Forbidden

You don't have permission to access /zzz_siteguard.php on this server.

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ОПТИЧЕСКИ АКТИВНОГО ПРОИЗВОДНОГО ИНДОЛОБЕНЗОХИНОЛИНА ИЛИ ЕГО ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИ ПРИЕМЛЕМЫХ СОЛЕЙ - Патент РФ 2045528
Главная страница  |  Описание сайта  |  Контакты
СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ОПТИЧЕСКИ АКТИВНОГО ПРОИЗВОДНОГО ИНДОЛОБЕНЗОХИНОЛИНА ИЛИ ЕГО ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИ ПРИЕМЛЕМЫХ СОЛЕЙ
СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ОПТИЧЕСКИ АКТИВНОГО ПРОИЗВОДНОГО ИНДОЛОБЕНЗОХИНОЛИНА ИЛИ ЕГО ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИ ПРИЕМЛЕМЫХ СОЛЕЙ

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ОПТИЧЕСКИ АКТИВНОГО ПРОИЗВОДНОГО ИНДОЛОБЕНЗОХИНОЛИНА ИЛИ ЕГО ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИ ПРИЕМЛЕМЫХ СОЛЕЙ

Патент Российской Федерации
Суть изобретения: Использование: в качестве соединений, обладающих антиаритмической активностью. Сущность изобретения: соединение ф-лы I, где R1-H, C1-C4, Xb и Yb, одинаковы или различны и каждый является атомом водорода или гидроксильной группой, Z-NRaRb, где Ra и Rb, одинаковые или различные, и каждый является водородом, алкилом, гидроксиалкилом C1-C4 циклической аминогруппой, содержащей 3 6 атомов С. Реагент 1: соединение ф-лы Iа, где R1 указано выше, R2 карбоксизащитная группа, Xa и Ya одинаковые или различные, и означают атом водорода или защитную гидроксильную группу. Реагенты соединения ф-л 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 соответственно, структура соединений ф-л Q-A-Q1 8 7 ил. 2 табл.
Поиск по сайту

1. С помощью поисковых систем

   С помощью Google:    

2. Экспресс-поиск по номеру патента


введите номер патента (7 цифр)

3. По номеру патента и году публикации

2000000 ... 2099999   (1994-1997 гг.)

2100000 ... 2199999   (1997-2003 гг.)
Номер патента: 2045528
Класс(ы) патента: C07D471/04
Номер заявки: 4831108/04
Дата подачи заявки: 29.08.1990
Дата публикации: 10.10.1995
Заявитель(и): Санкио Компани Лимитед (JP)
Автор(ы): Тосихико Хасимото[JP]; Тетсуя Фуказава[JP]; Хидеказу Масуко[JP]; Ясуо Симодзи[JP]; Хироюки Коике[JP]; Хироси Мизуно[JP]
Патентообладатель(и): Санкио Компани Лимитед (JP)
Описание изобретения: Изобретение относится к ряду оптических активных производных индолбензохинолина, которые обладают отличной антиаритмической активностью, и предусматривает также стереоспецифический способ получения соединений, а также методы и композиции в которых не используются.
Известно, что некоторые гетероциклические соединения с конденсированными кольцами, например соединения, отвечающие следующей ниже формуле (А):

обладают антиаритмической и аналогичными активностями и, как было обнаружено, они могут использоваться в терапии (см. патент США N 4716162).
Из приведенной формулы следует, что такие соединения могут существовать в виде нескольких оптических изомеров, однако на практике их всегда получают в виде рацематов.
Установлено, что активности изомеров не одинаковы и что один изомер значительно более активен, чем другой, и соответственно существенно более активен, чем рацемическая смесь. В соответствии с этим, желательно подвергнуть изомеры оптическому расщеплению с тем, чтобы получить оптический изомер, обладающий более высокой биологической активностью. Однако оптические расщепления таких соединений не реализовано до настоящего времени. Альтернативный подход состоит в создании стереоспецифического способа получения такого оптического изомера в форме, обладающей высокой оптической чистотой с высоким выходом и с помощью простой операции.
Обнаружено, что оптически активная форма таких гетероциклических соединений с конденсированными кольцами может быть получена в виде соединения высокой оптической чистоты и с высоким выходом из оптического активного исходного материала. Методика такого получения проста и такие соединения могут быть получены с высокой оптической чистотой и высокими выходами.
Целью настоящего изобретения является разработка серии новых оптически активных соединений, обладающих отличной антиаритмической активностью.
Цель настоящего изобретения состоит в разработке стереоспецифического способа получения оптически активных гетероциклических соединений с конденсированными кольцами.
В соответствии с настоящим изобретением предусматриваются оптически активные соединения формулы (I):
в которой R1 представляет собой атом водорода или алкильную группу, или алкильную группу, содержащую 1-4 углеродных атома; Хb и Yb, независимо друг от друга, выбирают из группы, состоящей из атомов водорода и гидрокси групп; а Z представляет собой группу формулы -NRaRb, в которой Ra и Rb независимо друг от друга выбирают из группы, состоящей из атомов водорода, алкильных групп, содержащих 1-4 углеродных атома и гидроксиалкильных групп, содержащих по крайней мере одну гидроксигруппу и содержащих 1-4 углеродных атомов, или циклическую аминогруппу, содержащую 3-6 кольцевых атомов, 1 или 2 из которых являются атомами азота, 0 или 1 представляет собой атом кислорода или серы, а оставшиеся атомы являются атомами углерода; а также их фармацевтически применимые соли.
Изобретение предусматривает также фармацевтическую композицию для лечения и профилактики аритмии, которая содержит антиаритмическое соединение в смеси с фармацевтически применимым носителем или разбавителем, причем антиаритмическое соединение выбирают из группы, состоящей из оптически активных соединений формулы (I) и их фармацевтически применимых солей.
Изобретение также обеспечивает способ лечения или профилактики аритмии у млекопитающих, включая людей, в результате применения на млекопитающем эффективного количества антиаритмического соединения, причем такое антиаритмическое соединение выбирают из группы, состоящей из оптически активных соединений формулы (I) и их фармацевтически применимых солей.
Настоящее изобретение предусматривает также способ получения оптически активных соединений настоящего изобретения, который включает стадии:
(а) реакции индольного соединения формулы (II):
(в которой R2 представляет собой карбокси-защитную группу, а Ха и Ya, независимо друг от друга, выбирают из группы, состоящей из атомов водорода и защищенных гидроксигрупп) или его реакционноспособного производного с оптически активной циклогексенилуксусной кислотой формулы (III):
(в которой R1 имеет указанное выше значение) или с реакционноспособным производным указанной кислоты, с образованием соединения формулы (IV):
в которой R1, R2, Xa и Ya имеют указанные значения);
(b) нагревания соединения формулы (IV) c получением соединения формулы (V):
(в которой R1, R2, Xa и Ya имеют указанные выше значения);
(c) изомеризации соединения формулы (V) и удаления карбоксизащищающей группы с образованием соединения формулы (VI):
(в которой R1, Za и Ya имеют указанные выше значения);
(d) азидирования и нагревания соединения формулы (VI), с последующей его реакцией со спиртовым соединением формулы (IX):
R3OH, (в которой R3 представляет собой алкильную группу содержащую 1-4 углеродных атома, алкенильную группу, содержащую 3-6 углеродных или аралкильную группу содержащую 7-10 углеродных атома) с получением сложного эфира карбаминовой кислоты формулы (VII):
(в которой R1, R3, Xa и Ya имеют указанные выше значения);
(е) элиминирования группы формулы -СO2R3 с получением соответствующего аминосоединения;
(f) реакции указанного аминосоединения с соединением формулы (Х) или
R4-Q или ХI
Q-A-Q1 (в которых R4 представляет собой алкильную группу, содержащую 1-4 углеродных атома и содержащую по крайней мере один гидроксизаместитель, А представляет собой алкиленовую группу, содержащую 1-5 углеродных атомов, углеродная цепь которой чередуется 0 или 1 атомом азота, кислорода или серы; а Q и Q1 имеют одинаковые или различные значения и представляют собой, каждый, атом галогена); и
(g) удаления гидроксизащищающей группы;
(h) и, если желательно, получения соли такого продукта.
На фиг.1 представлено протекание ишемия-индуцированных аритмий у самцов гончих собак во времени, после лечения оптически активным соединением настоящего изобретения; на фиг. 2 аналогичные результаты, полученные при использовании рацената соединения настоящего изобретения, которые демонстрируют активность оптически активного соединения изобретения превосходящую активность рацемата.
С целью избежания разночтений для наименования соединений настоящего изобретения использовалась круговая система нумерации, изображенная на следующей формуле (В):
В соединениях настоящего изобретения, в которых R1 представляет собой алкильную группу, такая группа может содержать 1-4 углеродных атома и может иметь нормальное или разветвленное строение. Примерами таких групп могут служить метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор. -бутил и трет.-бутил, причем метильная и этильная группы являются предпочтительными.
Аналогичным образом, когда Ra и/иди Rb представляют собой алкильные группы, последние могут содержать 1-4 углеродных атома и могут иметь нормальное или разветвленное строение. Примерами таких групп могут служить метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор.-бутил и трет.-бутил, причем метильная и этильная группы являются предпочтительными. Примерами гидроксиалкильных групп могут служить гидроксиметил, 2-гидроксиэтил, 3-гидроксипропил и 2-гидроксипропил, причем 2-гидроксиэтильная группа является предпочтительной. В группе, обозначенной символом Z, группы Ra и Rb могут иметь одинаковое или различное значение. Предпочтительно, чтобы обе группы представляли собой атомы водорода, алкильные группы, либо одна из них представляла собой алкильную группу, а другая атом водорода, или обе такие группы представляют собой гидроксиалкильные группы. Примерами групп, обозначенных индексом Z, могут служить амино, метиламино, этиламино, пропиламино, изопропиламино, бутиламино, изобутиламино, диметиламино, метилэтиламино, диэтиламино, метилпропиламино, метилбутиламино и бис(2-гидроксиэтил)амино группы, из которых предпочтительной группой является этиламино группа, диметиламино группа, диэтиламино группа или бис(2-гидроксиэтил)амино группа.
Если Z представляет собой циклическую аминогруппу, то она содержит по крайней мере один атом азота, посредством которого такая группа присоединена к оставшей части молекулы. Кроме этого, такая группа может необязательно содержать еще один атом азота, кислорода или серы, предпочтительно, атом кислорода или серы в гетероциклическом кольце; примерами таких циклических аминогрупп могут служить азиридинил, азетидинил, пирролидил, пиперидил, пиперазинил, морфолинил и тиоморфолиниловая группы, из которых предпочтительными группами являются пирролидильная или пиперидильная группы.
Кроме этого, предпочтительной конфигурацией группы Z является R-( β-) конфигурация.
Соединения настоящего изобретения содержат основной атом азота и поэтому могут образовывать соли присоединения подходящих кислот. В принципе на природу кислот, используемых для получения таких солей, не накладывается ограничений. Однако в том случае, когда полученная в результате соль предназначается для терапевтического использования, необходимо, чтобы такая соль была фармацевтически применимой, что, как хорошо известно в данной области, означает отсутствие пониженной активности (или неприемлемо пониженной активности) или повышенной токсичности (или неприемлемо повышенной токсичности) по сравнению со свободным основанием. Однако в том случае, когда такая соль предназначается для других целей, например, для использования в качестве промежуточного соединения в получении другого, возможно более активного соединения, снимается и такое ограничение. Примерами подходящих кислот могут служить хлористоводородная кислота, бромистоводородная кислота, иодистоводородная кислота, серная кислота, азотная кислота и фосфорная кислота; такие органические кислоты, как муравьиная кислота, уксусная кислота, оксалиновая кислота, малоновая кислота, малеиновая кислота, фумаровая кислота, янтарная кислота, лимонная кислота, винная кислота, молочная кислота, аспаргиновая кислота и бензойная кислота; а такие органические сульфокислоты, как метансульфокислота, этансульфокислота, бензолсульфокислота, а также п/толуолсульфокислота.
Предпочтительными классами соединений формулы (I) являются:
(A) соединения, в которых R1 представляет собой атом водорода, метильную группу или этильную группу (особенно атом водорода);
(В) соединения, в которых один из радикалов Хb и Yb представляет собой гидроксигруппу, а другой атом водорода;
(С) соединения, в которых Z представляет собой амино, этиламино, диметиламино, диэтиламино, пирролидил или пиперидил (особенно, амино, этиламино или диметиламино группу); и
(Д) соединения, в которых Хb представляет собой гидроксигруппу в положении 6 или 7 (особенно в положении 6 ), а Yb представляет собой атом водорода.
Конкретными примерами соединений настоящего изобретения могут служить соединения формулы (I), в которой R1, Xb, Yb и Z имеют значения, указанные в табл. 1. В этой таблице сокращение "Pyrd" относится к пирролидинильной группе.
Наиболее предпочтительными соединениями из перечисленных являются соединения:
1. /3aR, 4R, 12aR, 12bS/4-Амино-2,3,3а,4,5,12,12а,12b- октагидро-6-гидроксииндоло/3,2,1-ij /бенз/dе/хинолин 11/1H/-он;
2. /3aR,4R,12aR,12bs/4-Амино-2,3,3а,4,5,12,12а,12b- октагидро-6,-гидрокси-12а-метилиндоло/3,2,1-ij/бенз/dе/-хи- нолин-11/1H/-он;
3. /3aR, 4R, 12aR,12bs/4-Амино-12а-этил-2,3,3а,4,5,12,12а,12b- октагидро-6-гидроксиндоло-/3,2,1-ij/бенз/dе/линолин-11/1H/-он;
6. /3aR,4R,12aR,12bs/4-/Диметиламино/2,3,3a,4,5,12,12a,12b- октагидро-6-гидроксииндоло-/3,2,1-ij/бенз/dе/хинолин-11/1H/-он;
7. /3aR,4R,12aR,12bs/4-Этиламино-2,3,3а,4,5,12,12а,12b- октагидро-6-гидроксииндоло/3,2,1-ij/бенз/de/хинолин-11/1H/-он;
8. /3aR,4R,12aR,12bs/2,3,3a,4,5,12,12а,12b- октагидро-6-гидрокси- 4-пирролидин-1-илиндоло-/3,2,1-ij/-бенз/de/хинолин-11/1H/-он и
9. /3aR,4R,12aR,12bs/2,3,3a,4,5,12,12a,12b- октагидро-6-гидрокси- 4-бис/2-гидроксиэтил/аминоиндоло/3,2,1-ij/-бенз/de/хинолин-11/1H/-он.
Предпочтительными также являются соли, особенно гидрохлориды указанных выше соединений.
Соединения настоящего изобретения могут быть получены по общей методике, указанной выше; более подробно такая методика отражена на схеме реакций А, приведенной на фиг.3 и 4.
В приведенных выше формулах R1, R2, R3, Xa, Ya, Xb, Yb и Z имеют указанные выше значения.
Не имеется особых ограничений относительно природы карбоксизащищающей группы, которая может быть представлена радикалом R2, и любая карбоксизащищающая группа, обычно используемая в органической химии для реакции такого типа, в равной степени может применяться для такого случая. Примерами могут служить алкильные группы, содержащие 1-4 углеродных атомов, алкенильные группы, содержащие 7-10 углеродных атомов; предпочтительными группами являются алкильные группы, содержащие 1-4 углеродных атома и аралкильные группы, содержащие 7-10 углеродных атомов.
В том случае, когда R2 или R3 представляет собой алкенильную группу, содержащую 3-6 углеродных атомов, такая группа может иметь нормальную или разветвленную цепочку и примерами таких алкенильных групп могут служить аллил, металлил, 2-бутен-1-ил, 2-пентен-1-ил, 2-гексен-1-ил. Предпочтительными являются алкенильные группы, содержащие 3 или 4 углеродных атома.
В том случае, когда R2 или R3 представляет собой аралкильную группу, содержащую 7-10 углеродных атомов, в такой группе алкильная группа содержащая 1-4 углеродных атома замещено фенильной группой. Сама фенильная группа может быть необязательно замещена, например, алкильной группой, содержащей 1-4 углеродных атома, алкоксигруппой, содержащей 1-4 углеродных атома, атомом галогена (например, фтора, хлора, брома или иода) или нитрогруппой. Примерами таких аралкильных групп могут служить бензил, фенетил, 2-фенилпропил, 3-фенилпропил, 4-фенилбутил, п-нитробензил, п-метоксибензил, п-хлорбензил и п-метилбензил, из которых предпочтительна бензильная группа, которая является незамещенной или замещенной по крайней мере одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из алкоксигрупп, содержащих 1-4 углеродных атома, и нитрогрупп.
На природу гидроксизащищающей группы, которая может быть представлена радикалами Ха или Ya не накладывается конкретного ограничения и любая гидроксизащищающая группа, обычно применяемая в органической химии для реакции такого типа, может равной степени использоваться в данном случае. Примерами могут служить алкильные группы, содержащие 1-4 атома углерода, например, указанные выше, алкенильные группы, содержащие 3-6 углеродных атома, например те, что указаны выше, и аралкильные группы, содержащие 7-10 углеродных атомов, например те, что указаны выше, среди которых предпочтительными группами являются аралкильные группы.
Различные стадии приведенной выше реакционной схемы могут осуществляться следующим образом.
Стадия А1. Первая стадия приведенной реакционной схемы заключается в реакции индольного соединения формулы (II) или его реакционоспособного производного с оптически активной циклогексенилуксусной кислотой формулы (III) или с ее реакционоспособным производным с получением соединения формулы (IV).
Подходящие реакционоспособные производные соединения формулы (III) включают галоидоангидриды (например, хлорангидрид или бромангидрид), ангидрид кислоты и смешанные ангидриды соединения формулы (III) с другой органической карбоновой кислотой (например, уксусной кислотой, пропионовой кислотой, масляной кислотой, бензойной кислотой или п-метилбензойной кислотой) или с моноалкилкарбонатом алкильная группа которого содержит 1-4 углеродных атома (например, монометил карбонат, моноэтил карбонат и моноизобутилкарбонат). Среди перечисленных соединений предпочтительными соединениями являются галоидангидриды. Реакционоспособное производное может быть получено по реакции соединения формулы (III) с соответствующим галогенидом (например, тионил хлоридом, тионил бромидом, хлорангидридом соединения формулы (III), хлористый ацетилом, хлористым бензоилом, хлористым метилформилом, хлористым изобутилформидом и т.п.).
Соединение формулы (II) может использоваться как таковое или оно может использоваться в виде соли щелочного металла, например, соли натрия или калия. В том случае, когда соединение формулы (II) используется само по себе, реакцию, предпочтительно, проводят в присутствии такого органического амина, как триэтиламин, пиридин или диэтиланилин.
Такую реакцию обычно и предпочтительно проводят в присутствии растворителя. На природу используемого растворителя не накладывается какого-либо конкретного ограничения при условии, что он не оказывает вредного воздействия на реакцию и используемые реагенты. Примерами подходящих растворителей могут служить такие ароматические углеводороды, как бензол, толуол и ксилол; такие эфиры, как диэтиловый эфир, тетрагидрофуран и диоксан; амиды, особенно такие амиды жирных кислот, как диметилфомамид или диметилацетамид; а также такие кетоны, как ацетон и метил, этил, кетон. Предпочтительными среди указанных растворителей являются простые эфиры и амиды.
В том случае, когда соединение формулы (II) используется в присутствии органического амина, примеры предпочтительных растворителей также включают галогенированные углеводороды, особенно такие галогенированные алифатические углеводороды, как хлористый метилен и хлороформ.
Реакцию можно проводить в широком температурной интервале удобно проводить реакцию при 0-50оС (более предпочтительно, при комнатной температуре), хотя предпочтительная температура реакции может меняться в зависимости от природы исходных соединений. Время, требуемое для проведения реакции, также может меняться в широких пределах в зависимости от многих факторов, главным образом, от температуры реакции и природы реагентов. Однако при осуществлении реакции в указанных выше предпочтительных условиях обычно достаточным будет время в интервале от 30 мин до 14 ч (более предпочтительно, 1-10 ч).
После завершения реакции продукт можно выделять из реакционной смеси традиционными способами, например, путем добавления в реакционную смесь воды, ее экстракции не смешивающимся с водой органическим растворителем и отгонки растворителя. Если необходимо, то продукт можно дополнительно очищать такими традиционными методами, как перекристаллизация или различные приемы хроматографии, главным образом, тонкослойной хроматографией или колонной хроматографией.
Исходное соединение формулы (II), используемое на этой стадии, является известным соединением или может быть легко получено хорошо известными способами (например, в соответствии с описанным в гетероциклические соединения, 27, 1253/1988//.
Cоединение формулы (III) может быть получено путем нагревания оптически активного спирта формулы (VIII):

