Главная страница  |  Описание сайта  |  Контакты
СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПИРАЗОЛОПИРИМИДИНОВЫХ СОЕДИНЕНИЙ ИЛИ ИХ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИ ПРИЕМЛЕМЫХ СОЛЕЙ
СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПИРАЗОЛОПИРИМИДИНОВЫХ СОЕДИНЕНИЙ ИЛИ ИХ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИ ПРИЕМЛЕМЫХ СОЛЕЙ

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПИРАЗОЛОПИРИМИДИНОВЫХ СОЕДИНЕНИЙ ИЛИ ИХ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИ ПРИЕМЛЕМЫХ СОЛЕЙ

Патент Российской Федерации
Суть изобретения: Использование: в фармакологии, в частности в способе получения замещенных пиразолопиримидиновых соединений. Сущность изобретения: продукт соединения ф-лы I, где R1 водород, метил или этил; R2 - метил; CH2OH, CH2-OCH3 или н-пропил; R3 этил, пропил, аллил; R4 совместно с азотом, с которым он связан, образует 4-N-(R6) пиперазинильную группу; R5 водород и др. R6 - водород и др. или их фармацевтически приемлемых солей. Реагент I: соединения ф-лы II, где Y хлор, бром и др. Реагент 2: соединения ф-лы III. Условия реакции: после взаимодействия реагентов I и II целевой продукт выделяют или переводят в формацевтически приемлемую соль, или О-алкилируют фенольную группу, или если R2 гидроксигруппа, то защищают ацетильной или бензоильной группой с последующим ее удалением с помощью гидролиза. 2 табл. Структура соединений ф-лы I, II и III см.ниже. 2 з. п. ф-лы.
Поиск по сайту

1. С помощью поисковых систем

   С помощью Google:    

2. Экспресс-поиск по номеру патента


введите номер патента (7 цифр)

3. По номеру патента и году публикации

2000000 ... 2099999   (1994-1997 гг.)

2100000 ... 2199999   (1997-2003 гг.)
Номер патента: 2047617
Класс(ы) патента: C07D487/04
Номер заявки: 4895624/04
Дата подачи заявки: 19.06.1991
Дата публикации: 10.11.1995
Заявитель(и): Пфайзер Инк. (GB)
Автор(ы): Эндрю Саймон Белл[GB]; Дэвид Браун[GB]; Николас Кеннет Терретт[GB]
Патентообладатель(и): Пфайзер Инк. (GB)
Описание изобретения: Изобретение относится к ряду пирозоло[4,3-d]пиримидин-7-онов, которые представляют собой сильнодействующие и селективные ингибиторы циклической гуанозин-3',5'-монофосфатфосфодиэстеразы (цГМФ ФДЭ), которая полезна в самых различных областях терапии, включая лечение разных сердечно-сосудистых заболеваний, в частности гипертонии, сердечной недостаточности и атеросклероза.
Соединения изобретения проявляют селективность в отношении ингибирования скорее цГМФ ФДЭ, чем циклических аденозин-3',5'-монофосфатфосфодиэстеразы (цАМФ ФДЭ), и как следствие этого селективного ингибирования ФДЭ повышается содержание цГМФ, что в свою очередь вызывает улучшение антиагрегационных условий для кровяных пластинок, проявляются антисосудоспазматическое и сосудорасширяющее действие, а также потенциация эффектов релаксационного фактора, вызванного эндотелием (РФВЭ) и нитрососудорасширительных средств. Таким образом, такие соединения могут быть использованы при лечении ряда заболеваний, включая сюда стабильную, нестабильную и вариантную (Prinzmetal) ангину, гипертонию, гиперемическую сердечную недостаточность, атеросклероз, пониженную пропускную способность кровеносных сосудов, например постподкожную транслуминальную коронарную ангиопластику (пост-ПТКА), заболевания периферийных сосудов, удар, бронхиты, хроническую астму, аллергическую астму, аллергические риниты, глаукому и те заболевания, которые характеризуются расстройствами подвижности кишечника, например синдромом кишечного раздражения (СКР).
В описании к заявке на европейский патент ЕР-А-0201188 предлагаются некоторые пиразоло/4,3-d/пиримидин-7-оны в качестве аденозиновых рецепторных антагонистов и ингибиторов ФДЭ, которые могут быть использованы для лечения сердечно-сосудистых заболеваний, в частности сердечной недостаточности или кардиальной недостаточности. Тем не менее такие соединения не являются ни особенно сильнодействующими ингибиторами ФДЭ, ни соединениями, о которых сказано, что они селективно ингибируют цГМФ ФДЭ.
Согласно изобретению предложен способ получения пиразолопиримидиновых соединений I
где R1 атом водорода, метил или этил;
R2 метил, СН2ОН, СН2ОСН3 или н-пропил;
R3 н-пропил или аллил;
R4, взятый вместе с азотным атомом, в котором он связан, образует пиперидино или 4-N-(R6) пиперазинильную группу;
R5 атом водорода, N(CH3)2 или CONH2;
R6 атом водорода, метил, 2-пропил, 2-гидроксил этил, CSNH2 или C(NH)NHCH3; или их фармацевтически приемлемых солей, отличающийся тем, что соединение формулы II
где R1, R2 и R3 имеют значения, определенные выше, или R3 Н, R2 CH2OCOCH3, CH2OCOPh, а
Y атом хлора, брома или фтора, подвергают взаимодействию с соединением формулы III
где R4 и R5 имеют приведенные значения, полученный продукт выделяют и при необходимости переводят в его фармацевтически приемлемую соль, или соль R3 атом водорода, осуществляют последующее О-алкилирование фенольной группы и необязательное превращение полученного продукта в его фармацевтически приемлемую соль или, если группа R2 является гидроксигруппой, защищенной ацетильной или бензольной группой, указанную защитную группу с помощью основного гидролиза удаляют и затем при необходимости переводят в его фармацевтически приемлемую соль.
Предпочтительные соединения формулы I, где R1 метил; R2-п-пропил; R3 этил, н-пропил, или аллил; R4 взятый вместе с атомом азота с которым он связан, образует 4-(N)-(R6)-пинеразинильную группу; R5 атом водорода, R6 атом водорода, метил, 2-пропил или 2-гидроксиэтил.
Соединения формулы I могут содержать по одному или более центра асимметрии, благодаря чему они могут существовать в форме энантиомеров или диастереоизомеров. Рамками изобретения охватываются как смеси таких изомеров, так и индивидуальные отдельные изомеры.
Соединения формулы I могут также существовать в таутометрических формах, причем рамками изобретения охватываются как смеси, так и отдельные индивидуальные таутомеры.
Кроме того, изобретением охватываются радиоактивные меченые производные соединений формулы I, которые приемлемы для использования в ходе биологических исследований.
Фармацевтически приемлемые соли соединений формулы I, которые содержат основные центры, представляют собой кислые аддукты, полученные с использованием фармацевтически приемлемых кислот. Примеры таких аддуктов охватывают гидрохлоридные, гидробромидные, сульфатные или бисульфатные, фосфатные или кислые фосфатные, ацетатные, цитратные, фумаратные, глюконатные, лактатные, малеатные, сукцинатные и тартратные соли. Соединения формулы I способны с основаниями также образовывать фармацевтически приемлемые соли металлов. К их примерам относятся натриевые и калиевые соли.
Соединения особенно предпочтительного ряда отвечают формуле I, где R1 метил, R2 н-пропил; R3 этил, н-пропил или аллил; R4 взятый вместе с азотным атомом, с которым он связан, образует 4-N-(R6)-пиперазиниловую группу; R5 водородный атом; R6 водородный атом, алкил С13 или 2-оксиэтил.
Класс особенно предпочтительных индивидуальных соединений изобретения охватывает 5-[2-аллилокси-5-/4-метилпиперазинилсульфонил/-фенил] -1-метил- 3-н-пропил-1,6-дигидро-7Н-пирозоло(4,3-d)пи- римидин-7-он; 5-[2-этокси-5-/пиперазинилсульфонил/фенил] -1-метил-3-н-пропил- 1,6-дигидро-7Н-пиразоло(4,3-d)пиримидин-7-он; 5-[2-этокси-5-/4-метилпиперазинилсульфонил/-фенил] -1-метил-3-н- пропил-1,6-дигидро-7Н-пиразоло(4,3-d)пиримидин-7-он; 5-{2-этокси-5-[4-/2-пропил/-пиперазинилсульфонил] -фенил} -1-метил- 3-н-пропил-1,6-дигидро-7Н-пиразоло/4,3-d/пири- мидин-7-он; 5-{2-этокси-5-[4-/2-оксиэтил/пиперазинилсульфонил] -фенил} -1-ме- тил- 3-н-пропил-1,6-дигидро-7Н-пиразоло/4,3-d/пиримидин-7-он; 1-метил-5-[5-пиперазинилсульфонил/-2-н-пропоксифенил] -3-н-пропил-1,6- дигидро-7Н-пиразоло(4,3-d)пиримидин-7-он и 5-{ 5-[4-/2-оксиэтил/пиперазинилсульфонилсульфонил/-2-н-про- поксифенил} 1-метил-3-н-пропил-1,6-дигидро-7Н-пиразоло/4,3-d/пиримидин-7-он.
