Forbidden

You don't have permission to access /zzz_siteguard.php on this server.

СПОСОБ ВЫДЕЛЕНИЯ И ОЧИСТКИ 10-ДИАЛКИЛАМИНОАЛКИЛФЕНОТИАЗИНА ГИДРОХЛОРИДА - Патент РФ 2046796
Главная страница  |  Описание сайта  |  Контакты
СПОСОБ ВЫДЕЛЕНИЯ И ОЧИСТКИ 10-ДИАЛКИЛАМИНОАЛКИЛФЕНОТИАЗИНА ГИДРОХЛОРИДА
СПОСОБ ВЫДЕЛЕНИЯ И ОЧИСТКИ 10-ДИАЛКИЛАМИНОАЛКИЛФЕНОТИАЗИНА ГИДРОХЛОРИДА

СПОСОБ ВЫДЕЛЕНИЯ И ОЧИСТКИ 10-ДИАЛКИЛАМИНОАЛКИЛФЕНОТИАЗИНА ГИДРОХЛОРИДА

Патент Российской Федерации
Суть изобретения: Сущность изобретения: способ получения гидрохлорида 10-диалкиламиноалкилфенотиазина ф-лы I, где R. Rʹ Rʺ соответствующие значения, предусматривает обработку раствора основания в органическом растворителе водным раствором уксусной кислоты при pH 5,5 5,7 с последующим отделением водного слоя, отгонкой азеотропа воды с органическим растворителем. Затем полученный продукт обрабатывают изопропанолом, хлористым водородом при pH 3,3 3,5, отгоняют смесь растворителей и выделяют кристаллизацией целевой 10-диалкиламиноалкилфенотиазина гидрохлорид. Очистку последнего ведут кристаллизацией из смеси толуола и низшего алкилового спирта. 8 ил. 1 табл. Структура соединения ф-лы I
Поиск по сайту

1. С помощью поисковых систем

   С помощью Google:    

2. Экспресс-поиск по номеру патента


введите номер патента (7 цифр)

3. По номеру патента и году публикации

2000000 ... 2099999   (1994-1997 гг.)