(в которой R1 имеет указанные выше значения) при 50-200оС в течение 10-100 ч в присутствии низшего алкилортоацетата (например, этилортоацетата или метилортоацетата) и кислотного катализатора (например, такого фенола, как 2-нитрофенол или 2,4-динитрофенол; или такой жирной кислоты, как пропионовая или масляная кислоты) с последующим щелочным гидролизом.
Стадия А2. На второй стадии реакционной схемы соединение формулы (V) получают путем нагревания соединения формулы (IV) в присутствии или отсутствие инертного растворителя и в присутствии или отсутствие катализатора.
Примерами катализаторов, используемых на этой стадии, могут служить кислоты Льюиса, например, хлористый алюминий, четыреххлористое олово, трехфтористый бор, хлорное железо и четыреххлористый титан.
В случае использования растворителя на его природу не накладывается конкретного ограничения при условии отсутствия побочного влияния на реакцию или на используемые реагенты. Примерами подходящих растворителей могут служить углеводороды, которые могут быть алифатическими, атоматическими или циклоалифатическими, например, циклогексан, бензол, толуол, ксилол, мезитилен, тетрагидронафталин и бифенил; такие простые эфиры, как диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, диоксан и дифениловый эфир; амиды, особенно амиды жирных кислоты такие, как диметилформамид и диметилацетамид; а также галогенированные углеводороды, включая такие галогерированные ароматические и алифатические углеводороды, как хлористый метилен, хлороформ, хлорбензол и дихлорбензол. Среди перечисленных растворителей предпочтительными являются галогенированные углеводороды.
Реакцию можно проводить в широком температурном интервале и точная температура реакции не играет решающей роли для настоящего изобретения. Как правило, хотя предпочительная температура будет зависеть от природы исходных веществ, обычно удобно проводить реакцию при 50-250оС (более предпочтительно, 70-200оС). Время, требуемое для осуществления реакции, может изменяться в широких пределах в зависимости от многих факторов, главным образом, температуры реакции и природы реагентов. Однако в предпочтительных условиях проведения реакции, указанных выше, достаточным является период времени 1-48 ч (более предпочтительно 10-30 ч).
Реакцию можно проводить при окружающем или повышенном давлении.
После завершения реакции продукт можно выделять из реакционной смеси традиционными методами, например, путем отгонки растворителя или добавления в реакционную смесь воды, экстракции ее не смешивающимся с водой органическим растворителем с последующей его дистилляцией. Если необходимо, то продукт может быть подвергнут дополнительной очистке такими традиционными способами, как перекристаллизация или различные методы хроматографии, главным образом, препаративная тонкослойная хроматография или колонная хроматография. В некоторых случаях продукт можно использовать в последующих реакциях без выделения промежуточного соединения.
Эта стадия позволяет стереоселективно получать β-сложноэфирное соединение формулы (Va) из соединения формулы (IVa), имеющего транс-геометрию двойной связи в боковой цепи и стереоселективно получать а-сложноэфирное соединение фомрулы (Vb) из соединения формулы (IVb), имеющего цис-геометрию двойной связи в боковой цепи, как это показано на фиг.5 и 6.
В некоторых случаях на этой стадии можно получить позиционный изомер формулы (V1) cоединения формулы (V), в которой двойная связь находится в том же положении, что и в соединение (VI):