Соединения общей формулы I могут быть получены реакцией соединения общей формулы II
где значения символов R1-R3 определены выше, а Y обозначает атом галогена, предпочтительнее атом хлора с соединением общей формулы III
HN где значения R4 и R5 определены выше. Эту реакцию обычно проводят при комнатной температуре, предпочтительнее в присутствии растворителя, например алканола, содержащего от одного до трех углеродных атомов, с использованием избытка соединения III с целью удалить кислый побочный продукт (НУ).
Соединения общей формулы II могут быть получены из соединений общей формулы IV
где значения символов R1-R3 определены выше, в соответствии с известными методами введения группы SO2, где значения Y определены выше в ароматическое кольцо, например, когда символом Y обозначен хлорный атом, путем воздействия хлорсульфокислотой при температуре 0оС или близкой к ней.
В том случае, когда R3 группа, чувствительная к удалению в условиях хлорсульфонилирования, например аллил, причем указанную группу можно вводить на заключительной стадии синтеза. Таким образом, фенол общей формулы IV, где R3 водородный атом; R1 и R2 определены выше, который можно получить удалением защитной группы О-аллилового аналога через посредство палладия, как это проиллюстрировано в примере 25, хлорсульфируют с получением соединения общей формулы II, где Y атом хлора; R3 водородный атом; R1 и R3 определены выше. Затем проводят реакцию этого последнего с соответствующим амином III, в результате чего образуется соединение общей формулы I, где R3 водородный атом; R1, R2, R4 и R5 определены выше, которое О-алкилируют с получением соединения общей формулы I, где R1-R5 определены выше для формулы I. Эту реакцию алкилирования можно проводить в стандартных условиях с использованием соответствующего алкилгалогенида, например аллилбромида, в присутствии основания, в частности карбоната калия, в среде приемлемого растворителя, например 2-бутанона, при температуре кипения реакционной смеси с обратным холодильником. По другому варианту реакцию алкилирования можно проводить в реакционных условиях, предложенных Мицунобу.
В случае других соединений формулы IV, которые могут оказаться не совместимыми с условиями реакции хлорсульфонирования, например таких, у которых R2 оксиалкил С16, гидроксильная группа может быть защищена ацильной группой, в частности ацетильной или бензоильной группой. В дальнейшем упомянутую защитную группу удаляют на заключительной стадии синтеза в стандартных условиях основного гидролиза, в результате чего образуются соединения общей формулы I, где R2 оксиалкил С16; R1, R3-R5 определены выше для формулы I. Эти соединения могут быть также получены в данном случае в качестве побочных продуктов хлорсульфонирования соответствующих алкоксианалогов, то есть соединений общей формулы IV, где R2 алкокси (С13) алкил (С16), с последующей реакцией сырого продукта с требуемым амином III, как это проиллюстрировано в примере 48.
Соединения общей формулы IV могут быть получены из соединений общей формулы V
где R1-R3 определены выше, путем осуществления известных методов циклизации с получением пимидинового кольца. Так, например, циклизацию можно проводить путем обработки соединения Y основанием, в частности гидратом окиси натрия или карбонатом калия, возможно в присутствии перекиси водорода, в водно-этанольной среде при температуре кипения с обратным холодильником в течение 2-40 ч. В этих условиях в качестве предшественника соединения IV можно также использовать связанный нитрил общей формулы VI, где R1-R3 определены выше.
В соответствии с другой процедурой циклизации соединения общей формулы IV могут быть получены путем обработки соединения V фосфорной кислотой при 140оС или близкой к ней в течение 6-18 ч.
Соединения общих формул V и VI могут быть получены из соединений общих формул соответственно VII и VIII
H где R1 и R2 определены выше, реакцией с соединением общей формулы IX
где R3 и Y определены выше.
Эту реакцию обычно проводят с использованием избытка (IX) в присутствии избытка алифатического третичного амина, в частности триэтиламина, который выполняет функцию поглотителя кислого побочного продукта (НУ), возможно в присутствии катализатора, в частности 4-диметиламинопиридина, в среде инертного растворителя, в частности дихлорметана, при 0 25оС в течение 2-6 ч.
В том случае, когда амины формулы III, аминопиразолы формул VII и VIII и ацилгалогениды формулы IX не являются технически доступными, их можно получать согласно обычными процедурам синтеза, которые описаны в известной литературе, из легкодоступных исходных материалов с использованием стандартных реагентов и в стандартных реакционных условиях.
Некоторые соединения общей формулы I, где R4 совместно с азотным атомом, с которым он связан, образует 4-N-(R6)-пиперазиниловую группу, значения R6 определены выше, но он не обозначает водородного атома, могут быть получены непосредственно из соответствующего 4-N-незамещенного пиперазинового аналога, то есть из соединения общей формулы I, где R6 водородный атом, с использованием соответствующих стандартных процедур синтеза.
Все указанные реакции совершенно обычны, а соответствующие реагенты и условия их проведения могут быть легко определены, если воспользоваться стандартными учебниками и примерами, которые приведены ниже. Их альтернативы и варианты совершенно очевидны любому специалисту в данной области в отношении возможности получения всех соединений, отвечающих формуле I.
Биологическую активность соединений изобретения определяют согласно следующим методам испытаний.
Фосфодиэстеразная активность.
Сродство соединения с цГМФ и цАМФ ФДЭ оценивают путем определения его величины IC50 (концентрация ингибитора, которая требуется для 50%-ного ингибирования энзимного действия). ФДЭ-энзимы выделяют из кровяных пластин кролика и почки крысы, по существу по методу У.Дж.Томпсона и др. (Biochem. 1971, 10, 311). Независимый от кальция) кольмодулина [Ca/CAM] цГМФ ФДЭ-энзим и цГМФ-ингибированный цАМФ ФДЭ-энзим получают из кровяных пластинок кролика, тогда как из четырех основных ФДЭ-энзимов крысиной почки выделяют Са/САМ-зависимую цГМФ ФДЭ (фракция I). Испытания проводят в соответствии с модифицированным "периодическим" методом У. Дж.Томпсона и М.М.Эпплмана (Biochem. 1979, 18, 5228). Результаты таких испытаний показывают, что соединения настоящего изобретения являются сильнодействующими и селективными ингибиторами обеих цГМФ ФДЭ.
Действие, препятствующее агрегированию кровяных пластинок.
Это действие оценивают путем определения способности соединения ингибировать агрегирование кровяных пластинок в лабораторных условиях, которое инициировано активирующим кровяные пластинки фактором (АПФ), и потенциировать антиагрегативное действие на кровяные тельца в лабораторных условиях активаторов гуанилатциклазы, в частности нитропруссида и рФВЭ. Промытые кровяные пластины готовят по существу по методу Дж.Ф.Мустарда и др. (Methods in Enzymol. 1989, 169, 3), а агрегирование определяют в соответствии со стандартной турбидиметрической технологией, которая описана Г.В.Р.Борном в J. Physiol (Лондонэ, 1962, 162, 67Р.).
Антигипертоническое действие.
Это действие оценивают после внутривенного или перорального введения соединения в организм крыс, страдающих спонтанной гипертонией. С помощью канюли, имплантированной в сонную артерию либо находящихся в сознании, либо анастезированных животных.