2100000 ... 2199999   (1997-2003 гг.)
Номер патента: 2046796
Класс(ы) патента: C07D279/26, C07D279/28
Номер заявки: 93026842/04
Дата подачи заявки: 24.05.1993
Дата публикации: 27.10.1995
Заявитель(и): Акционерное общество открытого типа "Акрихин"
Автор(ы): Пронина Г.А.; Тюляев И.И.; Дудов Е.А.
Патентообладатель(и): Акционерное общество открытого типа "Акрихин"
Описание изобретения: Способ выделения и очистки 10-диалкиламиноалкилфенотиазина гидрохлоридов общей формулы (I):
HCl где R Н низший алкил;
R1 нормальный или разветвленный низший алкил;
R2 атом водорода или хлора, относится к области фармацевтических препаратов, в частности выделению и очистке таких нейролептических лекарственных препаратов, как аминазин, пропазин, дипразин и динезин.
Лекарственные препараты аминазин, дипразин, пропазин и динезин, выпускаемые по действующим в настоящее время в России Фармакопейным статьям, не соответствуют требованиям зарубежных фармакопей. Предлагаемый способ выделения и очистки 10-диалкиламиноалкилфенотиазина гидрохлоридов позволяет поднять качество этих лекарственных препаратов до уровня международных стандартов.
Известен способ получения и очистки 2-хлор-10-(3-диметиламинопропил)2-хлорфенотиазина (аминазина) [1]
Способ заключается во взаимодействии 2-хлорфенотиазина с 3-диметиламинопропилхлоридом в присутствии едкого натра в среде растворителей толуола и хлорбензола при непрерывной отгонке образующейся воды. Органический слой экстрагируют водой, подсушивают и разгоняют в вакууме при 1 мм рт.ст. Полученное основание аминазина растворяют в толуоле, добавляют 10%-ный раствор соляной кислоты до рН 3,4. Раствор аминазина отделяют от толуольного слоя, добавляют карбонат натрия до рН 8,5-9,0 и экстрагируют основание аминазина этилацетатом. После высушивания выделяют аминазин добавлением изопропилового спирта, насыщенного хлористым водородом, кристаллизуют при 0-5оС, отфильтровывают, промывают этиловым спиртом и сушат. Выход аминазина 82% от теоретического количества, считая на 2-хлорфенотиазин (прототип).
Известен способ очистки гидрохлорида 2-хлор-10-(3-диметиламинопропил) фенотиазина путем кристаллизации из смеси растворителей толуол изопропиловый спирт в соотношении 2,5:1 [2]
Недостатком вышеописанных способов является несоответствие полученного продукта требованиям к препарату по Британской и Международной фармакопеям по содержанию посторонних примесей, рН раствора и прозрачности по фармакопее ГДР (таблица).
Целью изобретения является повышение качества целевого продукта.
Способ заключается в следующем.
Раствор основания 10-диалкиламиноалкилфенотиазина общей формулы (II):
где R, R1 и R2 имеют вышеуказанные значения полученного после конденсации фенотиазина или его хлорпроизводного с диалкиламинохлоралкила гидрохлоридом, обрабатывают 1,2%-ным раствором уксусной кислоты, при этом водородный показатель реакционной массы имеет значение 5,6, слои разделяют, отгоняют остатки воды. После этого к толуольному раствору приливают изопропиловый спирт, насыщенный хлористым водородом, до рН 3,4 при 15-25оС, а затем отгоняют смесь толуол изопропиловый спирт вода при температуре не выше 100оС и остаточном давлении 0,3 кгс/см2. Полученный технический 10-диалкиламиноалкилфенотиазина гидрохлорид кристаллизуют, фильтруют и промывают толуолом. Для получения фармакопейного продукта полученный технический продукт растворяют в смеси органических растворителей, таких как толуол и изопропиловый спирт, нагревают до температуры кипения реакционной массы, кристаллизуют при -5-0оС, промывают изопропиловым спиртом и сушат. Выход фармакопейного продукта не ниже прототипа и его аналогов. Содержание примесей соответствует международной фармакопее.
Новым в предлагаемом техническим решении является удаление примесей обработкой толуольного раствора 10-диалкиламиноалкилфенотиазина или хлорзамещенного фенотиазина раствором уксусной кислоты при рН 5,5-5,7 с образованием ацетата 10-(моноалкиламиноалкил)-фенотиазина, хорошо растворимого в воде и таким образом удаляемого из целевого продукта, который затем обрабатывается изопропиловым спиртом, насыщенным хлористым водородом, при рН 3,4 с образованием гидрохлорида 10-диалкиламиноалкилфенотиазина.
В настоящее время качество фармакопейных лекарственных препаратов аминазина, пропазина, дипразина и динезина соответствует требованиям ГФ Х, однако не соответствует мировому уровню, требованиям зарубежных фармакопей.
