алкокси- или С13-галоген алкокси-группу;
R3-водород, С14-алкил или замещенный галогеном, гидрокси- или циано-группой С14-алкил; циклопропил или замещенный до трех раз метилом и/или галогеном одинаково или различно циклопропил;
R436-циклоалкил или одинаково или различно замещенный до трех раз метилом и/или галогеном С36-циклоалкил, а также их аддитивные кислые соли комплексы солей металлов.
Под алкилом как таковым или в качестве составной части другого заместителя, как например галогеналкил, алкокси или галогеналкокси, в зависимости от количества атомов углерода следует понимать метил, этил, пропил, бутил, а также их изомеры, как например изопропил, изобутил, трет-бутил или втор-бутил. Галоген, обозначенный также НаI, представляет собой фтор, хлор, бром или йод. Галогеналкил или галогеналкокси обозначают простые или вплоть до пергалогенированных остатков, как например CHCl2, CH2F, CCl3, CH2Cl, CHF2, CF3, CH2CH2Br, C2Cl5, CH2Br, CHBrCl и пр. предпочтительно CF3. Циклоалкил в зависимости от указанного количества атомов углерода обозначает, например циклопропил, циклобутил, циклопентил или циклогексил.
N-пиримидиниланилиновые соединения известны. Так, в заявке N 0224339 и в патенте DD 151404 описаны соединения, которые имеют структуру N-2-пиримидинила, эффективные против поражающих растения грибов. Известные соединения не могли, однако, до настоящего времени в полной мере удовлетворить существующие в практике требования. Соединения формулы 1 в соответствии с изобретением отличаются существенным образом от известных соединений введением, по меньшей мере одного циклоалкильного остатка и других заместителей в структуру анилинопиримидина, в результате чего в случае новых соединений достигаются неожиданно высокая фунгицидная активность и инсектицидная активность.
Соединения формулы I являются при комнатной температуре стабильными маслами, смолами или твердыми веществами, которые отличаются ценными микробицидными свойствами.
Изобретение касается как свободных соединений формулы I, так и их аддитивных солей, полученных с неорганическими и органическими кислотами.
Соли в соответствии с изобретением являются, в частности, аддитивными солями с совместимыми неорганическими или органическими кислотами, например галогенводородными кислотами, как хлор-, бром- или иодводородные кислоты, серной кислотой, фосфористые кислоты, азотная кислота, или органическими кислотами, как например уксусная кислота, трифторуксусная кислота, трихлоруксусная кислота, пропионовая кислота, гликолевая кислота, тиоциановая кислота, молочная кислота, янтарная кислота, лимонная кислота, бензойная кислота, коричная кислота, щавелевая кислота, муравьиная кислота, бензолсульфокислота, п-толуолсульфокислота, метансульфокислота, салициловая кислота, п-аминосалициловая кислота, 2-феноксибензойная кислота, 2-ацетоксибензойная кислота или 1,2-нафталин-дисульфокислота.
Важную группу представляют соединения формулы I, у которых R1 и R2обозначает водород.
Особую группу представляют собой соединения формулы I, где R1 и R2независимо друг от друга обозначают водород, галоген, С13-алкил, С12-галогеналкил, С13-алкокси или С13-галогеналкокси;
R3 водород, С14-алкил или замещенный галогеном или цианогруппой С14-алкил;
R436-циклоалкил или замещенный метилом или галогеном С36-циклоалкил.
Следующие группы биологически активные вещества предпочтительны благодаря их ярко выраженной микробицидной, в частности, фунгицидной активности.
Группа 1а: соединения формулы I, в которой R1 и R2 независимо друг от друга обозначают водород, фтор, хлор, бром, метил, этил, галогенметил, метокси, этокси или галогенметокси;
R3 водород, метил, замещенный фтором, хлором, бромом или цианогруппой метил, этил, или замещенный фтором, хлором, бромом или циано-группой этил, н-пропил или втор-бутил;
R436-циклоалкил или замещенный метилом, фтором, хлоридом или бромом С36-циклоалкил.
Среди вышеперечисленных соединений особенно предпочтительны соединения, у которых R1 R2 водород (группа 1аа).
Группа 1б: соединения формулы I, в которой R1 и R2 независимо друг от друга обозначают водород, хлор, бром, метил, этил, трифторметил, метокси, этокси или дифторметокси; R3 водород, метил, замещенный фтором, хлором или циано-группой метил, этил или н-пропил; R4-C3-C5-циклоалкил или замещенный метилом или хлором С35-циклоалкил.
Среди вышеперечисленных соединений особенно предпочтительны соединения, у которых R1 R2 водород (группа 1бб).
Группа 1в: соединения формулы I, в которой R1 и R2 независимо друг от друга означают водород, хлор, метил, метокси, этокси или трифторметил;
R3 водород, метил, этил или трифторметил;
R4 циклопропил или замещенный метилом или хлором циклопропил.
Среди вышеназванных соединений особенно предпочтительны соединения, у которых R1 R2 водород (группа 1 вв).
Группа 1г: соединения формулы I, в которой
R1 водород,
R2 и R3 независимо друг от друга водород или метил;
R4 циклопропил или замещенный метилом циклопропил.
Группа 2а: соединения формулы I, в которой R1 и R2 независимо друг от друга водород, галоген, С12-алкил, галогенметил, С12-алкокси или С12-галогеналкокси,
R3 водород, С14-алкил, замещенный галогеном или гидроксигруппой С12-алкил; циклопропил или замещенный метилом и/или галогеном до трех раз одинаково или различно циклопропил;
R4-C3-C6-циклоалкил или замещенный до трех раз одинаково или различно метилом или/и галогеном С34-циклоалкил.
Среди вышеназванных соединений особенно предпочтительны соединения, у которых R1 R2 водород (группа 2аа).
Группа 2б: соединения формулы 1, в которой
R1 и R2 независимо друг от друга водород, фтор, хлор, бром, метил, трифторметил, метокси или дифторметокси;
R3 водород, С13-алкил, замещенный галогеном или гидрокси-группой С12-алкил, циклопропил или замещенный до трех раз одинаково или различно метилом и/или галогеном циклопропил;
R4 C3-C6-циклоалкил или замещенный до трех раз одинаково или различно метилом и/или галогеном С34-циклоалкил.
Среди названных соединений особенно предпочтительны соединения, у которых R1 R2 водород (группа 2бб).
Группа 2в: соединения формулы I, в которой
R1 и R2 независимо друг от друга означают водород, фтор, хлор, метил, трифторметил, метокси или дифторметокси,
R3 водород, С13-алкил, замещенный галогеном или гидрокси-группой С12-алкил; циклопропил или замещенный до трех раз одинаково или различно метилом и/или галогеном циклопропил,
R4 С36-циклоалкил или замещенный до трех раз одинаково или различно метилом и/или галогеном С34-циклоалкил.
Среди вышеназванных соединений предпочтительны соединения, у которых R1 R2 водород (группа 2вв).
Группа 2г: соединения формулы I, в которой
R1 и R2 водород,
R3-C1-C3-алкил, замещенный фтором, хлором, бромом или гидроксигруппой метил, циклопропил, замещенный метилом, фтором, хлором или бромом циклопропил,
R4-C3-C4-циклоалкил или замещенный метилом и/или фтором, хлором, бромом до трех раз одинаково или различно С34-циклоалкил.
