Forbidden

You don't have permission to access /zzz_siteguard.php on this server.

АЗАБИЦИКЛО-ХИНОЛОН-КАРБОНОВЫЕ КИСЛОТЫ ИЛИ ИХ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИ ПРИЕМЛЕМЫЕ КИСЛОТНО-АДДИТИВНЫЕ СОЛИ И ПРОМЕЖУТОЧНЫЕ ПРОДУКТЫ ДЛЯ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ - Патент РФ 2049777
Главная страница  |  Описание сайта  |  Контакты
АЗАБИЦИКЛО-ХИНОЛОН-КАРБОНОВЫЕ КИСЛОТЫ ИЛИ ИХ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИ ПРИЕМЛЕМЫЕ КИСЛОТНО-АДДИТИВНЫЕ СОЛИ И ПРОМЕЖУТОЧНЫЕ ПРОДУКТЫ ДЛЯ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ
АЗАБИЦИКЛО-ХИНОЛОН-КАРБОНОВЫЕ КИСЛОТЫ ИЛИ ИХ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИ ПРИЕМЛЕМЫЕ КИСЛОТНО-АДДИТИВНЫЕ СОЛИ И ПРОМЕЖУТОЧНЫЕ ПРОДУКТЫ ДЛЯ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ

АЗАБИЦИКЛО-ХИНОЛОН-КАРБОНОВЫЕ КИСЛОТЫ ИЛИ ИХ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИ ПРИЕМЛЕМЫЕ КИСЛОТНО-АДДИТИВНЫЕ СОЛИ И ПРОМЕЖУТОЧНЫЕ ПРОДУКТЫ ДЛЯ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ

Патент Российской Федерации
Суть изобретения: Использование: в химии гетероциклических веществ, в частности в соединениях с антибактериальной активностью. Сущность изобретения: продукт соединения ф-лы 1 и промежуточные вещества для их получения ф-л 2 10 с соответствующими значениями радикалов. Структура соединений ф-л приведена в тексте описания. 2 с. и 11 з. п. ф-лы, 3 ил.
Поиск по сайту

1. С помощью поисковых систем

   С помощью Google:    

2. Экспресс-поиск по номеру патента


введите номер патента (7 цифр)

3. По номеру патента и году публикации

2000000 ... 2099999   (1994-1997 гг.)

2100000 ... 2199999   (1997-2003 гг.)
Номер патента: 2049777
Класс(ы) патента: C07D215/22, A61K31/47
Номер заявки: 5011662/04
Дата подачи заявки: 16.08.1989
Дата публикации: 10.12.1995
Заявитель(и): Пфайзер Инк. (US)
Автор(ы): Кэтрин Элизабет Брайти[US]
Патентообладатель(и): Пфайзер Инк. (US)
Описание изобретения: Изобретение относится к новым 7-азабицикло-замещенным хинолон карбоновым кислотам, фармацевтическим составом, содержащим такие соединения, и методам лечения с использованием таких соединений.
Патент СШA 4.571.396 раскрывает диизабицикло-замещенные нафтиридин-, хинолин- и бензоксазин-карбоновые кислоты, имеющие противобактериальную активность. Европейская патентная публикация N 215650 раскрывает похожие антибактериальные диазабицикло- замещенные соединения.
Изобретение дает антибактериальные соединения, имеющие формулу
1 или фармацевтически приемлемые кислотные добавки их солей, где R1 представляет водород, фаpмацевтически приемлемый катион, или (С16) алкил;
У, взятый независимо, представляет этил, трет-бутил, винил, циклопропил, 2-фторэтил, п-фторфенил, или о, п-дифторфенил;
А представляет СН, CF, CCI, COCH3, C-CH3, C-CN или N; или
А представляет углерод и взят вместе с Y, углеродом и азотом, к которым присоединяются А и Y, образуя пяти или шестичленное кольцо, которое может содержать кислород или двойную связь, и к которому может быть присоединен R8, являющийся метилом или метиленом; и
R2 выбран из группы, состоящей из
R и R7_____
где R3, R4, R5, R6, R7, R9 и R10 представляет каждый независимо Н, СН3, СН2NH2, СН2NHCH3 или CH2NHC2H5 и R5, R6, R7 и R9 также независимо могут
быть NH2, NHCH3 или NHC2H5 при условии, если не более, чем два из R3, R4, R5, R6, R7, R9 и R10 являются другим элементом, а не водородом.
Предпочтительными соединениями изобретения являются те по формуле 1, в которых R1 представляет водород или фармацевтически приемлемый катион, такой как натрий или калий.
Другими предпочтительными соединениями формулы 1 являются те, в которых Y представляет циклопропил или о, п дифторфенил.
Характерными соединениями изобретения являются 7-(3-азабицикло [3.1.0] гекс-3-ил)-1-циклопропил-6-фтор-1,4-дигидро-4- оксо-карбостририл-3-карбоновая кислота,
7-[(1 α, 2 α, 5 α)-аминометил-2-метил-3-азабицикло- [3.1.0]гекс-3-ил]-6-фтор-1-(2,4-дифторфенил)-1,4-дигидро-4- оксо-1,8-нафтиридин-3-карбоновая кислота,
7-[(1 α, 2 β, 5 α)-1-аминометил-2-метил-3-азабицикло- [3.1.0]гекс-3-ил] -6-фтор-1-(2,4-дифторфенил)-1,4-дигидро-4- окос-1,8-нафтиридин-3-карбоновая кислота,
7-[(1 α, 2 α, 5 α)-1-амино-2-метил-3-азабицикло-[3.1.0] гекс-3-ил]-6-фтор-1-(2,4-дифторфенил)-1,4-дигидро-4-оксо-1,8- нафтиридин-3-карбоновая кислота,
7-[(1 α, 2 β, 5 α)-1-амино-2-метил-3-азабицикло-[3.1.0] гекс-3-ил]-6-фтор-1-(2,4-дифторфенил)-1,4-дигидро-4-оксо- 1,8-нафти- ридин-3-карбоновая кислота,
10-[(1-амино-3-азабицикло[3.1.0] гекс- 3-ил] -9-фтор- 2,3-дигидро-3-метил-7-оксо-7Н-пиридо[1,2,3-де]-1,4- бензоксазин-6-карбоновая кислота,
10-[(1 α, 5 α, 6 α)-6-аминометил-3-азабицикло-[3.1.0] гекс-3-ил]-9-фтор-2,3-дигидро-3-метил-7-оксо-7Н-пиридо- [1,2,3-де] -1,4-бензоксазин-6-карбоновая кислота,
7-[(1 α, 5 α, 6 α)-6-амино-3-азабицикло[3.1.0] гекс-3-ил]-6-фтор-1(2,4-дифторфенил)-1,4-дигидро-4- оксо-хинолин-3-карбоновая кислота,
10-[(1 α, 5 α, 6 α)-6-амино-3-азабицикло[3.1.0] гекс-3-ил]-9-фтор-2,3-дигидро-3-метил-7-оксо-7Н-пиридо- [1,2,3-де] -1,4- бензоксазин-6-карбоновая кислота,
7-[6-аминометил-3-азабицикло[4.1.0] гепт-3-ил] -6-фтор-1-(2,4-дифторфенил)-1,4-дигидро-4-оксо-1,8- нафтиридин-3-карбоновая кислота,
7-[6-амино-3-азабицикло-[4.1.0] гепт-3-ил]-6-фтор -1-(2,4-дифторфенил)-1,4-дигидро-4-оксо-1,8-нафтиридин-3- карбоновая кислота. 7-[(1 α, 2 α, 5 α, 6 α)-6-амино-2-метил- 3-азабицикло[3.1.0]-гекс-3-ил]-6-фтор-1-(2,4-дифторфенил)- 1,4-дигидро-4-оксо-1,8-нафтиридин-3-кар-боновая кислота и
7-[(1 α, 2 α, 5 β, 6 α)-6-амино-2-метил-3-азабицикло [3.1.0]-гекс-3-ил] -6-фтор-1-(2,4-дифторфенил)-1,4-дигидро-4- оксо-1,8-нафтиридин-3-карбоновая кислота.
Соединения формулы 1 изобретения, в которой R3, R4, R5, R7 и R10 является не водородом, могут переносить эти заместители в одну из двух стеариновые конфигурации, относительно циклопропиловой группы в R2. Соединения формулы 1 изобретения включают рацемические смеси и оптические изомеры всех конфигураций.
Изобретение включает фармацевтический состав, содержащий фармацевтически приемлемый переносчик или разбавитель, и соединение формулы 1 в антибактериальном эффективном количестве. Кроме того, изобретение включает в себя метод лечения "хозяина", такого, как животное или человек, имеющего бактериальную инфекцию, также включает в себя назначение "хозяину" антибактериального эффективного количества соединения формулы 1, или фармацевтического состава, как определено выше.
Изобретение также включает промежуточные продукты, используемые в приготовлении соединения формулы 1. Промежуточные продукты имеют формулу
R13
в которой Y1 представляет водород или бензил, а R13 представляет метил, циан, гидроксиметил, карбоксильная группа или СН2NR11R12, в которой R11 представляет водород, метил или этил, а R12 представляет водород, С16 ацил, С26 алкоксикарбонил, возможно замещенный бензилоксикарбонил, арилоксикарбонил, силил, тритил, тетрагидропиранил, винилоксикарбонил, о-нитрофенилсульфонил, дифенилфосфонил, n-толуолсульфонил или бензил.
Когда Y1 представляет водород, тогда R13 представляет метил или СН2NR11R12, как определено выше;
где Y1 представляет водород или бензил, а R14 гидроксиметил, СН2NR11R12 или R11R12, где R11 представляет водород, С16 ацил, С26алкоксикарбонил, возможно замещенный бензилоксикарбонил, арилоксикарбонил, силил, тритил, тетрагидропиранил, винилоксикарбонил, о-нитрофенилсульфонил, дифенилфосфонил, р-толуолсульфонил или бензил; и

где Y2 водород, бензил или бензилоксикарбонил, а R15 карбоксил, гидроксиметил, СНО, СН2NR11R12 или R11R12, где R11 водород, метил или этил, а R12 водород, С16 ацил, С26 алкоксикарбонил, возможно замещенный бензилоксикарбонил, арилоксикарбонил, силил, тритил, тетрагидропиранил, винилоксикарбонил, о-нитрофенилсульфонил, дифенилфосфонил, п-толуолсульфонил или бензил;

где Y1 водород или бензил,
R16 метил, гидроксиметил, СНО, эфир гидроксиметил тетрагидропиранила или СН2NR11R12, а
R17 метил, циан, карбоксил, гидроксиметил или СН2NR11R12, где R11 водород, метил или этил, а R12 водород, С16 ацил, С26алкоксикарбонил, возможно замещенный бензилоксикарбонил, арилоксикарбонил, силил, тритил, тетрагидропиранил, винилоксикарбонил, о-нитрофенилсульфонил, дифенилфосфонил, п-толуолсульфонил или бензил; и

где Y2 водород, бензил или бензилоксикарбонил,
R18 представляет метил, циан, гидроксиметил или СН2NR11R12, а R19- метил, карбоксильная группа, гидроксиметил, СНО, гидроксиметил тетрагидропираниловый эфир, СН2NR11R12 или NR11R12, где R11 водород, метил или этил, и R12 водород, С16 ацил, С26 алкоксикарбонил, возможно замещенный бензилоксикарбонил, арилоксикарбонил, силил, тритил, тетрагидропиранил, винилоксикарбонил, о-нитрофенилсульфонил, дифенилфосфонил, п-толуолсульфонил или бензил; и
R16
где Y2 водород, бензил или бензилоксикарбонил,
R16 представляет метил, карбоксил, гидроксиметил, СНО, метоксикарбонил, этоксикарбонил, СН2NR11R12 или NR11R12, где R11 водород, метил или этил, а R12 водород, С16 ацил, С26алкоксикарбонил, возможно замещенный бензилоксикарбонил, арилоксикарбонил, силил, тритил, тетрагидропиранил, винилоксикарбонил, о-нитрофенилсульфонил, дифенилфосфонил, п-толуолсульфонил или бензил; и

где Y2 водород, бензил, или бензилоксикарбонил,
R21 метил, карбоксил, гидроксиметил, СНО, сложный эфир гидроксиметил тетрагидропиранила, трет-бутоксикарбонил, метоксикарбонил, СН2NR11R12 или NR11R12, а
R22 представляет метил, карбоксил, гидроксиметил, СНО, этоксикарбонил, СН2NR11R12, или NR11R12, где R11 водород, метил или этил, а R12 водород, С16 ацил, С26 алкоксикарбонил, возможно замещенный бензилоксикарбонил, арилоксикарбонил, силил, тритил, тетрагидропиранил, винилоксикарбонил, о-нитрофенилсульфонил, дифенилфосфонил, п-толуолсульфонил или бензил; и
где Y2 водород, бензил или бензилоксикарбонил,
R23 метил, карбоксил, гидроксиметил, СНО, метоксикарбонил, СН2NR11R12 или NR11R12, а
R24 метил, карбоксил, гидроксиметил, СНО, эфир гидроксиметил тетрагидропиранила, СН2NR11R12 или NR11R12, где R11 есть водород, метил или этил, а R12 водород, С16 ацил, С26 алкоксикарбонил, возможно замещенный бензилоксикарбонил, арилоксикарбонил, возможно замещенный бензилоксикарбонил, арилоксикарбонил, силил, тритил, тетрагидропиранил, винилоксикарбонил, о-нитрофенилсульфонил, дифенилсульфонил, п-толуолсульфонил или бензил; и