Качество аминазина не соответствует мировому уровню из-за повышенного содержания примесей (более 0,5%), водородного показателя раствора (рН 5,0 вместо 3,5-4,5) и его прозрачности.
В фармакопейном аминазине содержатся примеси пропазина с Rf 0,4 и более полярная примесь относительно основного вещества с Rf 0,26 при исследовании продукта методом тонкослойной хроматографии (ТСХ).
Согласно литературным источникам (I) вещество с Rf 0,26 предположительно имеет следующую структуру:
2-хлор-10-(3-метиламинопропил)-фенотиазин
Содержание этой примеси составляет около 1,8%
Исходя из основности органических аминов авторы предположили, что от данной примеси можно освободиться пpедваритель- ным подкислением толуольного раствора основания аминазина. Для подтверждения данного предположения авторы изучали свойства примесей 10-(моноалкиламинопропил)фенотиазина, объединенных родственной химической структурой и содержащихся как в аминазине, так и в его аналогах; пропазине, дипразине, динезине. На основании исследований была выбрана уксусная кислота, потому что использование других соединений приводило помимо удаления примесей к частичному осаждению основного продукта. Установлено, что оптимальное соотношение уксусной кислоты к основанию аминоназина составляет 1:7,5. При этом количество примеси с Rf 0,26 в аминазине снижается с 1,8 до 0,2-0,4%
Качество фармакопейного и технического аминазина, очищенного и выделенного предлагаемым способом, соответствует всем требованиям Британской и других зарубежных фармакопей по заключению отдела технического контроля комбината "Акрихин". Сертификат качества и хроматограммы прилагаются (хроматограммы фиг. 1,2).
Качество дипразина также не удовлетворяет требованиям международной фармакопеи, однако соответствует требованиям государственной фармакопеи. Суммарное содержание примесей по фарм. статье допускается до 1,5% По предлагаемому способу суммарное содержание примесей в дипразине уменьшается до 0,8% При этом количество примесей с Rf 0,31 10-(2-монометиламинопропил)-фенотиазина снижается с 1 до 0,2% (хроматограммы фиг. 3,4).
Предлагаемый способ очистки позволяет также улучшить качество пропазина и динезина. Содержание примеси 10-(3-монометиламинопропил)фенотиазина с Rf 0,17 в пропазине снижается с 0,5 до 0,1% (хроматограммы фиг. 5,6) и примеси 10-(2-моноэтиламиноэтил)фенотиазина с Rf 0,26 в динезине снижается с 0,7% до следовых количеств (хроматограммы фиг. 7,8).
Использование предлагаемого изобретения позволит улучшить качество лекарственных препаратов аминазина, пропазина, дипразина, динезина до требования международных стандартов и сделает продукцию конкурентно-способной.
П р и м е р 1. В круглодонную двухгорлую колбу, снабженную механической мешалкой, загружают 100 г 2-хлор-10-(3-диметиламинопропил)-фенотиазина (основание аминазина) и растворяют в 400 мл толуола.
В толуольный слой основания аминазина загружают 60,5 мл дистиллированной воды и при перемешивании медленно по каплям прикапывают 0,7 мл уксусной кислоты (98%) до значения рН 5,6. Раствор выдерживают при комнатной температуре с перемешиванием в течение 15 мин. Дают отстой и делят слои, отгоняют остатки воды.
Далее добавляют при комнатной температуре 40 мл изопропилового спирта, насыщенного хлористым водородом (содержание хлористого водорода 30-32%) до слабокислой реакции по "конго" (рН 3,4), дают выдержку в течение 15 мин, отгоняют смесь толоул изопропиловый спирт вода при температуре не выше 100оС и остаточном давлении 0,3 кгс/см3.
Полученную суспензию охлаждают до 20-25оС, фильтруют и промывают 150 мл толуола. Получают 103,6 г пасты технического аминазина.
Получение аминазина фармакопейного.
В колбу загружают 93,2 г аминазина технического, 67 мл изопропилового спирта, 167 мл толуола, нагревают реакционную массу до кипения и дают выдержку в течение 30 мин. Массу охлаждают до 5-0оС, фильтруют и промывают изопропиловым спиртом.
Получают 69 г аминазина фармакопейного, что соответствует 74% считая на технический продукт.
П р и м е р 2. Получение дипразина технического.
10 г основания дипразина растворяют в 50 мл толуола. Толуольный раствор основания дипразина отмывают 40 мл дистиллированной воды, а затем обрабатывают 50 мл 1,2%-ного раствора уксусной кислоты. Разделяют слои. Из толуольного слоя основания дипразина отгоняют с помощью вакуума 10 мл смеси толуол-вода. Отгонку ведут при температуре не выше 100оС и остаточном давлении 0,3 кгс/см2. Толуольный раствор основания дипразина охлаждают до 20-25оС и выделяют дипразин технический изопропиловым спиртом, содержащим 30-32% хлористого водорода, при комнатной температуре до слабокислой реакции по бумаге "конго", приливают 25 мл изопропилового спирта. Дают выдержку при перемешивании в течение 15 мин, отгоняют смесь растворителей, фильтруют и промывают толуолом.