Среди особенно предпочтительных соединений следует в качестве примера назвать:
2-фениламино-4-метил-6-циклопропил- пиримидин (соед. N 1.1)
2-фениламино-4-этил-6-циклопропил-пиримидин (соед. N 1.6)
2-фениламино-4-метил-6-/2-метилцик- лопропил, -пиримидин(соед. N 1.14)
2-фениламино-4,6-бис/циклопропил/пиримидин (соед. N 1.236)
2-фениламино-4-гидроксиметил-6-цик- лопропил-пиримидин (соед. N 1.48)
2-фениламино-4-фторметил-6-цикло- пропил-пиримидин (соед. N 1,59)
2-фениламино-4-гидроксиметил-6-/2-метилциклопропил/-пиримидин (соед. N 1.13)
2-фениламино-4-метил-6-/2-фторцик- лопропил/-пиримидин (соед. N 1.66)
2-фениламино-4-метил-6-/2-хлорцик- лопропил)-пиримидин (соед. N 1.69)
2-фениламино-4-метил-6-/2-дифтор- циклопропил/-пиримидин (соед. N 1.84)
2-фениламино-4-фторметил-6-/2-фтор- циклопропил/-пиримидин (соед. N 1.87)
2-фениламино-4-фторметил-6-/2-хлор- циклопропил/-пиримидин (соед. N 1.94)
2-фениламино-4-фторметил-6-/2-метил- циклопропил/-пиримидин (соед. N 1.108)
2-фениламино-4-этил-6-/2-метилцик- лопропил/пиримидин (соед. N 1.131)
2-/п-фторфениламино/-4-метил-6-цик- лопропил-пиримидин (соед. N 1.33)
Соединения формулы I получают тем, что
I. соль фенилгуанидина формулы IIa
NHC A или гуанидин формулы IIб
NHC подвергают взаимодействию с дикетоном формулы III
R3 CH2 R4 без растворителя или в апротонном, предпочтительно в протонном растворителе при температуре 60-160оС, предпочтительно при 60-110оС, или
2. в многостадийном способе:
2.1. мочевину формулы IV
O ‗‗ C вводят в реакцию с дикетоном формулы III
R3 CH2 R4 в присутствии кислоты в инертном растворителе при температуре 20-140оС (предпочтительно при 20-40оС и циклизуют до получения соединения пиримидина формулы V
HO и 2.2 ОН-группу в полученном соединении формулы V далее заменяют на галоген избыточным количеством РОНаl в присутствии или в отсутствие растворителя при температурах 50-110оС, предпочтительно при температуре кипения РОНаl (VI)
Hal причем Наl в указанной формуле означает галоген, предпочтительно хлор или бром.
2.3. полученное соединение формулы VI далее подвергают взаимодействию с соединением анилина формулы VII
H2N в зависимости от варианта способа либо
а) в присутствии акцептора протонов, как например избыток соединения анилина формулы VII или в присутствии неорганического основания, с или без растворителя или
б) в присутствии кислоты в инертном растворителе соответственно при температуре 60-120оС, предпочтительно при 80-100оС, или
3. в случае двухстадийного способа:
3.1. соль гуанидина формулы VIII
H2N C A циклизуют с дикетоном формулы III
R3 CH2 R4
а) без растворителя при температуре 100-160оС предпочтительно при 120-150оС, или
б) в инертном растворителе при температуре 30-140оС, предпочтительно при 60-120оС, до получения соединения пиримидина формулы IX
H2N
3.2. и полученное соединение формулы IX подвергают взаимодействию с соединением формулы Х
Y при отщеплении НY в присутствии акцептора протонов в апротонном растворителе при температуре 30-140оС, предпочтительно при 60-120оС, причем в формулах II-X заместители R1-R4 имеют указанные для формулы I значения, A означает анион кислоты и Y галоген, или же
4. в случае многостадийного способа
4.1 а) тиомочевину формулы XI
S ‗‗ C подвергают реакции с дикетоном формулы III
R3 CH R4 в присутствии кислоты в инертном растворителе при температуре от 20-140оС, предпочтительно при 20-60оС и циклизуют до получения соединения пиримидина формулы XII
HS и еще щелочного или щелочноземельного металла соль подвергают взаимодействию с соединением формулы XIII
ZR5 где R5 означает С18-алкил или незамещенный или замещенный галогеном и/или С14-алкилом бензил и Z-галоген, до получения соединения пиримидина формулы XIV
R5S или б) соль изотиурония формулы XV
C SR5 A подвергают реакции с дикетоном формулы III, предпочтительно в протонном растворителе, при температуре 20-140оС, предпочтительно при 20-80оС также до получения соединения пиримидина формулы XIV и
4.2. полученное соединение формулы XIV окисляют окисляющим средством, например перкислотой до получения соединения пиримидина формулы XVI
R5SO и 4.3 полученное соединение формулы XVI подвергают взаимодействию с формиланилином формулы XVII
NHCHO в инертном растворителе в присутствии основания в качестве акцептора протонов при температуре от -30 до 120оС до получения соединения формулы XVIII
и 4.4 полученное соединение формулы XVIII подвергают гидролизу в присутствии основания, например гидроокси щелочного металла, или кислоты, например галогенводородной кислоты или серной кислоты, в воде или в смеси воды с растворителем, как например водные спирты или диметилформамид, при температуре 10-110оС, предпочтительно при 30-60оС, причем в формулах XI-XVIII заместители R1-R4 имеют указанные для формулы I значения, и A представляет собой анион кислоты и Y-галоген.
Соединение формулы 1, в которой R3 означает СН2ОН-группу получают специальным способом тем, что
А 1.1 соль гуанидина формулы IIа
NHC A или гуанидин формулы IIб
NHC подвергают взаимодействию с кетоном формулы XIX
(R6O)2CH CH R4 в которой R6 означает С14-алкил, в протонном растворителе или без растворителя при температуре 40-160оС, предпочтительно при 60-110оС до получения соединения пиримидина формулы ХХ
NH и А 1.2 полученный ацеталь формулы ХХ в присутствии кислоты, например галогенводородной кислоты или серной кислоты, в воде или смеси воды с растворителем, например в смеси со спиртами или диметилформамидом, при температуре 20-100оС предпочтительно при 30-60оС, гидролизуют до пиримидинанальдегида формулы ХХI
NH и А.1.3 полученное соединение формулы ХХI гидрируют элементарным водородом при применении катализатора или восстанавливают восстановителем таким как например боргидрид натрия, до соответствующего спирта XXII
NH или А 2.1 соль гуанидина формулы IIa или гуанидин формулы IIб подвергают взаимодействию с дикетоном формулы XXIII
R7OCH CH2 R4 в которой R7 представляет собой незамещенный или замещенный галогеном или С14-алкилом бензил, в протонном растворителе или без растворителя при температуре 40-160оС предпочтительно при 60-110оС до соединения пиримидина формулы XXIV
NH и в нем
А 2.2 в результате гидрирования в растворителе, предпочтительно апротонном растворителе, например диоксане или тетрагидрофуране, с катализатором как активированный уголь на палладии или предпочтительно никель Ренея при температуре 20-90оС, предпочтительно при 50-90оС, остаток СН2OR7 переводят в остаток СН2ОН; или
А 3.1 соль гуанидина формулы IIa или гуанидин формулы IIб подвергают взаимодействию с дикетоном формулы ХХV
R8OCH CH R4 в которой R8 означает С16-алкил, С36-алкенил или незамещенный или замещенный галогеном или С14-алкилом бензил, в протонном растворителе или без растворителя при температуре 40-160оС предпочтительно при 60-110оС до получения соединения пиримидина формулы XXVI
NH и А 3.2 с полученным соединением формулы XXVI проводят расщепление эфира с галогенводородной кислотой, предпочтительно бромводородной кислотой, или с кислотой Льюиса как алюминийгалогенид (например AlCl3) или боргалогенид (например BBr3 или ВСl3) в апротонном растворителе, например углеводородах, или галогенированных углеводородах, при температуре от -80-30оС, предпочтительно при -70-20оС.