Стадия А3. На третьей стадии такой реакционной схемы соединение формулы (VI) получают, если необходимо, путем изомеризации соединения формулы (V) с последующим удалением карбоксизащищающей группы R2.
Изомеризацию можно осуществлять путем нагревания соединения формулы (V) в среде инертного растворителя в присутствии или отсутствие катализатора (предпочтительно, в присутствии катализатора) с получением соединения формулы (V1).
Примерами используемых катализаторов могут служить такие металлические катализаторы, как палладий на угле, металлическое серебро металлический палладий, хлористый трис(трифенилфосфин)родий, хлористый родий, хлористая медь, хлористый рутений и пентакарбонил железа; такие неорганические кислоты, как хлористоводородная кислота (или хлористый водород), серная кислота и фосфорная кислота; такие органические кислоты, как уксусная кислота, метансульфокислота и п-толуолсульфокислота; а также такие кислоты Льюиса, как хлористый алюминий. Предпочтительными катализаторами являются неорганические кислоты.
На природу используемого растворителя не накладывается конкретного ограничения при условии, что он не оказывает нежелательного влияния на реакцию или используемые реагенты. Примерами подходящих растворителей могут служить такие ароматические растворители, как бензол, толуол, ксилол и мезитилен; такие простые эфиры, как диэтиловый эфир, тетрагидрофуран и диоксан; амиды, особенно амиды жирных кислот, такие как диметилформамид и диметилацетамид; а также такие спирты, как метанол, этанол и пропанол. Среди этих растворителей предпочтительно использовать простые эфиры и ароматические углеводороды.
В том случае, когда реакционные условия, используемые для изомеризации, аналогичны условиям удаления защищающей группы R2, это пожет приводить к удалению защищающей группы R2 в ходе изомеризации.
Реакцию можно проводить в широком температурном интервале и конкретная температура реакции не имеет решающего значения для изобретения. Как правило, хотя предпочтительная температура реакции будет зависеть от таких факторов, как природа катализатора, удобно проводить такую реакцию при 40-120оС (более предпочтительно 60-100оС). Время, требуемое для осуществления реакции, может изменяться в широких пределах в зависимости от многих факторов, главным образом, температуры реакции и природы реагентов. Однако при условии проведения реакции в предпочтительных условиях, указанных выше, достаточным является период времени от 10 мин до 10 ч (более предпочтительно, от 30 мин до 5 ч).
После завершения реакции продукт может быть выделен из реакционной смеси традиционными способами, например, путем отгонки растворителя или добавления воды в реакционную смесь, ее экстракции не смешивающимся с водой органическим растворителем и отгонки растворителя. Если необходимо, то продукт может быть дополнительно очищен такими традиционными методами, как перекристаллизация или различными хроматографическими методами, главным образом, методом препаративной тонкослойной хроматографии или колонной хроматографии. Однако продукт можно использовать в последующей реакции без выделения.
Очевидно, что, если продукт стадии А2 представляет собой соединение формулы (V1), то необходимость в такой стадии изомеризации отпадает.
Удаление карбоксизащищающей группы, представленной радикалом R2, может легко осуществляться путем гидролиза. Такой гидролиз можно осуществлять в условиях, традиционно используемых для гидролиза соединений такого типа и на них не накладывается ограничений. Реакцию, предпочтительно, проводят в присутствии такой щелочи, как гидролиз натрия, гидроксид калия, карбонат натрия или карбонат калия (наиболее предпочтительно, гидроксид натрия или калия) в среде инертного растворителя, такого как спирт (например, метанол/или этанол) или водный спирт, при температуре от комнатной до 80оС в течение периода от 30 мин до 24 ч.
В том случае, когда R2 представляет собой аралкильную группу, соединение формулы (VI) может быть также получено каталитическим восстановлением соответствующего соединения формулы (V) в присутствии водорода. Используемое в реакции давление водорода может лежать в интервале от окружающего до давления, превышающего атмосферное в 5 раз.
Примеры используемых катализаторов включают, например, палладий на угле, оксид платины и никель Рэнея, предпочтительно палладий на угле.
На природу используемого растворителя не накладывается ограничений при условии, что он не оказывает вредного влияния на реакцию и используемые реагенты. Примерами подходящих растворителей могут служить: такие спирты, как метанол и этанол; такие простые эфиры, как диэтиловый эфир, тетрагидрофуран и диоксан; а также амиды, особенно амиды жирных кислот такие как диметилформамид и диметилацетамид. Предпочтительными растворителями являются простые эфиры и спирты.
Реакцию можно проводить в широком температурном интервале и конкретная температура реакции не имеет решающего значения. Как правило, лучше всего проводить такую реакцию при 0-50оС (более предпочтительно, при комнатной температуре). Время, требуемое для проведения реакции, также может изменяться в широких пределах в зависимости от многих факторов, главным образом от температуры реакции и природы реагентов. Однако при условии осуществления реакции в предпочтительных условиях, указанных выше, обычно достаточным будет период 1-15 ч.
В том случае, когда R2 представляет собой п-метоксибензильную группу, защищающая группа может удаляться в среде инертного растворителя в результате обработки кислотой (например, такой минеральной кислотой, как хлористоводородная кислота, бромистоводородная кислота и серная кислота, или такой органической кислотой, как муравьиная кислота, уксусная кислота или трифторуксусная кислота (при температуре в интервале от комнатной до 100оС в течение времени от 30 мин до 10 ч.
В том случае, когда R2 представляет собой С36-алкенильную группу соединение формулы (VI) может быть получено по реакции соответствующего соединения формулы (V) c протоно-донорным соединением в среде инертного растворителя в присутствии паллаидевого комплекса. Примерами используемых палладиемых комплексов могут служить комплексы О-валентного палладия, например, комплексы, полученные координацией таких органических соединений фосфора, как трифенилфосфин, трибутилфосфин и триэтилфосфит; препочтительно, тетракис/трифенилфосфин/палладий/О/.
Примерами используемых протоно-донорных соединений могут служить такие органические карбоновые кислоты, как муравьиная кислота, уксусная кислота и бензойная кислота; такие фенолы, как фенол и крезол; а также такие активные метиленовые соединения, как диэтил малонат и этил ацетоацетат. Предпочтительными соединениями являются органические карбоновые кислоты.
На природу используемого растворителя не накладывается конкретного ограничения при условии отсутствия побочного влияния на протекание реакции или используемые реагенты. Примерами используемых растворителей могут служить: углеводороды, которые могут быть алифатическими или ароматическими углеводородами, такие как гексан и бензол; галогенированные углеводороды, особенно галогенированные алифатические углеводороды такие, как хлористый метилен и хлорофор, такие эфиры, как диэтиловый эфир, тетрагидрофуран и диоксан; такие спирты, как метанол, этанол и трет.-бутанол; такие кетоны, как ацетон и метил этил кетон; такие сложные эфиры, как метил ацетат и этил ацетат; амиды, особенно такие амиды жирных кислот, как диметилформамид и диметилацетамид; а также такие сульфоксиды как диметилсульфоксид. Предпочтительными растворителями являются галогенированные углеводороды. Может использоваться один из таких растворителей; но могут также использоватся смеси любых двух или более из таких растворителей.
Реакцию можно проводить в широком температурном интервале и конкретная температура реакции не имеет решающего значения. Как правило, удобно проводить такую реакцию при 0-40оС.
Время, требуемое для проведения реакции также может меняться в широких пределах в зависимости от многих факторов, главным образом от температуры реакции и природы реагентов. Однако при условии проведения реакции при предпочтительных условиях, указанных выше, достаточным будет период в интервале от 30 мин до 24 ч. Реакцию предпочтительно осуществляют в атмосфере азота при перемешивании или путем выстаиваниия смеси.
После завершения реакции продукт может быть выделен из реакционной смеси традиционными способами, например, охлаждением реакционной смеси и сбором выпавших кристаллов фильтрацией, или в случае наличия нерастворимого вещества, путем фильтрации, добавления воды, экстракции не смешивающимся с водой органическим растворителем, подкислением водного слоя, экстракции не смешивающимся с водой органическим растворителем и отгонки растворителя. Если необходимо, то продукт может быть дополнительно очищен такими традиционными методами, как перекристаллизация или различными хроматографическими методами, главным образом методом тонкослойной хроматографии и колонной хроматографии.
Стадия 4А. На четвертой стадии реакционной схемы соединение формулы (VII) получают по реакции соединения, полученного путем нагревания азидного производного соединения формулы (VI) c cоединением формулы (IX):
R3-OH в которой R3 имеет указанные выше значения (т.е. путем осуществления перегруппировки Куртиуса).
Реакцию азидирования можно проводить по реакции реакционоспособного производного соединения формулы (VI) с таким азидом щелочного металла, как азид лития, азид натрия или азид калия, в среде инертного растворителя.
Примерами реакционоспособного производного соединения формулы (VI) могут служить такие галоидоангидриды, как хлорангидрид или бромангидрид соответствующего соединения; смешанные ангидриды соответствующей кислоты с органической карбоновой кислотой, такой как уксусная кислота, пропионовая кислота или бензойная кислота; и смешанные ангидриды соответствующей кислоты с низшим (т. е. С14-алкилкарбонатом, таким как монометилкарбонат, моноэтил карбонат, или моноизобутилкарбонат. Предпочтительными соединениями являются галоидоангидриды и смешанные ангидриды с моноалкилкарбонатом.
На природу используемого растворителя не накладывается конкретного ограничения при условии, что он не оказывает побочного влияния на осуществление реакции или используемые реагенты. Примерами подходящих растворителей могут служить такие ароматические растворители, как бензол, толуол, и ксилол; такие эфиры, как диэтиловый эфир, тетрагидрофуран и диоксан; амиды, особенно амиды жирных кислот, такие как диметилформамид и диметилацетамид; такие кетоны, как ацетон и метилэтил кетон; такие сложные эфиры, как метил ацетат и этил ацетат; галогенированные растворители, особенно такие галогенированные алифатические растворители, как хлористый метилен и хлороформ; а также смеси воды и органического растворителя. Среди таких растворителей предпочтительными являются кетоны, смеси кетонов с водой и простые эфиры.
Реакцию можно проводить в широком температурном интервале и конкретная температура реакции не имеет решающего значения для настоящего изобретения. Как правило, хотя предпочтительная температура реакции будет зависеть от природы исходных материалов и других факторов, обычно удобно проводить такую реакцию при температуре -10 -50оС (более предпочтительно, в интервале от 0оС до комнатной температуры). Время, требуемое для проведения реакции также может изменяться в широких пределах в зависимости от многих факторов, главным образом, от температуры реакции и природы реагентов. Однако при условии, что реакцию проводят при предпочтительных условиях, указанных выше, обычно достаточным будет период от 10 мин до 10 ч (более предпочтительно, от 30 мин до 3 ч).
Желательное соединение может быть также получено по реакции соединения формулы (VI) с таким азидом фосфорной кислоты, как азид дифенилфосфорной кислоты.
После завершения реакции желательное соединение может быть выделено из реакционной смеси традиционными способами, например, путем добавления воды, экстракции органическим растворителем и отгонки растворителя. Если необходимо, то продукт может быть дополнительно очищен такими традиционными способами, как перекристаллизация или различными хроматографическими методами, главным образом колонной хроматографией.
Реакцию получения соединения формулы (VII) из азида, полученного в соответствии с описанным выше, можно проводить путем осуществления перегруппировки Куртиуса в результате нагревания азидного соединения в среде инертного растворителя с последующей реакцией продукта с соединением формулы (IX).
На природу используемого растворителя не накладывается конкретного ограничения при условии, что он не оказывает нежелательного влияния на ход реакции и используемые реагенты. Примерами подходящих растворителей могут служить такие ароматические углеводороды, как бензол, толуол, ксилол и мезитилен; такие эфиры, как диэтиловый эфир, тетрагидрофуран и диоксан; амиды, особенно такие амиды жирных кислот, как диметилформамид и диметилацетамид; галогенированные углеводороды, особенно галогенированные алифатические углеводороды, такие как хлороформ и 1,2-дихлорэтан; а также такие кетоны, как ацетон и метилэтилкетон. Среди таких растворителей предпочтительными являются ароматические углеводороды.
Хотя температура реакции, требуемая для перегруппировки Куртиуса и для реакции с соединением формулы (IX), будет изменяться в зависимости от природы используемых исходных материалов, как правило, предпочтительно осуществять реакцию при 50-200оС (более предпочтительно, 70-150оС). Время, требуемое для проведения реакции, также может изменяться в широких пределах в зависимости от температуры и других факторов, но при условии проведения реакции при указанных выше предпочтительных условиях, для перегруппировки Куртиуса достаточным будет период времени в интервале от 15 мин до 6 ч (более предпочтительно, от 30 мин до 3 ч), а для реакции с соединением формулы (IX) будет достаточным период времени от 30 мин до 15 ч (более предпочтительно, от 2 до 10 ч).