Для введения в организм людей с целью лечения или профилактики ангины, гипертонии или гиперемической сердечной недостаточности пероральная доза соединений обычно находится в интервале 4-800 мг ежедневно для взрослого пациента средней массы 70 кг. Так, например, для типичного взрослого пациента индивидуальные таблетки или капсулы содержат по 2-400 мг активнодействующего вещества в среде подходящей и фармацевтически приемлемой основе для приготовления лекарств или носителя для введения в организм в виде одинарных или многократных доз по одному или несколько раз в день. Дозы для внутривенного, буккального или подъязычного введения в организм обычно находятся в интервале 1-400 мг/одинарную дозу в зависимости от потребности. На практике фактический режим дозирования подбирается врачом таким образом, чтобы он оказался наиболее приемлемым для данного индивидуального пациента, поскольку такой режим изменяется в зависимости от возраста, массы и реакции конкретного пациента. Приведенные дозы являются примерами для среднего случая, однако в отдельных случаях конкретные дозы могут превосходить максимальные или быть ниже минимальных пределов диапазона дозировок, причем все возможные дозировки охватываются рамками изобретения.
Для использования людьми соединения формулы I могут быть введены в организм индивидуально, но обычно их вводят в смеси с фармацевтическим носителем, выбираемым в зависимости от намечаемого пути введения в организм и стандартной фармацевтической практики. Так, например, их можно вводить перорально, буккально или подъязычно в форме таблеток, содержащих основу для приготовления лекарств, в частности крахмал или лактозу, или капсул или шариков как индивидуально, так и в смеси с основной для приготовления лекарств, или же в форме эликсиров или суспензий, содержащих вкусовые, ароматизирующие или окрашивающие добавки. Такие соединения можно также вводить в организм парентерально, например внутривенно, внутримышечно, подкожно или интракоронарно. Для парентерального введения в организм их лучше всего использовать в форме стерильного водного раствора, который может содержать другие вещества, например соли и глюкозу в количестве, достаточном для того, чтобы сделать раствор изотоническим относительно крови.
Таким образом, в соответствии с еще одним аспектом изобретения предлагается фармацевтическая композиция, которая включает в себя соединение формулы I или его соль, фармацевтически приемлемую для использования в медицине, в частности для лечения ангины, гипертонии или гиперемическую сердечную недостаточность человека.
Рамками изобретения охватывается также использование соединений формулы I или их фармацевтически приемлемых солей для приготовления медикаментов, применяемых при лечении стабильной, нестабильной и вариантной (Prinzmetal) ангины, гипертонии, гиперемической сердечной недостаточности, атеросклероза, удара, заболевания периферийных сосудов, пониженной пропускной способности, например, пост-ПТКА, хронической астмы, бронхитов, аллергической астмы, аллергического ринита, глаукомы или тех заболеваний, которые характеризуются расстройствами подвижности кишечника, в частности СКР.
В дальнейшем процессы получения соединений изобретения более конкретно проиллюстрированы со ссылками на следующие примеры экспериментов. Степень чистоты соединений при этом проверяли обычным путем, тонкослойным хроматографическим анализом (ТСХ) с использованием пластин Merek Kieselgel 60 F254. 1Н-ядерномагнитную резонансную спектрограмму записывали с помощью спектрометра Nicolet QE-300, причем во всех случаях она соответствовала предложенному строению.
П р и м е р 1. Этиловый эфир 1-метил-3-н-пропилпиразол-5-карбоновой кислоты.
24,1 г (0,132 моля) этилового эфира 3-н-пропилпиразол-5-карбоновой кислоты (полученной по методу, описанному в Chem. Pharm. Bull. 1984, 32, 1568) в смеси с 16,8 г (0,133 моля) диметилсульфата выдержали при 90оС в течение 2,5 ч. Эту смесь растворили в дихлорметане и раствор промыли раствором карбоната натрия. Органическую фазу отделили, высушили над сульфатом магния и выпарили в вакууме, получив твердый продукт. В результате хроматографической обработки на 300 г силикагеля, элюируя дихлорметаном, продукт получили в виде 20,4 г (79% -ный выход) бесцветного масла. Rf 0,8 (двуокись кремния; дихлорметан, метанол, уксусная кислота в соотношении 80:20:1).
П р и м е р 2. 1-Метил-3-н-пропилпиразол-5-карбоновая кислота.
20,2 г (0,10 моля) этилового эфира 1-метил-3-н-пропилпиразол-5-карбоновой кислоты суспендировали в 50 мл (0,30 моля) 6 н.водного раствора гидрата окиси натрия. Эту смесь выдержали при 80оС в течение 2 ч, а затем разбавили 50 мл воды и подкислили добавлением 25 мл концентрированной соляной кислоты. В результате фильтрования в виде бледно-коричневых кристаллов получили 12,3 г (71% -ный выход) карбоновой кислоты с температурой плавления 150-154оС.
Найдено, C 56,99; H 7,25; N 16,90.
C8H12N2O2.
Вычислено, C 57,13; H 7,19; N 16,6.
П р и м е р 3. 1-Метил-4-нитро-3-н-пропилпиразол-5-карбоновая кислота.
12,1 г (0,072 моля) 1-метил-3-н-пропилпиразол-5-карбоновой кислоты порциями добавили в смесь 13 мл олеума и 11 мл дымящей азотной кислоты, поддерживая температуру на уровне ниже 60оС. После завершения операции добавления смесь выдержали в течение ночи при 60оС, а затем охладили до комнатной температуры с последующим выливанием на лед. В результате отфильтровывания осадка в виде белого твердого вещества получили 11,5 г (75%-ный выход) нитропиразола с температурой плавления 124-127оС.
Найдено, C 45,43; H 5,22; N 19,42.
C8H11N3O4.
Вычислено, C 45,57; H 5,20; N 19,71.
П р и м е р 4. 1-Метил-4-нитро-3-н-пропилпиразол-5-карбоксамид.
11,3 г (0,053 моля) 1-метил-4-нитро-3-н-пропилпиразол-5-карбоновой кислоты добавили в 50 мл хлористого тионила, и образовавшуюся смесь выдержали при температуре кипения с обратным холодильником в течение 3 ч. Затем реакционную смесь охладили и выпариванием в вакууме удалили избыток хлористого тионила. Маслоподобный остаток растворили в 50 мл ацетона и раствор осторожно добавили в смесь 50 г льда с 50 мл концентрированного водного раствора гидрата окиси аммония. Остаток собрали фильтрованием, в результате чего в виде бледно-желтого твердого материала получили 8,77 г (78%-ный выход) пиразолкарбоксамида с температурой плавления 141-143оС.
Найдено, C 45,22; H 5,71; N 26,12.
C8H12N4O3.
Вычислено, C 45,28; H 5,70; N 26,40.
П р и м е р 5. 4-Амино-1-метил-3-н-пропилпиразол-5-карбоксамид.
3,45 г (16,2 ммоля) 1-метил-4-нитро-3-н-пропилпиразол-5-карбоксамида и 18,4 г (81 ммоля) дигидрата хлорида двухвалентного олова суспендировали в этаноле и смесь выдержали при температуре кипения с обратным холодильником в течение 2 ч. Образовавшийся раствор охладили до комнатной температуры, подкислили до величины рН, равной 9, добавлением 2 н.водного раствора гидрата окиси натрия с последующей экстракционной обработкой 3 порциями по 150 мл дихлорметана. Органические экстракты собрали, высушили над сульфатом магния и выпарили в вакууме. В результате растирания остатка в диэтиловом эфире получили в виде не совсем белого твердого продукта 2,77 г (94%-ный выход) аминопиразола с температурой плавления 98-101оС.
Найдено, C 52,84; H 7,81; N 30,38.
C8H14N4O.
Вычислено, C 52,73; H 7,74; N 30,75.
П р и м е р 6. 4-(2-Этоксибензамидо)-1-метил-3-н-пропилпиразол-5-карбоксамид.
Раствор 6,1 г (33,0 моля) 2-этоксибензоилхлорида в 50 мл дихлорэтана добавили в перемешиваемый раствор 3,0 г (16,4 ммоля) 4-амино-1-метил-3-н-пропилпиразол-5-карбоксиамида, 0,02 г (0,164 ммоля) 4-диметиламинопиридина и 3,34 г (33,0 ммоля) триэтиламина в 50 мл дихлорметана при 0оС. Образовавшейся смеси позволили нагреться до комнатной температуры и ее перемешали в течение 2 ч. Растворитель выпарили в вакууме, остаток растворили в 250 мл смеси дихлорметана с метанолом в соотношении 19:1, а затем раствор промыли 100 мл 1 н.соляной кислоты, высушили над сульфатом магния и выпарили в вакууме. Сырой материал подвергали хроматографической обработке на 200 г силикагеля, элюируя смесью дихлорметана с метанолом в соотношении 97:3, в результате чего получили розовое твердое вещество, кристаллизация которого из смеси этилацетата с гексаном позволила получить в виде бледно-розового твердого продукта 2,2 г (40%-ный выход) пиразол-5-карбоксамида с температурой плавления 153-155оС.