Соединения формулы I, в которой R3 представляет собой СН2-Hal-группу, получают тем, что соединение формулы XXII подвергают взаимодействию с фосфоргалогенидом или тионилгалогенидом в присутствии третичного основания, например пиридина или триэтиламина, в инертном растворителе при температуре 0-110оС, предпочтительно при 0-80оС.
Соединения формулы I, в которой R3 означает CH2F группу, получают тем, что соединение формулы XXVII
NH в которой Х-хлор или бром, подвергают реакции с фторидом калия, предпочтительно лиофилизированным фторидом калия, в присутствии каталитического количества фторида цезия или краун-эфира, например 18-краун-6-эфира, в апротонном растворителе, как например ацетонитрил, при температуре 50-160оС в автоклаве под давлением.
Другой способ получения соединений формулы I, в которой R3представляет собой СН2F-группу, состоит в фторировании соединения формулы XXII с N, N-диэтиламинотиотрифторидом (ДЭАТТ) в апротонном растворителе как дихлорметан, хлороформ, тетрагидрофуран или диоксан, при температуре от 0-100оС предпочтительно при 10-50оС.
В вышеуказанных формулах XVIII-XXVII заместители R1 и R2, а также R4 имеют указанные для формулы I значения.
В описанных способах в случае соединений формул IIa и VIII для аниона кислота A следует иметь в виду например следующие остатки солей: карбонат, гидрокарбонат, нитрат, галогенид, сульфат или кислый сульфат.
В вышеописанных способах в случае соединений формулы XV для аниона кислоты A следует иметь в виду, например следующие соли: галогенид, сульфат или кислый сульфат.
Под галогенидом следует понимать соответственно фторид, хлорид, бромид или иодид, предпочтительны бромид или хлорид.
В качестве кислот предпочтительны неорганические кислоты, как например галогенводородные кислоты, например фторводородная, хлорводородная или бромводородная кислоты, а также серная, фосфорная или азотная кислота; однако можно применять также подходящие органические кислоты, как уксусная кислота, толуолсульфокислота и пр.
В качестве акцепторов протонов служат, например неорганические или органические основания, как например соединения щелочных или щелочноземельных металлов, как например гидроокиси, окиси или карбонаты лития, натрия, калия, магния, кальция, стронция, бария, или также гидриды, как например гидрид натрия. В качестве органических оснований следует назвать в качестве примеров третичные амины как триэтиламин, триэтилендиамин, пиридин.
В описанных способах, учитывая соответствующие условия реакции, можно применять следующие растворители наряду с частично указанными: галогенированные углеводороды, в частности хлорсодержащие углеводороды, как тетрахлорэтилен, тетрахлорэтан, дихлорпропан, метиленхлорид, дихлорбутан, хлороформ, хлорнафталин, четыреххлористый углерод, трихлорхэтан, трихлорэтилен, пентахлорэтан, дифторбензол, 1,2-дихлорэтан, 1,1-дихлорэтан, 1,2-цис-дихлорэтилен, хлорбензол, фторбензол, бромбензол, дихлорбензол, дибромбензол, хлортолуол, трихлортолуол; эфиры, как этилпропиловый эфир, метил-трет-бутиловый эфир, н-бутилэтиловый эфир, ди-н-бутиловый эфир, ди-изобутиловый эфир, диизоамиловый эфир, диизопропиловый эфир, анизол, циклогексилметиловый эфир, диэтиловый эфир, этиленгликольдиметиловый эфир, тетрагидрофуран, диоксан, тиоанизол, дихлордиэтиловый эфир; нитропроизводные углеводородов, как например нитрометан, нитроэтан, нитробензол, хлорнитробензол, о-нитротолуол; нитрилы, как например ацетонитрил, бутиронитрил, изобутиронитрил, бензонитрил, м-хлорбензонитрил; алифатические или циклоалифатические углеводороды, как гептан, гексан, октан, нонан, цимол, бензиновые фракции с интервалом кипения 70-190оС, циклогексан, метилциклогексан, декалин, петролейный эфир, лигроин, триметилпентан, как 2, 3, 3-триметилпентан; сложные эфиры, как этилацетат, ацетоуксусный эфир, изобутилацетат; амиды, как например формамид, метилформамид; кетоны как ацетон, метилэтилкетон, спирты, как например в частности низшие алифатические спирты, метанол, этанол, н-пропанол, изо-пропанол, а также изомеры бутанола; в соответствующем случае также и вода. Следует иметь в виду также смеси названных растворителей и разбавителей.
Неожиданно было обнаружено, что соединения формулы I обладают очень благоприятным для практического использования биоцидным спектром для борьбы с насекомыми и фитопатогенными микроорганизмами, в частности грибами. Они обладают очень выгодными куративными превентивными, и, в частности, системными свойствами и могут быть использованы для защиты многих культурных растений. С помощью биологически активных веществ формулы I у растений или отдельных частей растений (фрукты, цветы, листья, стебель, клубни, корни) различных полезных культур можно ограничить или уничтожить появляющиеся повреждения, причем даже позднее выросшие части растений остаются защищенными, например, от фитопатогенных микроорганизмов.
Соединения формулы I обладают биологической активностью против следующих классов фитопатогенных грибов: Fungi imperfecti (Botrytis, Pyricularia, Adminthos- porium, Fusarium, Septoria, Cercospora, Alternaria); Basidiomyceten (Rhizoctonia, Hemileia, Puccinia).
Кроме того, они действуют против класса аскомицетов (например, Ascomyceten (Venturia, Erysiphe, Podosphaera, Monilinia, Uncinula) и оомицетов (например, Phytophthora, Pythium, Plasmopara). Соединения формулы I могут быть использованы, кроме того, в качестве протравливающих средств для обработки семян (фрукты, клубни, зерно) и черенков растений для защиты от грибковых инфекций, а также против существующих в земле фитопатогенных грибов. Соединения формулы I эффективны кроме того против вредных насекомых, например против вредителей злаковых культур, в частности вредителей риса.
Приведенные примеры поясняют подробнее изобретение, не ограничивая его.
1. Примеры получения
П р и м е р 1.1. Получение 2-фениламино-4-метил-6-циклопропилпиримидина
NH
10 г (51 ммол) кислого карбоната фенилгуанидина и 9.7 г (77 ммол) 1-циклопропил-1,3-бутандиона нагревают при переме- шивании 6 ч до 110оС, при этом начинающееся выделение двуокиси углерода увеличивается с продолжением реакции. После охлаждения до комнатной температуры темно-коричневую эмульсию смешивают с 50 мл диэтилового эфира, дважды промывают водой порциями по 20 мл, высушивают над сульфатом натрия, фильтруют и испаряют растворитель. Оставшееся темно-коричневое масло (10,1 г) очищают колончатой хроматографией через силикагель (диэталовый эфир) толуол 5:3. После испарения элюирующей смеси коричневое масло кристаллизуют и перекристаллизовывают из смеси диэтиловый эфир (петролейный эфир) при 30-50оС. Получают светло-коричневые кристаллы. Тпл. 67-69оС. Выход 8,55 г (38 ммол) (74,5% от теории).