где Y1 водород или бензил,
R16 метил, гидроксиметил, СНО, эфир гидроксиметил тетрагидропиранила или СН2NR11R12, а
R17 метил, циано, карбоксил, гидроксиметил, СНО или CH2NR11R12, где R11 водород, метил или этил, а R12 водород, С16 ацил, С26алкоксикарбонил, возможно замещенный бензилоксикарбонил, арилоксикарбонил, силил, тритил, тетрагидропиранил, винилоксикарбонил, о-нитрофенилсульфонил, дифенилфосфонил, п-толуолсульфонил или бензил.
Термин "С16 алкил", используемый в определении R1, обозначает насыщенные одновалентные прямые или разветвленные алифатические углеводородные радикалы, имеющие от 1 до 6 атомов углерода, такие, как метил, этил, пропил, изопропил, t-бутил и т. д.
В том случае, если А углерод и взят вместе с Y, углеродом и азотом, к которым А и Y соответственно присоединяются, образуя пяти- или шестичленное кольцо, а соединения формулы 1 в единственном характерном воплощении имеют следующую формулу:
где Z представляет СН2, 0 или ковалентную связь, а D-CH2, CH=CH, CHCH3или C=CH2.
Соединения (1) изобретения могут быть получены посредством взаимодействия соединения формулы
11
с соединением формулы R2H, где R1, R2, A и Y определены выше в соответствии с формулой 1, за исключением того, что R2 включает в себя определения R3, R4, R5, R6, R7, R9 и R10-N-защитных групп NH2, CH2NH2, NHCH3, CH2NHCH3, NHC2H5 и CH2NHC2H5, а Х остаточные группы, такие как фторо-, хлоро-, бромгруппы или С13-алкилсульфонил. Азот защитные группы известны в отрасли. Примерами подходящих азотзащитных групп являются: С16 ацил, С26 алкоксикарбонил, возможно замещенный бензилоксикарбонил, арилоксикарбонил, силил, тритил, тетрагидропиранил, винилоксикарбонил, о-нитровинилсульфонилдифенилфосфонил, п-толуолсульфонил и бензил. Азотзащитные группы устраняются посредством таких методов, как гидрирование или гидролиз.
Реакция может проводиться с использованием растворителя и без него. Растворитель должен быть инертен по отношению к условиям реакции. Пригодными растворителями являются ацетонитрил, тетрагидрофуран, этанол, хлороформ, диметилсульфоксид, диметилформамид, пиридин, вода или их смеси.
Температура реакции обычно находится в пределах от 20оС до 150оС.
Реакция может благоприятно проводиться в присутствии кислотного акцептора, такого как неорганическое и органическое основание, например, щелочной металл или карбонат, бикарбонат щелочно-земельного металла, или третичный амин, например, триэтиламин, пиридин или пиколин.
Если R1 представляет С16 алкил, то переход к соответствующей кислоте может быть произведен под действием кислотных или основных условий, стандартных для гидролиза эфиров карбоновой кислоты, от 20 до 150оС.
Исходные материалы формулы II известны в отрасли, например, как раскрывается в патенте США 4.571.396 и 4.775.668. Исходные материалы формулы R2 Н имеют следующие формулы
R-H и R7___
где R3, R4, R5, R6, R7, R9 и R10 являются таковыми, как определено выше в связи с соединением формулы R2H. Характерными примерами таких исходных материалов являются соединения, приведенные на фиг. 1-3.
Получение упомянутых выше соединений с 1 по XXI объясняется ниже, где каждая часть относится к формуле получаемых соединений.
3-Азабицикло [3.1.0]гексан (V)
3-Азабицикло [3.1.0] гексан может быть получен посредством метода D.A. Byga (D. A. Wood) в Европейском патентном издании 0010799 из 1,2-циклопропандикарбоновой кислоты.
2-R3-Замещенный 3-азабицикло[3.1.0] гексаны (VI)
2 Циан-3-азабицикло[3.1.0] гексан может быть приготовлен методом D.A. Wood ЕП 0010799. Защита кольцевого азота, например, бензильной группой дает 3-бензил-2-циано-3-азабицикло[3.1.0] гексан. Восстановление нитрила алюмогидридом лития дает соединение формулы VI, в которой R3 представляет СН2NH2 и 3-N бензилируется. Это соединение и все описанные аминозамещенные азабицикло [3.1.0]гексиловые системы могут быть благополучно защищены, например, алкоксикарбонильной группой, такой как трет-бутоксикарбонил, или карбоновокислотной группой, такой как формил или ацетил, а затем дебензилированы посредством гидрирования для приготовления защищенного 2-аминометил-3-азабицикло[3.1.0] гексана. После сочетания дебензилированного диамина с хинолоновым или нафтиридиновым ядром, посредством реакции с соединением формулы II, аминозащитная группа, такая как трет-бутоксикарбонильная или ацетильная группа, может быть удалена под действием кислотных условий.
Альтернативно диамин 2-аминометил-3-бензил-3- азабицикло[3.1.0]гексан может быть формилирован или ацетилирован посредством нагревания с обратным холодильником с этиловым эфиром муравьиной кислоты, согласно процессу Moffat, ж, Орг. Хим. 27, 4058 (1962), или хлористым ацетилом. Эти амиды затем могут быть восстановлены до соответствующих аминов с помощью алюмогидрида лития, давая соединение формулы VI, в которой R3 CH2NHCH3 или CH2NHC2H5. Это соединение может быть защищено, также как, в случае конверсии выше описанного диамина 2-аминометил-3- бензил-3-азабицикло[3.1.0]гексана в 2-[(N-ацетил)аминометил] или 2-[(N-трет-бутоксикарбонил)аминометил] -3-бензил-3- азабицикло-[3.1.0]гексан, затем дебензилировано и присоединено к хинолоновому или нафтиридиновому ядрам посредством реакции с соединением формулы II.
Для случая, в котором R3 представляет СН3, выше описанный нитил 3-бензил-2-циано-3-азабицикло[3.1.0]гексан, может быть гидролизован под действием кислотных или основных условий в соответственную карбоновую кислоту и восстановлен алюмогидридом лития до спирта 3-бензил-2-гидроксиметил-3-азабицикло[3.1.0] гексана. Образование тозилата, происходящее под действием реакции восстановления посредством алюмогидрида лития, дает 2-метил родственный 3-бензил-2-метил-3-азабицикло[3.1.0]гексан, который может быть дебензилирован, как описано выше.
1-R6-замещенный-3-азабицикло[3.1.0] гексаны (VII).
Эти соединения могут быть приготовлены из нитрила 3-бензил-1-циано-3-азабицикло[3.1.0] гексана, чье приготовление описано Ачини и Опползером в Tetrahedron Letters, 1975, 369. Альтернативно нитрил может быть синтезирован из 3-[(бензил) (2,3-дигидроксипропил)амино] пропионитрила посредством бисметилсульфонирования, за которым следует двойное кольцевое смыкание с гексаметилдисилазидом натрия. Перегруппировка нитриловой функции 3-бензил-1-циано-3-азабицикло-[3.1.0] гекса- на в СН3, СН2NH2, СН2NHCH3или СН2NHC2H5 может быть проведена как указано в разделе VI.
Гидролиз 3-бензил-1-циано-3-азабицикло[3.1.0] гексана в 3-бензил-3-азабицикло[3.1.0] гексан-1-карбоновую кислоту может быть проведен под действием основных условий. Последующая реакция с дифенилфосфорил азидом в трет-бутаноле, используя процесс, описанный Ниномия, Tetrahedron, 1974, 30, 2151, дает защищенный амин 3-бензил-1-трет-бутоксикарбониламино-3-азабицикло [3.1.0] гексан. Дебензилирование, как описано выше, дает амин, который может быть соединен с хинолоновым или нафтиридоновым ядрами, посредством реакции с соединением формулы 11; кислотное удаление трет-бутоксикарбонильной группы дает конечный продукт с аминогруппой, как 1-заместитель в цепи 3-азабицикло[3.1.0]гексан.
За устранением трет-бутоксикарбонильной группы из защищенного амина с образованием 1-амино-3-бензил-3-азабицикло[3.1.0] гексана может следовать ацетилирование или формилирование, а также восстановление алюмогидридом лития, как описано выше, что приведет к получению соединения формулы VII, в которой R6 NHCH3 или NHC2H5. Оно может быть в дальнейшем обработано, как описано в VI разделе, что даст конечный продукт, несущий метиламин или этиламин в С-1 цепи 3-азабицикло[3.1.0]гексан.
6-R7-замещенный-3-азабицикло[3.1.0] гексаны (VIII).
Добавление этил диазоацетата к N-бензил-малеимиду генерирует пиразолин, который под действием термолиза дает сложный этиловый эфир 3-бензил-3-азабицикло[3.1.0] гексан-2,4-дион-6-карбоновой кислоты. Восстановление алюмогидридом лития дает 3-бензил-6- гидроксиметил-3-азабицикло-[3.1.0]гексан; Swern окисление, за которым следует образование оксима и восстановление алюмогидридом лития, дает первичный амин, который может быть защищен или обработан, как описано выше, давая соединение формулы VIII, в котором R7 представляет СН2NHCH3 или CH2NHCH2CH3.
Альтернативно 3-бензил-6-гидроксиметил-3-азабицикло[3.1.0] гексан может быть обработан как описано в разделе VI, что приводит к образованию 6-метил производного. Чтобы приготовить соединение с 6-аминогруппой, гидрогенолитическое удаление бензильной группы из 3-бензил-6-гидроксиметил-3- азабицикло[3.1.0] гексана, за которым следует введение бензилокси- карбонильной группы; Jones окисление в этом случае дает 3-бензилоксикарбонил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-6-карбоновую кислоту. Curtius перераспределение, как описано в разделе VII, с использованием дифенилфосфорил азида, дает 3-бензилоксикарбонил-6-трет-бутоксикарбониламино-3- азабицикло[3.1.0]гексан, который может быть принят за аналог, носящий первичный амин, или с которого может быть снята защита и в дальнейшем он будет обработан, как описано в разделе VII, давая соединения формулы VIII, в которых R7 NHCH3 или NHC2H5.
1,2-R6, R3-двухзамещенные-3-азабицикло[3.1.0]гексаны (IX)
Модификация процесса Oppolzer, упомянутого в разделе VII, приводит к замене образца. Для 2-метил замещенных соединений, как исходный материал, используется 3-бензиламинобутаннитрил. Для всех других 2-заместителей используется-3-(бензиламино)- 4-[(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси]-бутаннитрил, получаемый из бета-цианоаланина посредством восстановления карбоновой кислотой, спиртовой защиты и N-бензилирования, который может взаимодействовать с глицидным спиртом, давая 3-[(бензил)(2,3- дигидроксипропил)амино] -4-[(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси- бутаннитрил. За введением тозила в первичный спирт следует кольцевое смыкание под действием основных условий с образованием 3-[(бензил)(2-3 эпоксипропил)амино]-4-[(тетрагидро-2Н-пиран- 2-ил)окси] бутаннитрила; обработка гексаметилдисилазидом натрия дает 1-бензил-4-гидроксиметил-2-[(тетрагидро-2Н-пиран-2- ил) окси] метил-3-пирролидинкарбонитрил. За второй тозиляциляцией может опять следовать кольцевое смыкание под действием основных свойств с образованием 3-азабицикло [3.1.0] гексана формулы IX, в которой 2-заместитель представляет тетрагидропиранилоксиметил, 1-заместитель циан, а 3-аза азот бензилирован. Нитрильная функция последнего может быть преобразована во все заместители R6, как описано в разделе VII.
Для разработки С-2 заместителя R3 конечные С-1 заместители R6, носящие аминогруппы, могут быть защищены, как соответственные ацетамиды. Последующие кислотное устранение тетрагидропирановой (THR) защитной группы дает первичный спирт, который может быть преобразован в метильную группу, как описано в разделе VI. Альтернативно спирт может быть подвергнут Swern окислению; восстановительное аминирование, полученного альдегида с ацетатом аммония, метиламином или этиламином дает соответственные амины формулы IX, в которых R6 CH3 или аминозащищенные СН2NH2, СН2NHCH3, CH2NHC2H5, NH2, NHCH3 или NHC2H5, а R3 CH2NH2, CH2NHCH3, CH2NHC2H5. Защита полученного в результате 2-амина может проводиться, как описано выше, посредством трет-бутоксикарбонильной защитной группы; устранение бензильной группы посредством гидрирования дает свободный вторичный амин, который может быть сопряжен с хинолоновым или нафтиридоновым ядрами, за чем следует кислотное устранение ацетамидных и трет-бутоксикарбонильных групп.
2,6-R3, R7-двузамещенные-3-азабицикло[3.1.0]гексаны (Х)
Эти соединения могут быть получены из 3-бензил-6-гидроксиметил- 3-азабицикло[3.1.0] гексана; защита также, как ТНR эфиром, за этим следует дебензилирование, что дает 6-[(тетрагидро-2Н-пиран-2- ил)окси]метил-3-азабицикло[3.1.0] гексан. Циангруппа может затем быть введена во 2-ю позицию методом Wood (Вуда), также как в разделе VI. Повторное введение бензильной группы дает 3-бензил-2- циан-6[(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси]метил-3-азаби-цикло [3.1.0]гексан, где оба заместителя частично функциоанализированы. Цианогруппа может быть превращена в нужные 2-заместители, как описано в разделе VI. Также, после защиты любого первичного или вторичного амина, как и его ацетамида, может следовать кислотное устранение тетрагидропирановой защитной группы, и превращение первичного спирта в нужный заместитель посредством метода, описанного в разделе VIII.
1,4-R9, R3 двузамещенный-3-азабицикло[3.1.0]гексаны (XI)
Эти соединения могут быть получены из метил акрилата и метилового эфира 2-бензиламино-3-[(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)ок- си]пропиoновой кислоты; нагревание этих реактивов в метаноле дает аддукт, который может быть циклизирован с помощью гексаметилдисилазида натрия до метилового эфира 1-бензил-4-оксо-5-[ (тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси]метил-3-пирролидин карбоновой кислоты. Восстановление и устранение бензильной группы выполняется с использованием скелетного никелевого катализатора гидрирования; за введением бензилоксикарбонильной группы следует метилсульфонирование вторичного спирта и промежуточная диазабицикло дегидратация, что дает метиловый эфир 1-бензилоксикарбонил-2,5-дигидро-5-[(тетрагидро-2Н- пиран-2- ил)окси]-метил-1H-пиррол-3-карбоновой кислоты. Циклопропанирование с дииoдометаном и цинк/серебрянным элементом, согласно методу Дениса (Denis), Синтез, 1972, 549, дает бицикло[3.1.0] гексиловую систему формулы XI, в которой 1-й заместитель СО2СН3, 4-й заместитель тетрагидропиранилоксиметил, а 3-й азот, защищенный бензилоксикарбонилом. Эфир может быть восстановлен до соответственного спирта, в котором 1 заместитель гидроксиметил с боргидридом лития, или гидролизован гидроокисью натрия до соответственной кислоты, где 1 заместитель СО2Н. Два этих соединения подвергаются обработке, как описано в разделе VIII, чтобы получить нужный 1-заместитель R9; после защиты 1-заместителя, 4-заместитель R3может быть получен из тетрагидропиранил-защищенного спирта, как в разделе IX. Устранение 3-бензилоксикарбонильной группы может быть выполнено посредством гидрирования.