После завершения реакции желаемое соединение может быть выделено из реакционной смеси традиционными способами, например, путем отгонки растворителя или добавления воды, экстракции несмешивающимся с водой органическим растворителем и отгонки растворителя. Если желательно, то продукт может быть дополнительно очищен такими традиционными способами, как перекристаллизация или различными хроматографическими методами, главным образом, методом препаративной тонкослойной хроматографии или колонной хроматографии.
Желаемое соединение может быть получено из маточной жидкости в виде вещества высокой оптической чистоты путем перекристаллизации из смеси хлористого метилена с этилацетатом.
Стадия А5. На пятой стадии реакционной схемы соединения формулы (I) получают удалением гидроксизащищающей группы, если она имеется, из групп, обозначенных символами Ха и Ya; удаления группы формулы -СО2R3 из аминогруппы в положении 4; и превращением аминогруппы в алкиламино- или циклическую аминогруппу. Перечисленные реакции можно проводить в любом порядке.
В том случае, когда гидроксизащищающая группa представляет собой алкильную группу, ее можно удалять по реакции соответствующего соединения формулы (VII) c кислотой в среде инертного растворителя.
Подходящими кислотами для использования в такой реакции могут, например, служить: такие кислоты Льюиса, как трехбромистый бор, треххлористый бор и хлористый алюминий; такие минеральные кислоты как бромистоводородная кислота, хлористоводородная кислота, иодистоводородная кислота и серная кислота. Предпочтительными являются такие кислоты Льюиса, как трехбромистый бор.
На природу используемого растворителя не накладывается конкретного ограничения при условии, что он не оказывает нежелательного влияния на ход реакции и используемые реагенты. Примерами подходящих растворителей могут служить такие углеводороды, как бензол, толуол и ксилол; галогенированные углеводороды, особенно галогенированные алифатические углеводороды, такие как хлористый метилен, хлороформ и 1,2-дихлорэтан; такие эфиры, как диэтиловый эфир, тетрагидрофуран и диоксан. Предпочтительными растворителями являются галогенированные углеводороды.
Реакцию можно проводить в широком температурном интервале и конкретная температура реакции не имеет решающего значения для изобретения. Как правило, удобно проводить реакцию при температуре в интервале 0-80оС (более предпочтительно, 0-50оС). Время, требуемое для проведения реакции, также может меняться в широких пределах в зависимости от многих факторов, главным образом, от температуры реакции и природы реагентов. Однако при условии осуществления реакции в указанных выше предпочтительных условиях достаточным будет период времени в интервале 1-24 ч (более предпочтительно 3-20 ч).
Желаемый продукт может быть выделен из реакционной смеси отгонкой растворителя или экстракцией реакционной смеси не смешивающимся с водой растворителем, промыванием водой, сушкой смеси над безводным сульфатом магния и отгонкой растворителя. Если необходимо, то продукт можно дополнительно очистить такими традиционными способами, как перекристаллизация или различными хроматографическими методами, главным образом, колонной хроматографией.
В том случае, когда гидроксизащитная группа представляет собой аралкильную группу, защитную группу можно удалять каталитическим восстановлением соответствующего соединения формулы (VII). Реакцию можно проводить способом, аналогичным осуществлению реакции снятия защитной группы на третьей стадии, когда R2 представляет собой аралкильную группу.
В том случае, когда гидроксизащитная группа представляет собой алкенильную группу, защищающая группа может быть удалена по реакции соответствующего соединения формулы (VII) c протоно-донорным соединением в присутствии палладиевого комплекса. Эту реакцию можно проводить аналогично реакции снятия защитной группы на третьей стадии, когда R2представляет собой алкенильную группу.
Удаление группы формулы -СО2R3 может осуществляться способом аналогичным описанному выше для снятия защитной группы R2. В том случае, когда условия реакции удаления гидроксизащищающей группы аналогичны условям удаления группы формулы -СО2R3, гидроксизащищающая группа и группа формулы -СО2R3 могут удаляться одновременно.
Превращение аминогруппы в алкиламино или циклическую аминогруппу можно проводить по реакции соответствующего соединения формулы (I), в которой Z представляет собой указанную группу формулы -NRaRb, a Ra и Rbпредставляют собой атомы водорода, с соединением формулы (Х) или (XI):
R4-Q или (Х)
Q-A-Q' (XI) где R4, A, Q и Q' имеют указанные выше значения.
Если необходимо, то перед проведением реакции любую из групп Хbи/или Yb можно защитить.
Примерами атомов галогена, представленных символами Q и Q', могут служить хлор, бром и иод.
Природа соединения формулы (Х) и (ХI), разумеется, зависит от природы группы Z, которую желают получить. Однако примерами соединений формулы (Х) или (ХI) могут служить бромистый этил, бромистый пропил, бромистый бутил, иодистый метил, иодистый этил, иодистый бутил, 2-хлорэтанол, 2-иодэтанол, 3-иодпропанол, 4-иодбатанол, 1,2-дииодэтан, 1,3-дииодпропан, 1,4-дииодбутан, 1,4-дихлорбутан, 1,5-диодпентан, 1,5-дихлорпентан, 2-хлорэтиловый эфир, 2-хлорэтилтиоэфир, 2-иодоэтиловый эфир, 2-иодэтилтиоэфир и 11-бензилоксикарбонил-бис(2-хлорэтил)амин.
В качестве реакции защиты гидроксигрупп, представленных символами Хb и/или Yb, можно использовать любую традиционную реакцию защиты гидроксигруппы, например, реакцию гидроксилсодержащего соединения с таким галогенидом, как иодистый метил, хлористый аллил, бромистый аллил, хлористый бензил или бромистый бензил, в присутствии основания, например, гидрида натрия.
Реакцию предпочтительно проводят в присутствии основания. Природа используемого основания не имеет решающего значения и можно применять основание любого из типов, которые применяются в реакциях такого сорта при условии, что они не оказывают нежелательного влияния на ход реакции или на реагенты. Примерами таких оснований могут служить карбонаты щелочного металла и кислые карбонаты, такие как кислый карбонат натрия, кислый карбонат калия, карбонат натрия и карбонат калия; а также такие органические амины, как триэтиламин, пиридин и диэтиламин. Среди перечисленных соединений предпочтительными являютс карбонаты и кислые карбонаты щелочных металлов.
На природу используемого растворителя не накладывается какого-либо ограничения при условии, что он не оказывает нежелательного влияния на ход реакции или на используемые реагенты. Примерами подходящих растворителей могут служить такие ароматические углеводороды, как бензол, толуол и ксилол; такие простые эфиры, как диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, и диоксан; амиды, особенно такие амиды жирных кислот, как диметилформамид и диметилацетамид; такие спирты, как метанол, этанол и пропанол; галогенированные углеводороды, особенно такие галогенированные алифатические углеводороды, как хлористый метилен, хлороформ и 1,2-дихлорэтан; а также такие сложные эфиры, как метил ацетат и этил ацетат. Среди таких соединений предпочтительными являются ароматические углеводороды.
Реакцию можно осуществлять в широком температурной интервале и конкретная температура реакции не имеет решающего значения для настоящего изобретения. Как правило, хотя предпочтительная температура будет зависеть от различных факторов таких, как природа исходных веществ, обычно удобно проводить такую реакцию при температуре от комнатной до 200оС (более предпочтительно, в интервале 50-150оС). Время, требуемое для осуществления реакции, также может меняться в широких пределах в зависимости от большего числа факторов, главным образом, от температуры реакции и природы реагентов. Однако при условии осуществления реакции в предпочтительных условиях, указанных выше, достаточным будет период времени в интервале от 30 мин до 48 ч (более предпочтительно, от 3 до 20 ч). В том числе, когда Z представляет собой диметиламиногруппу, желаемый продукт можно получать такими традиционными способами, как обработка соответствующего аминного соединения системой формалинмуравьиная кислота или формалин борогидрид натрия.
В том случае, когда Z представляет собой пипeразиновую группу, такая аминозащищающая группа, как бензилоксикарбонильная группа может быть удалена каталитическим гидрированием, например, с использованием палладия на угле в качестве катализатора.
После завершения реакции желаемое соединение может быть выделено из реакционной смеси традиционными способами, например, путем отгонки растворителя, или добавления воды, экстракции не смешивающимся с водой органическим растворителем и отгонки растворителя. Если необходимо, то полученный продукт можно дополнительно очищать такими традиционными способами, как перекристаллизация или различными хроматографическими методами, главным образом, такими, как тонко-слойная хроматография или колонная хроматография. С другой стороны соединение формулы (VIII), в которой R1 представляет собой атом водорода, т.е. соединение формулы (VIII'), может быть получено с использованием метода, проиллюстрированного реакционной схемой В, приведенной на фиг.7. ем, например, с использованием палладия на угле в качестве катализатора.
После завершения реакции желаемое соединение может быть выделено из реакционной смеси традиционными способами, например путем отгонки растворителя, или добавления воды, экстракции не смешивающимся с водой органическим растворителем и отгонки растворителя. Если необходимо, то полученный продукт можно дополнительно очищать такими традиционными способами, как перекристаллизация или различными хроматографическими методами, главным образом, такими, как тонкослойная хроматография или колонная хроматография. С другой стороны соединение формулы (VIII), в которой R1 представляет собой атом водорода, т.е. соединение формулы (VIII'), может быть получено с использованием метода, проиллюстрированного реакционной схемой В, приведенной на фиг.7.
В приведенных выше формулах: R11 представляет собой алкильную группу, содержащую 1-4 углеродных атомов, незамещенную фенильную группу или замещенную фенильную группу, содержащую по крайней мере один заместитель, выбранный из группы, состоящей из С14-алкильных групп, С14-алкоксигрупп и атомов галогена; R12 представляет собой алкильную группу, содержащую 1-4 углеродных атомов, незамещенную фенильную группу или замещенную фенильную группу, содержащую по крайней мере один заместитель, выбранный из группы, состоящей из С14-алкильных групп, С14-алкокси групп, атомов галогена и нитро групп; а R13 представляет собой атом водорода или С14-алкильную группу.
Стадия В1. На этой стадии реакционной схемы dl-транс-циклогексанолное соединение формулы (XXI) реагирует с винилкарбоксилатным соединением формулы (ХХII) или с карбоновым ангидридом формулы (XXIII) в присутствии липазы с получением соединения формулы (ХХIV). Примерами липаз, используемых на этой стадии, могут служить псевдомоназная липаза, липаза свиной поджелудочной железы, липаза дрожжей, липаза аспергиллуса, липаза кандида, липаза ризопус или липаза слизи, предпочтительно псевдомоназная липаза.
Предпочтительными примерами соединения формулы (XXII), используемого на этой стадии могут служить изопропенил ацетат, винил ацетат, изопропенил пропионат, винил пропионат и изопропенил бензоат. Предпочтительными примерами соединения формулы (XXIII), которое может использоваться на этой стадии, могут служить уксусный ангидрид, пропионовый ангидрид и бензойный ангидрид.
Реакцию обычно и предпочтительно проводят в присутствии органического растворителя. На природу растворителя не накладывается конкретного ограничения при условии, что он не оказывает нежелательного воздействия на протекание реакции или используемые реагенты. Примерами подходящих растворителей могут служить такие алифатические углеводороды, как пентан и гексан; такие циклические углеводороды, как циклогексан; такие ароматические углеводороды, как бензол, толуол и ксилол; такие простые эфиры, как диэтиловый эфир, диизопропиловый эфир, тетрагидрофуран и диоксан; амиды, особенно амиды жирных кислот такие, как диметилформамид и диметил ацетамид; такие кетоны, как ацетон и метил этил кетон; такие нитриды, как ацетонитрил; такие галогенированные углеводороды, как хлористый метилен, дихлорэтан, хлороформ и четыреххлористый углерод. Предпочтительными растворителями являются алифатические углеводороды, ароматические углеводороды, кетоны и нитрилы, особенно предпочтительными простые эфиры, алифатические углеводороды, кетоны и нитрилы.
Реакцию можно проводить в широком температурном интервале и конкретная температура реакции не имеет решающего значения ди изобретения. Как правило, удобно проводить реакцию при температуре 0-50оС (более предпочтительно, при комнатной температуре), хотя предпочтительная температура реакции может меняться в зависимости от природы исходных веществ. Время, требуемое для проведения реакции, также может меняться в широких пределах в зависимости от многих факторов, главным образом от температуры реакции и природы реагентов. Однако при условии проведения реакции в предпочтительных условиях, указанных выше, достаточным будет период времени в интервале 1-48 ч (более предпочтительно, 5-30 ч).
После завершения реакции продукт можно выделять из реакционной смеси традиционными способами, например, фильтрацией липазы и отгонкой растворителя, или путем добавления воды в реакционную смесь, экстракции ее несмешивающимся с водой органическим растворителем, отгонки растворителя и очистки остатка такими традиционными способами, как различные хроматографические методы, главным образом такие, как тонкослойная хроматография или колонная хроматография.
Эту стадию очень полезно осуществлять для получения оптически активного соединения формулы (XXIV), поскольку реакция протекает с прекрасным выходом и селективностью и очень легко осуществлять разделение оптически активного соединения формулы (XXIV) и непрореагировавшего реагента формулы (XXI').