П р и м е р 1.2. Получение 2-анилино-4-формилдиэтилацетат-6- циклопропил-пиримидина
NH
11,7 г (59,2 ммол) кислого карбоната фенилгуанидина и 13,3 г (62,2 ммол) 1-циклопропил-3-формилдиэтилацеталь-1,3-пропан- диона в 40 мл этанола нагревают при перемешивании до температуры кипения флегмы, при этом выделение двуокиси углерода увеличивается с продолжительностью реакции. После охлаждения до комнатной температуры темно-коричневую эмульсию смешивают с 80 мл диэтилового эфира, дважды промывают водой порциями по 30 мл, высушивают над сульфатом натрия, фильтруют и растворитель испаряют. Оставшееся темно-коричневое масло (17 г) очищают с помощью колончатой хроматографии над силикагелем (толуол) этилацетат 5: 2. После испарения элюирующей смеси остается красновато-коричневое масло с показателем преломления nD20 1,5815. Выход 15 г (48 ммол, 81,1% от теор.).
П р и м е р 1.3. Получение 2-анилино-4-формил-6-циклопропилпиримидина (соед. N 2.1).
NH
12,3 г (39,3 ммол) 2-анилино-4-формилдиэтилацеталь-6-циклопропил- пиримидина, 4 г (39,3 ммол) концентрированной соляной кислоты и 75 мл воды нагревают при интенсивном перемешивании 14 ч при 50оС и после добавления 2 г (19,6 ммол) концентрированной соляной кислоты перемешивают еще 24 ч при этой температуре. После охлаждения до комнатной температуры к суспензии бежевого цвета добавляют 50 мл этилацетата и нейтрализуют добавлением 7 мл 300-ным едким натром. Раствор этилацетата затем отделяют, высушивают над сульфатом натрия, фильтруют и растворитель испаряют. Для очистки окрашенное в коричневый цвет твердое вещество перекристаллизовывают из 20 мл изопропанола при добавлении активированного угля. Желтоватые кристаллы плавятся при 112-114оС. Выход 7,9 г (33 ммол) 84% от теории.
П р и м е р 1.4. Получение 2-анилин-4-гидроксиметил-6-циклопропил-пиримидина (соед. N 1.48)
NH
а) К 14,1 г (59 ммол) 2-анилино-4-формил-6-циклопропил- пиримидина в 350 мл абсолютного метанола в течение 15 минут при перемешивании при комнатной температуре порциями добавляют 2,3 г (60 ммол) боргидрада натрия, при этом реакционная смесь при выделении водорода нагревается до 28оС. Через 4 ч реакционную смесь подкисляют прикапыванием 10 мл концентрированной соляной кислоты; по каплям добавляют 120 мл 10%-ного раствора гидрокарбоната натрия и непосредственно после этого разбавляют 250 мл воды. Выпавший осадок отфильтровывают, высушивают, растворяют полностью в 600 мл диэтилового эфира при нагревании, обрабатывают активированным углем и фильтруют. Прозрачный фильтрат испаряют до появления мути, разбавляют петролейным эфиром и отфильтровывают светло-желтую кристаллическую пыль: Тпл. 123-125оС. Выход 10,8 г (44,8 ммол, 75,9% от теории).
б) 5,9 г (23 ммол) 2-анилино-4-метоксиметил-6-циклопропил-пиримидина, полученного из фенилгуанидина и I-циклопропил-4-метокси1,3-бутандиона, растворяют в 200 мл дихлорметана и охлаждают до -68оС. К легко окрашенному раствору при интенсивном перемешивании медленно в течение 30 мин по каплям добавляют 6,8 г (27 ммол) бортрибромида, непосредственно после этого удаляют охлаждающую баню и перемешивают еще 2 ч при комнатной температуре. После добавления 150 г воды со льдом выпавший сырой продукт отфильтровывают и перекристаллизовывают из метанола при применении активированного угля. Светло-желтые кристаллы плавятся при 124-126оС. Выход 4,7 г (19,5 ммол, 84,7% от теории).
К 12 г (50 ммол) 2-фениламино-4-гидроксиметил-6-циклопропил- пирамидина и 0,4 г (50 ммол) пиридина в 350 мл диэтилового эфира по каплям добавляют в течение 30 мин при перемешивании 15,6 г (75 ммол) тионилбромида в 50 мл диэтилового эфира. После 2-часового перемешивания при комнатной температуре добавляют еще 0,4 г (50 ммол) пиридина и нагревают 5 ч до температуры кипения флегмы. После охлаждения до комнатной температуры добавляют 200 мл воды с добавлением 140 мл насыщенного раствора гидрокарбоната натрия устанавливают значение рН раствора 7. После отделения фазы диэтилового эфира дважды промывают водой порциями по 100 мл, высушивают над сульфатом натрия, фильтруют и растворитель испаряют. Оставшееся коричневое масло очищают с помощью колончатой хроматографии через силикагель (толуол) хлороформ /диэтиловый эфир/ петролейный эфир /Ткип 50-70оС 5/3/1/1. После испарения элюирующей смеси желтое масло разбавляют смесью диэтилоевый эфир (петролейный эфир (Ткип 50-70оС) и ставят на холод для кристаллизации. Желтая кристаллическая пыль плавится при 77,5-79,5оС. Выход 9,7 г 32 ммол (64% от теории).
П р и м е р 1.6. Получение 2-фениламино-4-фторметил-6-циклопропил-пиримидина (соед. N 1.59)
NH
а) 3,9 г (12,8 ммол) 2-фениламино-4-бромэтил-6-циклопропил- пирамидина, 1,5 г (12,8 ммол) высушенного возгонкой фторида калия и 0,3 г (1,13 ммол) 18-краун-6-эфира нагревают в 50 мл ацетонитрила 40 ч до температуры кипения флегмы. После этого добавляют дополнительно 0,75 г (13 ммол) фторида калия и нагревают 22 ч. Для полного прохождения реакции еще раз добавляют 0,75 г (13 ммол) высушенного возгонкой фторида калия и 0,1 г (0,38 ммол) 18-краун-6-эфира и дополнительно нагревают 24 ч до температуры кипения флегмы. После охлаждения до комнатной температуры суспензию смешивают с 150 мл диэтилового эфира, трижды промывают водой порциями по 20 мл, высушивают над сульфатом натрия, фильтруют и растворитель испаряют. Оставшееся коричневое масло очищают с помощью колончатой хроматографии через силикагель (толуол)хлороформ/диэтиловый эфир/петролейный эфир, Ткип. 50-70оС, 5/3/1/1/. После испарения элюирующей смеси желтое масло вносят в 10 мл петролейного эфира (Ткип. 50-70оС) и помещают на холод для кристаллизации. Желтые кристаллы плавятся при 48-52оС. Выход 2,1 г (8,6 ммол). 67,5% от теории.