1,6-R6, R7-двузамещенный-3-азабицикло[3.1.0]гексаны (XII)
Эти соединения могут быть получены из трет-бутил акрилата и метилового эфира N-бензилглицина, затем посредством метода, описанного в разделе XI синтезируется 1-бензилоксикарбонил- 2,5-дигидро-1H-пиррол-3-карбоновая кислота, трет-бутиловый эфир. Циклопропанирование промежуточного гексакарбонила молибдена с этилдиазоацетатом дает бициклическую систему формулы XII, в которой 1-заместитель есть трет-бутилоксикарбонил, 6-заместитель этилоксикарбонил, а 3-азот замещен бензилоксикарбонилом. За избирательным гидролизом трет-бутилового эфира с трифторуксусной кислотой может следовать восстановление промежуточным дибороводородом свободной карбоновой кислоты, и защита первичного спирта, также как его тетрагидропиранилового эфира, 6-карбоэтокси группа затем может быть превращена в нужный 6-заместитель, как описано выше, принимая во внимание соединения формулы XI; после защиты любых первичных или вторичных аминов, тетрагидропираниловая группа может быть удалена под действием кислотных условий, а первичный спирт может быть преобразован в нужный 1-заместитель методом, описанном в разделе VIII.
1,5-R6, R9-двузамещенные-3-азабицикло[3.1.0]гексаны (XIII)
Эти соединения получают из 1-бензил-4-гидроксиметил-3-пирролидин карбонитрила, чье приготовление описано Ачини и Опползером, как упоминается в разделе VII. За защитой первичного спирта следует гидролиз и этерификация нитрила, дающие метиловый эфир 1-бензил- 4-[(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-окси] метил-3-пирроли-дин карбоновой кислоты. Бензильная группа может быть удалена и заменена бензилоксикарбонильной группой. Введение тиофенильной группы может быть выполнено посредством депротонирования с гидридом натрия и реакции полученного энолата с S-фенилбензолтиосульфонатом, что дает метиловый эфир 1-бензилоксикарбонил-4- [(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-окси]-метил-3- тиофенил- 3-пирролидинкарбоновой кислоты. Окисление серы перекисью водорода, за которым следует термолиз полученной окиси сернистого алкила, дает метиловый эфир алкена 1-бензилоксикарбонил-2,5- дигидро-4-[(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси]-метил-3- пирролидинкарбоновой кислоты. Циклопропанирование с дииодометаном дает бициклическую систему формулы XIII, в которой 1-заместитель представляет метоксикарбонил, 5-заместитель тетрагидропиранилоксиметил, а 3-аза замещен бензилоксикарбонилом, который в дальнейшем может быть получен, также как, в разделе XII, что дает все двузамещенные соединения.
2,4-R3, R10-двузамещенные 3-азабицикло[3.1.0]гексаны (XIV)
Эти соединения могут быть получены из 3-бензил-2-гидроксиметил- 3-азабицикло[3.1.0]-гексана посредством защиты первичного спирта тетрагидропираниловым эфиром, реакции дебензилирования, введением цианогруппы в 4 позицию, и переход в нужные 2- и 4-заместители, согласно методам, описанным в разделе Х.
3-азабицикло[4.1.0]гептан (XV)
Реакция I-бензил-1,2,5,6 тетрагидропиридина с диазометаном и иодидом цинка, согласно методу attia, Инд. хим. Ж. 16В, 98 (1978), дает 3-бензил-3-азабицикло[4.1.0]-гептан. Гидрогенолитическое устранение бензильной группы дает 3-азабицикло-[4.1.0]-гептан.
6-R9-замещенный 3-азабицикло[4.1.0]гептаны (XVI)
Реакция 3-бензиламино-1,2-дигидроксипирана с 4-бромбутаннитрилом дает 4-[(бензил) (2,3-дигидроксипропил)амино] бутаннитрил. Обработка этого соединения, также как, в разделе VII дает 3-бензил-6-циан-3-азабицикло[4.1.0]гептан. Нитрильная группа этого соединения может быть превращена в необходимые 6-R9 заместители, как описано в разделе VII.
5-R5 замещенные-3-азабицикло[4.1.0]гептаны (XVII)
Эти соединения могут быть получены из 3-азабицикло[4.1.0]гептана- 4-один, описанного в патенте США 4.262.124. Реакция с гидридом натрия и бромидом бензила дает 3-бензил-3- азабицикло[4.1.0]гептан-4-один, который может быть подвергнут обработке сильным основанием, таким как гексаметилдисилазид лития, а затем вступает в реакцию с формальдегидом. Последующая защита результирующего первичного спирта тетрагидропираниловым эфиром дает 3-бензил-5-[(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)ок- си] метил-3- азабицикло[4.1.0]гептан-4-один. Затем восстановление алюмогидридом лития дает бициклическую систему формулы XVII, в которой 5-заместитель представляет тетрагидропиранил-защищенный гидроксиметил. Этот заместитель после кислотного устранения ТНР группы может быть превращен в нужный 5-R5-заместитель посредством использования метода, описанного в разделе VIII.
4-R3-замещенные-3-азабицикло[4.1.0] гептаны (XVIII)
Эти соединения могут быть получены из 2-гидроксиметилпиридина посредством защиты первичного спирта тетрагидропираниловым эфиром, реакцией с иодидом бензила и восстановлением борогидридом натрия, согласно методу описанному Sashida и Tsuchiya, Хим. фарм. бюл. 32, 4600 (1984), что дает 2-бензил-2-[(тетрагидро-2Н-пиран- 2-ил)окси]-метил-1,2,3,6-тетрагидропиридин. Циклопропанирование с диазометан-(цинк иодидом, согласно методу Attia в разделе XV, дает 3-бензи-4[(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси]метил- 3-азабицикло[4.1.0] гептан. За кислотным устранением тетрагидропираниловой группы могут следовать методы, описанные в разделе VIII, что дает необходимый 4-R3-заместитель.
2-R4-замещенный-3-азабицикло[4.1.0] гептаны (XIX)
Соединения этого типа могут быть получены из бицикло[3.1.0] гексана-3-один посредством депротонизации сильным основанием, таким как гексаметилдисилазид лития, за чем следует гашение полученного энолата формальдегидом и защита полученного первичного спирта тетрагидропираниловым эфиром, что дает 2-[(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси] метил- бицикло[3.1.0]гексан-3- один. Перераспределение Бэкмана этого соединения посредством соответственного оксима тозилата дает 2-[(тетрагидро- 2Н-пиран-2-ил)окси]метил-3-азабицикло[4.1.0] гептан-4-один. Реакция с бромидом бензила, за которой следует восстановление алюмогидридом лития, дает 3-бензил-2-[(тетрагидро- 2Н-пиран- 2-ил)окси]метил-3-азабицикло[4.1.0] гептан; защищенный гидроксиметил 2-заместитель может быть превращен в нужный 2-заместитель, используя методы, описанные в разделе IX.
1-R6-замещенный-3-азабицикло[4.1.0] гептаны (ХХ)
Реакция 3-(бензиламино)пропаннитрила с 4-бром-1,2-бутандиолом дает 3-[(бензил) (3,4-дигидроксибутил)амино]пропаннитрил. Обработка этого соединения, также как, в разделе VII дает 3-бензил-1-циан-3-азабициколо[4.1.0]гептан. Нитрильная группа может быть превращена в нужный 1-R6-заместитель, как описано в разделе VII.
7-R-замещенный-3-азабицикло[4.1.0] гептаны (XXI)
Эти соединения могут быть получены из 1-бензил-5,6-дигидро- 2(1H)-пиридинона посредством реакции с этил диазоацетатом в присутствии гексакарбонил молибденового катализатора, что дает этиловый эфир 3-бензил-2-оксо-3-азабицикло[4.1.0] гептан-7-карбоновой кислоты, который может быть восстановлен алюмогидридом лития, давая 3-бензил-7-гидроксиметил-3-азабицикло [4.1.0]гептан. Использование методов из раздела VIII дает нужный 7-R7-заместитель.
Фармацевтические приемлемые кислотодобавочные соли соединений (1) готовятся традиционным образом, посредством обработки раствора или суспензии свободного основания (1) фармацевтически приемлемой кислотой в количестве около одного химического эквивалента. Обычные при выделении солей используются концентрационная и рекристаллизационная техники. Примером пригодных кислот являются: уксусная, молочная, янтарная, малеиновая, винная, цитрусовая, глюконовая, аскорбиновая, бензойная, метансульфоновая, р-толуолсульфоновая, коричная, фумаровая, фосфиновая, хлористоводородная, бромистоводородная, иодистоводородная, сульфаминовая и сульфоновая кислоты.
Фармацевтически приемлемые катионовые соли соединений (1) могут быть приготовлены традиционными методами из соответственных кислот, т. е. посредством реакции с одним эквимолярным количеством основания. Эти катионовые соли не повышают токсичность соединения по отношению к живым организмам. Примерами подходящих катионовых солей являются соли щелочных металлов, таких как, натрий или калий, щелочноземельные металлы, такие как магний или кальций, а также аммиак или органические амины, такие как диэтаноламин или N-метилглюкамин.
Новые соединения формулы 1 и фармацевтически приемлемые кислотодобавочные их соли используются при обработке бактериальных инфекций широкого спектра, особенно при обработке грамположительных бактериальных штаммов.
Соединения изобретения могут назначаться отдельно, но как правило назначаются в смеси с фармацевтическим носителем, выбранным в соответствии с предназначенным курсом приема и стандартом фармацевтической практики. Например, они могут назначаться орально или в форме таблеток, содержащих такие носители, как крахмал или лактоза, или в капсулах отдельно, или в смеси с носителями, или в форме эликсиров или суспензий, содержащих ароматические или цветовые агенты. В случае с животными, они благоприятно включаются в пищу или питьевую воду в концентрации от 5 до 5000 единиц на тысячу, предпочтительнее 25-500 ч. на тысячу. Они могут вводиться, например, внутримышечно, внутривенно или подкожно. Для внутренних вливаний они лучше всего используются в форме стерильных водных растворов, которые могут содержать другие растворенные вещества, например, достаточно соли или глюкозы, делающих раствор изотонным. В случае с животными, соединения могут назначаться внутримышечно или подкожно в дозировках от 0,1 до 50 мг/кг/ день, благоприятнее 0,2-10 мг/кг/день, доза дается один раз в день или делится на 3 раза в день.
Изобретение также дает фармацевтические составы, содержащие эффективные антибактериальные количества соединения формулы (1) вместе с фармацевтически приемлемым разбавителем или носителем.
Эти соединения изобретения могут назначаться людям для лечения бактериальных заболеваний или орально, или парентерально, орально в дозах около 0,1 до 500 мг/кг/день, благоприятно 0,5-50 мг/кг/день, даваясь единожды в день, или 3 раза в день. Для внутримышечного или внутривенного назначения дозовые уровни около 0,1-20 мг/кг/день, преимущественно 0,5-50 мг/кг/день. В то время как, внутримышечные назначения могут дозироваться единожды или 3 раза в день, внутривенное назначение может включать непрерывное капание. Обязательно бывают отклонения, зависящие от веса и состояния объекта, подвергающегося лечению, и особенно от курса лечения, выбранного специалистом.
Антибактериальная активность соединений изобретения доказывается испытаниями, проведенными согласно повторяющейся технике Стира (Steer), которая является стандартным контрольным испытательным методом in vitro, описанным Е. Стиром и др. Антибиотики и хемотерапия, 9, 307 (1959).
В следующих методах приготовления и примерах температуры измерены в градусах Цельсия.
Препарат А.
1. N-бензил-N-(2-цианэтил)-3-амино-1,2-пропандиол
Раствор глицидного спирта (25,4 мл, 0,383 моля/ и 3-(бензиламино) пропионитрил/50 мл, 0,319 моля/ в этаноле /383 мл/ грелся с обратным холодильником в течение 65 ч. Устранение растворителя под действием пониженного давления оставило желтое масло, которое было разделено на этил ацетат и воду. Органический слой промывался водой, насыщенным раствором хлорида натрия и высушивался сульфатом натрия. Фильтрация и концентрация в вакууме привели к образованию масла (75 г), которое очищалось посредством колоночной хроматографии (растворитель для элюирования: 5% метанол в хлороформе), давая собственно продукт (55,3 г, 0,236 моля, 74% выход), как бесцветное масло, 1НNЯМР(CDCl3): 7,35 (м, 5Н), 3,86 (g, J 13 Гц, 1H), 3,8 (м, 2Н), 3,64 (g, J 13 Гц, 1H), 3,53 (g.g. J 13,5 Гц, 1H), 3,20 (шир. с. 1H), 2,95 (м, 1H), 2,84 (м, 1H), 2,75 (dd, J 12,8 Гц, 1H), 2,63 (d, d, J 13, 4 Гц, 1H), 2,50 (м, 2Н).
2. N-бензил-N-(2-цианэтил)-3-амино-1,2-бис (метансульфонил-окси)пропан.
Раствор названного соединения препарата А.I. (11,2 г, 47,8 ммоля) и триэтиламина (8,14 мл, 105 ммоля) в хлориде метилена (480 мл) охлаждался до -10оС и подвергался воздействию метансульфонил хлорида (16,6 мл, 119 ммолей). После 85 мин температурного воздействия -10оС реакционная смесь выливалась в насыщенный водный раствор бикарбоната натрия. Водный слой экстрагировался дважды хлоридом метилена, а комбинированные органические слои очищались сульфатом магния. Фильтрация и устранение растворителя в вакууме дает собственно продукт в виде желтого масла (18,0 г, 47,6 ммолей, выход 99%), который использовался без очистки. 1H ЯМР (CDCl3): 7,31 (м, 5Н), 4.75 (м, 1H), 4.45 (dd, J 12,3, 1H), 4.27 (dd, J 12,6 Гц, 1H), 3.68 (АВ квартет, J 12 Гц, 2Н), 3.07 (с, 3Н), 3.02 (с, 3Н), 2,88 (м, 4Н), 2.48 (м, 2Н).
3. 3-бензил-1-циан-3-азабицикло[3.1.0] гексан
N-бензил-N-(2-цианэтил)-2,3-диметан-сульфонил-пропиламин (32,25 г, 85,2 ммоля) был растворен в бензоле (800 мл), охлажден до -10оС и обработан гексаметилдисилазидом натрия (170 мл 1M раствора в тетрагидрофуране, 170 ммоля). После 2 ч реакционная смесь была погашена насыщенным раствором хлорида аммония и три раза экстрагировалась хлоридом метилена. Комбинированные органические слои осушались сульфатом магния, фильтровались и концентрировались в вакууме. Хроматографическая очистка (растворитель для элюирования: 4:1 гексан: этил ацетат) дает названный продукт в виде желтого масла (8,23 г, 41,5 ммоля, выход 49%). 1H ЯМР (CDCl3): 7.26 (м, 5Н), 3,59 (с, 2Н), 3.11 (g, J 9 Гц, 1H), 2.94 (g, J 9 Гц, 1H), 2.54 (g, J 9 Гц, 1H), 2.47 (dd, J 10, 4 Гц, 1H), 2.03 (м, 1H), 1,57 (м, 1H), 1.57 (м, 1H), 1.10 (dd, J 8,5 Гц, 1H).
4. 1-аминометил-3-бензил-3-азабицикло[3.1.0]гексан.