Найдено, C 61,66; H 6,77; N 16,95.
C17H22N4O3.
Вычислено, C 61,80; H 6,71; N 16,96.
П р и м е р 7. 5-(2-Этоксифенил)-1-метил-3-н-пропил-1,6-дигидро-7Н-пиразоло/4,3-d/ пиримидин-7-он.
223 г (0,676 моля) 4-(2-этоксибензамидо)-1-метил-3-н-пропилпиразол-5-карбоксамида порциями добавили в раствор 54 г (1,35 моля) гидрата окиси натрия с 224 мл 30% -ной перекиси водорода в 2000 мл воды. Затем добавили 700 мл этанола образовавшуюся смесь выдержали при температуре кипения с обратным холодильником в течение 2,5 ч, охладили, после чего выпарили в вакууме. Образовавшийся твердый продукт обработали 380 мл 2 н.соляной кислоты с использованием внешнего охлаждения и смесь подвергали экстракционной обработке 700 мл и 3 порциями по 200 мл дихлорметана. Объединенные органические экстракты промыли последовательно 3 порциями по 400 мл насыщенного водного раствора карбоната натрия и 30 мл рассола, после чего высушили над сульфатом натрия и выпарили в вакууме.
В результате хроматографической обработки остатка на 1000 г силикагеля с использованием градиента элюирования метанолом в дихлорметане (0-1%) с последующим растиранием сырого продукта в 300 мл диэтилового эфира получили в виде бесцветного твердого материала 152,2 г (72%-ный выход) соединения, указанного в заголовке, с температурой плавления 143-146оС.
Найдено, C 65,56; H 6,44; N 18,14.
C17H20N4O2.
Вычислено, C 65,36; H 6,45; N 17,94.
П р и м е р 8. 5-(5-Хлорсульфонил-2-этоксифенил)-1-метил-3-н-пропил-1,6-диги- дро- 7Н-пиразоло(4,3-d)пиримидин-7-она.
10,0 г (32,1 ммоля) 5-(2-этоксифенил)-1-метил-3-н-пропил-1,6-дигидро-7Н-пиразол(4,3-d) пиримидин-7-она порциями добавили в 20 мл хлорсульфоновой кислоты при 0оС в азотной атмосфере. После перемешивания в течение ночи реакционный раствор осторожно добавили в 150 мл смеси льда с водой и водную смесь подвергали экстракционной обработке 4 порциями по 100 мл смеси дихлорметана с метанолом в соотношении 9:1. Объединенные экстракты высушили над сульфатом натрия и выпарили в вакууме, в результате чего получили в виде белого твердого вещества 12,8 г (97%-ный выход) требуемого хлористого сульфонила с температурой плавления 179-181оС.
Найдено, C 50,07; H 4,71; N 13,29.
C17H19ClN4O4S.
Вычислено, C 49,70; H 4,66; N 13,64.
П р и м е р 9. 5-[2-Этокси-5-(4-карбамоилпиперидинилульфонил)-фенил]-1-метил-3-н- пропил-1,6-дигидро-7Н-пиразоло(4,3-d)пиримидин-7-он.
703 мг (5,50 ммоля) 4-карбамоилпиперидина добавили в перемешиваемую суспензию 750 г (1,80 г (1,80 ммоля) 5-(5-хлорсульфонил-2-этоксифенил)-1-метил-3-н-пропил-1,6-дигидро- 7Н-пиразоло(4,3-d)пиримидин-7-она в 50 мл этанола при комнатной температуре. Образовавшуюся смесь перемешивали в течение 4 дней с последующим удалением растворителя в вакууме. Остаток растворили в 100 мл смеси дихлорметана с метанолом в соотношении 9:1 и раствор промыли 100 мл насыщенного водного раствора карбоната натрия. Затем водную фазу подвергали дополнительной экстракционной обработке 3 порциями по 100 мл смесями дихлорметана с метанолом, все органические фракции собрали, высушили над сульфатом магния и выпарили в вакууме с получением твердого продукта. В результате кристаллизации из смеси метанола с диметилформамидом в виде не совсем белого твердого продукта получили 446 мг (49%-ный выход) указанного в заголовке сульфонамида с температурой плавления 274-276оС.
Найдено, C 55,36; H 6,01; N 16,65.
C23H29N6O5S.
Вычислено, C 55,08; H 5,83; N 16,75.
П р и м е р ы 10-14. В соответствии с процедурой примера 9 с использованием соответствующего амина получили нижеследующие соединения

Данные приведены в табл. 1.
П р и м е р 16. 5-{2-Этокси-5-[4-(метилтиоимидоил)-пиперазинилсульфонил] -фе- нил} -1- метил-3-н-пропил-1,6-дигидро-7Н-пиразоло(4,3-d)пиримидин-7- ангидроиодид.
Смесь 0,78 г (1,5 ммоля) 5-[2-этокси-5-(4-тиокарбамоилпиперазинилсульфонил)-фе- нил]-1-метил- 3-н-пропил-1,6-дигидро-7Н-пиразоло(4,3-d)пиримидин-7-она с 426 мг (3,0 ммоля) иодистого метила и 20 мл метанола перемешивали при температуре кипения с обратным холодильником в течение 2 ч, после чего ей дали остыть. Образовавшееся белое твердое вещество удалили фильтрованием и кристаллизовали из смеси этилацетата с метанолом, получив в виде бесцветных кристаллов 0,70 г (71%-ный выход) соединения, указанного в заголовке, с температурой плавления 227-228оС.
Найдено, C 41,43; H 4,79; N 14,42.
C23H31N7O4S2.
Вычислено, C 41,75; H 4,88; N 14,82.
П р и м е р 17. 5-{2-Этокси-5-[4-(метиламидино)-пиперазинилсульфонил]-фенил}-1- метил-3-н-пропил-1,6-дигидро-7Н-пиразоло (4,3-d)-7-онгидроиодид.
0,5 г (0,75 ммоля) 5-{2-этокси-5-[4-метилтиоимидоил)-пиперазинилсульфонил]-фе- нил} -1-метил-3-н-пропил-1,6-дигидро-7Н-пиразоло(4,3-d)пиримидин-7- онгидроиодида добавили в 33%-ный раствор метиламина в 20 мл этанола и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Раствор выпарили в вакууме и остаток растерли в диэтиловом эфире. В результате хроматографической обработки образовавшегося твердого продукта на 10 г силикагеля с использованием метанола в дихлорметане в качестве элюента с градиентом (0-4%), после чего сырой продукт растерли в диэтиловом эфире, получили светло-коричневый порошок. Кристаллизация из смеси этилацетата с метанолом позволила получить в виде бесцветных кристаллов 112 мг соединения, указанного в заголовке примера (23%-ный выход) с температурой плавления 253-255оС.
Найдено, C 42,90; H 5,09; N 17,41.
C23H32N8O4S; HI.
Вычислено, C 42,86; H 5,16; N 17,39.
П р и м е р 18. 1-Метил-4-(2-н-пропоксибензамидо)-3-н-пропилпиразол-5-карбокса- мид.
Этот амид получили из 2-н-пропоксибензоилхлорида в соответствии с процедурой, изложенной в примере 6, в результате чего получили твердый продукт (63%-ный выход) розового цвета с температурой плавления 148-149оС.
Найдено, C 62,97; H 7,00; N 16,29.
C18H24N4O3.
Вычислено, C 62,77; H 7,02; N 16,27.
П р и м е р 19. 1-Метил-5-(2-н-пропоксифенил)-3-н-пропил-1,6-дигидро-7Н-пиразо- ло (4,3-d)пиримидин-7-он.
0,34 г (0,99 ммоля) 1-метил-4-(2-н-пропоксибензамидо)-3-н-пропилпиразол-5-кар- боксамида добавили в перемешиваемую смесь 1,0 мл 30%-ной перекиси водорода, 0,54 г (3,92 ммоля) карбоната калия, 10 мл воды и 5 мл этанола. Эту смесь выдержали при температуре кипения с обратным холодильником в течение 38 ч, а затем выпарили в вакууме. Остаток суспендировали в 20 мл воды, а затем смесь подкисляли добавлением 20 н.соляной кислоты и подвергли экстракционной обработке 3 порциями по 20 мл дихлорметана. Экстракты объединили, высушили над сульфатом натрия и выпарили в вакууме. Полученный остаток подвергли хроматографической обработке на 6 г силикагеля с использованием метанола в дихлорметане с градиентом элюирования 0,0-1, в результате чего получили масло, последующее растирание которого в диэтиловом эфире позволило получить в виде белого твердого вещества 0,19 г (59%-ный выход) целевого продукта с температурой плавления 111-114оС.