б) К суспензии 9,1 г (37,8 ммол) 2-фениламино-4-гидроксиметил- 6-циклопропилпиримидина в 80 мл дихлорметана при перемешивании в течение 1 ч по каплям медленно добавляют 6,1 г (37,8 ммол) диэтиламинотиотрифторида в 15 мл дихлорметана. После добавления 50 мл ледяной воды по каплям добавляют 50 мл 10%-ного водного раствора гидрокарбоната натрия. По окончании выделения двуокиси углерода органическую фазу отделяют и водяную фазу дважды экстрагируют дихлорметаном порциями по 20 мл. Соединенные растворы дихлорметана промывают водой (15 мл), высушивают над сульфатом натрия, фильтруют и испаряют растворитель. Оставшееся черное масло очищают с помощью колончатой хроматографии через силикагель /толуол/хлороформ/диэтиловый эфир, Ткип 50-70оС 5/3/1/1. После испарения элюирующей смеси желтое масло разбавляют 20 мл петролейного эфира (Тпл. 50-70оС) и помещают на холод для кристаллизации. Желтоватые кристаллы плавятся при 50-52оС. Выход 4,9 г (20,1 ммол, 53% от теории).
П р и м е р 1,7. Получение 2-гидрокси-4-метил-6-циклопропил- пиримидина
HO
6 г (100 ммол) мочевины и 12,6 г (100 ммол) 1-циклопропил-1,3- бутандиона при комнатной температуре смешивают в 35 мл этанола с 15 мл концентрированной соляной кислоты. После 10-дневного стояния при комнатной температуре испаряют на роторном испарителе при температуре бани максимально 45оС. Остаток растворяют в 20 мл этанола, при этом очень быстро осаждается гидрохлорид реакционного продукта. При перемешивании добавляют 20 мл диэтилового эфира, выпавшие белые кристаллы отфильтровывают и промывают смесью этанола и диэтилового эфира и высушивают. В результате испарения фильтрата и перекристаллизации из смеси этанола и диэтилового эфира (1:2) получают дополнительное количество гидрохлорида. Белые кристаллы плавятся при температуре выше 230оС. Выход гидрохлорида 12,6 г (67,5 ммол, 67,5% от теории).
П р и м е р 1.8. Получение 2-хлор-4-метил-6-циклопропил- пиримидина (соед. N 3.1)
Cl
52,8 г (0,24 ммол) гидрохлорида 2-гидрокси-4-метил-6- циклопропил-пиримидина при перемешивании при комнатной температуре вносят в смесь 100 мл (1,1 мол) оксихлорида фосфора и 117 г (0,79 мол) диэтиланилина, при этом температура поднимается до 63оС. После нагревания в течение 2 ч до 110оС охлаждают до комнатной температуры и реакционную смесь при перемешивании переносят в смесь воды со льдом и метиленхлорида. Органическую фазу отделяют и промывают до нейтральной реакции насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия. После испарения растворителя получают 116,4 г масла, которое состоит из продукта реакции и диэтиланилина. Отделение диэтиланилина и очистку сырого реакционного продукта осуществляют с помощью колончатой хроматографии через силикагель (гексан) диэтилацетат 3:1. Через несколько дней закристаллизовавшееся бесцветное масло имеет показатель преломления nD25 1,5419. Выход 35,7 г (0,21 мол, 87,5% от теории), Тпл33-34оС.
П р и м е р 1.9. Получение 2-/м-фторфениламино/-4-метил-6-циклопропил-пирими- дина/ (соед. N 1.63)
NH
Раствор 5,5 г (50 ммол) 3-фторанилина и 9,3 г (55 ммол) 2-хлор-4-метил-циклопропил-пиримидина в 100 мл этанола при перемешивании добавлением 5 мл концентрированной соляной кислоты доводят до рН 1 и непосредственно после этого нагревают 18 ч до температуры кипения флегмы. После охлаждения до комнатной температуры коричневую эмульсию доводят до щелочной реакции добавлением 10 мл 30%-ного аммиака, выливают в 100 мл воды со льдом и дважды экстрагируют диэтиловым эфиром порциями по 150 мл. Соединенные экстракты промывают 50 мл воды, высушивают над сульфатом натрия, фильтруют и испаряют растворитель. Оставшиеся желтоватые кристаллы очищают перекристаллизацией из смеси диизопропиловый эфир (петролейный эфир) (Ткип 50-70оС). Белые кристаллы плавятся при 87-89оС. Выход 8,3 г (34 ммол, 68% от теории).
П р и м е р 1.10. Получение 2-/п-фторфениламино/-4-метил-6- циклопропилпиримидина (соед. N 1.33)
F NH
24,8 г (0,115 мол) гидрокарбоната 4-фторфенилгуанидина и 17,5 г (0,138 мол) 1-циклопропил-1,3-бутандиона в 150 мл метанола нагревают при перемешивании 24 ч при температуре кипения флегмы, причем образование двуокиси углерода через некоторое время явно уменьшается. Полученный темно-коричневый прозрачный раствор обрабатывают еще теплым активированным углем, фильтруют и фильтрат испаряют на роторном испарителе до отделения кристаллической массы и при перемешивании выливают в 500 мл воды. Выпавшие кристаллы отфильтровывают, промывают небольшим количеством холодного этанола, высушивают и перекристаллизовывают из смеси диизопропилового эфира и петролейного эфира (50-70оС). Окрашенные в бежевый цвет кристаллы плавятся при 89-91оС
П р и м е р 1.11. Получение 2-фениламино-4-метил-6-/2- метилциклопропил/-пиримидина (соед. N 1.14)
NH
62,2 г (0,3 мол) 95%-ного гидрокарбоната фенилгуанидина помещают в 300 мл изопропанола и при перемешивании при внешней температуре 124оС нагревают до температуры кипения флегмы (78оС), причем образуется суспензия, окрашенная в бежевый цвет. В течение 40 мин прикапывают 42,1 г (0,3 мол) 1-/2-метилциклопропил)/ 1,3-бутандиона, при этом тотчас же начинается энергичное выделение двуокиси углерода. По окончании прикапывания реакционную смесь нагревают 6 ч при перемешивании при температуре кипения флегмы и после снижения наружной температуры отгоняют 200 мл изопропанола с помощью конденсатора. После удаления обогрева при внутренней температуре 60оС при перемешивании медленно добавляют 100 мл воды к коричневому раствору, который после добавления воды начинает медленно мутнеть. После 12-часового перемешивания при комнатной температуре охлаждают в течение 1 ч до 5оС и в течение двух последующих часов до 3оС. Выпавшую кашицу из кристаллов отфильтровывают, промывают 40 мл холодной смеси (1:1) изопропанола и воды и высушивают белые кристаллы. Тпл. 73-74оС. Выход 51,4 г (0,215 мол; выход от теории 75,3%).
П р и м е р 1.12. Получение 2-фениламино-4-этил-6-циклопропил- пиримидина (соед. N 1.6)
NH
27 г (0,2 мол) фенилгуанидина в 200 мл диметилформамида при перемешивании при комнатной температуре смешивают с 6 мл уксусной кислоты. После нагревания до 50оС прикапывают в течение получаса при перемешивании 28 г (0,2 мол) I-циклопропил-1,3-пентендиона и при перемешивании нагревают последующие 2 ч до 150оС. После охлаждения до комнатной температуры испаряют растворитель в вакууме и при перемешивании темно-коричневую реакционную смесь выливают в 500 мл воды. После установления рН 9 с помощью немного разбавленной едкой щелочи (NaOH) дважды экстрагируют водную фазу диэтиловым эфиром порциями по 150 мл, соединенные экстракты промывают 20 мл воды и высушивают над сульфатом натрия, фильтруют и эфир испаряют. Оставшееся масло дистиллируют в высоком вакууме Ткип 125-129оС / 1 Па. Желтое масло через некоторое время затвердевает: Тпл 42-45оС.