Стадия В2. На этой стадии реакционной схемы соединение формулы (XXV) получают окислением соединения формулы (XXIV).
Примерами используемых на этой стадии окисляющих агентов могут служить пергалогенаты щелочных металлов, например, перхлорат натрия, периодат натрия и периодат калия; пероксид водорода; а также перкарбоновые кислоты и их соли, например, надуксусная кислота, м-хлорпербензойная кислота и монопероксифталат магния. Среди перечисленных веществ предпочтительными являются пергалогенаты щелочного металла.
Обычно и предпочтительно, реакцию проводят в присутствии растворителя. На природу растворителя не накладывается конкретного ограничения при условии, что он не оказывает нежелательного влияния на протекание реакции или используемые реагенты. При использовании пергалогената щелочного металла, примерами подходящих растворителей могут служить такие спирты, как метанол и этанол; вода; и водные растворы спиртов. При использовании пероксида водорода или перкарбоновой кислоты или ее соли, примерами подходящих растворителей могут служить галогенированные углеводороды, особенно галогенированные алифатические углеводороды, такие как хлористый метилен, хлороформ и четыреххлористый углерод.
Реакцию можно проводить в широком температурном интервале и точная температура реакции не имеет для изобретения решающего значения. Как правило, хотя предпочтительная температура будет зависеть от природы исходных материалов, обычно удобно проводить реакцию при температуре 0-50оС (более предпочтительно, при температуре близкой к комнатной).
Время, требуемое для проведения такой реакции, также может меняться в широких пределах в зависимости от многих факторов, главным образом от температуры реакции и природы реагентов. Однако при условии, что реакцию проводят в предпочтительных условиях, указанных выше, достаточным будет период времени в интервале от 30 мин до 48 ч (более предпочтительно, 1-24 ч).
После завершения реакции продукт может быть выделен из реакционной смеси традиционными способами, например, выпариванием растворителя, если необходимо путем добавления воды, экстракции несмешивающимся с водой органическим растворителем и последующей отгонки растворителя. Если необходимо, то продукт можно очищать такими традиционными способами, как перекристаллизация или различными хроматографическими методами, главным образом, препаративной тонкослойной хроматографией или колонной хроматографией. В некоторых случаях продукт можно использовать в последующей реакции без выделения промежуточного соединения.
Стадия В3. На этой стадии реакционной схемы соединение формулы (XXVI) получают путем нагревания соединения формулы (XXV) при атмосферном или пониженном давлении (например, при 10-100 мм рт.ст. 1333-13330 Па), в присутствии или отсутствии инертного растворителя и в присутствии или отсутствии агента улавливающего сульфеновую кислоту, с получением соединения формулы (XXVI).
На природу растворителя не накладывается конкретного ограничения при условии, что он не оказывает нежелательного влияния на ходе реакции или используемые реагенты. Примерами подходящих растворителей могут служить такие ароматические углеводороды, как бензол, толуол, ксилол и мезитилен; и амиды, особенно такие амиды жирных кислот, как диметилформамид и диметилацетамид; а также такие галогенированные углеводороды, как хлороформ и четыреххлористый углерод. Среди этих растворителей предпочтительными являются ароматические углеводороды и галогенированные углеводороды.
Примерами агента улавливающего сульфеновую кислоту, который может использоваться на данной стадии, могут служить такие карбонаты щелочноземельных металлов, как карбонат кальция и карбонат бария, а также такие циклоалкены, как циклогексен.
Реакцию можно проводить в широком температурном диапазоне, однако обычно удобно проводить реакцию при температуре в интервале 50-250оС (более предпочтительно, 100-200оС). Время, требуемое для осуществления реакции, также может меняться в широком интервале в зависимости от многих факторов, главным образом от температуры реакции и природы реагентов. Однако, если реакцию проводят в указанных выше предпочтительных условиях, то достаточным будет период времени в интервале 1-24 ч (более предпочтительно, 2-10 ч).
Стадия В4. На этой стадии реакционной схемы соединение формулы (VIII') получали гидролизом соединения формулы (XXVI) в присутствии основания.
Примерами оснований, которые можно использовать на этой стадии, могут служить такие гидроксиды щелочных металлов, как гидроксид натрия и гидроксид калия; такие карбонаты щелочных металлов, как карбонат натрия и карбонат калия; а также такие алкоксиды щелочных металлов, как метилат натрия, этилат натрия и трет.бутилат калия. Среди перечисленных веществ предпочтительными являются гидроксиды щелочных металлов.
Реакцию обычно и предпочтительно проводят в присутствии растворителя. На природу используемого растворителя не накладывается конкретного ограничения при условии, что он не оказывает нежелательного влияния на протекание реакции или используемые реагенты. Примерами подходящих растворителей могут служить такие спирты, как метанол и этанол; вода; и водные растворы спиртов.
Реакцию можно проводить в широком температурном интервале. Как правило, хотя предпочтительная температура будет зависеть от природы исходных соединений, обычно удобно проводить реакцию при температуре в интервале 0-80оС (более предпочтительно при температуре близкой к комнатной). Время, требуемое для проведения реакции, также может меняться в широком диапазоне в зависимости от многих факторов, главным образом от температуры реакции и природы реагентов. Однако при условии, что реакцию осуществляют при указанных выше предпочтительных условиях обычно, достаточным будет период времени 1-48 ч (более предпочтительно, 3-24 ч).
После завершения реакции продукт можно выделить из реакционной смеси традиционными способами, например, выпариванием растворителя, если необходимо, добавлением воды, экстракции ее не смешивающимся с водой растворителем и последующей отгонкой растворителя. Если необходимо, то продут может быть дополнительно очищен такими традиционными способами, как различные хроматографические методы, главным образом, препаративная тонкослойная хроматография или колонная хроматография.
При проведении в соответствии с предпочтительными условиями, указанными выше, способ изобретения позволяет получать оптически активные соединения формулы (I), обладающие отличной антиаритмической активностью, с высокими выходами и с высокой чистотой в результате использования в качестве исходного соединения оптически активного вещества и осуществления простых методов.
Биологическая активность.
Соединения изобретения проявляют антиаритмическую активность, которая значительно и существенно выше активности известных соединений. Это продемонстрировано следующим испытанием, в котором сравнивается действие (3аR, 4R, 12aR, 12bs/4-амино-2,3,3а,4,5,12,12а,12b-октаги- дро-6-гидроксииндоло/ 3,2,1-ij/бенз /de/хинолин-11/1H/-он гидрохлорида, полуторагидрата (соединение, полученное в соответствии с методикой примера 1) с действием рацемата такого соединения в отношении аритмии, вызванной миокардической ишемией у собак.
Самцов гончих собак массой 8-12 кг анестезировали с помощью пентобарбитала натрия (30 мг/кг, внутривенно). Собак помещали в лежачее положение и левую сонную артерию изолировали от окружающих тканей. Затем в левую сонную артерию вводили металлический катетер и его тонкий конец располагали в отверстии сосуда. Далее через металлический катетер в левую сонную артерию вводили стеклянный шарик диаметром 1,7 мм. Введение стеклянного шарика приводило к поднятию ST сегмента с последующей аритмией желудочка сердца за счет инфаркта миокарда.
Собаки использовались в сознательном состоянии в течение 24 ч после проявления миокардической ишемии, когда степень аритмии превышала 70% Степень аритмии рассчитывали как частное от деления числа аритмий на общее количество биений сердца в минуту.
На фиг.1 и 2 показано развитие аритмии во времени после единичного внутривенного применения соединения примера 1 и рацемата соответственно.
Оба вещества понижали число аритмий в минуту. Однако в отношении подавления аритмии действие соединения примера 1, применяемого внутривенно в, количестве 2,5 мг/кг оказалось практически сравнимым с действием рацемата, применяемого внутривенно в количестве 5,0 мг/кг. Эти данные подтверждают тот факт, что по антиаритмическому действию соединение примера 1 примерно в 2 раза мощнее рацемата.
Соединения изобретения могут быть сформированы для терапевтического применения в различные традиционные рецептуры, причем выбор конкретной рецептуры зависит от пути применения. Так, например, в случае орального применения соединения могут быть сформированы в виде таблеток, капсул, порошков или сиропов. В случае парентерального применения могут быть сформированы совместно со средой для инъекций, предназначенной для подкожных и внутривенных инъекций. Могут также использоваться рецептуры в виде свечей. Обычно и предпочтительно соединения смешивают с различными общепринятыми носителями и разбавителями, например, с солюбилизирующими агентами, суспендирующими агентами, эксипиентами, связующими агентами, дезинтегрирующими агентами, и, необязательно, с другими терапевтически-активными веществами. Дозировка может меняться в зависимости от симптомов заболевания, возраста и веса тела пациента, а также от природы и тяжести нарушения, маршрута и формы применения, однако подходящие дозы для взрослого пациента составляют 20-200 мг в день и они могут применяться в виде единичной дозировки или раздельных дозировок, например 2 или 3 дозировок.
Далее изобретение дополнительно иллюстрируется следующими примерами, в которых описывается получение различных соединений настоящего изобретения. Получение некоторых исходных соединений, используемых в этих примерах, проиллюстрировано следующими ниже препаративными примерами.
П р и м е р 1. Полуторагидрат гидрохлорида /3aR,4R,12aR,12bs/4-амино-2,3,3а,4,5,12,12а,12b-октагидро-6-гидроксииндоло/ 3,2,1-ij/бенз/de/хинолин-11/1H/-она.
1(а) /R/Бензил/E/-3-/1-/2-циклогексен-1-ил/ацетил/4-метокси- 1Н-индол-3-ил/пропеноат.
2,18 г гидрида натрия (в виде 55 мас. суспензии в минеральном масле) добавляли в раствор 27,7 г бензил/E/-3-/4-метокси-1Н-индол-3-ил/-пропеноата в 180 мл тетрагидрофурана, охлаждая систему льдом, и полученную смесь перемешивали в течение 30 мин. К концу этого времени раствор 14,42 г /R/-2-циклогексенилацетил хлорида (полученного в соответствии с препаративным примером 2), в 7,7 мл тетрагидрофурана добавляли к смеси и полученную смесь перемешивали в течение 1 ч, охлаждая систему льдом. После этого реакционную смесь переливали в 900 мл разбавленного водного раствора хлористоводородной кислоты и полученную систему несколько раз экстрагировали хлористым метиленом. Объединенные экстракты промывали водой и насыщенным водным раствором хлористого натрия в указанном порядке, после чего сушили над безводным сульфатом натрия. Затем растворитель удаляли дистилляцией при пониженном давлении. Полученный в результате остаток растворяли в 200 мл хлористого метилена и к полученному в результате раствору добавляли 400 мл диизопропилового эфира. Выпавший осадок сушили с получением 34,13 г целевого соединения, т.п. 122-123оС.
Масс-спектр (m/e): 429 (M+).
Элементный анализ.
Вычислено, C 75,50; H 6,34; N 3,26.
C27H27NO4.
Найдено, C 75,43; H 6,28; N 3,27.
Удельное вращение: /α /D25=-55,6o (c=1,01, CHCl3).
Спектр ЯМР (СДСl3), δ ч/млн: 1,0-2,3 (6H, мультиплет); 2,6-3,0 (3Н, мультиплет); 3,93 (3Н, синглет); 5,25 (2Н, синглет); 5,6-5,9 (2Н, мультиплет); 6,50 (1Н, дублет, I=17 Гц); 6,77 (1Н, дублет, I=8 Гц); 7,1-7,6 (6Н, мультиплет); 7,70 (1Н, синглет); 8,12 (1Н, дублет, I=8 Гц) 8,33 (1Н, дублет, I=17 гц).
ИК-спектр (КВr) νmax см-1: 1704.
1(b) 3aR, 4R, 12aR, 12bs/1,2,3,3a, 4,5,11,12a,12b- декагидро-6-метокси- 11-оксоиндоло[3,2,1-ij]бенз[de]-хинолин-4-карбоновая кислота.
32,2 г /R/бензил/E/-3-/1-/2-циклогексен-1-ил/-ацетил-4-метокси- 1Н-индол-3-ил/пропеноата/ полученного как описано на стадии (а), ранее суспендируют в 140 мл мезитилена, а затем суспензию нагревают при кипячении с обратным холодильником в течение 24 ч. К концу этого времени ей дают остыть до 60оС, а затем добавляют 8,5 мл 4 н. раствора хлористого водорода в диоксане. Затем полученную смесь перемешивают при 85оС в течение 1 ч, после чего растворитель удаляют перегонкой при пониженном давлении. Полученный остаток очищают на хроматографической колонке с силикагелем, получают 36,7 г сложного эфира в виде желтого масла, элюированного из этих фракций смесью 3:1 по объему циклогексана и этилацетата. Весь этот маслянистый продукт растворяют в 320 мл тетрагидрофурана, полученный раствор интенсивно перемешивают при комнатной температуре в течение 6 ч в присутствии 1,70 г 10 мас. палладия на угле в атмосфере водорода. Затем добавляют 250 мл диметилформамида и полученную смесь перемешивают при 60оС в течение 1 ч, а затем фильтруют до удаления катализатор. Растворитель удаляют из фильтрата перегонкой при пониженном давлении, полученный кристаллический остаток промывают этилацетатом. После того, как остаток высушен, получают 21,4 указанного в заглавии соединения, с т.плавления 288-292оС.