Алюмогидрид лития (70 мл 1M раствора в диэтиловом эфире, 7% моля) добавлялся к раствору 3-бензил-1-циан-3-азабицикло[3.1.0]гексана (3.35 г, 16,9 ммоля) в тетрагидрофуране (200 мл). После выдерживания при комнатной температуре в течение 18 ч реакционная смесь последовательно обрабатывалась водой (2.6 мл), гидроокисью натрия (2.6 мл 15% водного раствора) и еще раз водой (7,8 мл). Смесь фильтровалась и фильтрат концентрировался под действием пониженного давления, давая названный продукт в виде вязкого желтоватого масла (3.47 г, выход 100%), которое использовалось без очистки, 1H ЯМР (CDCl3): 7.20 (м, 5Н), 3.54 (АВ квартет, J 12 Гц, 2Н), 2.92 (g, J 8 Гц, 1H), 2.87 (g, J 9 Гц, 1H), 2.81 (g, J 13 Гц, 1H), 2.59 (g, J 13 Гц, 1H), 2.33 (dd, J 8,4 Гц, 1H), 2,25 (g, J 7 Гц, 1H), 1.10 (м, 1H), 0.97 (м, 1H), 0.30 (dd, J 8,5 Гц, 1H).
5. 3-бензил-1-[(N-трет-бутоксикарбонил)аминометил] 3-азабицикло[3.1.0] гексан.
Раствор названного соединения препарат А.4.(2.19 г, 10.8 ммоля) и триэтиламин (1.8 мл, 13 ммоля) в водном диоксане (8,8 мл воды и 80 мл диоксана) обрабатывался дикарбонатом ди-трет-бутила-2.6 г 11,9 ммоля). После выдерживания при комнатной температуре в течение 1 ч, реакционная смесь делилась на части между насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и дихлорметаном. Органический слой высушивался сульфатом натрия, фильтровался и концентрировался в вакууме, давая вязкое слегка желтое масло. Очистка колоночной хроматографией (растворитель для элюирования: 95:5:0,5 хлорофом:метанол:концентрированная гидроокись аммония) дала собственно продукт в виде бесцветного масла (3.27 г, 10.8 ммоля, выход 100%), 1Н ЯМР (CDCl3) 7.26 (м, 5Н), 4.54 (шир. с. 1H), 3.60 (АВ квартет, J 13 Гц, 2Н), 3.35 (м, 1H), 3.11 (gg, J 14,6 Гц, 1H), 2.93 (м, 2Н), 2.41 (gg, J 10,4 Гц, 1H), 2.31 (g, J 8 Гц, 1H), 1.44 (с, 9Н), 1.23 (м, 1H), 1.07 (м, 1H), 0.40 (gg, J 8,4 Гц, 1H).
6. 1-[(N-трет-бутоксикарбонил)аминометил)]-3- азабицикло[3.1.0]гексан
Названный продукт препарата А.5. [3.27 г, 10,8 ммоля) и 10% палладий в углероде (3.44 г) смешивались с этанолом (500 мл), а результирующая суспензия обрабатывалась форматом аммония (2.04 г, 32,5 ммоля) и грелась 7 мин при 60о. Реакционная смесь охлаждалась, фильтровалась через диатомовую землю (торговая марка Целит), а твердый отжатый осадок на фильтре тщательно промывался хлороформом. Устранение растворителя в вакууме привело к образованию желто-белого остатка, который очищался посредством колоночной хроматографии (растворитель для элюирования: 89:10:1 хлороформ:метанол:концентрированная гидроокись аммония), давая собственно продукт в виде белого твердого вещества, температура плавления 131,5-132,5о (1.53 г, 7.2 ммоля, выход 67%). 1H ЯМР (CDCl3): 4.63 (шир.с. 1H), 3.31 (gg, J 12,6 Гц, 1H), 3.24 (м, 1H), 2.88 (м, 4Н), 1.40 (с, 9Н), 1.23 (м, 1H), 0,54 (м, 1H), 0,42 (м, 1H).
Препарат В
1. 1-[(N-ацетил)аминометил]-3-бензил-3-азабицикло[3.1.0]гексан
Смесь собственно продукта соединения препарата А.4. (1.65 г, 8.16 ммоля) и триэтиламин (1.7 мл, 12 ммоля) обрабатывалась ангидридом уксусной кислоты (20 мл) и перемешивалась при комнатной температуре в течение 18 часов. Реакционный раствор разбавлялся хлороформом, промывался насыщенным раствором бикарбоната натрия, насыщенным раствором хлорида натрия, высушивался сульфатом магния и фильтровался. Устранение растворителя в вакууме приводило к образованию собственно продукта в виде вязкого желтого масла (1.97 г, 8.06 ммоля, 99% выхода). 1H ЯМР (CDCl3): 7.25 (м, 5Н), 5.46 (шир.с. 1H), 3.61 (g, J 13 Гц, 1H), 3.51 (g, J 13 Гц, 1H, 3.48 (м, 1H), 3.16 (gg, J 14,5 Гц, 1H), 2.90 (g, J 9 Гц, 2Н), 2.38 (gg, J 9 Гц, 1H), 2.25 (g, J 9 Гц, 1H), 1.94 (с, 3Н), 1.22 (м, 1H), 1.05 (м, 1H), 0.39 (gg, J8,4 Гц, 1H).
2. 1-[(N-ацетил)аминометил]-3-азабицикло[3.1.0]гексан
Раствор названного соединения примера В. 1. (197.4 мг, 0.80 ммоля) в этаноле (15 ммолей) подвергался действию палладия в углероде (10% 254,4 мг, 0.24 ммоля) и муравьиного аммония (151,3 мг, 2.4 ммоля). Реакционная смесь перемешивалась при комнатной температуре в течение 30 мин, затем фильтровалась через диатомовую землю (торговая марка Селит). Бесцветный фильтрат концентрировался в вакууме, давая названный продукт в виде бесцветного полутвердого вещества (149,4 мг, количественный). 1H ЯМР (CDCl3): 3.42 (с, 2Н), 3.25 (м, 4Н), 2.00 (с, 3Н), 1.6 (м, 1H), 0,84 (м, 1H), 0,71 (м, 1H).
Препарат С
1. 3-бензил-1-[N-(трет-бутоксикарбонил)этиламинометил] -3 -азабицикло[3.1.0] гексан
Соединение препарата А.4. (1,1 г, 5,4 ммоля) растворялось в метаноле (55 мл) и обрабатывалось уксусной кислотой (0.31 мл. 5.4 ммоля), ацетальдегидом (0.30 мл, 5.4 ммоля) и цианоборогидридом натрия (341 мг, 5.4 ммоля). Реакционная смесь перемешивалась при комнатной температуре в течение 18 ч, затем она разбавлялась водой и хлоридом метилена и подкислялась до рН 1 с помощью 6 н. хлористоводородной кислотой. Затем добавлялся карбонат калия до тех пор пока рН водного слоя стало равно 10; смесь экстрагировалась трижды хлоридом метилена, и комбинированные органические слои высушивались сульфатом натрия, фильтровались и концентрировались в вакууме. Остаток подвергался силикагелевой хроматографии (растворитель для элюирования: 89:10:1 хлороформ: метанол: концентрированная гидроокись аммония), давая бесцветное масло (390 мг, 2: 1 смесь 3-бензил-1-этиламинометил-3- азабицикло[3.1.0]гексана и 1-аминометил-3-бензил-3- азабицикло[3.1.0] гексана). Это вещество растворялось в диоксане (18 мл) и воде (2 мл) и обрабатывалось триэтиламином (0,7 мл, 5,0 ммоля) и ди-трет-бутил дикарбонатом (1,1 г, 5,0 ммоля); реакционная смесь перемешивалась 18 ч при комнатной температуре. Раствор делится на части хлоридом метилена и насыщенным раствором бикарбоната натрия. Водный слой трижды экстрагировался хлоридом метилена, а комбинированные органические слои высушивались сульфатом магния, фильтровались и концентрировались в вакууме. Результирующее бесцветное масло подвергалось очистке на Хроматотроне (торговая марка) (растворитель для элюирования: 400:10:1 хлороформ: метанол: концентрированная гидроокись аммония), что приводило к получению названного продукта в виде желтого масла (277 мг, 0.84 ммоля, выход 16%). 1H NMR (CDCl3): 7.30 (м, 5Н), 3.65 (шир. с, 2Н), 3.30 (м, 4Н), 3.00 (м, 2Н), 2.44 (м, 2Н), 1.48 (с, 9Н), 1.25 (м, 1H), 1.15 (м, 1H), 1.12 (т. J 7 Гц, 3Н), 0,46 (шир. с, 1H).
2. 1-[N-(трет-бутоксикарбонил)этиламинометил]-3- азабицикло[3.1.0]гексан
Названное соединение препарата С.1. (266.2 мг, 0.80 ммоля) было растворено в этаноле (8 мл), обработано муравьиным аммонием (152 мг, 2.4 ммоля) и 10% -ным раствором палладия в углероде (280 мг) и грелось 10 мин при 60о. Реакционная смесь фильтровалась через диатомовую землю (торговая марка Селит), а фильтрат концентрировался в вакууме; осадок смешивался с хлороформом и фильтровался еще раз, давая, после устранения растворителя, бесцветное масло. Это вещество очищалось посредством силикагелевой хроматографии (растворитель для элюирования: 95:5:0.5 хлороформ:метанол:конц. гидроксид аммония), давая названный продукт в виде бесцветного масла (45,6 мг, 0,19 ммоля, выход 24%), 1H ЯМР (CDCl3): 3.43 (шир.с, 2Н), 3.24 (шир. с, 2Н), 2.90 (м, 3Н), 2.46 (шир. с, 2Н), 1.42 (с, 9Н), 1.22 (шир.с, 1H), 1.08 (т, J 7 Гц, 3Н), 0.55 (м, 1H), 0.46 (м, 1H).
Препаpат D.
1. 3-бензил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-1-карбоновая кислота
Раствор 3-бензил-1-циан-3-азабицикло[3.1.0]гексана (2.77 г, 14.0 ммоля) и гидроокись бария (4.47 г, 14.2 ммоля) в воде (100 мл) грелись с обратным холодильником в течение 18 ч. Затем реакционная смесь охлаждалась и доводилась до нейтрального значения рН посредством серной кислоты. Густая белая смесь фильтровалась и промывалась дважды этанолом и дважды водой. Фильтрат концентрировался в вакууме, осадок смешивался с горячим этанолом и фильтровался снова. Фильтрат концентрировался, давая названный продукт (2.91 г, 13,4 ммоля, 96% выход). 1H ЯМР (Д2О): 7.50 (шир. с, 5Н), 4.36 (с, 2Н), 3.9 (шир. с, 1H), 3.6 (м, 1H), 3.5 (шир. м, 2Н), 2.14 (шир. с, 1H), 1.53 (шир. с, 1H), 1.09 (шир. с, 1H).
2. 3-бензил-1-изопропоксикарбониламино-3-азабицикло[3.1.0]гексан
Смесь названного соединения препарата Д.1. (4.72 г, 21.7 ммоля), дифенилфосфорил азид (4.68 мл, 21.7 ммоля) и триэтиламин (6 мл, 43 ммоля) в изопропаноле (210 мл) грелось при 80о в течение 18 ч. Летучие вещества отводились в вакуум, а оставшееся масло было растворено в бензоле. Бензоловый раствор промывался водой, водным раствором бикарбоната натрия, насыщенным хлоридом натрия, а затем высушивался сульфатом магния. Фильтрация и устранение растворителя в вакууме дало темное масло, которое очищалось посредством силикагелевой хроматографии (растворитель для элюирования: 289:10:1 хлороформ: метанол: концентрированный гидроксид аммония), что дает названный продукт в виде твердого вещества желтого цвета температура плавления 88о (3.5 г, 12.8 ммоля, выход 59%). 1H ЯМР (CDCl3): 7.26 (м, 5Н), 4.92 (м, 2Н), 3.60 (с, 2Н), 3.03/9, J 8 Гц, 1H/, 2.87 (g, J 9 Гц, 1H), 2.61 (шир. с, 1H), 2.51 (g, J8 Гц, 1H), 1.52 (шир. с, 1H), 1.32 (шир. с, 1H), 1.21 (g, J 6 Гц, 6Н), 0.73 (gg, J 8,4 Гц, 1H).
3. 1-амино-3-бензил-3-азабицикло[3.1.0] гексан
Названный компонент препарата Д.2. (1.43 г, 5.21 ммоля) обрабатывался хлористоводородной кислотой (7 мл 12М раствора) и грелось при 100о в течение 18 ч. Затем реакционная смесь концентрировалась в вакууме, давая вязкое масло, которое очищалось посредством силикагелей хроматографии (растворитель для элюирования: 189:10:1, затем 89:10:1, затем 85:14:1 хлороформ: метанол: концентрированная гидроокись аммония). Таким образом названный продукт получался в виде масла (661 мг, 3.51 ммоля, выход 67%). 1HNMR (CDCl3): 7.27 (м, 5Н), 3.60 (с, 2Н), 3.02 (g, J 8 Гц, 1H), 2.84 (g, J9 Гц, 1H), 2.50 (gg, J 8,4 Гц, 1H), 2.33 (g, J 8 Гц, 1H), 1.9 (очень шир. с, 2Н), 1.18 (м, 1H), 1.09 (м, 1H), 0,63 (gg, J 8, 4 Гц, 1H).
4. 1-ацетиламино-3-бензил-3-азабицикло[3.1.0]гексан
Хлористый ацетил (0.273 мл, 3.85 ммоля) добавлялся по каплям в течение 5 мин к раствору названного соединения препарата Д.3. (144.7 мг, 0.77 ммоля), диметиламинопиридина (47 мг, 0,38 ммоля) и триэтиламина (1.6 мл, 11.5 ммоля) в тетрагидрофуране (10 мл). Реакционная смесь перемешивалась при комнатной температуре в течение 18 ч. затем раствор отделялся в вакууме, а остаток разбавлялся хлористым метиленом. Этот органический раствор промывался водным раствором бикарбоната натрия, затем насыщенным водным раствором хлорида натрия; после высушивания сульфатом магния, раствор фильтровался и концентрировался в вакууме, давая темно-красное масло. Очистка колоночной хроматографией (растворитель для элюирования: 189:10:1 хлороформ: метанол: концентрированная гидроокись аммония) дает названный продукт в виде желтого масла (89.5 мг, 0.39 ммоля, выход 51%). 1H ЯМР (CDCl3): 7.25 (м, 5Н), 5.96 (шир. с, 1IH), 3.60 (м, 2Н), 3.07 (g, J 8 Гц, 1H), 2.87 (d, J 9 Гц, 1H), 2.63 (gg, J 9 Гц, 1H), 2.51 (d, J 8 Гц, 1H), 1.90 (с, 3Н), 1.52 (м, 1H), 1.35 (м, 1H), 0.70 (gg, J 95 Гц, 1H).
5. 1-ацетиламино-3-азабицикло[3.1.0] гексан
Названное соединение препарата Д.4. (77,8 мг, 0.34 ммоля) растворялся в этаноле (20 мл) и обрабатывался палладием в углероде (10% 105 мг, 0,09 ммолей); после добавления муравьиного аммония (78 мг, 1,24 ммоля) реакционная смесь грелась при 60о в течение 1 ч. Реакционная смесь фильтровалась через диатомовую землю (тоpговая марка Селит), диатомовая земля тщательно промывается этанолом, и смешанные фильтраты концентрируются в вакууме, давая желто-зеленое масло. Очистка силикагелевой хроматографией (растворитель для элюирования: 1: 1 хлороформ: метанол с 1% гидроксида аммония), давая названный продукт в виде вязкого масла (26.1 мг, 0.186 ммоля, 55% выхода). 1H ЯМР/C3O/: 3.10 (м, 2Н), 2.87 (g, J 11 Гц, 1H), 2.84 (g, J 11 Гц, 1H), 1.90 (с, 3Н), 1.55 (м, 1H), 0.88 (g, J 7 Гц, 2Н).
Препарат Е
1. Этиловый эфир 5-бензил-1,3а, 4,5,6а-гексагидро- 4,6-диоксопироло[3,4-c]пиразол-3-карбоновая кислота
Диазоацетат этила (13 г, 114 ммолей) в диэтиловом эфире (100 мл) добавлялся по каплям к раствору N-бензилмалеимида (10 г, 53 ммоли) в диэтиловом эфире (250 мл). Результирующая смесь перемешивалась 18 ч; затем растворитель удалялся в вакууме, а результирующий остаток делился на части между хлоридом метилена и водой. Органический слой высушивался сульфатом натрия, фильтровался и концентрировался, давая названный продукт в виде белого твердого вещества, температура плавления 145-146ос разложением (16 г, 53 ммоли, 100% выход). 1Н ЯМР (CDCl3): 7.31 (м, 5Н), 7.02 (шир. с. 1H), 4.89 (gg, J 11,2 Гц, 1H), 4.65 (с, 2Н), 4.55 (g, J 10 Гц, 1H), 4.36 (кв, J 7 Гц, 2Н), 1.37 (т, J 7 Гц, 3Н).
2. Этиловый эфир [1 α, 5 α, 6 α]-3-бензил-3-азабицикло [3.1.0]-гексан-2,4-дион-6-карбоновой кислоты
Названное соединение препарата Е.1. (99 г, 0.33 ммоли) было подвергнуто термолизу на масляной бане при 185о; после 1,5 ч реакционная смесь охлаждалась до комнатной температуры и продукт перекристаллизовывается из диэтилового эфира, давая названный продукт в виде белого твердого вещества, температура плавления 100-101о (31.2 г, 114 ммолей, 35% выход), 1H ЯМР(CDCl3) 7,29 (с, 5Н), 4.50 (с, 2Н), 4.17 (кв, J 7 Гц, 2Н), 2.86 (g, J 3 Гц, 2Н), 2.28 (т, J 3 Гц, 1H), 1.26 (т, J 7 Гц, 3Н).
3. [1 α, 5 α, 6 α]-3-бензил-6-гидроксиметил-3- азабицикло[3.1.0]-гексан
Раствор этил 3-бензил-3-азабицикло[3.1.0]-гексан-2,4-дион- 6-карбоксилата (2.73 г, 10 ммолей) был добавлен к суспензии алюмогидрида лития (1,5 г, 40 ммолей) в тетрагидрофуране (250 мл). Результирующая смесь грелась с обратным холодильником в течение 28 ч. Реакционная смесь гасилась насыщенным водным раствором хлорида аммония (2 мл) и фильтровалась; фильтрат концентрировался в вакууме, давая названный продукт в виде бесцветного масла (1.69 г, 8.3 ммоля, 83% выход). 1H ЯМР (CDCl3): 7.27 (м, 5Н), 3.58 (с, 2Н), 3.43 (g, J7 Гц, 2Н), 2.96 (g, J 8 Гц, 2Н), 2.35 (шир. д. J 9 Гц, 2Н), 1.58 (м, 1H), 1.28 (с, 2Н).
4. [1 α, 5 α, 6 α]-3-бензил-3-азабицикло[3.1.0]гексан- 6-карбоксальдегид