Для полного подтверждения заявленного объема соединений, заявитель приводит дополнительные физические данные для следующих соединений: Соед. 1.55 Тпл 51-53оС
1.82 79-81оС
П р и м е р 1.13. Получение 2-/4-фторфениламино/-4-метил-6- циклопропилпиримидина (соед. N 1.33)
F NH
5 г (30 ммол) 2-хлор-4-метил-6-циклопропилпиримидина растворяют в 50 мл абсолютированного метанола и при перемешивании при комнатной температуре смешивают с 3,3 г (30 ммол) 4-фторанилина. При температуре масляной бани 85-90оС непосредственно после этого при перемешивании нагревают 19 ч при температуре кипения флегмы. После охлаждения в течение 30 мин прикапывают в 300 мл воды, которая содержит 1,2 г (30 ммол) гидроокиси натрия. Очень скоро осаждаются бежевые кристаллы, которые отсасывают после перемешивания в течение последующего часа и промывают водой. После высушивания получают 6,8 г (28 ммол) желтоватых кристаллов, которые плавятся при 89-91оС, выход 93,3% от теории.
П р и м е р 1.14. Получение 2-метилмеркапто-4-метил-6-циклопропил-пиримидина
CH3S
К 69,5 г (0,25 мол) сульфата 5-метилизотиомочевины и 41 г (0,5 мол) безводного ацетата натрия в 375 мл уксусной кислоты при перемешивании при комнатной температуре прикапывают 63 г (0,5 моля) 1-циклопропил-1,3-бутандиона в течение 10 мин и непосредственно после этого нагревают 14 ч при температуре кипения флегмы. После охлаждения до комнатной температуры фильтруют и полученный продукт затем промывают ледяной уксусной кислотой. Фильтрат испаряют на роторном испарителе и оставшееся коричневое масло при перемешивании выливают в 600 мл воды. После двухкратной экстракции метиленхлоридом, взятым порциями по 200 мл, экстракт испаряют на роторном испарителе и оставшееся масло дистиллируют в высоком вакууме Ткип. 81-82оС/30 Па. Выход: 64,8 г (0,36 мол; выход от теории 72).
П р и м е р 1.15. Получение 2-метилсульфонил-4-метил-6- циклопропилпиримидина (соед. N 4.1)
CH3SO2
18 г (0,1 мол) 2-метилмеркапто-4-метил-6-циклопропил-пиримидина растворяют в 100 мл уксусной кислоты и при перемешивании при 0оС в течение 1 ч смешивают с 28,3 г (0,25 мол) 30%-ного пероксида водорода. 1 ч после прикапывания нагревают реакционный раствор в течение 2 ч до 70оС, охлаждают до комнатной температуры и при перемешивании выливают в 800 мл воды со льдом. Выпавшие белые кристаллы отфильтровывают и плавят при 74-76оС после высушивания.
П р и м е р 1.16. Получение 2-/4-хлорфениламино/-4-метил-6- циклопропилпиримидина (соед. N 1.7)
ClNH
15,5 г (0,1 мол) 4-хлорформанилида в 300 мл толуола при перемешивании при комнатной температуре смешивают с 4,4 г (0,11 мол) 60%-ной дисперсии гидрида натрия. После нагревания в течение 1 ч до 100оС охлаждают до комнатной температуры и добавляют 20,1 г (0,095 моля) 2-метилсульфонил-4-метил-6-циклопропил-пирими- дина при перемешивании в течение 1 ч. После перемешивания в течение 5 ч промывают 100 мл воды, высушивают толуольный раствор над сульфатом натрия, фильтруют и растворитель испаряют. Коричневый остаток растворяют в 300 мл этанола и при комнатной температуре в течение 10 мин смешивают с 60 мл 10%-ного водного раствора гидроокиси натрия и перемешивают 3 ч при комнатной температуре. После испарения этанола остаток при перемешивании выливают в 300 мл воды и трижды экстрагируют диэтиловым эфиром, взятым порциями по 50 мл. Соединенные экстракты промывают 30 мл воды, высушивают над сульфатом натрия, фильтруют и испаряют эфир. Оставшееся темно-коричневое масло очищают с помощью колончатой хроматографии через силикагель (элюент толуол)хлороформ/диэтиловый эфир 4: 2:1). После испарения элюирующей смеси желтоватое масло кристаллизуют, растирая с петролейным эфиром (50-70оС). Светло-желтые кристаллы плавятся при 86-87оС.
Аналогичным образом могут быть получены следующие соединения (см. табл. 1).
П р и м е р 1.17. Получение 2-фениламино-4-метил-6-циклопропил- пиримидин-фосфата
NH · H3PO4
4 г (18 ммоль) 2-фенил-4-метил-6-циклопропил-пиримидина в 250 мл абсолютного диэтилового эфира при комнатной температуре при быстром перемешивании в течение 10 мин по каплям смешивают с 2,19 г (19 ммоль) 85%-ной орто-фосфорной кислоты (ч.д.а.). Образующийся белого цвета осадок отфильтровывают и дополнительно промывают 20 мл абсолютного диэтилового эфира. Белого цвета кристаллы плавятся при 188-191оС. Выход: 5,6 г (17,3 ммоль 96% от теории).
П р и м е р 1.18. Получение 2-фениламино-4-метил-6-циклопропил- пиримидин-нитрата
NH · HNO3
12 г (53 ммоль) 2-фениламино-4-метил-6-циклопропил-пиримидина в 180 мл абсолютного диэтилового эфира при комнатной температуре и при быстром перемешивании в течение 20 мин по каплям смешивают с 5,81 г (60 ммоль) 65%-ной азотной кислоты (ч. д.а.). Тотчас образующийся осадок белого цвета отфильтровывают и дополнительно промывают 20 мл абсолютного диэтилового эфира. Белого цвета, слабо бежеватые кристаллы плавятся при 151-153оС с разложением: выход: 14,7 г (52 ммоль: 96% от теории).
Аналогично осуществленным в примерах 1.17 и 1.18 способам дополнительно готовят следующие соли:
NH · HCl Тпл. 151-154oC
NH · H2SO4 Тпл. 183-185oC
NH · 1/2 H2SO4 Тпл. 200-202oC
БИОЛОГИЧЕСКИЕ ПРИМЕРЫ.
П р и м е р 2.1. Действие против Venturia inaequalis на яблоневых побегах (Резидуально протективное действие).
Яблоневые ветки с молодыми побегами длинной 10-20 см опрыскивали бульоном для опрыскивания, приготовленным из смачивающегося порошка биологически активного вещества (0,006% активного вещества). Через 24 ч обработанные растения заражали суспензией спор грибов. Растения инкубировали затем в течение 5 дней при 90-100% относительной влажности воздуха и выдерживали затем в течение 10 последующих дней в теплице при 20-24оС. Поражение струпьями оценивали через 15 дней после заражения.