Удельное вращение (α)D24=-104,9o (c=1,02, диметилформамид).
Масс-спектр (m/e): 339 (M+).
Спектр ЯМP (гексадейтерированный диметилсульфоксид) δ мд: 0,6-1,7 (6H, м) 2,10-2,25 (1Н, м), 2,40-2,55 (2Н, м) 2,8-2,9 (2Н, м) 3,05-4,35 (3Н, м) 3,86 (3Н, с) 6,78 (1Н,д, I=8 Гц) 7,16 (1Н, т, I=8 Гц) 7,83 (1Н, д, I=8 Гц).
ИК-спектр (КВr) νмакс, см-1: 3100, 1736, 1671.
1(c) /3aR, 4R, 12aR, 12bs/4-бензилоксикарбониламино- 2,3,3а,4,5,12,12а, 12b-октагидро-6-метоксииндоло[3,2,1-ij]бенз[дe] хинолин-11/1H/-он.
5,4 мл тетрагидрофурана и 4,6 мл этилхлорформата добавляют к суспензии 11,05 г /3aR,4R,12aR,12bS/1,2,3,3a,4,5,11,12,12a,12b- декагидро-6-метокси-11-оксоиндоло[3,2,1-ij]бенз[дe]-хинолин-4- карбоновой килоты/, полученной на стадии (b) ранее в 68 мл ацетона при охлаждении льдом. Затем полученную смесь перемешивают в течение 30 мин, после чего добавляют раствор 3,14 г азида натрия в 19 мл воды. Затем полученную смесь перемешивают в течение 1 ч при охлаждении льдом, после чего выливают в воду и экстрагируют метиленхлоридом. Экстракты промывают водой и насыщенным водным раствором хлористого натрия и сушат над безводным сульфатом натрия. Затем растворитель удаляют перегонкой при пониженном давлении до получения 16,4 г азида кислоты в виде бесцветных кристаллов. Весь этот азид кислоты суспендируют в 100 мл толуола, полученную суспензию нагревают при кипячении с обратным холодильником в течение 1,5 ч. К концу этого времени к суспензии добавляют 8,8 мл бензилового спирта и полученную смесь нагревают при кипячении с обратным холодильником в течение 5 ч. Затем реакционную смесь отделяют от растворителя перегонкой при пониженном давлении, а остаток очищают на хроматографической колонке с силикагелем, используя смесь 3:1 циклогексан:этилацетат в качестве растворителя. Полученный неочищенный продукт повторно осаждают из смеси метиленхлорида и диизопропилового эфира до получения 10,8 г указанного в заглавии соединения. Оптическая чистота полученного продукта около 70% ее. После перекристаллизации из смеси метиленхлорида и этилацетата для удаления 2,63 г рацемата получают 7,87 г указанного в заглавии соединения с т.плавления 222-224оС с оптической чистотой более 96% ее из маточного раствора.
Удельное вращение (α )D24=+8,6 (c=1,00 CHCl3).
Масс-спектр (m/e): 444 (M+).
Элементарный анализ:
Вычислено, C 72,95; H 6,35; N 6,30.
C27H28N2O4.
Найдено, C 72,87; H 6,27; N 6,32.
ИК-спектр (КВr) νмакс, см-1: 3370, 1721, 1711.
Спектр ЯМР (CDCl3) c мд: 0,9-1,7 (6Н, м) 2,1-2,4 (2Н, м) 2,67 (1Н, дублет дублетов, I=2 и 17 Гц) 2,9-3,2 (4Н, м) 3,87 (3Н, с) 4,05-4,15 (1Н, м) 5,0-5,2 (3Н, м) 6,69 (1Н, д, I=8 Гц) 7,20 (1Н, т, I=8 Гц) 7,3-7,4 (5Н, м) 7,99 (2Н, д I=8 Гц).
1(d) /3aR, 4R,12aR,12bs/4-амино-2,3,3а,4,5,12,12а,12b-октагидро-6- гидроксииндоло[3,2,1-ij]бенз[де]хинолин-11/1H/-он- гидрохлоридсесквигидрат.
35 мл 1М раствора трибромида бора в метиленхлориде добавляют к суспензии 4,52 г /3aR,4R,12aR,12bs/-4-бензилоксикарбониламино-2,3,3а,4,5,12,12а,12b- октагидро-6-метоксииндоло-[3,2,1-ij] бенз[де]хинолин-11/1H/-она (полученного как указано на стадии (с) ранее) в 35 мл метиленхлорида при охлаждении льдом, полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 16 ч. К концу этого времени ее выливают в 180 мл насыщенного водного раствора бикарбоната натрия и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин. Выпавшие в осадок кристаллы собирают фильтрованием, промывают водой, а затем суспендируют в 35 мл метанола. Затем к суспензии добавляют 3,5 мл 4 н. раствора хлористого водорода в диоксане, и полученную реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч. К концу этого промежутка времени добавляют 70 мл диизопропилового эфира, полученную смесь перемешивают в течение 30 мин. Выпадающие в осадок кристаллы собирают фильтрованием и повторно осаждают из метанола и этилацетата до получения 3,32 г указанного в заглавии соединения, т.плавления 260-265оС (с разложением). Удельное вращение (α)D24=+65,8o (c=0,501, метанол).
Масс-спектр (m/e): 296 (M+).
Элементный анализ:
Рассчитано, C 60,08; H 6,72; N 7,78; Cl 9,85.
C18H20N2O2 HCl 3/2H2O.
Найдено, C 59,94; H 6,62; N 7,79; Cl 9,87.
ИК-спектр (КВr) νмакс, см-1: 3340, 1714.
Cпектр ЯМР (гексадейтерированный диметилсульфоксид), δ мд: 0,7-1,7 (6H, м) 2,1-2,4 (2Н, м), 2,57 (1Н, дублет дублетов, I=2 и 17 Гц) 3,0-3,3 (5Н, м), 6,68 (1Н, д, I=8 Гц), 7,04 (1Н, т, I=8 Гц) 7,71 (1Н, д, I=8 Гц), 8,30 (3Н, с), 9,81 (1Н, с).
П р и м е р 2. /3aR,4R,12aR,12bs/4-амино-2,3,3а,4,5,12,12а,12b-октагидро-6-гидроксииндоло [3,2,1-ij] бенз[де] хинолин-11/1H/-он-гидрохлоридсесквигидрат.
Этот пример иллюстрирует получение того же продукта, что и в примере 1(d), но другим способом.
2(а) /R/-пара-метоксибензил/E/-3-/4-бензилокси-1-/2-циклогексан-1-ил/ацетил- 1Н-индол-3-ил/пропеноат.
Повторяют способ примера 1(а) за исключением того, что 4,73 г пара-метоксибензил/E/-3-/4-бензилокси-1H-индол-3-ил/ пропеноата подвергают взаимодействию с 1,84 г /R/-2-циклогексенилацетилхлорида до получения 5,2 г указанного в заглавии соединения, с т.плавления 155-157оС.
Спектр ЯМР (СДСl3) δ 1,3-1,8 (6H,м) 1,9-2,1 (3Н, м) 3,81 (3Н, с) 5,15 (2Н, с) 5,25 (3Н, с) 5,6-5,8 (2Н, м) 6,44 (1Н, д, I=16 Гц) 6,83 (1Н, д, I=8 Гц) 6,87 (1Н, д, I=8 Гц) 7,2-7,4 (6Н, м) 7,50 (1Н, д, I=8 Гц) 7,69 (1Н, с) 8,11 (1Н, д, I=8 Гц) 8,35 (1Н, д, I=16 Гц.
ИК-спектр поглощения (КВr) νмакс, см-1: 1710, 1697.
2(b) /3aR,4R,12aR,12bs/6-бензилокси-1,2,3,3а,4,5,11,12,12а,12b-декагидро-11- оксоиндоло[3,2,1-ij]бенз[де]хинолин-4-карбо- новая кислота.
3,50 г /R/-пара-метоксибензил-/E/-3-/4-бензилокси-1-/2-циклогексен-1-ил/аце- тил-1Н- индол-3-ил/пропеноата, полученного на стадии (а) ранее, суспендируют в 35 мл мезитилена, полученную суспензию нагревают на масляной бане при 170оС в течение 25 ч. К концу этого времени полученную смесь охлаждают и к ней добавляют 8,2 мл 4 н. раствора хлористого водорода в диоксане. Затем полученную смесь нагревают на масляной бане при 85оС в течение 4 ч, после чего оставляют выстаиваться в течение ночи при комнатной температуре. Выпавшие в осадок кристаллы собирают фильтрованием, промывают диэтиловым эфиром до получения 2,02 г указанного в заглавии соединения, т.пл. 269-271оС (после перекристаллизации из смеси этанола и хлороформа).
Удельное вращение (α)D23=+89,4o (C=0,507, диметилсульфоксид).
Масс-спектр (m/e): 415 (M+).
Элементный анализ.
Рассчитано, C 75,16; H 6,07; N 3,37.
C26H25NO4.
Найдено, C 75,20; H 6,02; N 3,55.
ИК спектр (КВr) νмакс, см-1: 1732, 1700, 1673.
Cпектр ЯМР (гексадейтерированный диметилсульфоксид) δ мд: 0,6-1,7 (6Н, м) 2,1-2,3 (1Н, м) 2,4-2,6 (2Н, м) 2,7-2,9 (2Н, м) 3,0-3,4 (3Н, м) 5,20 (2Н, с) 6,91 (1Н, д, I=8 Гц) 7,16 (1Н, т, I=8 Гц) 7,3-7,6 (5Н, м) 7,84 (1Н, д, I= 8 Гц) 12,4 (1Н, шир. с)
2(с) /3aR,4R,12aR,12bs/-6-бензилокси-4-бензилоксикарбониламино-2,3,3а, 4,5, 12,12а, 12b-октагидроиндоло[3,2,1-ij]бенз[де]хинолин-11/1H/-он.
По способу примера 1(с) получают 402 мг указанного в заглавии соединения из 830 мг /3aR,4R,12aR,12bs/-6-бензил-окси-1,2,3,3а,4,5,12,12а,12b-декагидро-11- оксоиндоло[3,2, -ij]бенз[де]хинолин-4-карбоновой кислоты (полученной на стадии (b) ранее).
Удельное вращение ( α)D20=90,0o (c=1,00 CHCl3).
Cпектр ЯМР (CDCl3) δ мд: 0,8-1,8 (6H, м) 2,1-2,4 (2Н, м) 2,67 (1Н, дублет дублетов, I=2 и 17 Гц) 2,9-3,0 (2Н, м) 3,1-3,25 (2Н, м) 4,0-4,1 (1Н, м) 5,0-5,2 (2Н, м) 5,15 (2Н, с) 6,78 (1Н, д, I=8 Гц) 7,20-7,5 (10Н, м) 8,02 (1Н, д, I=8 Гц)
2(d) /3aR,4R,12aR,12bs/-4-амино-2,3,3а,4,5,12,12а,12b-октагидро-6-гидроксииндоло [3,2,1-ij]бенз[де]хинолин-11/1H/-он-гидрохлоридсесквигидрат.
402 мг /3aR,4R,12aR,12bs/-6-бензилокси-4-бензилоксикарбониламино- 2,3-3а, 4,5,12,12а, 12b-октагидроиндоло[3,2,1-ij] бенз[де] хинолин- 11/1H/-она (полученного на стадии (с) ранее), суспендируют в смеси 10 мл этанола и 10 мл воды. Эту суспензию интенсивно перемешивают при комнатной температуре в атмосфере водорода и в присутствии 0,25 мл концентрированной соляной кислоты и 400 мг 10 мол.вес палладия на угле в течение 2 ч. К концу этого промежутка времени катализатор удаляют фильтрованием, а растворитель удаляют из фильтрата перегонкой при пониженном давлении, а остаток тщательно растирают с небольшим количеством этанола до осаждения кристаллов. Эти кристаллы собирают фильтрованием, промывают этанолом и получают 252 мг указанного в заглавии соединения. Свойства продукта идентичны свойствам продукта, полученного в примере (1d), и этот продукт используют в примере 6 вместо продукта примера (1d).
П р и м е р 3. /3aR,4R,12aR,12bs/-2,3,3a,4,5,12a,12b-октагидро-6-гидрокси-4- /пирролидин/1-ил/индоло[3,2,1-ij]бенз [де]хинолин-11/1H/-он-гидрохлорид.
3(а) /3a, 4R, 12aR, 12bs-4-амино-2,3,3а,4,5,12,12а,12b-октагидро-6- метоксииндоло[3,2,1-ij]бенз[де]хинолин-11/1H/-он- моногидрат.
9,6 г /3aR,4R,12aR,12bs/-4-бензилоксикарбонил-амино-2,3,3а,4,5,12,12а, 12b- октагидро-6-метоксииндоло[3,2,1-ij] бенз[де] хи- нолин-11/1H/-она (полученного в примере 1 (с)) растворяют в 200 мл тетрагидрофурана. Затем этот раствор перемешивают при комнатной температуре в атмосфере водорода и в присутствии 2,5 г 10 мол.вес палладия на угле в течение 7 часов. К концу этого промежутка времени добавляют метанол для того, чтобы растворить выпавшие в осадок кристаллы. Катализатор удаляют фильтрованием, растворитель удаляют из фильтрата, выпаривая его при пониженном давлении. Остаток тщательно растирают с этанолом, а образующиеся кристаллы собирают фильтрованием до получения 5,33 г указанного в заглавии соединения в виде кристаллов с т. пл. 77-79оС. Масс-спектр (m/e)Ж 310 (М+).
Элементный анализ.
Рассчитано, C 69,49; H 7,37; N 8,53.
C19H22N2O2H2O.
Найдено, C 69,24; HH 7,30; N 8,35.
ИК-спектр поглощения (КВr) νмакс, см-1: 3350, 1704.
Cпектр ЯМР (гексадейтеродиметилсульфоксид) δ мд: 0,6-1,6 (6H, м) 1,8-2,2 (2Н, м) 2,51 (1Н, дублет дублетов, I=2 и 17 Гц) 2,69 (1Н, д, I=18 Гц) 2,81 (1Н, дублет триплетов, I=4 и 17 Гц) 3,11 (1Н, дублет дублетов I=5 и 17 Гц) 3,1-3,4 (2Н, м) 6,78 (1Н, д, I=8 Гц) 7,14 (1Н, т, I=8 Гц) 7,84 (1Н, д, I=8 Гц)
3(b) /3aR, 4R, 12aR, 12bs/-2,3,3a,4,5,12,12a,12b-октагидро-6- метокси-4-/пирролидин-1-ил/индоло[3,2,1-ij]бенз [де]хинолин- 11/1H/-он.
403 мг бикарбоната натрия добавляют к раствору 500 мг /3aR, 4R,12aR, 12bs/-4-амино-2,3,3а, 4,5,12,12а,12b-октагидро- 6-метоксииндоло[3,2,1-ij]бенз[де] хинолин-11/1H/-она (полученного на стадии (а) ранее) и 1,48 г 1,4-диизобутана в 30 мл бензола, и полученную смесь нагревают при кипячении с обратным холодильником в течение 19 ч. К концу этого промежутка времени реакционную смесь разбавляют этилацетатом и промывают водой и насыщенным водным раствором хлористого натрия в указанном порядке. Растворитель удаляют перегонкой при пониженном давлении, а затем остаток очищают на хроматографической колонке с силикагелем, используя в качестве элюента смесь 100:10:1 по объему метиленхлорида, этанола и водного аммиака, до получения 343 г указанного в заглавии соединения в виде кристаллов, которые плавятся при 184-187оС.
Масс-спектр (m/e): 364 (M+).
ИК спектр поглощения (КВr) νмакс, см-1: 1702.
Спектр ЯМР (СДСl3) δ мд: 0,9-1,9 (10Н, м) 2,1-2,4 (2Н, м) 2,4-2,5 (1H, м) 2,62 (1Н, дублет дублетов, I=2 и 17 Гц) 2,6-2,8 (4Н, м) 2,81 (1Н, дублет триплетов, I=4 и 19 Гц) 2,95 (1Н, дублет дублетов, I=5 и 17 Гц) 3,26 (1Н, д, I=19 Гц) 3,25-3,35 (1Н, м) 3,88 (3Н, с) 6,68 (1Н, д, I=8 Гц) 7,15 (1Н, т, I= 8 Гц) 7,98 (1Н, д, I=8 Гц).
3(с) /3aR, 4R,12aR,12bs/-2,3,3a,4,5, 12,12a,12b-октагидро-6-гидрокси-4- /4-/пирролидин-1-ил-индоло[3,2,1-ij] бенз[де]хинолин-11/1H/-она (полученного на стадии (b) ранее) растворяют в 10 мл 4 н. раствора хлористого водорода в диоксане, и полученный раствор перемешивают недолго. Растворитель удаляют перегонкой при пониженном давлении до получения гидрохлорида. К гидрохлориду добавляют 4 мл 1М раствора трехбромистого бора в метиленхлориде при охлаждении льдом, полученную смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. К концу этого промежутка времени добавляют насыщенный водный раствор бикарбоната натрия, полученную смесь экстрагируют метиленхлоридом. Экстракт промывают водой и сушат над безводным сульфатом натрия, после чего растворитель удаляют, выпаривая при пониженном давлении. Остаток тщательно растирают с этанолом до получения 162 мг указанного в заглавии соединения в виде кристаллов с т.пл. 235-240оС.
Масс-спектр (m/e): 350 (M+).
ИК-спектр поглощения (КВr) νмакс, см-1: 3460, 1695.
Спектр ЯМР (гексадейтерированный диметилсульфоксид) δ мд: 0,7-1,6 (6Н, м) 1,8-2,1 (4Н, м) 2,2-2,4 (1Н, м) 2,5-2,6 (2Н, м) 3,02 (1Н, дублет дублетов, I=5 и 17 Гц) 3,1-3,4 (5Н, м) 3,6-3,8 (3Н, м) 6,69 (1Н, д, I=8 Гц), 7,05 (1Н, т, I=8 Гц) 7,71 (1Н, д, I=8 Гц) 9,80 (1Н, с) 9,22 (1Н, с).
П р и м е р 4. /3aR,4R,12aR,12bs/-2,3,3a,4,5,12,12a,12b-октагидро-6-гидрокси- 4- бис/2-гидроксиэтил/аминоиндоло[3,2,1-ij]бенз[де]хинолин-11/1H/- он-гидрохлорид.
4(а) /3aR,4R,12aR,12bs/2,3,3a,4,5,12,12a,12b- октагидро-4-бис/2- гидроксиэтил/амино-6-метоксииндоло[3,2,1-ij]бенз[де]хинолин- 11/1H/-он.
По способу примера 3(b), но используя 500 мг /3aR,4R,12aR,12bs/-4-амино-2,3,3а, 4,5,12,12а, 12b-октагидро-6- метоксииндоло[3,2,1-ij]бенз[де]хинолин-11/1H/- она (полученного по способу примера 3(а)) и 1,25 мл 2-иодоэтанола, получают 400 мг указанного в заглавии соединения в виде кристаллов с т. пл. 184-188оС.