Найдено, C 66,26; H 6,92; N 17,15.
C18H22N4O2.
Вычислено, C 66,23; H 6,80; N 17,17.
П р и м е р 20. 5-(5-Хлорсульфонил-2-н-пропоксифенил)-1-метил-3-н-пропил-1,6- дигидро-7Н-пиразоло(4,3-d)пиримидин-7-он.
Этот сульфонилхлорид получили из 5-(2-н-пропоксифенил)-1-метил-3-н-пропил-1,6- дигидро-7Н-пиразоло (4,3-d)пиримидин-7-она в соответствии с процедурой примера 8 в виде белого твердого вещества (выход 92%).
Найдено, C 51,26; H 5,02; N 12,90.
C18H21ClN4O4S.
Вычислено, C 50,88; H 4,98; N 13,19.
П р и м е р 21. 1-Метил-5-[5-(пиперазинилсульфонил)-2-н-пропоксифенил] -3-н- пропил- 1,6-дигидро-7Н-пиразоло(4,3-d)пиримидин-7-он.
Этот сульфонамид получили из пиперазина и 5-(5-хлорсульфонил-2-н-пропоксифенил)-1-метил-3-н-пропил-1,6- дигидро-7Н-пиразоло(4,3-d)пирими- дин-7-она в соответствии с процедурой примера 9 в виде белого твердого продукта (70%-ный выход) с температурой плавления 185-186оС.
Найдено, C 56,17; H 6,38; N 17,65.
C22H30N6O4S.
Вычислено, C 55,67; H 6,37; N 16,61.
П р и м е р 22. 5-{5-[4-(2-Оксиэтил)-пиперазинилсульфонил]-2-н-пропоксифенил}-1- метил-3-н-пропил-1,6-дигидро-7Н-пиразоло (4,3-d)пиримидин-7-он.
Этот сульфонамид получили из N-(2-оксиэтил)-пиперазина и 5-(5-хлорсульфонил-2-н-пропоксифенил)-1-метил-3-н-пропил-1,6- дигидро-7Н-пиразоло(4,3-d)пиримидин-7-она в соответствии с процедурой примера 9 в форме бесцветных иглоподобных кристаллов (66%-ный выход) с температурой плавления 158-159оС.
Найдено, C 55,83; H 6,58; N 16,13.
C24H34N6O5S.
Вычислено, C 55,58; H 6,61; N 16,20.
П р и м е р 23. 4-(2-Аллилоксибензамидо)-1-метил-3-н-пропилпиразол-5-карбокса- мид.
Раствор 3,93 г (0,02 моля) 2-аллилоксибензоилхлорида в 20 мл дихлорметана по каплям добавили в перемешиваемый частичный раствор 3,64 г (0,02 моля) 4-амино-1-метил-3-н-пропилпиразол-5-карбоксамида в 50 мл пиридина и образовавшуюся смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи в сухой атмосфере. Растворитель выпарили в вакууме и остаток разделили между 50 мл дихлорметана и 50 мл насыщенного водного раствора карбоната натрия. Органический слой отделили, а водный слой подвергли исчерпывающей экстракционной обработке дополнительным количеством дихлорметана. Объединенные органические растворы промыли 3 порциями по 30 мл 2М соляной кислоты, а затем 30 мл рассола и высушили над сульфатом натрия. После фильтрования и выпаривания в вакууме фильтрата сырой продукт кристаллизовали из этилацетата, получив 4,525 г (66%-ный выход) соединения, указанного в заголовке примера, с температурой плавления 132-134оС.
Найдено, C 63,49; H 6,42; N 16,33.
C18H22N4O3.
Вычислено, C 63,14; H 6,48; N 16,36.
П р и м е р 24. 5-(2-Аллилоксифенил)-1-метил-3-н-пропил-1,6-дигидро-7Н-пиразоло (4,3-d)пиримидин-7-он.
Смесь 1,2 г (0,0035 моля) 4-(2-аллилоксибензамидо)-1-метил-3-н-пропилпиразол-5-карбоксамида с 0,70 г (0,018 моля) гидрата окиси натрия, 34 мл воды и 8 мл этанола прокипятили с обратным холодильником в течение 5 ч. После охлаждения раствор подвергли исчерпывающей экстракционной обработке этилацетатом. Объединенные экстракты промыли 30 мл рассола, высушили над сульфатом натрия, профильтровали и выпарили растворитель в вакууме, в результате чего получили сырой продукт, который кристаллизовали их смеси этилацетата с гексаном, выделив 0,476 г (37%-ный выход) соединения, указанного в заголовке примера, с температурой плавления 116-119оС.
Найдено, C 67,00; H 6,21; N 17,23.
C18H20N4O2.
Вычислено, C 66,65; H 6,21; N 17,27.
П р и м е р 25. 5-(2-Оксифенил)-1-метил-3-н-пропил-1,6-дигидро-7Н-пиразоло(4,3-d) пиримидин-7-он.
Смесь 0,25 г (0,0008 моля) 5-(2-аллилоксифенил)-1-метил-3-н-пропил-1,6-дигидро -7Н-пиразоло (4,3-d)пиримидин-7-она с 0,145 г (0,0015 моля) фенола, 0,131 г (0,0015 моля) пиперидина и 0,046 г (0,00004 моля) тетракис-(трифенилфосфин)-палладия в 5 мл абсолютированного этанола прокипятили в течение ночи с обратным холодильником в атмосфере азота. Смеси дали охладиться, растворитель выпарили в вакууме и остаток растворили в 40 мл этилацетата. Этот раствор промыли 3 порциями по 10 мл воды, 3 порциями по 10 мл 1М соляной кислоты и 10 мл рассола. После сушки над сульфатом натрия и фильтрования фильтрат выпарили в вакууме, получив сырой продукт. После растирания в диэтиловом эфире и кристаллизации из смеси этилацетата с пентаном получили 0,021 г (10%-ный выход) фенола, указанного в заголовке, с температурой плавления 233-238оС.
Найдено, C 63,17; H 5,65; N 19,52.
C15H16N4O2.
Вычислено, C 63,36; H 5,67; N 19,71.
П р и м е р 26. 5-(5-Хлорсульфонил-2-оксифенил)-1-метил-3-н-пропил-1,6-дигидро-7Н- пиразоло(4,3-d)пиримидин-7-он.
5-(2-Оксифенил)-1-метил-3-н-пропил-1, 6-дигидро-7Н-пиразоло(4,3-d) пиримидин-7-он (0,239 г, 0,00084 моля) порциями добавили в 3 мл перемешиваемой хлорсульфоновой кислоты, охлажденной до 0оС, в атмосфере азота, а образовавшийся темно-красный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Затем реакционную смесь осторожно по каплям добавили в перемешиваемую смесь воды со льдом, получив коричневый твердый продукт. Эту последнюю смесь подвергли экстракционной обработке 3 порциями по 30 мл дихлорметана, объединенные экстракты высушили над сульфатом натрия и профильтровали, фильтрат выпарили в вакууме, получив 0,24 г (75%-ный выход) коричневого твердого вещества, использованного на следующей стадии без дополнительной очистки: Rf 0,3 (двуокись кремния; дихлорэтан, метанол в соотношении 95:5).
П р и м е р 27. 5-[2-Окси-5-(4-метилпиперазинилсульфонил)-фенил]-1-метил-3-н- пропил- 1,6-дигидро-7Н-пиразоло(4,3-d)пиримидин-7-он.
Раствор 0,235 г (0,0006 моля) 5-(5-хлорсульфонил-2-оксифенил)-1-метил-3-н-про- пил-1,6-дигидро-7Н- пиразоло(4,3-d)пиримидин-7-она и 0,5 мл (0,0045 моля) N-метилпиперазина в 40 мл этанола перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Этот раствор выпарили в вакууме и остаток разделили между 40 мл этилацетата и 40 мл воды. Тонкодисперсный осадок отфильтровывали, промыли водой, затем этилацетатом и кристаллизовали из смеси этилацетата с ДМФ, в результате чего в форме не совсем белого порошка получили 0,260 г (49% -ный выход) соединения, указанного в заголовке с температурой плавления 283-284оС.
Найдено, C 53,53; H 5,89; N 18,40.
C20H26N6O4S.
Вычислено, C 53,80; H 5,87; N 18,82.