Соединения из табл. 1 показывают против Venturia хорошую эффективность (поражение менее 20%). Так, соединения N 1.1, 1.6, 1.13, 1.14, 1.33, 1.48, 1.59, 1.63, 1.66, 1.69, 1.84, 1.87, 1.94, 1.108, 1.126, 1.131, 1.145, 1.158, 1.180, 1.200, 1.236, 1.254 и 1.255 сокращают поражение Venturia до 0-10% Необработанные, но зараженные контрольные растения были поражены Venturia на 100%
П р и м е р 2.2. Действие против Botrytis cinerea на яблоках. Резидуально-протективное действие.
Искусственно поврежденные яблоки были обработаны таким образом, что на поврежденные места распыляли бульон для распыления, приготовленный из смачивающегося порошка биологически активного соединения (0,002 активного вещества). Обработанные фрукты непосредственно после этого заражали суспензией спор гриба и в течение недели выдерживали при высокой влажности воздуха при температуре около 20оС. При оценке подсчитывали загнившие поврежденные места и отсюда выводили фунгицидное действие испытываемого вещества.
Соединения таблицы 1 показали по отношению к Botrytis хорошую эффективность (поражение менее 20% Так, например, соединения N 1.1, 1.4, 1.6, 1.9, 1.13, 1.14, 1.17, 1.31, 1.33, 1.35, 1.48, 1.54, 1.58, 1.59, 1.63, 1.66, 1.69, 1.74, 1.82, 1.84, 1.87, 1.94, 1.108, 1.126, 1.131, 1.142, 1.145, 1.158, 1.166, 1.173, 1.180, 1.192, 1.200, 1.236, 1.247, 1.254, 1.255 и 1.256 снизили поражение Botrytis до 0-10% Необработанные зараженные контрольные растения были поражены Botrytis на 100%
П р и м е р 2.3. Действие против Erysiphae graminis на ячмене а) Резидуально-протективное действие.
Растения ячменя высотой около 8 см были опрысканы бульоном для разбрызгивания, приготовленным из смачивающегося порошка биологически активного вещества (0,006% активного вещества). Через 3-4 ч обработанные растения были опылены спорами гриба. Зараженные растения ячменя помещали в теплицу при температуре около 22оС и оценивали поражение грибом через 10 дней.
Соединения табл. 1 показали по отношению к Erysiphae хорошую эффективность (поражение менее 20%). Так, соединения N 1.1, 1.6, 1.13, 1.14, 1.33, 1.35, 1.48, 1.59, 1.63, 1.66, 1.69, 1.84, 1.87, 1.94, 1.108, 1.131, 1.158, 1.236, 1.254 и 1.255 снизили поражение Erysiphae до 0-10% Необработанные зараженные контрольные растения показали напротив поражение 100%
П р и м е р 2.4. Действие против Helmin thosporium gramineum. Зерна пшеницы пропитывали суспензией спор гриба и снова высушивали. Пропитанные зерна протравливали полученной из смачивающегося порошка суспензией испытываемого вещества (600 млн-1 активного вещества, считая на вес семян). Через два дня зерна помещали на соответствующие агарные тарелки и через четыре дня оценивали развитие колонии гриба вокруг зерна. Количество и величина колонии гриба служили для оценки испытываемого вещества. Соединения таблицы сильно препятствуют поражению грибом (0-10% поражения).
П р и м е р 2.5. Действие против Colletotrichum lagenarium на огурцах.
Растения огурцов после прорастания в течение 2 недель опрыскивали бульоном для опрыскивания, приготовленным из смачивающегося порошка биологически активного вещества (концентрация 0,002% ). Через 2 дня растения заражали суспензией спор (1,5 х 105 спор/мл) гриба и инкубировали 36 ч при 23оС и высокой влажности воздуха. Инкубацию продолжали затем при нормальной влажности воздуха и температуре около 22-23оС. Поражение грибом оценивали через 8 дней после заражения. Необработанные, но зараженные контрольные растения были поражены грибом на 100%
Соединения из табл. 1 показали хорошую эффективность и предотвратили широкое поражение болезнью. Поражение грибом было снижено до 20% или менее.
П р и м е р 2.6. а) Контактное действие против Nephotettix cineticeps u Nilaparvate lugens (Nymphen).
Тест проводили на проросших растениях риса. Для этого высаживали в горшки (диаметр 5,5 см) соответственно по 4 растения (14-20 дней) высотой около 15 см.
Растения опрыскивали на вращающейся тарелке 100 мл готовой водной суспензии, содержащей 400 млн-1 соответствующего биологического активного вещества. После высыхания разбрызганного слоя на каждое растение сажали по 40 нимф (личинок) испытуемых животных на третьей стадии развития. Чтобы препятствовать распространению цикад, растения с личинками окружали открытым с обеих сторон цилиндром и его накрывали металлической сеткой. Через 6 дней нимфы достигали стадии развития взрослых особей на обработанных растениях. Оценку уничтожения в процентах осуществляли через 6 дней после высаживания нимф. Опыт проводили приблизительно при 27оС, 60% относительной влажности воздуха и периоде освещенности 16 ч.
б) Системное действие против Nilaparvate lugens (вода). Растения риса приблизительно 10-дневного возраста (высота 10 см) помещали в пластиковые стаканы, которые содержали готовые водные эмульсии подлежащего испытанию биологически активного вещества с концентрацией 100 млн-1 и были закрыты пластиковой крышкой с дыркой. Корень растения риса через дырку в пластиковой крышке помещали в готовый испытуемый раствор. Затем на растения риса сажали по 20 нимф (личинок) Nilaparvate lugens на стадии развития N 2 и N 3 и закрывали пластиковым цилиндром. Опыт проводили приблизительно при 26оС и 60% относительной влажности воздуха с периодом освещенности 16 ч. Через пять дней оценивали уничтоженных испытуемых животных по сравнению с необработанными контрольными. Таким образом было установлено, что биологически активное вещество, поступающее через корень, поражает испытуемых животных на верхних частях растений.
Соединения из табл. 1 показали как в тесте а), так и в тесте б) сильное уничтожающее действие по отношению к вредителям риса. Степень уничтожения составляет 80% и более. С помощью соединений N 1.1, 1.6, 1.14, 1.59, 1.66, 1.87, 1.94, 1.108 и 1.236 было достигнуто почти полное уничтожение (98-100% ). Для доказательства фунгицидной активности солей соединений формулы I заявитель направляет отчет о проведенных испытаниях. Полученные результаты наглядно демонстрируют высокий потенциал фунгицидной активности, который в полном объеме присущ солям соединений формулы I.
Для доказательства превосходства соединений формулы I по сравнению с структурными аналогами были проведены испытания фунгицидной активности на различных патогенах. Использованные при этом соединения формулы I являются представительными для всех соединений и показывают превосходящую фунгицидную активность в полном объеме для всех соединений формулы I.
Кроме фунгицидных свойств соединения формулы I проявляют, как это видно из примера 2.6, предпочтительные инсектицидные активности.
Доказательство активности солей соединений формулы I
I. Соли соединений
A) NH · HCl
B) NH · H2SO4
C) NH · 1/2 H2SO4
D) NH · H3PO4
3. Опыты
3.1. Действие против Botrytis cinerea на яблоках.
Искусственно пораженные яблоки обрабатывают тем, что на места поражения накапывают приготовленный из смачивающегося порошка активного вещества бульон для опрыскивания (0,02% 0,006% 0,002% 0,0006% активного вещества). Обработанные плоды затем инокулируют суспензией спор гриба и в течение недели инкубируют при высокой влажности воздуха примерно при 20оС. При оценке подсчитывают подгнившие места поражения и из этого выводят фунгицидное действие испытуемого вещества.