Получают 13,77 г дипразина технического, что составляет 61,03% считая на основание дипразина.
Получение дипразина фармакопейного.
13,77 г дипразина технического растворяют в 60 мл дистиллированной воды. При перемешивании добавляют 13 мл 20%-ного раствора соды кальцинированной до появления розового окрашивания на фенолфталеиновой бумаге. Выделенное основание экстрагируют 50 мл толуола. Слои разделяют, добавляют 11 г поташа. После окончания сушки раствор фильтруют и выделяют дипразин фармакопейный изопропиловым спиртом, содержащим 30-32% хлористого водорода, при комнатной температуре до слабокислой реакции по бумаге "конго". Дают выдеpжку при перемешивании в течение 1 ч, фильтруют и промывают охлажденным изопропиловым спиртом.
Получают 10 г дипразина фармакопейного, что составляет 72,35% считая на дипразин технический.
П р и м е р 3. 50 г основания динезина растворяют в 200 мл толуола. Толуольный раствор основания динезина отмывают 200 мл дистиллированной воды, а затем обрабатывают 140 мл 1,2%-ного раствора уксусной кислоты. Слои разделяют. Из толуольного слоя основания динезина отгоняют с помощью вакуума 35 мл смеси толуола вода. Отгонку ведут при температуре не выше 100оС и остаточном давлении 0,3 кгс/см3. Толуольный раствор основания динезина охлаждают до 20-25оС и выделяют динезин технический изопропиловым спиртом, содержащим 30-32% хлористого водорода, при комнатной температуре до слабокислой реакции по бумаге "конго". Дают выдержку при перемешивании в течение 15 мин отгоняют смесь растворителей фильтруют и промывают толуолом.
Получают 44,5 г динезина технического с выходом 79,32% считая на основание динезина.
Получение динезина фармакопейного.
В колбу загружают 44,5 г динезина технического, 90 мл толуола, 45 мл н-бутилового спирта, нагревают реакционную массу до кипения и дают выдержку в течение 30-40 мин. Массу охлаждают до 5-0оС, фильтруют и промывают изопропиловым спиртом.
Получают 42,5 г динезина фармакопейного, что соответствует 95,5% считая на технический продукт.
П р и м е р 4. 10 г основания пропазина растворяют в 30 мл толуола. Толуольный раствор основания пропазина отмывают 40 мл дистиллированной воды, а затем экстрагируют 30 мл 1,2%-ного раствора уксусной кислоты. Из толуольного слоя основания пропазина отгоняют с помощью вакуума 7 мл смеси толуол вода. Отгонку ведут при температуре не выше 100оС и остаточном давлении 0,3 кгс/см3. Толуольный раствор основания пропазина охлаждают до 20-25оС и выделяют пропазин технический изопропиловым спиртом, содержащим 30-32% хлористого водорода, при комнатной температуре до слабокислой реакции по бумаге "конго". Дают выдержку при перемешивании в течение 15 мин, отгоняют смесь растворителей, фильтруют и промывают толуолом.
Получают 10,3 г пропазина технического, что составляет выход 91,3% считая на основание пропазина.
Получение пропазина фармакопейного.
В колбу загружают 10,3 г пропазина технического, 22 мл толуола, 11 мл н-бутилового спирта, нагревают реакционную массу до кипения и дают выдержку в течение 30 мин. Массу охлаждают до 5оС, фильтруют и промывают изопропиловым спиртом.
Получают 9,7 г пропазина фармакопейного, что соответствует 94,2, считая на загруженный продукт.
Формула изобретения: СПОСОБ ВЫДЕЛЕНИЯ И ОЧИСТКИ 10-ДИАЛКИЛАМИНОАЛКИЛФЕНОТИАЗИНА ГИДРОХЛОРИДА общей формулы I:

где R н-низший алкил;
R1 нормальный или разветвленный низший алкил;
R2 атом водорода или хлора,
путем обработки основания 10-диалкиламиноалкилфенотиазина общей формулы II,

где R, R1 и R2 имеют указанные значения,
насыщенным хлористым водородом низшим алкиловым спиртом в среде органического растворителя с последующей отгонкой растворителей, выделением 10-диалкиламиноалкилфенотиазина гидрохлорида общей формулы I кристаллизацией и очисткой выделенного продукта кристаллизацией из смеси толуола и низшего алкилового спирта, отличающийся тем, что предварительно раствор основания 10-диалкиламиноалкилфенотиазина общей формулы II в органическом растворителе обрабатывают водным раствором уксусной кислоты при рH 5,5 5,7, отделяют водный слой, отгоняют азеотроп вода-органический растворитель, затем проводят обработку полученного продукта изопропиловым спиртом, насыщенным хлористым водородом, при pH 3,3 3,5 с последующими стадиями выделения и очистки целевого продукта.