Диметилсульфоксид (0,48 мл, 6,8 ммолей) было добавлено к хлориду щавелевой кислоты (0,33 мл, 3,8 ммоли), имеющего температуру 65о, в хлориде метилена (80 мл). Раствор названного соединения препарата Е.3. (0,75 г, 3,7 ммоли) в хлориде метилена (20 мл) затем был добавлен к реакционной смеси, также при -65о. После добавления триэтиламина (2,0 мл, 16 ммолей), смесь нагревалась до комнатной температуры. Затем растворитель удалялся в вакууме, а остаток разделялся на части водой и диэтиловым эфиром. Комбинированные органические слои высушивались сульфатом натрия, фильтровались и концентрировались, давая светло-коричневое масло. Колоночная хроматография (растворитель для элюирования: 20% уксусный этил в гексане) давала названный продукт в виде светло-зеленого масла (574 мг, 2,85 ммолей, выход 77%). 1H ЯМР (CDCl3): 9.26 (g, J 5 Гц, 1H), 7.24 (м, 5Н), 3.59 (с, 2Н), 3.03 (g, J 9 Гц, 2Н), 2.45 (шир. g, J 9 Гц, 2Н), 2.40 (м, 1H), 2.06 (шир. с, 2Н).
5. [1 α, 5 α, 6 α]-3-бензил-3-азабицикло[3.1.0] гексан-6-карбоксальдегид оксим
Раствор названного соединения препарата Е.4. (3.2 г, 16 ммолей) в этаноле (160 мл) обрабатывался ацетатом натрия (4.25 г, 60 ммолей) и гидрохлоридом гидроксиламина (3.2 г, 46 ммолей) и перемешивался 18 ч. После удаления растворителя в вакууме, остаток разделялся на части между хлоридом метилена и водным карбонатом калия. Комбинированные органические слои высушивались сульфатом натрия и концентрировались, давая названный продукт (3.29 г, 15.2 ммолей, выход 95%), 1H ЯМР (CDCl3, смесь геометрических изомеров вокруг оксима): 7.28 (м, 5Н), 7.07 и 6.06 (g, J 8, 9 Гц, 1H), 3.61 и 3.60 (с, 2Н), 3.07 и 3.04 (g, J 9 Гц, 2Н), 2.75 и 2.10 (м, 1H), 2.41 (м, 2Н), 1,64 (м, 2Н).
6. [1 α, 5 α, 6 α]-6-аминометил-3-бензил-3- азабицикло[3.1.0]-гексан
Названное соединение препарата Е.5. (3.2 г, 14 ммолей) растворялось в тетрагидрофуране (150 мл) и обрабатывалось алюмогидридом лития (1,85 г, 49 ммолей). Результирующая суспензия грелась с обратным холодильником в течение 12 ч. Добавлялась вода (5 мл) и насыщенный натриево-калиевый раствор винной кислоты (2 мл); смесь перемешивалась 1 ч. Добавлялся сульфат магния и смесь фильтровалась; устранение растворителя из фильтрата давало названный продукт в виде желтого масла (2,3 г, 11 ммолей, выход 78%). 1H ЯМР (CDCl3): 7.27 (м, 5Н), 3.58 (с, 2Н), 2.96 (g, J9 Гц, 2Н), 2.50 (g, J 7 Гц, 2Н), 2.34 (g, J 9 Гц, 2Н), 1.38 (м, IH), 1.32 (шир. с, 2Н), 1.19 (шир. с, 2Н).
7. [1 α, 5 α, 6 α]-3-бензил-6-[трет-бутоксикарбонил) аминометил]-3-азабицикло[3.1.0]гексан
Названное соединение препарата Е.6 (150 мг, 0.74 ммоли) растворялось в диоксане (9 мл) и воде (1 мл) и обрабатывалось триэтиламином (0.15 мл, 1,1 ммоли) и дикарбонатом ди-трет-бутила (165 мг, 0,76 ммоли). Результирующий раствор взбалтывался в течение 1,5 ч, а затем делился на части диэтиловым эфиром и водой. Комбинированные органические слои высушивались сульфатом натрия, фильтровались, концентрировались в вакууме, давая названный продукт в виде бледно-зеленого масла (216 мг, 0.71 ммоли, выход 96%). 1H ЯМР (CDCl3): 7.27 (м, 5Н), 4.73 (шир. с, 1H), 3.57 (с, 2H), 2.97 (м, ЧН), 2.34 (шир. д, J 9 Гц, 2Н), 1.44 (м, 10Н), 1.25 (шир. с, 2Н).
8. [1 α, 5 α, 6 α]-6-[трет-бутоксикарбонил)аминометил-3- азабицикло[3.1.0]гексан
Смесь названного соединения препарата Е.7 (240 мг, 0.79 ммоли), 10% палладий в углероде (240 мг) и муравьиной аммоний (240 мг, 3,8 ммоли) в этаноле (10 мл) перемешивались при комнатной температуре 0,5 ч. Смесь фильтровалась и концентрировалась, давая липкое твердое вещество, которое смешивалось с хлоридом метилена и фильтровалось. Удаление растворителей под действием пониженного давления давало желтое масло, которое выкристаллизовывалось из этилового эфира, давая названный продукт в виде белого твердого вещества с температурой плавления 95-97оC (148 мг, 0,70 ммоли, выход 89% 1H ЯМР (CDCl3): 8.47 (шир. с, 1H), 4.80 (шир. с, 1H), 3.33 (м, 4Н), 3.06 (м, 2Н), 1.66 (шир. с, 2Н), 1.43 (с, 9Н), 1.23 (шир. с, 1H).
Пример F
[1 α, 5 α, 6 α]-6-гидроксиметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан
Соединение [1 α, 5 α, 6 α]-3-бензил-6-гидроксиметил-3- азабицикло[3.1.0] гексан (2,5 г, 12 ммоли) растворялось в метаноле (200 мл), обрабатывалось гидроокисью аммония в углероде (20% содержания палладия, 500 мг) и перемешивалось при 1 атм водорода в течение 4,5 ч. Реакционная смесь фильтровалась и концентрировалась в вакууме; остаток смешивался с ацетонитрилом и кристаллизовался. Фильтрация давала названный продукт в виде аморфного белого твердого тела, температура плавления 98-100о (1.16 г, 10.2 ммоли, выход 85%). 1H ЯМР (CDCl3): 3,49 (g, J 7 Гц, 2Н), 2.98 (g, J 11 Гц, 2Н), 2,85 (шир. с, J 12 Гц, 2Н), 1.67 (шир. с, 2Н), 1.33 (м, 2Н), 0,89 (м, 1H).
2. [1 α, 5 α, 6 α]-3-бензилоксикарбонил-6-гидроксиметил- 3-азабицикло[3.1.0]гексан.
Названное соединение препарата F. 1 (1.0 г, 8.8 ммоли) растворялось в диоксане (40 мл) и воде (40 мл) и обрабатывалось бикарбонатом натрия (3 г, 36 ммоли) и эфиром бензила хлоруксусной кислоты (1.3 мл, 9.1 ммоли). После 30 мин, реакционная смесь экстрагировалась ацетатом этила; комбинированные органические слои высушивались сульфатом натрия, фильтровались и концентрировались, давая названный продукт в виде масла (2.15 г, 8.7 ммоли, выход 99% ), 1H ЯМР (CDCl3): 7.32 (шир. с, 5Н), 5.08 (с, 2Н), 3.65 (м, 2Н), 3.46 (м, 4Н), 1.45 (м, 24), 0.91 (м, 1H).
3. [1 α, 5 α, 6 α]-3-бензилоксикарбонил-3-азабицикло [3.1.0]гексан-6-карбоновая кислота
Раствор названного соединения препарата F.2. (2.1 г, 8.5 ммоли) в ацетоне (50 мл) обрабатывалось по каплям реактивом Джонса до тех пор, пока оранжевый цвет не стал постоянным. Затем добавлялся изопропанол для того, чтобы погасить избыток окислителя, и результирующая смесь разделялась на части водой и хлоридом метилена. Органические слои высушивались сульфатом натрия, фильтровались и концентрировались, давая названный продукт в виде масла (2,08 г, 8.0 ммоли, выход 94%). 1H ЯМР (CDCl3): 7.32 (шир. с, 5Н), 5.08 (с, 2Н), 3.72 (м, 2Н), 3.50 (шир. с, 2Н), 2.13 (шир. с, 2Н), 1.47 (т, J 3 Гц, 1H).
4. [1 α, 5 α, 6 α]-3-бензилоксикарбонил-6-трет- бутоксикарбониламино-3-азабицикло[3.1.0]гексан
Диэнилфосфорил азид (865 мл, 4 ммоля), триэтиламин (1.1 мл, 8 ммоли) и названное соединение препарат F.3. (1.0 г, 3.83 ммоля) растворялись в t-бутаноле (45 мл) и грелись с обратным холодильником 18 ч. Затем растворитель удалялся в вакууме, а остаток разделялся на части водой и уксусным этилом. Комбинированные органические слои высушивались сульфатом натрия и концентрировались, давая остаток, который очищался колоночной хроматографией (растворитель для элюирования: 40% уксусный этил в гексане). Названный продукт был получен в виде масла (772 мг, 2.3 ммоли, выход 60%). 1H ЯМР (СDCl3): 7.31 (с, 5Н), 5.06 (с, 2Н), 4.65 (шир. с, 1H), 3.70 (м, 2Н), 3.46 (м, 2Н), 2.26 (шир. с, 1H), 1.67 (шир. с, 2Н), 1.41 (с, 9Н).
5. [1 α, 5 α, 6 α]-6-трет-бутоксикарбониламино- 3-азабицикло-[3.1.0] гексан
Раствор названного соединения препарата F.4. (58 мг, 0.17 ммоли) обрабатывался палладием в углероде (10% к весу, 60 мг) и муравьиным аммонием (60 мг, 1 ммоли) и грелся 15 мин при 65о. Затем реакционная смесь фильтровалась через Супер-сель, а фильтрат концентрировался в вакууме, давая названный продукт в виде твердого вещества (28 мг, 0.14 ммоли, выход 82%). 1H ЯМР (CDCl3): 4.65 (шир. с, 1H), 3.14 (g, J12 Гц, 2Н), 2.93 (м, 2Н), 2.30 (шир. с, 1H), 1.59 (шир. с, 2Н), 1.44 (с, 9Н).
Следующие примеры иллюстрируют изобретение.
П р и м е р 1. 7-(3-азабицикло[3.1.0]гекс-3-ил)- 1-циклопропил-6-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-хинолин-3-карбоновая кислота
Раствор солянокислой соли 3-азабицикло[3.1.0] гексана (157 мг, 1.31 ммоли), приготовленного также, как описано в (патенте США 4.183.857) в диметилсульфоксиде (13 мл) обрабатывался 1-циклопропил-6,7-дифтор-1,4-дигидро-4-оксо-хинолин-3-кар-боновой кислотой (348 мг, 1.31 ммоля) и триэтиламином (0.58 мл, 3.9 ммоли) и грелся в течение 18 ч. Фильтрация реакционной смеси привела к образованию белого твердого в-ва, которое очищалось колоночной хроматографией (растворитель для элюирования: 1% уксусная кислота в хлороформе, 5% уксусная кислота в хлороформе, метанол), давая названный продукт в виде белого твердого вещества, точка плавления 290о (186 г, 0.43 ммоли, 33% выход). 1H ЯМР (DMCO-d6): 8.54 (с, 1H), 7.75 (g, J 14 Гц, 1H), 7.08 (g, J 9 Гц, 1H), 3.83 (gg, J 4, 10 Гц, 2Н), 3.73 (шир. с, 1H), 3.62 )шир, g, J 10 Гц, 2Н), 1.77 (м, 2Н), 1.30 (g, J 6 Гц, 2Н), 1.14 (шир. с, 2Н), 0.77 (м, 1H), 1.30 (м, 1H).
П р и м е р 2. А. 7-{1-[N-трет-бутоксикарбонил/аминометил]-3-азабицикло[3.1.0] -гекс-3-ил} -1-ци клопропил-6-фтор-1,4- дигидро-4-оксохинолин-3-карбоновая кислота
Смесь 1-[(N-трет-бутоксикарбонил)аминометил]-3- азабицикло[3.1.0]гексана (0.30 г, 1.41 ммоли) и триэтиламина (0.39 мл, 2.8 ммоли) в ацетонитриле (20 мл) обрабатывалась 1-циклопропил-6,7-дифтор-1,4-дигидро-4-оксо-хинолин-3-карбоновой кислотой (0.375 г, 1.41 ммоли) и грелась при 50о в течение 21 ч. Затем температура повысилась до 80о, грелась 24 ч. Затем фильтрация реакционной смеси дала названный продукт в виде белого твердого вещества, температура плавления 235.5-236о (508 мг, 1.11 ммоли, выход 79%), 1H ЯМР (CDCl3/CD3OD): 8.62 (с, 1H), 7.84 (g, J 14 Гц, 1H), 6.88 (g, J7 Гц, 1H), 5.06 (очень шир. с, 1H), 3.84 (м, 2Н), 3.68 (м, 1H), 3.58 (м, 1H), 3.48 (м, 1H), 3.36 (шир. с, 2Н), 1.64 (м, 1H), 1.45 (с, 9Н), 1.36 (м, 2Н), 1.17 (м, 2Н), 0.87 (м, 1H), 0.66 (м, 1H).
В. Солянокислая соль 7-(1-аминометил-3-азабицикло[3.1.0] гекс-3-ил)-1-циклопропил-6-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-хинолин-3- карбоновой кислоты
Названное соединение примера 2А (442.8 мг, 0.97 ммоли) было смешано с соляной кислотой (3,0 мл 6М раствора) и уксусной кислотой (3.0 мл), и грелось 1 ч при 100о. Результирующий раствор охлаждался и концентрировался в вакууме посредством азеотропной дистилляции с толуолом, давая желтый остаток, который растирался в порошок с изопропанолом и фильтровался. Получался названный продукт в виде белого твердого вещества, температура плавления 250-261о с разложением (350 мг, 0.89 ммоли, выход 92%). 1H ЯМР (DMCO-d6): 8.57 (с, 1H), 7.79 (g, J 13 Гц, 1H), 7.11 (g, J7 Гц, 1H), 4.00 (м, 1H), 3,81 (м, 1H), 3.71 (g, J 9 Гц, 2Н), 3.70 (м, 1H), 3.18 (g, J 11 Гц, 1H), 3.06 (g, J 11 Гц, 1H), 1.88 (м, 1H), 1.38 (шир. g. J 7 Гц, 2Н), 1.16 (шир. с, 2Н), 1.0 (м, 1H), 0.68 (м, 1H).
П р и м е р 3. А. 7-{(1-[N-трет-бутоксикарбонил)аминометил] 3-азабицикло[3.1.0] гекс-3-ил} -1-циклопропил-6,8-ди- фтор-1,4- дигидро-4-оксо-хинолин-3-карбоновая кислота
Смесь 1-[(N-трет-бутоксикарбонил)аминометил]-3-азабицикло [3.1.0]гексана (501 мг, 2.35 ммоли) и триэтиламин (0.655 мл, 4.7 ммоли) в ацетонитриле обрабатывались 1-циклопропил-6,7,8-трифтор- 1,4-дигидро-4-оксо-хинолин-3-карбоновой кислотой (668,3 мг, 2.35 ммоли) и грелось при 80о 24 ч. Фильтрация реакционной смеси дала названный продукт в виде белого твердого вещества, температура плавления 188-189.5о (851 мг, 1.79 ммоли, 76% выход). 1H ЯМР (CDCl3): 14.6 (с, 1H), 8.72 (c, 1H), 7.80 (gg, J 13.2 Гц, 1H), 4.67 (шир. с, 1H), 3.94 (м, 1H), 3.83 (g, J10 Гц, 1H), 3.76 (с, 2Н), 3.66 (g, J 10 Гц, 1H), 3.42 (gg, J 14,6 Гц, 1H), 3.29 (шир. gg, J14,6 Гц, 1H), 1.44 (шир. с, 10Н), 1.24 (м, 2Н), 1.12 (м, 2Н), 0.70 (м, 2Н).
В. 7-[1-аминометил-3-азабицикло-[3.1.0]гекс-3-ил] 1-циклопропил-6,8-дифтор-1,4-дигидро-4-оксо-хинолин-3-карбоно- вой кислоты, солянокислая соль
Названное соединение примера 3В (779.4 мг, 1.63 ммоли) смешивалось с соляной кислотой (5,0 мл 6М раствора) и уксусной кислотой (5.0 мл) и грелось при 100о 1.75 ч. Результирующий раствор охлаждался и концентрировался в вакууме азеотропной дистилляцией с толуолом, давая остаток, который растирался в порошок вместе с изопропанолом и фильтровался. Названный продукт получался в виде светло-желтого твердого тела, температура плавления 251о с разложением (556 мг, 1.35 ммоли, 83% выход).1H ЯМР (DMCO-d6): 8.63 (с. 1H), 7.74 (шир. g, J 13,2 Гц, 1H), 4.08 (м, 1H), 3.90 (g, J 10 Гц, 1H), 3.70 (м, 3Н), 3.17 (g, J 13 Гц, 1H), 3.03 (g, J 13 Гц, 1H), 1.73 (м, 1H), 1.15 (м, 4Н), 0.93 (м, 1H), 0.66 (м, 1H).
П р и м е р 4. А. 7-(1-[(N-трет-бутоксикарбонил)аминометил] 3-азабицикло[3.1.0] гекс-3-ил)-1-циклопропил-6-фтор-1,4-дигид- ро-4- оксо-1,8-нафтиридин-3-карбоновая кислота
Смесь 1-[(N-трет-бутоксикарбонил(аминометил]-3- азабицикло[3.1.0]гексана (52.5 мг, 0.24 ммоли) и триэтиламина (66 мл, 0.48 ммоли) в ацетонитриле ( 3 мл) обрабатывалась 7-хлор-1-циклопропил-6-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-1,8-нафтиридин-3- карбоновой кислотой (70 мг, 0.24 ммоли) и грелось при 80о 20 ч. Фильтрация реакционной смеси давала названный продукт в виде белого твердого вещества, температура плавления 234о с разложением (89.0 мг, 0.19 ммоли, 79% выход). 1H ЯМР (CDCl3): 8.66 (с, 1H), 7.96) g, J12 Гц, IH), 4.72 (шир. с, 1H), 4.11 (м, 2Н), 3.80 (м, 2Н), 3.58 (м, 1H), 3.36 (g, J 6 Гц, 2Н), 1.60 (м, 1H), 1.43 (с, 9Н), 1.22 (м, 2Н), 1.02 (м, 2Н), 0.88 (м, 1H), 0.58 (м, 1H).
В. 7-[1-аминометил-3-азабицикло[3.1.0] гекс-3-ил]-1- циклопропил-6-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-1,8-нафтиридин-3- карбоновой кислоты солянокислая соль
Названное соединение примера 4А (89 мг, 0.194 ммоли) смешивалось с соляной кислотой (1,5 мл, 6М раствор) и уксусной кислотой (1.5 мл) и грелось при 100о в течение 1 ч. Результирующий раствор охлаждался и концентрировался в вакууме посредством азеотропной дистилляции с толуолом, давая остаток, который растирался в порошок с изопропанолом и фильтровался. Названный продукт получался в виде светло-желтого твердого вещества, температура плавления 283о с разложением (48,4 мг, 0.122 ммоли, 64% выход). 1H ЯМР (DMCOd6): 8.52 (с, 1H), 8.16 (шир. с, 1H), 7.95 (g, J 13 Гц, 1H), 4.18 (м, 1H), 4.02 (м, 1H), 3.86 (м, 2Н), 3.66 (м, 1H), 3.08 (м, 2Н), 1.86 (м, 1H), 1.24 (м, 2Н), 1.06 (м, 3Н), 0.61 (м, 1H).
П р и м е р 5. А. 7-(1-[(N-трет-бутоксикарбонил)аминометил]-3- азабицикло[3.1.0] гекс-3-ил)-1-циклопропил-6-фтор-8-метокси- 1,4- дигидро-4-оксо-хинолин-3-карбоновая кислота