Сравнительным образом, необработанные, но инфицированные контрольные растения показывают поражение Botrytis100%
3.2. Действие против Venturia inaequalis на яблоневых побегах.
Яблоневые черенки со свежими побегами длиной 10-20 см опрыскивают приготовленным из смачивающегося порошка биологически активного вещества бульоном для опрыскивания (0,02% 0,006% 0,002% 0,0006% активного вещества). Спустя 24 ч обработанные растения инфицируют суспензией конидий гриба. Растения затем инкубируют в течение 5 дней при относительной влажности воздуха 90-100% и в течение следующих 10 дней выдерживают в теплице при 20-24оС. Поражение паршой оценивают спустя 15 дней после инфекции.
Сравнительным образом, необработанные, но инфицированные контрольные растения показывают поражение Venturia 100%
Оценочная шкала представлена в табл. 2.
Результаты представлены в табл. 3
Сравнение активности биологически активных веществ настоящей заявки с таковыми из уровня техники.
1. Соединения (PS/5-16701/1+2/+E/
X1 NH соед. N 1.1
X2 NH соед. N 1.14
X3 NH соед. N 1.59
X4 NH соед. N 1.33
X5 NH соед. N 1.63
Y1 NH
Y2 FNH 5
Y3 NH 4
Y4 NH 7
Y5 NH 6
3. Осуществление опыта.
3.1. Действие против Botritis cinerea на яблоках.
Искусственно пораженные яблоки обрабатывают тем, что на места поражения накапывают приготовленный из смачивающегося порошка активного вещества бульон для опрыскивания (0,002% активного вещества). Обработанные плоды затем инокулируют суспензией спор гриба и инкубируют в течение недели при высокой относительной влажности воздуха и примерно при 20оС. При оценке подсчитывают подгнившие места поражения и из этого делают вывод о фунгицидном действии испытуемого вещества.
Сравнительным образом, необработанные, но инфицированные контрольные растения показывают поражение Botritis100%
3.2. Действие против Venturia inaequalis на яблоневых побегах.
Яблоневые черенки со свежими побегами длиной 10-20 см опрыскивают приготовленным из смачивающегося порошка биологически активного вещества бульоном для опрыскивания (0,006% активного вещества). Спустя 24 ч обработанные растения инфицируют суспензией конидий гриба. Растения инкубируют затем в течение 5 дней при относительной влажности воздуха 90-100% и в течение следующих 10 дней выдерживают в теплице при 20-24оС. Поражение паршой оценивают спустя 15 дней после инфекции.
Сравнительным образом, необработанные, но инфицированные контрольные растения показывают поражение Venturia100%
3.3. Действие против Evisiphae graminis на ячмене.
Высотой примерно 8 см растения ячменя опрыскивают приготовленным из смачивающегося порошка биологически активного вещества бульоном для опрыскивания (0,006% активного вещества). Спустя 3-4 часа обработанные растения опыливают конидиями гриба. Инфицированные растения ячменя выдерживают в теплице примерно при 22оС и спустя 10 дней оценивают поражение грибом.
Сравнительным образом, необработанные, но инфицированные контрольные растения показывают поражение Erisiphae100%
Оценочная шкала представлена в табл. 4.
Результаты представлены в табл. 5.
Формула изобретения: 1. Производные 2-анилино-пиримидина общей формулы

где R1 и R2, независимые друг от друга, водород, галоген, С1 - С3-алкил, С1 С2-галогеналкил, С1 С3-алкокси или С1- С3-галогеналкокси;
R3 водород, С1 С4-алкил или замещенный галогеном, гидрокси- или цианогруппой С1 С4-алкил, циклопропил или замещенный до трех раз одинаково или различно метилом и/или галогеном циклопропил;
R4 С3 С6-циклоалкил или замещенный до трех раз одинаково или различно метилом и/или галогеном С3 С6-циклоалкил,
или их соли, проявляющие фунгицидную активность.
2. Соединение общей формулы 1 по п.1, где R3 и R4 имеют указанные значения, а R1 и R2 водород.
3. Соединение общей формулы 1 по п.1, где R1 и R2 независимо друг от друга водород, галоген, С1 С3-алкил, С1 С2-галогеналкил, С1 - С3-алкокси или С1 С3-галогеналкокси; R3 водород, С1 С4-алкил или замещенный галогеном или цианогруппой С1 С4-алкил; R4 С3 - С6-циклоалкил или замещенный метилом или галогеном С3 С6-циклоалкил.
4. Соединение общей формулы 1 по п.3, где R1 и R2 независимо друг от друга водород, фтор, хлор, бром, метил, этил, галогенметил, метокси, этокси или галогенметокси; R3 водород, метил, этил, н-пропил или фтор-бутил, или замещенный фтором, хлором, бромом или цианогруппой метил или этил; R4 С3 С6-циклоалкил или замещенный метилом, фтором, хлором или бромом С3 - С6-циклоалкил.
5. Соединение общей формулы 1 по п.1, где R1 и R2 независимо друг от друга водород, фтор, хлор, метил, трифторметил, метокси или дифторметокси; R3 водород, С1 С3-алкил, замещенный галогеном или гидроксигруппой С1 С2-алкил, циклопропил или замещенный до трех раз одинаково или различно метилом и/или галогеном циклопропил; R4 С3 С6-циклоалкил или замещенный до трех раз одинаково или различно метилом и/или галогеном С3 С4-циклоалкил.
6. Соединение общей формулы 1 по п.1, где R1 и R2 водород; R3 - С1 С3-алкил, замещенный фтором, хлором, бромом или гидроксигруппой метил, циклопропил, замещенный метилом, фтором, хлором или бромом циклопропил; R4 С3 С4-циклоалкил или замещенный до трех раз одинаково или различно метилом и/или фтором, хлором, бромом С3 С4-циклоалкил.
7. Соединение общей формулы 1 по п.3, выбранное из группы 2-фениламино -4- метил-6-циклопропил -пиримидин, 2-фениламино-4- этил-6- циклопропил-пиримидин, 2-фениламино-4- метил-6-(2-метилциклопропил)-пиримидин, 2-(п-фторфениламино) -4-метил-6- циклопропил -пиримидин.
8. Соединение общей формулы 1 по п.1, выбранное из группы 2-фениламино-4,6- бис-(циклопропил) -пиримидин, 2-фениламино-4- гидроксиметил-6- циклопропил -пиримидин, 2-фениламино-4- фторметил-6- циклопропил -пиримидин, 2-фениламино-4- гидроксиметил-6- (2-метилциклопропил) -пиримидин, 2-фениламино-4- метил-6- (2-фторциклопропил) -пиримидин, 2-фениламино-4- метил-6- (2-хлорциклопропил) -пиримидин, 2-фениламино-4- метил-6- (2-дифторциклопропил) -пиримидин, 2-фениламино-4- фторметил-6- (2-фторциклопропил) -пиримидин, 2-фениламино-4- фторметил-6- (2-хлорциклопропил) -пиримидин, 2-фениламино-4- фторметил-6- (2-метилциклопропил) -пиримидин, 2-фениламино-4- этил -6-(2-метилциклопропил) -пиримидин.