П р и м е р 28. 5-[2-Аллилокси-5-(4-метилпиперазинилсульфонил)-фенил]-1-ме- тил-3- н-пропил-1,6-дигидро-7Н-пиразоло(4,3-d)пиримидин-7-он.
0,02 мл (0,00023 моля) аллилбромида добавили в перемешиваемую суспензию 0,103 г (0,00023 моля) 5-[2-окси-5-(4-метилпиперазинилсульфонил)-фенил]-1-метил-3-н- пропил-1,6-дигидро-7Н-пиразоло(4,3-d)пи- римидин-7-она и 0,032 г (0,00023 моля) карбоната калия в 10 мл 2-бутанона и смесь выдержали при температуре кипения с обратным холодильником в течение 8 ч. После охлаждения реакционную смесь выпарили в вакууме и остаток суспендировали в 20 мл воды. Водную суспензию подвергли экстракционной обработке 3 порциями по 20 мл этилацетата, объединенные экстракты высушили над сульфатом натрия и после фильтрования выпарили в вакууме с получением масла. В результате хроматографической обработки в колонке с 2 г силикагеля с использованием метанола в дихлорметане с градиентом элюирования 0-3% после чего выпарили в вакууме соответствующие фракции, получили полутвердый продукт, который растворили в ацетоне, раствор выпарили в вакууме, выделив 0,011 г (10%-ный выход) соединения, указанного в заголовке, с температурой плавления 151-153оС, Rf 0,5 (двуокись кремния, дихлорметан, метанол, 95:5), м/е 487 (М+1).
П р и м е р 29. 4-(Этоксибензамидо)-1,3-диметилпиразол-5-карбоксамид.
Этот амид получили из 4-амино-1,3-диметилпиразол-5-карбоксамида (в свою очередь полученного по методу из журнала J.Med.Chem. 1987, 30, 91) в соответствии с процедурой примера 6 в форме белого твердого продукта (81%-ный выход) с температурой плавления 178-181оС.
Найдено, C 59,89; H 6,05; N 18,44.
C15H18N4O3.
Вычислено, C 59,59; H 6,00; N 18,53.
П р и м е р 30. 5-(2-Этоксифенил)-1,3-диметил-1,6-дигидро-7Н-пиразоло(4,3-d) пиримидин-7-он.
1,6 г (5,29 моля) 4-(2-этоксибензамидо)-1,3-диметилпиразол-5-карбоксамида добавили в 50 г полифосфорной кислоты и смесь выдержали при 140оС в течение 6 ч. Затем раствор охладили, вылили в 100 мл смеси воды со льдом, после чего подщелачили добавлением 10%-ного раствора гидрата окиси натрия в воде и подвергли экстракционной обработке 3 порциями по 100 мл дихлорметана. Органические экстракты объединили, высушили над сульфатом магния и выпарили в вакууме. Остаток подвергли хроматографической обработке на силикагеле, элюируя смесью дихлорметана с метанолом. В результате кристаллизации сырого продукта из водного этанола в виде бесцветного твердого вещества получили соединение, указанное в заголовке, с температурой плавления 201-204оС.
Найдено, C 63,43; H 5,57; N 19,35.
C15H16N4O2.
Вычислено, C 63,36; H 5,67; N 19,71.
П р и м е р 31. 5-(5-Хлорсульфонил-2-этоксифенил)-1,3-диметил-1,6-дигидро-7Н- пиразоло(4,3-d)пиримидин-7-он.
Этот сульфонилхлорид получили из 5-(2-этоксифенил)-1,3-диметил-1,6-дигидро-7Н-пиразоло(4,3-d) пиримидин-7-она в соответствии с процедурой примера 8 с достижением количественного выхода в виде белого твердого вещества. Rf 0,3 (двуокись кремния диэтиловый эфир). Это соединение в дальнейшем использовали без дополнительной очистки.
П р и м е р ы 32-34. В соответствии с процедурой примера 9 с использованием 5-(5-хлосульфонил-2-этоксифенил)-1,3-ди- метил-1,6-дигидро-7Н- пиразоло(4,3-d)пиримидин-7-она и соответствующего амина получили следующие соединения. Данные приведены в табл. 2.

П р и м е р 35. 4-Нитро-3-н-пропилпиразол-5-карбоновая кислота.
3-н-пропилпиразол-5-карбоновую кислоту (полученную по методу из журнала Chem. Pharm. Bull. 1984, 32, 1568) нитровали в соответствии с процедурой примера 3, в результате чего в виде бесцветного твердого вещества с 75%-ным выходом получили соединение, указанное в заголовке, с температурой плавления 169-173оС.
Найдено, C 42,35; H 4,56; N 21,07.
C7H9N3O4.
Вычислено, C 42,21; H 4,55; N 21,10.
П р и м е р 36. 4-Нитро-3-н-пропилпиразол-5-карбоксамид.
Смесь 7,8 г (39,2 ммоля) 4-нитро-3-н-пропилпиразол-5-карбоновой кислоты с 35 мл хлористого тионила прокипятили с обратным холодильником в течение 3 ч. Растворитель удалили выпариванием в вакууме и твердый остаток порциями добавили при 0оС в 40 мл водного раствора гидрата окиси аммония. Смесь разбавили 60 мл воды и подвергли экстракционной обработке смесью в соотношении 9: 1 дихлорметана с метанолом в виде 3 порций по 100 мл. Органические фракции объединили, высушили над сульфатом магния и выпарили в вакууме, а остаток кристаллизовали из этанола, в результате чего в виде бесцветного твердого вещества получили 1,0 г (13%-ный выход) карбоксамида с температурой плавления 202-206оС.
Найдено, C 42,35; H 5,01; N 28,38.
C7H10N4O3.
Вычислено, C 42,42; H 5,09; N 28,27.
П р и м е р 37. 4-Амино-3-н-пропилпиразол-5-карбоксамид.
Раствор 198 мг (1,0 ммоля) 4-нитро-3-н-пропилпиразол-5-карбоксамида в 5 мл метанола по каплям добавили в смесь 113 мг (2,97 ммоля) боргидрида натрия с 5 мг 10%-ного палладия на угле и 3 мл воды. Эту смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч профильтровали и выпариванием в вакууме удалили из нее растворитель. В результате кристаллизации остатка из смеси этилацетата с метанолом в виде не совсем белого твердого вещества получили 61 мг (36% -ный выход) соединения, указанного в заголовке, с температурой плавления 196-201оС. Rf 0,4 (двуокись кремния; дихлорметан, метанол, гидрат окиси аммония в соотношении 90:10:1).
Найдено, C 48,96; H 6,98, N 32,08.
C7H12N4O.
Вычислено, C 49,98; H 7,19; N 33,31.
П р и м е р 38. 4-(2-Этоксибензамидо)-3-н-пропилпиразол-5-карбоксамид.
Амид, указанный в заголовке, получили из 4-амино-3-н-пропилпиразол-5-карбоксамида в соответствии с процедурой примера 6 в виде белого твердого вещества (64%-ный выход) с температурой плавления 209-211оС.
Найдено, C 60,73; H 6,41; N 17,80.
C16H20N4O3.
Вычислено, C 60,74; H 6,37; N 17,71.
П р и м е р 39. 5-(2-Этоксифенил)-3-н-пропил-1,6-дигидро-7Н-пиразоло(4,3-d) пиримидин-7-он.
Указанное в заголовке соединение получили из 4-(2-этоксибензамино)-3-н-пропилпиразол-5-карбоксамида в соответствии с процедурой примера 30 в виде белого твердого вещества (16%-ный выход) с температурой плавления 199-201оС.
Найдено, C 64,44; H 6,19; N 18,44.
C16H18N4O2.
Вычислено, C 64,41; H 6,08; N 18,78.
П р и м е р 40. 5-(5-Хлорсульфонил-2-этоксифенил)-3-н-пропил-1,6-дигидро-7Н- пиразоло(4,3-d)пиримидин-7-он.
Указанный в заголовке сульфонилхлорид получили из 5-(2-этоксифенил)-3-н-пропил-1,6-дигидро-7Н-пиразоло(4,3-d) пиримидин-7-она в соответствии с процедурой примера 8 в виде белого твердого вещества (78%-ный выход). Rf 0,25 (двуокись кремния диэтиловый эфир).
Его использовали без предварительной очистки.
П р и м е р 41. 5-[2-Этокси-5-(4-метилпиперазинил)-сульфонилфенил]-3-н-пропил-1, 6- дигидро-7Н-пиразоло(4,3-d)пиримидин-7-он.