Смесь 1-[(N-трет-бутоксикарбонил)аминометил]-3- азабицикло-[3.1.0]гексана (209.6 мг, 0.99 ммоли) и триэтиламина (0.273 мл, 1.96 ммоли) в диметилсульфоксиде (10 мл обрабатывалась 1-циклопропил-6,7-дифтор-8-метокси-1,4-дигидро-4-оксо-хинолином- 3-карбоновой кислотой (242.9 мг, 0.82 ммоли) и грелось при 80о в течение 42 ч. Затем реакционная смесь концентрировалась в вакууме и результирующее твердое вещество растиралось в порошок с изопропанолом, давая продукт в виде белого твердого вещества, температура плавления 212-213о с разложением (183 мг, 0,376 ммоли, 46% выход). IH ЯМР (CDCl3): 8.79 (с, IH), 7.79 (д, J 13 Н Гц, IH), 4.69 (м, IH), 3.99 (м, IH), 3.66 (м, 4Н), 3.57 (с, 3Н), 3.48 (м, IH), 3.27 (м, IH), 1.58 (шир. м, IH), 1.46 (с, 9Н), 1,19 (м, 2Н), 0.98 (м, 2Н), 0.72 (м, 2Н).
В. 7-[1-аминометил-3-азабицикло[3.1.0] гекс-3-ил] -1- циклопропил-6-фтор-8-метокси-1,4-оксо-хинолин-3-карбоновая кислота
Названное соединение примера 5А. (166.7 мг, 0.34 ммоли) смешивалось с соляной кислотой (2.5 мл, 6М раствор) и уксусной кислотой (2.5 мл) и грелось при 100о в течение 3,5 ч. Результирующий раствор охлаждался и концентрировался в вакууме посредством азеотропной дистилляции с гептаном, давая остаток, который растирался в порошок вместе с изопропанолом и эфиром. Затем продукт растворялся в воде (2 мл), доводился до рН 8.5 раствором гидроокиси натрия (0.1 н) и фильтровался, давая названный продукт в виде зеленоватого твердого вещества, температура плавления 194-196о (36.6 мг, 0.095 ммоли, 28% выход). IH ЯМР (D2O) NaoD): 8.50 (с, IH), 7.62 (д, J 14 Гц, IH), 4.05 (шир. с, IH), 3.71 (д, J 10 Гц, IH), 3.55 (с, 3Н), 3.5 (м, 3Н), 2,90 (шир. J 13 Гц, IH), 2.70 (шир. д, J 13 Гц, IH), 1.44 (шир. с, IH), 1.11 (м, 2Н), 0.90 (шир. с, 2Н), 0.62 (м, 2Н).
П р и м е р 6. А. Этиловый эфир 7-(1-[(N-ацетил)аминометил] 3-азабицикло[3.1.0]-гекс-4-ил)-6-фтор-1-(2,4-дифторфенил)- 1,4-дигидро-4-оксо-1,8-нафтиридин-3-карбоновой кислоты
Смесь 1-[(N-ацетил)аминометил]-3-азабицикло[3.1.0]гексан (115.5 мг, 0.75 ммоли) и триэтиламина (312 мл, 2.25 ммоли) в ацетонитриле (20 мл) обрабатывался этиловым эфиром 7-хлор-6-фтор-1-(2,4-дифторфенил)-1,4-дигидро-4-оксо-1,8- нафтиридин-3-карбоновой кислоты (283 мг, 0.74 ммоли) и грелась при 80о 20 ч. Дополнительный 1-(N-ацетил)-аминометил-3- азабицикло[3.1.0]гексан (97 мг) добавлялся порциями около 2,5 ч, пока тонкослойная хроматография не подтвердила отсутствие исходного нафтиридина. Реакционная смесь концентрировалась в вакууме и остаток хроматографировался на селикогеле (растворитель для элюирования: 189:10:1 хлороформ: метанол: концентрированная гидроокись аммония). Названный продукт получался в виде бесцветного масла (280.3 мг, 0.56 ммоли6 76% выход). IH ЯМР (CDCl3): 8.36 (с, IH), 7.93 (д, J 13 Гц, IH), 7.37 (шир. с, IH), 7.07 (шир. с, 2Н), 6.15 (шир. с, IH), 4.36 (кв, J 7 Гц, 2Н). 3.48 (м, 6Н), 2.02 (с, 3Н), 1.50 (м, IH), 1.37 (т, J 7 Гц, 3Н), 0.81 (м, IH), 0.43 (м, IH).
В. Солянокислая соль 7-[1-аминометил-3-азабицикло[3.1.0]гекс- 3-ил]-6-фтор-1-(2,4-дифторфенил)-1,4-дигидро-4-оксо-1,8- нафтиридин-3-карбоновой кислоты
Названное соединение примера 6А (231.2 мг, 0.46 ммоли) смешивалось с соляной кислотой (3 мл 6М раствора) и уксусной кислотой (3 мл) и подогревалось при 100о в течении 24 часов. Результирующий раствор охлаждался и концентрировался в вакууме, давая остаток, который смешивался с изопропанолом и изопропиловым эфиром, и фильтровался. Фильтрат концентрировался, а продукт растирался в порошок с малым количеством холодного изопропанола, давая белое твердое вещество, которое растворялось в минимальном количестве раствора гидроокиси натрия и подкислялось соляной кислотой до тех пор, пока не появлялся осадок. Фильтрация давала названный продукт в виде желтого твердого вещества, температура плавления 201-203о (40 мг, 0.086 ммоли, выход 19%). IH ЯМР (D2O/NaoD): 8.25 (с, IH), 7.80 (д, J 13 Гц, IH), 7.45 (м, IH), 7.15 (м, 2Н), 3.5 (очень шир. м, 4Н), 2.70 (шир. д. J 13 Гц, IH), 2.60 (шир. д. J 13 Гц, IH), 1.39 (шир. с, IH), 0.68 (шир. с, IH), 0.20 (шир. с, IH).
П р и м е р 7. А. 7-(1-[N-(трет-бутоксикарбонил)этиламинометил] 3-азабицикло[3.1.0] гекс-3-ил)-1-циклопропил-6-фтор-1,4-дигидро-4- оксо-хинолин-3-карбоновая кислота
Смесь 1-[N-(трет-бутоксикарбонил)этиламинометил]-3-азабицикло [3.1.0]гексана (45.3 мг, 0.18 ммоли) и триэтиламина (50 мл, 0.36 ммоли) в ацетонитриле (5 мл) обрабатывалась 1-циклопропил-6,7- дифтор-1,4-дигидро-4-оксо-хинолин-3-карбоновой кислотой (50.0 мг, 0.18 ммоли) и грелась при 80о 18 ч. Фильтрация реакционной смеси приводила к образованию названного продукта в виде белого твердого вещества (26.8 мг, 0.055 ммоли, выход 31%). IH ЯМР (СDCl3): 8.67 (с, IH), 7.90 (д, J 15 Гц, IH), 6.89 (д, J 7 Гц, IH), 3.87 (шир. с, 2Н), 3.5 (м, 5Н), 3.3 (шир. с, 2Н), 1.6 (м, IH), 1.49 (с, 9Н), 1.33 (м, 2Н), 1.14 (м, 5Н), 0.83 (м, IH), 0.68 (м, IH).
В. Солянокислая соль 7-(1-этиламинометил-3-азабицикло [3.1.0]гекс-3-ил)-1-циклопропил-6-фтор-1,4-дигидро-4- оксо-хинолин-3-карбоновой кислоты
Названное соединение примера 7А (20.2 мг, 0.042 ммоли) смешивалось с соляной кислотой (0.75 мл 6М раствора) и уксусной кислотой (0.75 мл) и грелось 2 ч при 100o. Результирующий раствор концентрировался в вакууме и остаток растирался в порошок с изопропанолом и высушивался в вакууме, давая названный продукт в виде желтого твердого вещества, температура плавления 289-293о с разложением (11.2 мг, 0.027 ммоли, 63% выход). IH ЯМР (DMCO-d6), 107о): 8.6 (с, IH), 7.85 (д, J 14 Гц, IH), 7.2 (д, J 7 Гц, IH), 4.05 (м, IH), 3.75 (м, 4Н), 3.3 (д, J 10 Гц, IH), 3.2 (д, J 10 Гц, IH), 2.9 (м, 2Н), 1.95 (м, IH), 1.45 (м, 2Н), 1.3 (т, J 7 Гц, 3Н), 1.2 (м, 3Н), 0.75 (м, IH).
П р и м е р 8. А. 7-(1-ацетиламино-3-азабицикло[3.1.0] гекс-3-ил)-1-циклопропил-6-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-1,8-нафтиридин-3- карбоновая кислота
Смесь 1-ацетиламино-3-азабицикло[3.1.0] гексана (150 мг, 0.70 ммоли) и триэтиламина (0.48 мл, 3.5 ммоли) в ацетонитриле (7 мл) обрабатывалась 7-хлор-1-циклопропил-6-фтор-1,4-дигидро-4-оксо- 1,8-нафтиридин-3-карбоновой кислотой (192.1 мг, 0.68 ммоли) и грелось 18 ч при 80о. Фильтрация реакционной смеси давала названный продукт в виде белого твердого вещества, температура плавления 275о с разложением (135.8 мг, 0.35 ммоли, выход 51%). 1H ЯМР (CDCl3): 8.55 (с, 1H), 8.49 (с, 1H), 7.96 (д, H 13 Гц, 1H), 4.22 (м, 1H), 3.98 (шир. с, 2Н), 3.81 (м, 1H), 3.68 (м, 1H), 1.82 (шир. с, 4Н), 1.12 (м, 5Н), 0.78 (м, 1H).
В. Солянокислая соль 7-(1-амино-3-азабицикло[3.1.0]гекс- 3-ил]-1-циклопропил-6-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-1,8-нафтиридин- 3-карбоновой кислоты
Названное соединение примера 8А (133 мг, 0.34 ммоли) смешивалось с соляной кислотой (2.5 мл, 6М раствор) и уксусной кислотой (2.5 мл) и грелось 18 ч при 100о. Результирующий раствор охлаждался и концентрировался в вакууме азеотропной дистилляцией с гептаном, давая остаток, который растирался в порошок с изопропанолом. Названный продукт получался в виде желтого твердого вещества, температура плавления 230о с разложением (114.7 мг, 0.30 ммоли, выход 88%). 1H ЯМР (DMCO-d6): 8.57 (с, 1H), 8.01 (д, J 12 Гц, 1H), 4.35 (м, 1H), 4.00 (м, 3Н), 3.66 (шир. с, IH), 2.15 (шир. с, 1H), 1.40 (м, 1H), 1.18 (м, 2Н), 1.09 (шир. с, 2Н), 0.91 (шир. с, 1H).
П р и м е р 9. А. Этиловый эфир 7-(1-ацетиламино-3-азабицикло [3.1.0]гекс-3-ил)-6-фтор-1-(2,4-дифторфенил)-1,4-дигидро-4- оксо-1,8-нафтиридин-3-карбоновой кислоты
Смесь 1-ацетиламино-3-азабицикло[3.1.0] гексана (60 мг, 0.28 ммоли) и триэтиламина (195 мл, 1.4 ммоли) в ацетонитриле (10 мл) обрабатывалась этиловым эфиром 7-хлор-6-фтор-1-(2,4- дифторфенил)-1,4-дигидро-4-оксо-1,8-нафтиридин-3-карбоновой кислоты (95.6 мг, 0.25 ммоли) и грелась 20 ч при 80о. Реакционная смесь концентрировалась в вакууме, разбавлялась хлороформом и промывалась насыщенным раствором бикарбоната натрия. Органические слои высушивались сульфатом магния, фильтровались и концентрировались в вакууме. Остаток хроматографировался на селикогеле (растворитель для элюирования: 189:10:1 хлороформ: метанол: конц. гидроокись аммония), давая названный продукт в виде желтого масла (120.8 мг, 0.25 ммоли, 100% выход). 1H ЯМР (CDCl3): 8.35 (с, 1H), 8.01 (д, J 13 Гц, 1H), 7.36 (м, 1H), 7.04 (м, 2H), 6.11 (шир. с, 1H), 4.35 (кв, J 7 Гц, 2Н), 3,96 (очень шир. с, 1H), 3.69 (очень шир. с, 3Н), 1.96 (с, 3Н), 1.73 (м, 1H), 1.37 (т, J 7 Гц, 3Н), 1.06 (м, 1H), 0.71 (м, 1H).
В. Солянокислая соль 7-(1-амино-3-азабицикло[3.1.0] гекс-3-ил)-6-фтор-1-(2,4-дифторфенил)-1,4-дигидро-4- оксо-1,8-нафти- ридин-3-карбоновой кислоты
Названное соединение примера 9А (116 мг, 0.24 ммоли) смешивалось с соляной кислотой (3 мл 6М раствор) и уксусной кислотой (3 мл), и грелось 18 ч при 100о. Результирующий раствор охлаждался и концентрировался в вакууме, давая остаток, который кристаллизовался из эфира/метанола. Результирующее твердое вещество растворялось в 0.5 н. раствором гидроокиси натрия и фильтровалось. Затем фильтрат подкислялся соляной кислотой до тех пор, пока не появлялся осадок. Фильтрация результирующей смеси давала названный продукт в виде рыжевато-коричневого твердого вещества, температура плавления 205о с разложением (31.2 мг, 0.069 ммоли, выход 29%). 1H ЯМР (D2O/NaOH): 8.26 (с, 1H), 7.76 (д, J=13 Гц, 1H), 7.42 (м, 1H), 7,15 (м, 2Н), 3,82 (очень шир. с, 1H), 3.4 очень шир. с, 3Н), 1.41 (шир. с, 1H), 0,86 (м, 1H), 0.29 (шир. с, 1H).
П р и м е р 10. А. Этиловый эфир 7- ([1 α, 5 α, 6 α]-6-[N- трет-бутоксикарбонил)-аминометил-3-азабицикло[3.1.0] -гекс- 3-ил)-1-циклопропил-6-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-1,8-нафтиридин-3-карбоновой кислоты
Раствор [1.5.6] -6-[(трет-бутоксикарбонил)-аминометил] 3-азабицикло [3.1.0] гексана (75 мг, 0.35 ммоли) в ацетонитриле (10 мл) и триэтиламина (2 мл) обрабатывался этиловым эфиром 7-хлор-1-циклопропил-6-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-1,8- нафтиридин-3-карбоновой кислоты (105 мг, 0.34 ммоли) и грелся при 80о в течении 18 ч. Устранение растворителя в вакууме дало остаток, который подвергался колоночной хроматографии (растворитель для элюирования: хлороформ, затем 5% метанол в хлороформе), давая названный продукт (132 мг, 0.27 ммоли, 79% выход). 1H ЯМР (CDCl3): 8.41 (с, 1H), 7.98 (д, J 13 Гц, 1H), 4.7 (шир. с, 1H), 4.35 (кв, J 7 Гц, 2Н), 4.08 (шир. д, J 11 Гц, 2Н), 3.72 (шир. д, J 11 Гц, 2Н), 3.45 (шир. с, 1H), 3.10 (м, 2Н), 1.55 (шир. с, 2Н), 1.40 (с, 9Н), 1.36 (т, J 7 Гц, 3Н), 1.15 (м, 2Н), 0.98 (шир. с, 2Н), 0.90 (шир. с, 1H).
В. Солянокислая соль 7-([1 α, 5 α, 6 α]-6-аминометил-3- азабицикло[3.1.0]гекс-3-ил)-1-циклопропил-6-фтор-1,4- дигидро-4- оксо-1,8-нафтиридин-3-карбоновой кислоты
Названное соединение примера 10.А (110 мг, 0.23 ммоли) растворялись в соляной кислоте (6н, 6 мл) и уксусной кислоте (6 мл) и грелось с обратным холодильником 18 ч. Затем растворитель устранялся в вакууме, а остаток перекристаллизовывался из ацетонитрил/метанола. Названный продукт получался в виде прозрачных белых угольчатых кристаллов, температура плавления 272о с разложением (27 мг, 0.068 ммоли, 30% выход). 1H ЯМР (D2O, 93o): 9.5 (с, 1H), 8.6 (д, J14 Гц, 1H), 5.0 (шир. д, J 10 Гц, 2Н), 4.7 (шир. д, J 10 Гц, 2Н), 45 (шир. с, 1H), 3.8 (д. J 6 Гц, 2Н), 2.7 (шир. с, 2Н), 2.1 (м, 2Н), 1.8 (шир. с, 3Н).
П р и м е р 11. А. Этиловый эфир 7-[1 α, 5 α, 6 α]-6-трет- бутоксикарбониламино-3-азабицикло[3.1.0] гекс-3-ил] -1- циклопропил-6-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-1,8-нафтири- дин-3- карбоновой кислоты
Раствор [1 α, 5 α, 6 α] -6-трет-бутоксикарбонил-амино-3- азабицикло[3.1.0] гексана (149 мг, 0.75 ммоли) в ацетонитриле (25 мл) и триэтиламина (3 мл) обрабатывался этиловым эфиром 7-хлор-1- циклопропил-6-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-1,8-нафтиридин-3- карбоновой кислоты (230 мг, 0.74 ммоли), и грелся при 80о 15 ч. Устранение растворителя в вакууме давало остаток, который подвергался колоночной хроматографии (растворитель для элюирования: хлороформ), давая вещество, которое при растирании с диэтиловым эфиром, давало названный продукт (206 мг, 0.45 ммоли, 60% выход). 1H ЯМР (CDCl3): 8.46 (с, 1H), 8.04 (д, J 13 Гц, 1H), 4.80 (шир. с, 1H), 4.37 (кв, J 7 Гц, 2Н), 4.17 (шир. д, J 11 Гц, 2Н), 3.81 (шир. д, J 11 Гц, 2Н), 3.46 (м, 1H), 2.38 (шир. с, 1H), 1.89 (шир. с, 2Н), 1.45 (с, 9Н), 1.39 (т, J 7 Гц, 3Н), 1.18 (м, 2Н), 0.99 (м, 2Н).
В. Соль дихлоргидрата 7-([1 α, 5 α, 6 α]-6-амино-3- азабицикло[3.1.0] гекс-3-ил)-1-циклопропил-6-фтор-1,4- дигидро-4-оксо-1,8-нафтиридин-3-карбоновой кислоты
Названное соединение примера 11.А (170 мг, 0.37 ммоли) растворялось в соляной кислоте (6н, 10 мл) и грелось с обратным холодильником в течение 24 ч. Затем растворитель удалялся в вакууме, а остаток перекристаллизовывался из ацетонитрил-метанола. Названный продукт получался в виде бледно-желтого твердого вещества, температура плавления 180о с разложением (52 мг, 0.12 ммоли, выход 34%). 1H ЯМР/метанол-d4): 8.65 (с, 1H), 7.93 (д, J 13 Гц, 1H), 4.3 (шир. м, 2Н), 3.98 (шир. м, 2Н), 3.72 (шир. с, 1H), 2.68 (шир. с, 2Н), 1.30 (шир. с, 2Н), 1.12 (шир. с, 2Н).
П р и м е р 12. А. Этиловый эфир 7-([1 α, 5 α, 6 α]-6-трет-бутоксикарбониламино-3-азабицикло[3.1.0] гекс- 3-ил)-фтор-1-(2,4-дифторфенил)-1,4-дигидро-4-оксо-1,8- нафтиридин-3-карбоновой кислоты
Раствор [1 α, 5 α, 6 α]-6-трет-бутоксикарбониламино- 3-азабицикло[3.1.0] гексана (200 мг, 1.01 ммоли) в ацетонитриле (35 мл) и триэтиламина (5 мл) обрабатывался этиловым эфиром 7-хлор-6-фтор-1-(2,4-дифторфенил)-1,4-дигидро-4-оксо-1,8- нафтиридин-3-карбоновой кислоты (385 мг, 1.01 ммоли) и грелся при 90о в течение 18 ч. Удаление растворителя в вакууме давало остаток, который делился на части между уксусным этилом и водой. Органические слои обрабатывались активированным углем, фильтровались и концентрировались, затем остаток подвергался колоночной хроматографии (растворитель для элюиpования: 5% метанол в хлороформе). Полученное таким образом вещество перекристаллизовывался из диэтилового эфира, давая названный продукт (296 мг, 0.54 ммоли, 54% выход). 1H ЯМР (CDCl3): 8.35 (с, 1H), 8.06 (д, J 13 Гц, 1H), 7.37 (м, 1H), 7.05 (м, 2Н), 4.72 (очень шир. с, 1H), 4.37 (кв, J 7 Гц, 2Н), 3.81 (очень шир. д, 2Н), 3.55 (шир. м, 2Н), 2.26 (шир. с, 1H), 1.78 (шир. с, 2Н), 1.43 (с, 9Н), 1.38 (т, J 7 Гц, 2Н).