Масс-спектр (m/e): 398 (M+).
ИК-спектр поглощения (КВr) νмакс, см-1: 3410, 1700.
Спектр ЯМР (СДСl3) δ мд: 0,8-1,8 (6Н, м) 2,1-2,3 (2Н, м) 2,3-2,7 (2Н, шир. с) 2,65 (1Н, дублет дублетов I=2 и 17 Гц) 2,84 (4Н, т, I=5,5 Гц) 2,97 (1Н, дублет дублетов I=5 и 17 Гц) 3,01-3,15 (3Н, м) 3,25-3,35 (1Н, м) 3,59 (4Н, т I=5,5 Гц) 3,89 (3Н, с) 6,71 (1Н, д I=8 Гц) 7,20 (1Н, т. I=8 Гц) 8,02 (1Н, д, I=8 Гц).
4(b) /3aR,4R,12aR,12bs/2,3,3a,4,5,12,12a,12b- октагидро-6-гидрокси- 4-бис/2-гидроксиэтил/аминоиндоло[3,2,1-ij]бенз[де]хинолин-11/1H/- он-гидрохлорид.
По способу примера 3(с), но используя 383 мг /3aR,4R,12aR,12bs/ 2,3,3a, 4,5,12,12a, 12b-октагидро-4-бис/2- гидроксиэтил/-амино- 6-метоксииндоло[3,2,1-ij]бенз[де]хинолин-11/1H/-она (полученного на стадии (а) ранее) получают 184 мг указанного в заглавии соединения в виде кристаллов с т.пл. 140-145оС (с разложением).
Масс-спектр (m/e): 384 (M+-HCl).
ИК-спектр поглощения (КВr) νмакс, см-1: 3230, 1703.
Cпектр ЯМР (гексадейтерированный диметилсульфоксид) мд: 0,6-1,7 (6Н, м) 2,20-2,33 (1Н, м) 2,5-2,6 (1Н, м) 2,7-2,8 (1Н, м) 3,07 (1Н, дублет дублетов I= 5 и 17 Гц) 3,30-3,95 (12Н, м) 5,3-5,5 (2Н, м) 6,68 (1Н, д I=8 гц) 7,05 (1Н, т, I=8 Гц) 7,71 (1Н, д, I=8 Гц) 9,30 (1Н, шир, с) 9,81 (1Н, с).
П р и м е р 5. /3aR,4R,12aR,12bs/-4-диметиламино-2,3,3а,4,5,12,12а, 12b-октагидро- 6-гидроксииндоло[3,2,1-ij] бенз[де]хинолин-11/1H/-он-гидрохлорид.
5(а) /3aR,4R,12aR,12bs/4-диметиламино-2,3,3а,4,5,12,12а,12b-октагидро-6- метоксииндоло[3,2,1-ij]бенз[де]хинолин-11/1H/он.
Смесь 500 мг /3aR, 4R,12aR,12bs/-4-амино-2,3,3а,4,5,12,12а,12b- октагидро-6-метоксииндоло[3,2,1-ij] бенз[де] хинолин-11-/1Н/-она (полученного по способу примера 3(а)), 653 мг формалина (37% водный формальдегид) и 0,298 мл муравьиной кислоты нагревают на масляной бане при 100оС в течение 2 часов. К концу этого промежутка времени реакционную смесь выливают в насыщенный водный раствор бикарбоната натрия и экстрагируют метиленхлоридом. Полученные экстракты промывают насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и водой в указанном порядке и сушат над безводным сульфатом натрия. Затем растворитель удаляют перегонкой при пониженном давлении, а остаток очищают на хроматографической колонке с силикагелем, элюируя смесью 100:10:1 по объему метиленхлорида, этанола и водного аммиака, до получения 227 мг указанного в заглавии соединения в виде аморфного вещества.
Масс-спектр (m/e): 338 (M+).
ИК-спектр (КВr) νмакс, см-1: 1703.
Cпектр ЯМР (СДСl3) δ мд: 0,8-1,8 (6Н, м) 2,1-2,5 (3Н, м) 2,40 (6Н, с) 2,62 (1Н, дублет дублетов I=2 и 17 Гц) 2,77 (1Н, дублет триплетов I=4 и 19 Гц) 2,95 (1Н, дублет дублетов, I=5 и 17 Гц) 3,2-3,3 (1Н, м) 3,22 (1Н, д, I= 19 Гц) 3,89 (3Н, с) 6,68 (1Н, д, I=8 Гц) 7,16 (1Н, т, I=8 Гц) 7,98 (1Н, д I= 8 Гц)
5(b) /3aR,4R,12aR,12bs/-4-диметиламино-2,3,3а,4,5,12,12а,12b-октагидро- 6-гидроксииндоло[3,2,1-ij]бенз[де]хинолин-11/1H/-он-гидрохлорид.
По способу, аналогичному способу, описанному в примере 3(с) за исключением того, что используют 220 мг /3aR,4R,12aR,12bs/-4-диметиламино-2,3,3а, 4,5,12,12а,12b- октагидро-6-метоксииндоло[3,2,1-ij]бенз[де]хинолин-11/1H/она (полученного как указано на стадии (а) ранее), и 4 мл 1М раствора трехбромистого бора в метиленхлориде, получают 163 мг указанного в заглавии соединения в виде кристаллов с т.пл. 215-217оС.
Максс-спектр (m/e): 324 (M+-HCl).
ИК-спектр поглощения (КВr) νмакс, см-1: 3200, 1697.
Спектр ЯМР (СД3ОД) δ мд: 0,8-1,8 (6Н, м) 2,3-2,4 (1Н, м) 2,63 (1Н, дублет дублетов I=2 и 17 Гц) 2,6-2,8 (1Н, м) 3,03 (6Н, с) 3,09 (1Н, дублет дублетов I=5 и 17 Гц) 3,2-3,4 (2Н, м) 3,5-3,7 (2Н, м) 6,65 (1Н, д I=8 Гц) 7,08 (1Н, т I=8 Гц) 7,79 (1Н, д I=8 Гц).
П р и м е р 6. /3aR,4R,12aR,12bs/-4-этиламино-6-гидрокси-2,3,3а, 4,5,12,12а, 12b- октагидроиндоло[3,2,1-ij]бенз[де]хинолин-11/1H/-он-гидрохлорид.
6(а) /3aR,4R,12aR,12bs/-4-амино-6-бензилокси-2,3,3а,4,5,12,12а,12b- октагидроиндоло[3,2,1-ij]бенз[де]хинолин-11/1H/-он.
31 мг гидрида натрия (в виде 55% по весу суспензии в минеральном масле) и 191 мг бензилхлорида добавляют в атмосфере азота к раствору 323 мг /3aR, 4R, 12aR, 12bs/-4-амино-2,3,3а, 4,5,12,12а, 12b- октагидро-6-гидроксииндоло[3,2,1-ij] бенз[де] хинолин-11/1H/-она (полученного по способу примера 1(b)). В 3 мл диметилформамида и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Затем реакционную смесь выливают в воду и экстрагируют метиленхлоридом. Экстракт промывают водой, а затем сушат над безводным сульфатом магния, после чего растворитель удаляют перегонкой при пониженном давлении. Остаток очищают на хроматографической колонке с силикагелем, элюируя метанолом до получения 120 мг указанного в заглавии соединения.
ИК спектр поглощения (пленка жидкости) νмакс см-1: 1700, 3380.
Спектр ЯМР (СДСl3) δ мд: 0,6-3,5 (16Н, м) 5,09 (2Н, с) 6,71 (1Н, д, I=8 Гц) 7,13 (1Н, т I=8 Гц) 7,2-7,6 (5Н, м) 8,02 (1Н, д, I=8 Гц).
6(b) /3aR,4R,12aR,12bs/-6-бензилокси-4-этиламино-2,3,3а,4,5,12,12а,12b- октагидроиндоло[3,2,1-ij]бенз[де]хинолин-11/1H/-он.
По способу примера 3(b) получают 320 мг указанного в заглавии соединения в виде аморфного вещества на 450 мг /3aR,4R,12aR,12bs/-4-амино-6-бензилокси- 2,3,3а, 4,5,12,12а, 12b- октагидроиндоло[3,2,1-ij]бенз[де]хинолин-11/1H/она (полученного на стадии (а) ранее) и 0,4 мл этилиодида.
Спектр ЯМР (СДСl3) δ мд: 0,7-3,3 (15Н, м), 1,10 (3Н, т I=7 Гц) 2,73 (2Н, кв, I= 7 Гц) 5,11 (2Н, с) 6,71 (1Н, д I=8 Гц) 7,12 (1Н, т I=8 Гц) 7,2-7,6 (5Н, м) 8,00 (1Н, д I=8 Гц).
6(с) /3aR, 4T, 12aR,12bs/-4-этиламино-6-гидрокси-2,3,3а,4,5,12,12а,12b- октагидроиндоло[3,2,1-ij]бенз[де]хинолин-11/1H/-он-гидрохлорид.
0,25 мл концентрированной соляной кислоты и 300 мг 10% мас.вес палладия на угле добавляют к суспензии 320 мг /3aR,4R,12aR,12bs/-6-бензилокси-4-этила- мино-2,3,3а, 4,5,12,12а,12b- октагидроиндола[3,2,1-ij]бенз[де]хинолин-11/1H/-она (полученного на стадии (b) ранее) в 10 мл этанола и 10 мл воды, и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 часов в атмосфере водорода. К концу этого промежутка времени катализатор удаляют фильтрованием, а полученный фильтрат выпаривают при пониженном давлении. Остаток растворяют в этаноле и осаждают, добавляя диизопропиловый эфир до получения 205 мг указанного в заглавии соединения с т.пл. 255-260оС (с разложением).
Масс-спектр (m/e): 324 (M+-HCl).
ИК-спектр поглощения (КВк) νмакс, см-1: 1704.
Спектр ЯМР (гексадейтерированный диметилсульфоксид) δ мд: 0,6-1,7 (6Н, м) 1,26 (3Н, т I= 7 Гц) 2,1-2,3 (1Н, м) 2,4-2,6 (2Н, м) 2,9-3,3 (6Н, м) 3,5-3,6 (1Н, м) 6,69 (1Н, д I=8 Гц) 7,05 (1Н, т I=8 Гц) 7,70 (1Н, д I=8 Гц) 8,80 (2Н, шир) 9,81 (1Н, с).
П р и м е р получения 1. /R/-2-циклогексен-1-илуксусная кислота.
806 мг орто-нитрофенола добавляют к смеси 19,0 г /R/-2-циклогексен-1-ола оптической чистоты 79% ее (полученного по способу, аналогичному описанному в Сhemistry Letters. 829/1984// и 100 мл этилортоацетата. Полученную смесь нагревают на масляной бане, выдерживая при 170оС в течение 9 ч, а этанол, образующийся в процессе реакции, удаляют перегонкой. После удаления избытка этилортоацетата выпариваем при пониженном давлении получают 22,9 г этил/R/-2-циклогексенилацетата с помощью фракционной перегонки с т.кипения 50-52оС (0,4 мм рт.ст. (53 Па)).
200 мл раствора 11,2 г гидроксида натрия в смеси 4:1 по объему метанола и воды добавляют ко всему полученному эфиру, и полученную смесь нагревают на масляной бане, поддерживая в течение 3 ч 85оС. К концу этого промежутка времени полученную смесь концентрируют перегонкой при пониженном давлении до удаления метанола. Остаток смешивают со 100 мл воды и промывают диэтиловым эфиром. Водный слой доводят до рН 2, добавляя 10% объем/объем воды соляную кислоту, а затем экстрагируя диэтиловым эфиром. Полученный экстракт сушат над безводным сульфатом магния и растворитель удаляют, выпаривая его при пониженном давлении. После фракционной перегонки получают 15,4 г указанного в заглавии соединения, т.кипения 89-91оС (0,6 мм рт.ст. (80 Па)).
Удельное вращение (α)D25=-51,1o (c=0,52, метанол).
Спектр ЯМР (СДСl3) δ мд: 1,0-2,9 (9Н, м) 5,4-5,9 (2Н, м) 11,75 (1Н, с).
П р и м е р получения 2. /R/-2-циклогексен-1-илацетилхлорид.
11,97 мл тионилхлорида добавляют к раствору 15,3 г /R/-2-циклогексен-1-илуксусной кислоты (полученной по способу примера получения 1) в 45 мл бензола, и полученную смесь нагревают на масляной бане, поддерживая 90оС в течение 1,5 ч. К концу этого промежутка времени избыток тионилхлорида и бензола отгоняют при пониженном давлении, и в результате фрикционной перегонки получают 16,3 г указанного в заглавии соединения в виде бесцветной маслянистой жидкости с т.кипения 69-71оС (3,0 мм рт.ст. (400 Па).
Спектр ЯМР (СДСl3) δ мд: 1,1-2,2 (6Н, м) 2,4-3,1 (3Н, м) 5,3-6,0 (2Н, м).
П р и м е р получения 3. /1R,2R/-2-фенилтио-1-циклогексилацетат.
4,4 мл изопропилацетата и 10 г липазы PS (Амино Фармацевтикал Индастри) добавляют к раствору 4,17 г транс-2-фенилтио-циклогексанола (рацемат) в 50 мл диизопропилового эфира и полученную смесь перемешивают на водяной бане при 23оС в течение 15 ч. К концу этого промежутка времени липазу удаляют фильтрованием, а полученный фильтрат выпаривают при пониженном давлении. Остаток очищают на хроматографической колонке с силикагелем, элюируя смесь 50: 1 по объему циклогексана и этилацетата, до получения двух маслянистых веществ. Перегонка менее полярного вещества дает 2,33 г указанного в заглавии соединения в виде бесцветного масла, кипящего при 153оС (1,8 мм рт.ст. (240 Па)).
Удельное вращение (α)D23=+6,88o (c=1,25, CHCl3).
Масс-спектр (m/e): 250 (M+).
ИК-спектр поглощения (СНСl3) νмакс, см-1: 1730.
Cпектр ЯМР (СДСl3) δ мд: 1,2-2,2 (8Н, м) 3,1-3,2 (1Н, м) 4,25-4,35 (1Н, с) 7,2-7,5 (5Н, м) 1,92 (3Н, с). Разгонка более полярного вещества дает 1,88 г /2s, 2s/-2-фенилтиоциклогексанола в виде бесцветного масла с т.кипения 137оС (1,5 мм рт.ст.(200 Па)).
Масс-спектр (m/e): 208 (M+).
Удельное вращение ( α) D23=+71,9o (c=1,21 CHCl3).
ИК-спектр поглощения (СНСl3) νмакс, см-1: 3540.
Спектр ЯМР (СДСl3) δ мд: 1,2-2,2 (8Н, м) 2,7-2,85 (1Н, м) 3,25-3,4 (1Н, м) 7,25-7,5 (5Н, м). Оптическую чистоту указанных двух соединений определял с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии (колонка Сhiralcel OD, Daiseru chemical, растворитель смесь 97:3 по объему гексан-изопропан при скорости потока растворителя 1 мл/мин; их оптические чистоты оказались выше 99% ее.
П р и м е р ы получения 4-10. /1R,2R/-2-фенилтио-1-циклогексилацетат.
Проводят реакции, описанные в примере получения 3 в различных растворителях, перечисленных в табл.2, за исключением того, что перемешивание проводят в течение 24 ч; полученные результаты суммированы в табл.2:
Оптическая чистота указанного в заглавии соединения в этих примерах получения была выше 99% ее.
П р и м е р получения 11. /R1,2R/-2-фенилтио-1-циклогексилацетат.
Повторяют способ примера получения 3 за исключением того, что вместо изопропенилацетата используют уксусный ангидрид, и смесь перемешивают в течение 24 часов. Конверсия реагента составляет 49,8% а оптическая чистота указанного в заглавии соединения составляет 99% ее.
П р и м е р получения 12. /R/-2-циклогексен-1-илацетат.
2,19 г периодата натрия добавляют к смеси 2,33 г /1R,2R/-2-фенилтио-1-циклогексилацетата (полученного по способу получения 3) в 46 мл 50% по объему водного метанола, полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. К концу этого промежутка времени нерастворимый материал отфильтровывают, метанол выпаривают при пониженном давлении, а остаток экстрагируют этилацетатом. Полученный экстракт промывают насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и насыщенным водным раствором хлористого натрия в указанном порядке, после чего его сушат над безводным сульфатом натрия. Затем растворитель выпаривают при пониженном давлении, к остатку добавляют 1,3 г карбоната кальция. Затем полученную смесь нагревают на масляной бане при 150оС при пониженном давлении (20 мм рт.ст. 2666 Па) в течение 3,5 ч и полученный продукт отгоняют. Дальнейшая перегонка продукта дает 0,953 г указанного в заглавии соединения с т.кипения 77оС (20 мм рт.ст. (2666 Па)).
Удельное вращение (α)D23=+205,47o (c=1,61, CHCl3).
Масс-спектр (m/e): 140 (M+).
ИК-спектр поглощения (жидкая пленка) макс, см-1: 1725.
Спектр ЯМР (СДСl3) δ мд: 1,5-2,2 (6Н, м) 2,05 (3Н, с) 5,2-5,3 (1Н, м) 5,15-5,25 (1Н, м) 5,9-6,0 (1Н, м).
П р и м е р получения 13. /R/-2-циклогексен-1-ол.
Смесь 0,920 г /R/-2-циклогексен-1-ил-ацетата (полученного по способу примера получения 12) и 0,476 г гидроксида калия в 20 мл метанола перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. К концу этого времени метанол удаляют, выпаривая его при пониженном давлении, к остатку добавляют воду и полученную смесь экстрагируют диэтиловым эфиром. Полученный экстракт промывают насыщенным водным раствором хлористого натрия и сушат над безводным сульфатом натрия. Растворитель выпаривают при пониженном давлении, а полученный остаток перегоняют, в результате чего получают 0,42 г указанного в заглавии соединения в виде бесцветного масла. Т.кипения 83оС (35 мм рт.ст.(4666 Па)).
Удельное вращение (α)D23=+130,58o (c=1,21, CHCl3).
Спектр ЯМР (СДСl3) δ мд: 1,4-2,4 (7Н, м) 4,0-4,3 (1Н, м) 5,5-6,0 (2Н, м).
Формула изобретения: Способ получения оптически активного производного индолобензохинолина общей формулы