Указанный в заголовке сульфонамид получили из 5-(5-хлорсульфонил-2-этоксифенил)-3-н-пропил-1,6-дигидро-7Н- пиразоло(4,3-d)пиримидин-7-она в соответствии с процедурой примера 9 в виде белого твердого вещества (70%-ный выход) с температурой плавления 236-239оС.
Найдено, C 54,84; H 6,27; N 18,10.
C21H28N6O4S.
Вычислено, C 54,76; H 6,13; N 18,25.
П р и м е р 42. 3-Бромметил-5-хлор-1-метил-4-нитропиразол.
10,7 г (60,0 ммоля) N-бромсукцинимида добавили в раствор 8,78 г (50,0 ммоля) 5-хлор-1,3-диметил-4-нитропиразола в 100 мл четыреххлористого углерода и раствор прокипятили с обратным холодильником с одновременным облучением видимым светом (вольфрамовая лампа на 150 Вт) в течение 3 дней. Через определенные интервалы по ходу всей реакции добавили 6 порциями по 50 мл перекиси бензоила. Затем выпариванием в вакууме удалили растворитель и остаток подвергли хроматографической обработке на силикагеле, элюируя смесью в соотношении 1:1 дихлорметана с гексаном, в результате его в виде не совсем белого твердого вещества получили 8,0 г (63%-ный выход) бромида с температурой плавления 80-82оС.
Найдено, C 23,95; H 2,05; N 16,31.
C5H5BrClN3O2.
Вычислено, C 23,60; H 1,98; N 16,51.
П р и м е р 43. 5-Хлор-3-метоксиметил-1-метил-4-нитропиразол.
5,0 г (19,6 моля) раствора 3-бромметил-5-хлор-1-метил-4-нитропиразола в 50 мл метанола обработали 5,75 г (33,8 ммоля) нитрата серебра и смесь прокипятили с обратным холодильником в течение 2 ч. Охлажденную реакционную смесь профильтровали и фильтрат выпарили в вакууме. Остаток разделили между 100 мл этилацетата и 50 мл воды, подвергнув затем водную фазу экстрактной обработке дополнительными 50 мл этилацетата. Органические экстракты объединили, высушили над сульфатом магния и выпарили в вакууме. В результате хроматографической обработки на силикагеле, элюируя смесью дихлорметана с метанолом в соотношении 97: 3, получили в виде твердого белого вещества 1,6 г (40% -ный выход) пиразола, указанного в заголовке, с температурой плавления 59-63оС.
Найдено, C 34,65; H 3,83; N 20,05.
C6H8ClN3O3.
Вычислено, C 35,05; H 3,92; N 20,44.
П р и м е р 44. 5-Циано-3-метоксиметил-1-метил-4-нитропиразол.
Раствор 205 мг (1,0 ммоля) 5-хлор-3-метоксиметил-1-метил-4-нитропиразола, 130 мг (2,0 ммоля) цианистого калия и 10 мл 18-крон 6 в 2 мл ацетона прокипятили с обратным холодильником в течение ночи. Растворитель выпарили в вакууме и остаток разделили между 20 мл этилацетата с 20 мл воды. Органическую фазу отделили, высушили над сульфатом магния и выпарили в вакууме, после чего остаток подвергали хроматографической обработке на силикагеле, элюируя смесью в соотношении 1:1 этилацетата с пентаном. В результате растирания сырого продукта в диэтиловом эфире получили 38 мг (19%-ный выход) желтого твердого вещества с температурой плавления 48-50оС.
Найдено, C 42,89; H 4,15; N 28,78.
C7H8N4O3.
Вычислено, C 42,86; H 4,11; N 28,56.
П р и м е р 45. 4-Амино-5-циано-3-метоксиметил-1-метилпиразол.
Указанное в заголовке соединение получили из 5-циано-3-метоксиметил-1-метил-4-нитропиразола в соответствии с процедурой примера 5 в виде не совсем белого твердого продукта (68%-ный выход) с температурой плавления 82-84оС.
Найдено, C 50,81; H 6,13; N 38,94.
C7H10N4.
Вычислено, C 50,59; H 6,07; N 33,72.
П р и м е р 46. 5-Циано-4-(2-этоксибензамидо)-3-метоксиметил-1-метилпиразол.
Указанное в заголовке соединение получили из 4-амино-5-циано-3-метоксиметил-1-метилпиразола в соответствии с процедурой примера 6 в виде не совсем белого твердого вещества (61%-ный выход) с температурой плавления 103-105оС.
Найдено, C 61,21; H 5,98; N 17,80.
C16H18N4O3.
Вычислено, C 61,13; H 5,77; N 17,83.
П р и м е р 47. 5-(2-Этоксифенил)-3-метоксиметил-1-метил-1,6-дигидро-7Н-пира- золо (4,3-d)пиримидин-7-он.
Указанное в заголовке соединение получили из 5-циано-4-(2-этоксибензамидо)-3-метоксиметил-1-метилпиразола в соответствии с процедурой примера 7 посредством получения по месту использования 5-первичного амидного производного в виде белого твердого вещества (38%-ный выход) с температурой плавления 160-161оС.
Найдено, C 61,35; H 5,75; N 17,98.
C16H18N4O3.
Вычислено, C 61,13; H 5,77; N 17,83.
П р и м е р 48. 3-Метоксиметил-1-метил-5-[5-(4-метилпиперазинилсульфонил)-2- этоксифенил]-1,6-дигидро-7Н-пиразоло(4,3-d) пиримидин-7-он.
470 мл (1,50 ммоля) 5-(2-этосифенил)-3-метоксиметил-1-метил-1,6-дигидро-7Н-пи- разоло (4,3-d)пиримидин-7-она растворили при температуре 0оС в хлорсульфоновой кислоте. Этот раствор перемешивали при комнатной темпертуре в течение 2 ч, а затем осторожно добавили в 50 мл смеси воды со льдом. Образовавшийся раствор нейтрализовали насыщенным раствором карбоната натрия, затем подвергли экстракционной обработке смесью в соотношении 20:1 дихлорметана с метанолом в виде 2 порций по 50 мл. Объединенные органические экстракты выпарили в вакууме и остаток растворили в 5 мл этанола, после чего раствор обработали 450 мг (4,5 ммоля) N-метилпиперазина. По истечении 1 ч выдержки при комнатной температуре растворитель выпарили в вакууме и остаток подвергли хроматографической обработке на силикагеле, элюируя смесью дихлорметана с метанолом и водным раствором гидрата окиси аммония в объемном соотношении 90:10:1. В результате растирания в этилацетате сырого продукта в виде белого твердого вещества получили 49 мг (7%-ный выход) соединения, указанного в заголовке примера, с температурой плавления 198-199оС.
Найдено, C 52,94; H 6,04; N 17,67.
C21H28N6O5S.
Вычислено, C 52,93; H 5,92; N 17,64.
Из смеси этилацетата с метанолом в соответствии с процедурой хроматографии и кристаллизации в виде белого твердого вещества выделили 5 мг (7%-ный выход) 3-оксиметил-1-метил-5-[5-(4-метилпиперази- нилсульфонил)-2- этоксифенил] -1,6-дигидро-7Н-пиразоло(4,3-d)пиримидин-7-она с температурой плавления 209-210оС.
Найдено, C 51,94; H 5,77; N 18,05.
C20H26N6O5S.
Вычислено, C 51,94; H 5,67; N 18,17.
П р и м е р 49. 1-Этил-3-н-пропилпиразол-5-карбоновая кислота, этиловый эфир.
Этот пиразол получили из этилового эфира 3-н-пропилпиразол-5-карбоновой кислоты и диэтилсульфата в соответствии с процедурой, изложенной в примере 1, в виде бесцветного маслоподобного продукта (72%-ный выход).
Rf 0,5 (двуокись кремния; этилацетат, гексан в соотношении 1:1).
П р и м е р 50. 1-Этил-3-н-пропилпиразол-5-карбоновая кислота.
Эту карбоновую кислоту получили из этилового эфира 1-этил-3-н-пропилпиразол-5-карбоновой кислоты в соответствии с процедурой, которая описана в примере 2, в виде бледно-коричневого твердого вещества (89%-ный выход) с температурой плавления 73-77оС.
Найдено, C 58,62; H 7,69; N 15,23.
C9H14N2O2.
Вычислено, C 59,32; H 7,74; N 15,37.
П р и м е р 51. 1-Этил-4-нитро-3-н-пропилпиразол-5-карбоновая кислота.