В. Солянокислая соль 7-([1 α, 5 α, 6 α]-6-амино-3-азабицикло- [3.1.0]гекс-3-ил)-6-фтор-1-(2,4-дифторфенил)-1,4-дигидро-4- оксо-1,8-нафтиридин-3-карбоновой кислоты
Названное соединение примера 12.А (250 мг, 0.46 ммоли) было растворено в соляной кислоте (6н, 20 мл) и грелось с обратным холодильником в течение 24 ч. Затем растворитель был удален в вакууме, а остаток растирался с ацетонитрилом, промывался диэтил эфиром и перекристаллизовывался из ацетонитрила-метанола. Названный продукт образовывался в виде бледно желтого твердого вещества, температура плавления 246оС разложением (116 мг, 0.26 ммоли, выход 57% ). 1H ЯМР (Метанол d4): 8.68 (с, 1H), 7,96 (д, J 13 Гц, 1H), 7.57 (м, 1H), 7.22 (м, 1H), 7.14 (м, 1H), 3.82 (очень шир. с, 2Н), 3.62 (очень шир. с, 2Н), 2.37 (шир. с, 1H), 2.03 (шир. с, 2Н).
Дополнительные примеры.
П р и м е р 13. Этиловый эфир 7-([1 α, 5 α, 6 α]-6-трет- бутоксикарбониламино-3-азабицикло-[3.1.0]гекс-3-ил)-6-фтор-1- (2,4-дифторфенил)-1,4-дигидро-4-оксо-хинолин-3-карбоновой кислоты
Раствор (1 α, 5 α, 6 α)-6-трет-бутоксикарбониламино-3- азабицикло-[3.1.0] -гексана (210 мг, 1.06 ммоля) и этилового эфира 6,7-дифтор-1-(2,4-дифторфенил)-1,4-дигидро-4- оксохинолин-3- карбоновой кислоты (365 мг, 1,0 ммоль) в диметилсульфоксиде (20 мл) и триэтиламине (5 мл) нагревался при 80оС в течение 60 ч. Растворитель удалялся в вакууме, остаток очищался с помощью хроматографии на колонке (элюент: хлороформ). Целевой продукт получался в виде желтой пены (432 мг, 0.79 ммоля, выход 79%).
1H ЯМР (CDCl3): 8.23 (с, 1H), 7.96 (д, J15 Гц, 1H), 7.43 (м, 1H), 7.14 (м, 2Н), 5.65 (д, J 6.9 Гц, 1H), 4.73 (шир. с, 1H), 4.34 (кв, J 7 Гц, 2Н), 3.68 (м, 2Н), 3.36 (м, 2Н), 2.31 (с. 1H), 1.78 (с, 2Н), 1.40 (с, 9Н), 1.36 (т, J 7 Гц, 3Н).
В. Мезилатная соль 7-([1 α, 5 α, 6 α]-6-амино-3-азабицикло- [3.1.0]-гекс-3-ил)-6-фтор-1-(2,4-дифторфенил)-1,4-дигидро-4- оксохинолин-3-карбоновой кислоты
Суспензия соединения примера 13.А (400 мг, 0.73 ммоля) в диоксане (25 мл) и воде (25 мл) обрабатывалась метасульфокислотой (0.25 мл, 3.8 ммолей) и нагревалась при 100оС в течение 18 ч. Растворители удалялись в вакууме, остаток растворялся в ацетоне, обрабатывался обесцвечивающим древесным углем и фильтровался через Целит. Обработка фильтрата эфиром давала целевой продукт в виде бледно-зеленого порошка, т. пл. 256оС (разлож.) (108 мг, 0.22 ммоля, выход 30%).
1H ЯМР (MeOD-d4) Д2О (8.62 (с. 1H), 7.85 (д. J 13 Гц, 1H), 7.71 (м. 1H), 7.35 (м. 2Н), 5.90 (м. 1H), 3.74 (м. 2Н), 3.47 (м. 2Н), 2.45 (шир. с. 1H), 2.13 (с. 2Н).
П р и м е р 14. А. 10-[(1 α, 5 α, 6 α)-6-трет- бутоксикарбониламино-3-азабицикло[3.1.0] гекс-3-ил] -9- фтор-2,3-дигидро-3-метил-7-оксо-7Н-пиридо[1.2.3-de]-1,4- бензоксазин-6-карбоновая кислота
Раствор [1 α, 5 α, 6 α]-6-трет-бутоксикарбониламино- 3-азабицикло[3.1.0] -гексана (75 мг, 0.38 ммоля) и 9,10-дифтор-2,3-дигидро-3-метил-7-оксо-7Н-пиридо [1,2,3-de)-1,4-бензоксазин-6-карбоновой кислоты (100 мг, 0.36 ммоля) в диметилсульфоксиде (6 мл) и триэтиламине (1 мл) нагревался при 80оС в течение 72 ч. Растворитель удалялся в вакууме, а остаток распределялся между хлороформом и водой. Органический слой сушился над сульфатом натрия, фильтровался и концентрировался в вакууме, давая желтый порошок. Данный порошок далее очищался с помощью хроматографии на колонке (элюент: 50:50:1 хлороформ: метанол:концентрированная гидроокись аммония), давая целевой продукт в виде желтого твердого вещества, т. пл. 170-173оС (разложен.) (98 мг, 0.21 ммоля, 59% выход).
1H ЯМР (CDCl3) 8.60 (с. 1H), 7.68 (д. J13 Гц, 1H), 4.77 (шир. с. 1H), 4.48 (м. 2Н), 4.33 (шир. д. J 12 Гц, 1H), 3.96 (м. 2Н), 3.71 (м. 2Н), 2.64 (шир. с. 1H), 1.77 (с. 2Н), 1.62 (д. J 7 Гц, 3Н), 1.48 (с. 9Н).
В. Хлоргидратная соль 10-[(1 α, 5 α, 6α)-6-амино-3-азабицикло[3.1.0] гекс-3-ил]-9-фтор-2,3-дигидро-3- метил-7-оксо-7Н-пири- до[1,2,3-de]-1,4-бензоксазин-6-карбоновой кислоты
Раствор соединения примера 14. А (85 мг, 0.19 ммоля) в 6 н. соляной кислоте (5 мл) оставлялся перемешиваться при комнатной температуре в течение 2 ч. После того, как растворитель удалялся в вакууме, остаток перекристаллизовывался из смеси ацетонитрил- метанол-эфир, давая целевой продукт в виде твердого вещества, т. пл. 186-188oС (разлож.) (48 мг, 0.12 ммоля, выход 63% ).
1H ЯМР (Д2О) 8.62 (с. 1H), 7.07 (д. J 13.3 Гц, 1H), 4.55 (шир. д. J 11 Гц, 1H), 4.38 (шир. д. J 10 Гц, 1H), 3.96 (дд, J 14.2 Гц, 9.8 Гц, 2Н), 3.69 (дд. кажущийся т. J 10 Гц, 2Н), 2.77 (с. 1H), 2.09 (с. 2Н), 1.57 (д. J6,8 Гц, 3Н).
П р и м е р 15. А. 7-([1 α, 5 α, 6 α]-6-трет-бутоксикарбониламино-3-азабицикло [3.1.0] -гекс-3-ил)-5-амино-1-циклопропил- 6,8-дифтор-1,4-дигидро-4-оксо-хинолин-3-карбоновая кислота
Суспензия [1 α, 5 α, 6 α]-6-трет-бутоксикарбониламино- 3-азабицикло-[3.1.0] гексана (115 мг, 0.58 ммоля) и 5-амино-1- циклопропил-6,7,8-трифтор-1,4-дигидро-4- оксо-хинолин-3- карбоновой кислоты (125 мг, 0.42 ммоля) в диметилсульфоксиде (3 мл) и триэтиламина (0.3 мл) нагревалась при 80оС в течение 19 ч. Растворитель удалялся в вакууме, а остаток распределялся между метиленхлоридом и водой. Органический слой промывался насыщенным водным раствором хлористого натрия. Сушился над сульфатом натрия, фильтровался и концентрировался, давая целевой продукт (146 мг, 0.31 ммоля, выход 74%).
1H ЯМР (CDCl3): 8.58 (с. 1H), 4.71 (шир. с. 1H), 3.90 (м. 3Н), 3.69 (д. J 9.8 Гц, 2Н), 2.52 (с. 1H), 1.75 (с. 2Н), 1.43 (с. 9Н), 1.15 (м. 2Н), 1.00 (шир. с. 2Н).
В. 7-([1 α, 5 α, 6 α]-6-амино-3-азабицикло[3.1.0]гекс- 3-ил)-5-амино-1-циклопропил-6,8-дифтор-1,4-дигидро-4- оксо-хинолин-3- карбоновая кислота, соль метансульфокислоты
Раствор соединения примера 15. А (135 мг, 0.28 ммоля) и метан-сульфокислоты (28 мкл. 0.41 ммоля) в диоксане (20 мл) и воде (20 мл) нагревался до 100оС в течение 18 ч. После удаления растворителя остаток растворялся в метаноле и изопропаноле, обрабатывался обесцвечивающим древесным углем и фильтровался через Целит. Получающийся в результате фильтрат частично концентрировался в вакууме, образовался порошок, который собирался с помощью фильтрования, давая целевой продукт, т. пл. более 275оС (57 мг, 0.12 ммоля, выход 43%).
1H ЯМР (МеОД-d4): 8.52 (с. 1H), 3.96 (м. 1H), 3.94 (д. J 10.5 Гц, 2Н), 3.71 (д. J 9.7 Гц, 2Н), 2.68 (с. 3Н), 2.04 (с. 2Н), 1.15 (м. 2Н), 1.09 (шир. с. 2Н).
П р и м е р 16. А. Этиловый эфир 7-([1 α, 2 β, 5 α, 6 α]-6-трет- бутоксикарбониламино-2-метил-3-азабицикло[3.1.0] гекс-3-ил)- -6-фтор-1-(2,4-дифторфенил)-1,4-дигидро-4-оксо-1,8-нафтиридин-3- карбоновой кислоты
Раствор [1 α, 2 β, 5 α, 6 α]-6-трет-бутоксикарбониламино-2- метил-3-азабицикло[3.1.0] гексана (370 мг, 1.74 ммоля) и этилового эфира 7-хлор-6-фтор-1(2,4-дифторфенил)-1,4-дигидро-4-оксо-1,8- нафтиридин-3-карбоновой кислоты (600 мг, 1.57 ммоля) в ацетонитриле (50 мл) и триэтиламине (5 мл) нагревался при температуре дефлегмации в течение 18 ч. Растворитель удалялся в вакууме, а остаток подвергался хроматографии на колонке (элюент: хлороформ), давая целевой продукт в виде масла (345 мг, 0.62 ммоля, 39% выход).
1H ЯМР (CDCl3), смесь ротамеров: 8.35 и 8.33 (с. 1H), 8.03 и 8.01 (д. J 12.5 Гц, 1H), 7.38 (м. 1H), 7.02 (м. 2Н), 4.73 (шир. с. 1H), 4.33 (кв. J 7 Гц, 2Н), 3.99 (м. 2Н), 3.58 (м. 1H), 2.39 (с. 1H), 1.77 (м. 2Н), 1.40 (с. 9Н), 1.34 (м. J 7.4 Гц, 3Н), 1.00 и 0.88 (д. J 5.7 Гц, 3Н).
В. 7-([1 α, 2 β, 5 α, 6 α]-6-амино-2-метил-3-азабицикло [3.1.0]гекс-3-ил)-6-фтор-1-(2,4-дифторфенил)-1,4-дигидро- 4-оксо- 1,8-наф- тиридин-3-карбоновая кислота, соль метансульфокислоты
Раствор соединения примера 16.А (0.30 г, 0.53 ммоля) и метансульфокислоты (0.10 мл, 1.53 ммоля) в ацетонитриле (30 мл) и воде (15 мл) нагревался до температуры дефлегмации в течение 24 ч. Растворители удалялись в вакууме, остаток кристаллизовался из смеси метанол-ацетонитрил, а затем изопропанол-эфир, давая целевой продукт в виде белого твердого вещества, т. пл. более 275оС (потемнение при 208оС) (56 мг, 0.11 ммоля, выход 21%).
1H ЯМР (ДМСО-d6, 87оС): 8.79 (с. 1H), 8.11 (д. J 12.6 Гц, 1H), 7.79 (д. т. J 5.9 Гц, 8.7 Гц, 1H), 7.52 (ддд. J 10.3, 9.0, 2.7 Гц, 1H), 7.33 (м. 1H), 4.10 (м. 1H), 3.96 (дд. J 11,5 Гц, 1H), 3.83 (м. 1H), 2.58 (м. 1H), 2.34 (с. 3Н), 2.15 (м. 2Н), 0.96 (м. 3Н).
П р и м е р 17. А. ([1 α, 2 β, 5 α, 6 α] 6-трет-бутоксикарбониламино-2-метил-3-азабицикло[3.1.0] гекс-3-ил)-1-циклопро пил-6-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-хинолин-3-кар- боновая кислота
Раствор (1 α, 2 β, 5 α, 6 α)-6-трет-бутоксикарбониламино-2-метил-3-азабицикло[3.1.0] гексана (135 мг, 0.64 ммоля) и 1-циклопропил-6,7-дифтор-1,4-дигидро-4- оксо-хинолин-3- карбоновой кислоты (120 мг, 0.45 ммоля) в диметилсульфоксиде (5 мл) и триэтиламине (0.5 мл) нагревался при 80оС в течение 18 ч. Растворитель удалялся в вакууме, а остаток растворялся в этилацетате (100 мл), обрабатывался обесцвечивающим активированным углем, фильтровался через Целит и концентрировался в вакууме. Получающееся твердое вещество перекристаллизовывалось из смеси этилацетат-эфир, давая целевой продукт, т. пл. 214-216оС (разлож.) (137 мг, 0.30 ммоля, выход 67%).
1H ЯМР (CDCl3): 8.70 (с. 1H), 7.94 (д. J13,5 Гц, 1H), 7.08 (д. J 7.3 Гц, 1H), 4.73 (шир. с. 1H), 4.21 (м. 2Н), 3.44 (м. 2Н), 2.61 (с. 1H), 1.98 ( м. 1H), 1.85 (м. 1H), 1.44 (с. 9Н), 1.36 (д. J 5.6 Гц, 3Н), 1.32 (м. 1H), 1.20 (м. 2Н), 1.13 (м. 1H).
В. 7-([1 α, 2 β, 5α 6 α]-6-амино-2-метил-3-азабицикло [3.1.0]гекс-3-ил)-1-циклопропил-6-фтор-1,4-дигидро-4- оксо-хинолин- 3-карбоновая кислота, соль метансульфо-кислоты
Суспензия соединения примера 17.А (130 мг, 0.28 ммоля) и метансульфо-кислоты (0.03 мл, 0.44 ммоля) в ацетонитриле (10 мл) и воде (10 мл) нагревалась до температуры дефлегмации в течение 18 ч. После удаления растворителя в вакууме остаток перекристаллизовывался из смеси изопропанол-метанол, давая целевой продукт в виде белого твердого вещества, т. пл. более 275оС (38 мг, 0.084 ммоля, выход 30 процентов).
1H ЯМР (DMCO-d6): 8.65 (с. 1H), 8.14 (шир. с. 1H), 7.89 (д. J 13.4 Гц, 1H), 7.33 (д. J 7.7 Гц, 1H), 4.29 (м. 1H), 4.08 (м. 1H), 3.78 (м. 1H), 3.42 (м. 1H), 2.71 (м. 1H), 2.29 (c. 3H), 2.23 (м. 1H), 2.10 (м. 1H),1.29 (д. J 5.5 Гц, 3Н), 1.25 (м. 3Н), 1.11 (м. 1H).
П р и м е р 18. 7-[(1 α, 2 β, 5 α, 6 α)-6-трет-бутоксикарбониламино-2-метил-3-азабицикло-[3.1.0] гекс-3-ил)-5- амино-1-цикло- пропил-6,8-дифтор-1,4-дигидро-4-оксо- хинолин-3-карбоновая кислота
Суспензия (1 α, 2 β, 5 α, 6 α)-6-трет-бутоксикарбониламино- 2-метил-3-азабицикло[3.1.0] гексана (65 мг, 0.31 ммоля) и 5-амино-1-циклопропил-6,7,8-трифтор-1,4-дигидро-5-оксохинолин- 3-карбоновой кислоты (80 мг, 0.27 ммоля) в диметилсульфоксиде (1 мл) и триэтиламине (0.1 мл) нагревалась при 80оС в течение 18 ч. Добавлялся дополнительно 3-азабицикло[3.1.0]гексан (10 мг, 0.047 ммоля), нагревание продолжалось в течение 16 ч. Растворитель удалялся в вакууме, остаток распределялся между хлороформом и водой. Органический слой промывался насыщенным водным раствором хлористого натрия, сушился над сульфатом натрия, фильтровался и концентрировался, давая целевой продукт (51 мг, 0.10 ммоля, 37% выход).
1H ЯМР (CDCl3): 8.62 (с. 1H), 6.44 (оч.шир.с. 2Н), 4.66 (шир. с. 1H), 4.30 (м. 1H), 3.94 (м. 2Н), 3.31 (дд, J 9.2, 3.6 Гц, 1H), 2.70 (с. 1H), 1.72 (м. 2Н), 1.44 (с. 9Н), 1.19 (м. 3Н), 1.16 (д. J 5.9 Гц, 3Н), 0.98 (м. 1H).
В. 7-([1 α, 2 β, 5 α, 6 α)-6-амино-2-метил-3-азабицикло [3.1.0]гекс-3-ил)-5-амино-1-циклопропил-6,8-дифтор- 1,4-дигидро-4-оксо-хинолин-3-карбоновая кислота, соль метансульфо-кислоты
Раствор соединения примера 18.А (48 мг, 0.098 ммоля) и метансульфо-кислоты (15 мкл, 0.21 ммоля) в диоксане (3 мл) и воде (3 мл) нагревался до 100оС в течение 24 ч. После удаления растворителя остаток растирался с изопропанолом, давая целевой продукт в виде твердого вещества, т. пл. выше 275оС. (32 мг, 0.66 ммоля, выход 67 процентов).
1H ЯМР (DMCO-d6): 8.52 (с. 1H), 8.11 (м. 2Н), 4.20 (м. 1H), 4.02 (м. 1H), 3.79 (д. J 9.6 Гц, 1H), 3.36 (м. 1H), 2.61 (шир. с. 1H), 2.31 (с. 3Н), 2.05 (м. 1H), 1.98 (м. 1H), 1.11 (м. 5Н), 1.02 (м. 2Н).
П р и м е р 19. А. Этиловый эфир 7-([1 α, 2 β, 5 α]-1-трет- бутоксикарбониламино-2-метил-3-азабицикло[3.1.0] гекс- 3-ил)-6-фтор-1-(2,4-дифторфенил)-1,4-дигидро-4-ок- со-1,8- нафтиридин-3-карбоновой кислоты
Раствор (1 α, 5 α)-1-трет-бутоксикарбониламино-2-метил- 3-азабицикло[3.1.0] гексана (122 мг, 0.57 ммоля) и этилового эфира 7-хлор-6-фтоp-1-(2,4-дифторфенил)-1,4-ди- гидро-4-оксо- 1,8-нафтиридин-3-карбоновой кислоты (208 мг, 0.54 ммоля) в диметилсульфоксиде (3 мл) и триэтиламине (0.3 мл) нагревался до 85оС в течение 3,5 ч. Растворитель удалялся в вакууме, остаток распределялся между хлороформом и водой. Органический слой сушился над сульфатом натрия и концентрировался, получающийся материал очищался с помощью хроматографии на колонке (элюент: хлороформ), давая целевой продукт в виде белого твердого вещества, т. пл. 254о с разложением (217 мг, 0.39 ммоля, выход 72%).
1H ЯМР (CDCl3): 8.33 (м. 1H), 8.05 (шир. д. J 12 Гц, 1H), 7.30 (м. 1H), 6.99 (м. 2Н), 4.90 (шир. с. 1H), 4.37 (кв. J 7 Гц, 2Н), 3.90 (м. 2Н), 3.73 (м. 1H), 1.81 (м. 1H), 1.43 (с. 9Н), 1.40 (т. J 7 Гц, 3Н), 0.88 (м. 2Н).
В. Соль метансульфокислоты и 7-([1 α, 2 β, 5 α]-1-амино-2- метил-3-азабицикло-[3.1.0] гекс-3-ил)-6-фтор-1-(2,4-дифторфенил)- 1,4-дигидро-4-оксо-1,8-нафтиридин-3-карбоновой кислоты
Раствор соединения примера 19.А (190 мг, 0.34 ммоля) и метансульфокислоты (50 мкл, 11, 0.73 ммоля) в диоксане (10 мл) и воде (10 мл) нагревался до температуры дефлегмации в течение 19 ч. Растворители удалялись в вакууме, а остаток растворялся в смеси метанол-изопропанол и обрабатывался обесцвечивающим древесным углем. Концентрирование в вакууме давало целевой продукт в виде твердого вещества, т. пл. выше 275оС (59 мг, 0.14 ммоля, выход 40%).