где R1 водород или С1 С4-алкильная группа;
Xb и Yb, одинаковые или различные, каждый водород или гидроксильная группа;
Z группа общей формулы NRaRb, где Ra и Rb одинаковые или различные и каждый водород, С1 С4-алкильная группа или гидроксиалкильная группа, содержащая по крайней мере одну гидроксильную группу с 1 4 атомами углерода в алкильной части, или циклическая аминогруппа, содержащая 3 6 атомов в кольце, из которых один является атомом азота, а остальные атомами углерода,
или его фармацевтически приемлемых солей, отличающийся тем, что соединение общей формулы

где R1 имеет указанные значения;
R2 карбоксизащитная группа;
Xa и Ya, одинаковые или различные и каждый водород или защищенная гидроксильная группа,
полученное взаимодействием соединения общей формулы

где R2, Xa и Ya имеют указанные значения,
или его реакционноспособного производного с реакционноспособным производным оптически активной циклогексенилуксусной кислоты общей формулы

где R1 имеет указанные значения,
нагревают с получением соединения общей формулы

где R1, R2, Xa и Ya имеют указанные значения,
которое изомеризуют и удаляют карбоксизащитные группы с получением соединения общей формулы

где R1, Xa и Ya имеют указанные значения,
его подвергают азидированию и нагреванию, а затем вводят во взаимодействие со спиртом общей формулы
R3OH,
где R3 С1 С4-алкильная группа, С3 С6-алкенильная группа или С7 С10-аралкильная группа,
для получения сложного эфира карбаминовой кислоты общей формулы

где R1, R3, Xa и Ya имеют указанные значения,
удаляют группы формулы -СО2 R3 для получения соответствующего амина и осуществляют взаимодействие полученного амина с соединением общих формул
R4 Q
или
Q A -Q1,
где R4 С1 С4-алкильная группа, содержащая по крайней мере один гидроксильный заместитель;
A С1 С5-алкиленовая группа;
Q и Q1, одинаковые или различные, и каждый галоген,
удаляют гидроксизащитные группа и, если необходимо, переводят полученный продукт в соль.