Указанное в заголовке соединение получили из 1-этил-3-н-пропилпиразол-5-карбоновой кислоты в соответствии с процедурой, которая описана в примере 3, в виде бесцветного твердого вещества (96%-ный выход) с температурой плавления 120-123оС.
Найдено, C 47,61; H 5,81; N 18,54.
C9H13N3O4.
Вычислено, C 47,57; H 5,77; N 18,49.
П р и м е р 52. 1-Этил-4-нитро-3-н-пропилпиразол-5-карбоксамид.
Укаанный в заголовке амид получили из 1-этил-3-н-пропилпиразол-5-карбоновой кислоты в соответствии с процедурой, которая описана в примере 4, в виде не совсем белого твердого вещества (86%-ный выход) с температурой плавления 119-120оС.
Найдено, C 47,38; H 6,18; N 24,34.
C9H14N4O3.
Вычислено, C 47,78; H 6,24; N 24,77.
П р и м е р 53. 4-Амино-1-этил-3-н-пропилпиразол-5-карбоксамид.
Указанное в заголовке соединение получили из 1-этил-4-нитро-3-н-пропилпиразол-5-карбоксамида в соответствии с процедурой, которая описана в примере 5, в виде не совсем белого твердого вещества (100%-ный выход) с температурой плавления 93-97оС.
Найдено, C 55,17; H 8,34; N 28,93.
C9H16N4O.
Вычислено, C 55,08; H 8,22; N 28,55.
П р и м е р 54. 4-(2-Этоксибензамидо)-1-этил-3-н-пропилпиразол-5-карбоксамид.
Указанный в заголовке амид получили из 4-амино-1-этил-3-н-пропилпиразол-5-карбоксамида и 2-этоксибензоилхлорида в соответствии с процедурой, которая описана в примере 6, в виде бесцветного твердого вещества (73%-ный выход) с температурой плавления 139-141оС.
Найдено, C 63,03; H 7,15; N 16,50.
C18H24N4O3.
Вычислено, C 62,77; H 7,02; N 16,27.
П р и м е р 55. 5-(2-Этоксифенил)-1-этил-3-н-пропил-1,6-дигидро-7Н-пиразоло (4,3-d)пиримидин-7-он.
Указанное в заголовке соединение получили из 4-(2-этоксибензамидо)-1-этил-3-н-пропилпиразоло-5-карбоксамида в соответствии с процедурой примера 7, в виде бесцветного твердого вещества (46%-ный выход) с температурой плавления 112-114оС.
Найдено, C 66,59; H 6,85; N 17,26.
C18H22N4O2.
Вычислено, C 66,23; H 6,79; N 17,17.
П р и м е р 56. 5-(5-Хлорсульфонил-2-этоксифенил)-1-этил-3-н-пропил-1,6-дигид- ро- 7Н-пиразоло(4,3-d)пиримидин-7-он.
Указанное в заголовке примера соединение получили из 5-(2-этоксифенил)-1-этил-3-н-пропил-1,6-дигидро-7Н-пиразоло(4,3-d) пиримидин-7-она в соответствии с процедурой примера 8 в виде метиленхлоридного сольвата (86% -ный выход) с температурой плавления 170-172оС.
Найдено, C 49,82; H 4,84; N 12,77.
C18H21ClN4O4S.
Вычислено, C 49,70; H 4,90; N 12,77.
П р и м е р 57. 5-[2-Этокси-5-(4-метилпиперазинилсульфонил)-фенил]-1-этил-3-н- пропил- 1,6-дигидро-7Н-пиразоло(4,3-d)пиримидин-7-он.
Указанный в заголовке сульфонамид получили из 5-(5-хлорсульфонил)-2-этоксифенил)-1-этил-3-н-пропил-1,6-дигидро-7Н- пиразоло(4,3-d)пиримидин-7-она и N-метилпиперазина в соответствии с процедурой примера 9 в виде бесцветного твердого вещества (43%-ный выход) с температурой плавления 160-162оС.
Найдено, C 57,24; H 6,17; N 16,83.
C23H32N6O4S.
Вычислено, C 56,54; H 6,60; N 17,20.
Rf 0,35 (двуокись кремния; дихлорметан, метан в соотношении 9:1).
П р и м е р 58. 5-{2-Этокси-5-[4-(2-оксиэтил)-пиперазинилсульфонил]-фенил}-1-этил- 3-н-пропил-1,6-дигидро-7Н-пиразоло(4,3- d)пиримидин-7-он.
Указанный в заголовке сульфонамид получили из 5-(5-хлорсульфонил-2-этоксифенил)-1-этил-3-н-пропил-1,6-дигидро-7Н- пиразоло(4,3-d)пиримидин-7-она и N-(2-оксиэтил)-пиперазина в соответствии с процедурой примера 9 в виде бесцветного твердого вещества (88% -ный выход) с температурой плавления 191-193оС.
Найдено, C 55,74; H 6,55; N 15,78.
C24H34N6O5S.
Вычислено, C 55,58; H 6,61; N 16,20.
Формула изобретения: 1. СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПИРАЗОЛОПИРИМИДИНОВЫХ СОЕДИНЕНИЙ ИЛИ ИХ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИ ПРИЕМЛЕМЫХ СОЛЕЙ общей формулы 1

где R1- водород, метил или этил,
R2- метил, CH2OH, CH2OCH3 или н-пропил;
R3-этил, н-пропил или аллил;
R4 вместе с атомом азота с которым от связан, образует пиперидино или 4-N-(R6)-пиперазинильную группу;
R5- водород, N((СН3)2 или CONH2;
R6- водород, метил, 2-пропил, 2-гидроксиэтил, CSNH2 или C(NH)NHCH3,
или их фармацевтически приемлемых солей, отличающийся тем, что соединение общей формулы II

где R1, R2 и R3 имеют указанные значения или R3 - водород, R2 CH2OCOCH3, CH2OCOPh;
Y- хлор, бром, фтор,
подвергают взаимодействию с соединением общей формулы III

где R4 и R5 имеют указанные значения,
полученный продукт выделяют и при необходимости переводят в его фармацевтически приемлемую соль, или, если R3- водород, осуществляют последующее О-алкилирование фенольной группы и необязательное превращение полученного продукта в его фармацевтически приемлемую соль, или, если R2 гидроксигруппа, защищенная ацетильной или бензольной группой, указанную защитную группу с помощью основного гидролиза удаляют и затем при необходимости переводят в его фармацевтически приемлемую ось.
2.Способ по п.1, отличающийся тем, что получают соединение общей формулы I, где R1-метил, R2-н-пропил, R3 этил, н-пропил или аллил, R4, взятый вместе с атомом азота, с которым он связан, образует 4-N-(R6)-пиперазинильную группу, R5 водород, а R6- водород, метил, 2-пропил или 2-гидроксиэтил.
3. Способ по п.2, отличающийся тем, что получают соединения общей формулы I, выбранные из 5-[2-аллилокси-5-(4-метилпиперазинилсульфонил) -фенил]-1-метил-3-н-пропил-1,6 -дигидро-7Н-пиразоло(4,3-d) пиримидин-7-она; 5-[2-этокси-5-(пиперазинилсульфонил)-фенил] -1-метил-3-н-пропил-1,6-дигидро-7Н-пиразоло (4,3-d)пиримидин-7-она; 5-{2-этокси-5- (4-метилпиперазинлсульфонил) -фенил} -1-метил-3-н-пропил- 1,6-дигидро-7Н-пиразоло(4,3-d)пиримидин-7-она; 5-{ 2-этокси-5-[4 (2-пропил)-пиперазинилсульфонил]-фенил} -1-метил-3-н-пропил-1,6 -дигидро-7Н-пиразоло(4,3-d) пиримидин-7-она; 5-{2-этокси-5-[4-(2-гидроксиэтил)-пиперазинилсульфонил] -фенил}-1-метил-3-н-пропил- 1,6-дигидро-7Н-пиразоло(4,3-d)пиридимидин-7-она; 1-метил-5-[5-(пиперазинилсульфонил) 2-н-пропоксифенил] -3-н-пропил-1,6-дигидро-7Н-пиразоло(4,3-d) пиримидин-7-она; 5-{ 5-[4-(2-гидроксиэтил)-пиперазинилсульфонил] -2-н-пропоксифенил} -1-метил-3-н-пропил-1,6-дигидро-7Н-пиразоло(4,3-d) пиримидин-7-она или их фармацевтически приемлемых солей.