1H ЯМР (DMCO-d6), смесь ротамеров: 8.91 и 8.87 (с. 1H), 8.19 и 8.18 (д. J 12.5 Гц, 1H), 7.83 (м. 1H), 7.60 (м. 1H), 7.37 (м. 1H), 3.99 (м. 1H), 3.86 (м. 2Н), 2.30 (с. 3Н), 2.08 (м. 1H), 1.18 (м. 1H), 1.05 и 0.88 (д. J 6.0 Гц, 3Н), 0.96 (м. 3Н).
П р и м е р 20. А. Этиловый эфир 7-([1 α, 2 β, 5 α]-1-трет- бутоксикарбониламино-2-метил-3-азабицикло[3.1.0] гекс-3-ил)- 1-циклопропил-6-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-1,8- нафтиридин-3- карбоновой кислоты
Суспензия (1 α, 2 β, 6 α)-1-трет-бутоксикарбониламино- 2-метил-3-азабицикло[3.1.0]гексана (130 мг, 0.61 ммоля) и этилового эфира 7-хлор-1-циклопропил-6-фтор-1,4-дигидро- 4-оксо-1,8-нафтиридин-3-карбоновой кислоты (180 мг, 0.58 ммоля) в диметилсульфоксиде (3.5 мл) и триэтиламине (0.3 мл) нагревалась до 80оС в течение 26 ч. Растворитель удалялся в вакууме, а остаток хроматографировался (элюент: хлороформ), а затем перекристаллизовывался из простого эфира. Целевой продукт получался в виде желтого твердого вещества, т. пл. 181-183оС (96 мг, 0.20 ммоля, 34% выход).
1H ЯМР (CDCl3): 8.48 (с. 1H), 8.06 (д. J12.3 Гц, 1H), 5.06 (шир. с. 1H), 4.42 (кв. J5.9 Гц, 1H), 4.36 (кв. J 7 Гц, 2Н), 4.08 (дд. J10.4, 5.5 Гц, 1H), 3.84 (м. 1H), 3.49 (м. 1H), 1.92 (м. 1H), 1.42 (с. 9Н), 1.40 (м. 6Н), 1.18 (м. 2Н), 1.03 (м. 4Н).
В. Соль метансульфокислоты и 7-[1 α, 2 β, 5 α]-1-амино-2- метил-3-азабицикло[3.1.0] гекс-3-ил)-1-циклопропил-6- фтор-1,4-дигидро-4-оксо-1,8-нафтиридин-3-карбо- новой кислоты
Раствор соединения примера 20.A (80 мг, 0.16 ммоля) и метансульфокислоты (11 мкл, 0.17 ммоля) в диоксане (10 мл) и воде (10 мл) нагревался до температуры дефлегмации в течение 42 ч. Растворители удалялись в вакууме, а остаток растирался с ацетоном, затем перекристаллизовывался из смеси изопропанол-метанол. Целевой продукт получался в виде твердого вещества, т. пл. выше 275оС (33 мг, 0.073 ммоля, 46% выход).
1H ЯМР (DMCO-d6): 8.64 (с. 1H), 8.13 (д. J 13.0 Гц, 1H), 4.64 (шир. кв. J 5.9 Гц, 1H), 3.97 (м. 2Н), 3.72 (м, 1H), 2.30 (с. 3Н), 2.17 (м. 1H), 1.50 (д. J 5.9 Гц, 3Н), 1.16 (м. 6Н).
П р и м е р 21. А. Этиловый эфир 7-([1 α, 2 β, 5 α]-1-[(1-ацетил)аминометил] -2-метил-3-азабицикло[3.1.0] гекс-3-ил)-6-фтор-1-(2,4-дифторфенил)-1,4-дигидро-4-оксо- 1,8-наф- тиридин-3-карбоновой кислоты
Смесь (1 α, 2, β, 5 α)-1-[(1-ацетил)аминометил)-2- метил-3-азабицикло[3.1.0] гексана (101 мг, 0.60 ммоля) и триэтиламина (0.25 мл, 1.8 ммоля) в ацетонитриле (15 мл) обрабатывалась этиловым эфиром 7-хлор-6-фтор-1- (2,4-дифторфенил)-1,4-дигидро-4-оксо-1,8-нафтиридин-3-карбоновой кислоты (206 мг, 1.8 ммоля) и нагревалась до 80оС в течение 24 ч. Реакционная смесь концентрировалась в вакууме и хроматографировалась на хроматотроне с использованием силикагельной пластины (элюент: 89:10:1 хлороформ: метанол-концентрированная гидроокись аммония), давая целевой продукт (244 мг, 0.47 ммоля, 87% выход).
1H ЯМР (CDCl3, смесь ротамеров): 8.40 и 8.36 (с. 1H), 7.96 (шир. д. J 12.4 Гц, 1H), 7.23 (м. 3Н), 5.91 (шир. с. 1H), 4.34 (кв. J 7 Гц, 2Н), 3.86 (м. 2Н), 3.71 (м. 1H), 3.57 (м. 1H), 3.20 и 2.96 (м. 1H), 2.03 и 1.97 (с. 3Н), 1.54 (м. 1H), 1.36 (т. J 7 Гц, 3Н), 0.90 и 0.74 (д. J 5.7 Гц, 3Н), 0.67 (м. 1H), 0.57 (м. 1H).
В. Хлоргидратная соль 7-([1 α, 2 β, 5 α]-1-аминометил)- 2-метил-3-азабицикло-[3.1.0] гекс-3-ил)-6-фтор-1- (2,4-дифторфенил)-1,4-дигидро-4-оксо-1,8-нафтиридин-3-карбоновой кислоты.
Соединение примера 21. А (232 мг, 0.45 ммоля) смешивалось с соляной кислотой (3 мл 6 норм. раствор) и уксусной кислотой (3 мл) и нагревалось до 100оС в течение 7 дней. Реакционная смесь затем концентрировалась в вакууме, а остаток растирался с изопропанолом, давая целевой продукт в виде окрашенного в кремовый цвет твердого вещества, т. пл. 239оС с разложением (90.1 мг, 0.19 ммоля, выход 42%).
1H ЯМР (DMCO-d6, 87oC): 8.75 (с. 1H), 8.09 (д. J 12.9 Гц, 1H), 7.80 (м. 1H), 7.52 (м. 1H), 7.33 (м. 1H), 4.14 (м. 1H), 3.85 (дд. J11.0, 4.8 Гц, 1H), 3.75 (м. 1H), 3.21 (д. J13.9 Гц, 1H), 2.79 (д. J 13.9 Гц, 1H), 1.94 (м. 1H), 0.98 (д. J 5.8 Гц, 3Н), 0.91 (дд. J8.4, 5.4 Гц, 1H), 0.72 (дд. кажущийся т. J4.9 Гц, 1H).
П р и м е р 22. А. Этиловый эфир 7-([1 α, 5 α, 6 α]-6-[(N- трет-бутоксикарбонил)аминометил] -3-азабицикло[3.1.0] гекс-3-ил)- 6-фтор-1-(2,4-дифторфенил)-1.4-дигидро-4-оксо-1,8-нафтиридин-3- карбоновой кислоты
Смесь (1 α, 5 α, 6 α)-6-[(N-трет-бутоксикарбонил)аминометил)- 3-азабицикло[3.1.0] гексана (307 мг, 1.45 ммоля) и триэтиламина (8 мл) в ацетонитриле (40 мл) обрабатывалась этиловым эфиром 7-хлор-6-фтор-1-2,4-дифторфенил)-1,4-дигидро-4-оксо-1,8-нафтиридин- 3-карбоновой кислоты (525 мг, 1.37 ммоля) и нагревалась до 80оС в течение 18 часов. Растворитель удалялся в вакууме, а остаток распределялся между этил-ацетатом и водой. Органический слой промывался насыщенным раствором хлористого натрия, сушился над сульфатом натрия, фильтровался и концентрировался в вакууме. Получающееся в результате вещество очищалось с помощью хроматографии на силикагеле (элюент: хлороформ), давая целевой продукт в виде пены (608 мг, 1.12 ммоля, выход 77% ).
1H ЯМР (CDCl3): 8.32 (с. 1H), 8.00 (д. J12.9 Гц, 1H), 7.37 (м. 1H), 7.03 (м. 2Н), 4.66 (шир. с. 1H), 4.33 (кв. J 7 Гц, 2Н), 3.69 (м. 2Н), 3,45 (м. 2Н), 3.02 (м. 2Н), 1.49 (с. 2Н), 1.40 (с. 9Н), 1.35 (т. J 7 Гц, 3Н), 0.77 (м. 1H).
В. Хлоргидратная соль 7-([1 α, 5 α, 6 α]-6-аминометил-3-азабицикло[3.1.0] гекс-3-ил)-6- фтор-1-(2,4-дифторфенил)- 1,4-дигидро-4-оксо-1,8-нафтиридин-3-карбоновой кислоты
Соединение примера 22.А (600 мг, 1.1 ммоля) обрабатывалось соляной кислотой (25 мл 6 н. раствора) и нагревалось до температуры дефлегмации в течение 18 ч. Удаление растворителя давало твердое вещество, которое перекристаллизовывалось из метанола и промывалось эфиром, давая целевой продукт в виде белого твердого вещества, т. пл. выше 275оС (186 мг, 0.398 ммоля, 36% выход).
1H ЯМР (D2O, 87оС): 9.40 (с. IH), 8.63 (д. J 12.8 Гц, 1H), 8.24 (м. 1H), 7.94 (м. 2Н), 4.48 (м. 2Н), 4.28 (м.н), 3.66 (д. J 7.2 Гц, 2Н), 2.45 (с. 2Н), 1.59 (с. 1H).
П р и м е р 23. A. Этиловый эфир 7-([1 α, 5 α, 6 α]-6-[(N-трет- бутоксикарбонил)аминометил] -3-азабицикло[3.1.0] гекс- 3-ил)-1-циклопропил-6-фтор-1.4-дигидро-4-оксо- хинолин-3- карбоновой кислоты
(1 α, 5 α, 6 α)-6-[(N-трет-бутоксикарбонил)аминометил] 3-азабицикло-[3.1.0]гексана (350 мг, 1.6 ммоля) в диметилсульфоксиде (8 мл) и триэтиламин (1 мл) обрабатывались этиловым эфиром 1-циклопропил-6,7-дифтор-1,4-дигидро-4- оксо-хинолин-3-карбоновой кислоты (352 мг, 1.2 ммоля), как описано в примере 22. А, давая целевой продукт в виде твердого вещества, т. пл. 135-137оС (296 мг, 0,61 ммоля, 51% выход).
1H ЯМР (CDCl3): 8.43 (с. IH), 7.93 (д. J14.9 Гц, 1H), 6.79 (д. J 7.3 Гц, 1H), 4.69 (шир. с. 1H), 4.35 (кв. J 6.8 Гц, 2Н), 3.82 (дд. J 9.9, 2.9 Гц, 2Н), 3.48 (м. 2Н), 3.32 (м. 1H), 3.08 (м. 2Н), 1.61 (с. 2Н), 1.43 (с. 9Н), 1.37 (т. J 7 Гц, 3Н), 1.25 (м. 2Н), 1.08 (м. 2Н), 1.00 (м. 1H).
В. Хлоргидратная соль 7-([1 α, 5 α, 6 α] 6-аминометил-3- азабицикло[3.1.0]-гекс-3-ил)-циклопропил-6-фтор- 1,4-дигидро-4-оксо-хинолин-3-карбоновой кислоты
Соединение примера 23. А (225 мг, 0.46 ммоля) превращалось по способу примера 22.В в целевой продукт в виде желтого твердого вещества, т. пл. выше 275оС (146 мг, 0.39 ммоля, 85% выход).
1H ЯМР (МеОD-d4): 8.57 (с. 1H), 7.66 (д. J 14.7 Гц, 1H), 7.05 (д. J 7.7 Гц, 1H), 3.96 (шир. д. J 7 Гц, 2Н), 3.69 (шир. д. J 9 Гц, 2Н), 3.69 (шир. д. J 9 Гц, 2Н), 2.97 (д. J7.6 Гц, 2Н), 1.92 (с. 2Н), 1.39 (м. 2Н), 1.20 (м. 3Н).
П р и м е р 24. А. 10-([1 α, 5 α, 6 α]-6-[(N-трет- бутоксикарбонил)аминометил] -3-азабицикло-[3.1.0] гекс-3-ил)- 9-фтор-2,3-дигидро-3-метил-7-оксо-7Н-пи- ридо-(1,2,3-de)-1,4- бензоксазин-6-карбоновая кислота
Смесь (1 α, 5 α, 6 α)-6-[(N-трет-бутоксикарбонил) аминометил]-3-азабицикло[3.1.0] гексана (300 мг, 1.5 ммоля) и 9.10-дифтор-2,3-дигидро-3-метил-7-оксо-7Н-пи- ридо- (1,2,3-de)-1,4-бензоксазин-6-карбоновой кислоты (260 мг, 0.92 ммоля) в диметилсульфоксиде (5 мл) и триэтиламине (1 мл) обрабатывалась, как в примере 22.А, давая целевой продукт (96 мг, 0.22 ммоля, 24% выход).
1H ЯМР (CDCl3): 8.54 (с. 1H), 7.67 (д. J 13 Гц, 1H), 4.60 (шир. с. 1H), 4.41 (м. 2Н), 4.28 (м. 1H), 3.80 (м. 2Н), 3.63 (м. 2Н), 3.08 (м. 2Н), 1.58(д. J 6.4 Гц, 3Н), 1.54 (с. 2Н), 1.43 (с. 9Н), 1.10 (м. 1H).
В. 10-[(1 α, 5 α, 6 α)-6-аминометил-3-азабицикло- [3.1.0]-гекс-3-ил]-9-фтор-2.3-дигидро-3-метил-7-оксо-7Н-пиридо (1,2,3-de)-1,4-бензоксазин-6-карбоновая кислота, соль метансульфокислоты
Суспензия соединения примера 24.А (80 мг, 0.17 ммоля) в ацетоне (2.5 мл) и воде (2.5 мл) обрабатывалась метансульфокислотой (0.10 мл, 1.5 ммоля) и нагревалась на паровой бане в течение 1.5 ч. Растворители удалялись в вакууме, и остаток растирался с ацетоном, давая целевой продукт в виде желтого твердого вещества, т. пл. 276оС с разложением (38 мг, 0.08 ммоля, 47% выход).
1H ЯМР (D2O): 8.66 (с. 1H), 7.18 (д. J13,6 Гц, 1H), 4.78 (м. 1H), 4.57 (м. 1H), 4.37 (м. 1H), 3.91 (м. 2Н), 3.67 (м. 2Н), 3.03 (д. J 7.3 Гц, 2Н), 2.82 (с. 3Н), 1.73 (с. 2Н), 1.58 (д. J 6,1 Гц, 3Н), 1.27 (м. 1H).
П р и м е р 25. А. 7-([1 α, 5 α, 6 α]-6-[(N-трет- бутоксикарбонил)аминометил] -3-азабицикло[3.1.0] гекс-3-ил)-6-фтор-1-(2,4-ди- фторфенил)1,4-дигидро-4-оксо-хинолин-3- карбоновая кислота, этиловый эфир.
(1 α, 5 α, 6 α)-6-[(N-трет-бутоксикарбонил)аминометил] 3-азабицикло-[3.1.0]гексан (225 мг, 1.06 ммоля) в диметил- сульфоксиде (5 мл) и триэтиламине (1 мл) обрабатывался этиловым эфиром 1-циклопропил-6,7-дифтор-1,4-дигидро-4- оксо-хинолин-3-карбоновой кислоты (365 мг, 1.0 ммоль), как в примере 22.А, давая целевой продукт в виде пены (226 мг, 0.406 ммоля, 41% выход).
1H ЯМР (CDCl3): 8.22 (с. 1H), 7.96 (д. J13 Гц, 1H), 7.45 (м. 1H), 7.12 (м. 2Н), 5.67 (шир. д. J 7 Гц, 1H), 4.60 (шир. с. 1H), 4.37 (кв. J 7 Гц, 2Н), 3.60 (м. 2Н), 3.32 (м. 2Н), 3.05 (м. 2Н), 1.55 (с. 2Н), 1.45 (с. 9Н), 1.40 (т. J 7 Гц, 3Н), 0.92 (м. 1H).
В. Соль 7-[(1 α, 5 α, 6 α)-6-аминометил-3-азабицикло- [3.1.0]гекс-3-ил)-6-фтор-1-(2,4-дифторфенил)-1,4-дигидро-4-оксо- хинолин-3-карбоновой кислоты и метансульфокислоты
Соединение примера 25.А (200 мг, 0.35 ммоля) обрабатывалось метансульфокислотой (95,1 мг, 1.43 ммоля), как в примере 24.В, давая целевой продукт в виде желтого порошка, т. пл. 255оС с разложением (82 мг, 0.16 ммоля, 44% выход).
1H ЯМР (D2O, 97оС): 9.43 (с. 1H), 8.47 (м. 2Н), 8.16 (м. 2Н), 6.64 (м. 1H), 4.39 (м. 2Н), 4.24 (м. 2Н), 3.79 (м. 2Н), 3.57 (с. 3Н), 2.60 (с. 2Н), 1,80 (м. 1H).
П р и м е р 26. А. Этиловый эфир 7-([1 α, 2 β, 5 α, 6 α]-6-[(N- трет-бутоксикарбонил)аминометил] -2-метил-3-азабицикло [3.1.0]гекс-3-ил)-6-фтор-1-(2,4-дифторфенил)- 1,4-дигидро-4- оксо-1,8-нафтиридин-3-карбоновой кислоты
Смесь (1 α, 2 β, 5 α, 6 α)-6-([(N-трет-бутоксикарбонил) аминометил]-2-метил-3-азабицикло[3.1.0]гексана (400 мг, 1.75 ммоля) и триэтиламина (5 мл в ацетонитриле) 50 мл обрабатывалась этиловым эфиром 7-хлор-6-фтор-1-(2,4-дифторфенил)-1,4-дигидро- 4-оксо-1.8-нафтиридин-3-карбоновой кислоты (625 мг. 1.63 ммоля) по способу примера 22.А, давая целевой продукт (687 мг, 1.2 ммоля, 74% выход).
1H ЯМР (CDCl3, смесь ротамеров); 8.35 и 8.34 (с. 1H), 8.04 и 8.02 (д. J 12.5 Гц, 1H): 7.38 (м. 1H), 7.03 (м. 2Н), 4.63 (шир. с. 1H), 4.33 (кв. J 7 Гц, 2Н), 3.95 (м. 2Н), 3.53 (м. 1H), 2.99 (м. 2Н), 1.55 (м. 2Н), 1.41 (м. 9Н), 1.35 (т. J 7 Гц, 3Н), 0.94 (м. 1H), 0.91 и 0.79 (д. J 5.9 Гц, 3Н).
В. 7-([1 α, 2 β, 5 α, 6 α)-6-аминометил-2-метил-3-азабицикло [3.1.0]гекс-3-ил)-6-фтор-1-(2,4-дифторфенил)-1,4-дигидро-4- оксо-1,8-нафтиридин-3-карбоновая кислота, хлоргидратная соль
Соединение примера 26.А (650, мг, 1.13 ммоля) подвергалось превращениям, как в примере 22.В, давая целевой продукт (78 мг, 0.16 ммоля, выход 14%).
1H ЯМР (MeOD-d4, смесь ротамеров): 8.73 и 8.71 (с. 1H), 8.00 (д. J 12 Гц, 1H), 7.57 (м. 1H), 7.22 (м. 2Н), 4.02 (м. 2Н), 3.70 (м. IH), 2.87 (м. 2Н), 1.83 (м. 2Н), 1.11 (м. 1H), 0.96 и 0.85 (д. J 6 Гц, 3Н).
П р и м е р 27. А. 7-([1 α, 5 α, 6 α)-6-трет-бутоксикарбониламино-3-азабицикло[3.1.0] гекс-3-ил)-1-циклопропил-6-фтор-1,4- дигидро-4-оксо-хинолин-3-карбоновая кислота, этиловый эфир
Суспензия (1 α, 5 α, 6 α)-6-трет-бутоксикарбониламино-3- азабицикло-[3.1.0] гексана (275 мг, 1.38 ммоля) и 1-циклопропил-6,7-дифтор-1,4-дигидро-4-оксо-хинолин-3- карбоновой кислоты (335 мг, 1,14 ммоля) в диметилсульфоксиде (10 мл) и триэтиламине (2 мл) обрабатывалась, как в примере 22. А, давая целевой продукт в виде твердого вещества, т. пл. 202-204оС (261 мг, 0.625 ммоля, 55% выход).
1H ЯМР (CDCl3): 8.44 (с. 1H), 7.93 (д. J 13 Гц, 1H), 6.78 (д. J 6 Гц, 1H), 4.80 (шир. с. 1H), 4.40 (кв. J 7 Гц, 2Н), 3.91 (м. 2Н), 3.55 (шир. д. J 8 Гц, 2Н), 3.31 (м. 1H), 2.45 (с. 1H), 1.88 (с. 2Н), 1.45 (с. 9Н), 1.39 (т. J 7 Гц, 3Н), 1.25 (м. 2Н), 1.09 (м. 2Н).
В. 7-([1 α, 5 α, 6 α]-6-амино-3-азабицикло[3.1.0]гекс-3-ил] 1-циклопропил-6-фтор-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоновая кислота, хлоргидратная соль
Соединение примера 27.А (200 мг, 0.48 ммоля) обрабатывалось как в примере 22.В, давая целевой продукт в виде твердого вещества, т. пл. 202-204оС с разложением (64,6 мг, 0.17 ммоля, 35% выход).
1H ЯМР (D2O, 87оС): 9.23 (с. 1H), 8.08 (д. J 14.5 Гц, 1H), 7.59 (д. J 7.5 Гц, 1H), 4.62 (дд, J 10.60 2.9 Гц, 2Н), 4.37 (шир. д. J10.7 Гц, 2Н), 4.25 (м. 1H), 3.38 (с. IH), 3.01 (с. 2Н), 2.09 (м. 2Н), 1.81 (м. 2Н).
(Примеры 13-27 дополнительные).
Испытанные соединения
Кодовый номер Химическое наименование 99219-1 Хлоргидратная соль 7-([1α, 5α, 6α-амино-
3-азабицикло[3.1.0]гекс-3-ил)-6-фтор-1-(2,4-
дифторфенил)-1,4-дигидро-4-оксо-1,8-нафтиридин-
3-карбоновой кислоты 99219-27 Мезилатная соль 7-([1α, 5α, 6α-6-амино-
3-азабицикло-[3.1.0]гекс-3-ил)-6-фтор-1-(2,4-
дифторфенил)-1,4-дигидро-4-оксо-1,8-нафтиридин-
3-карбоновой кислоты 101200-27 Мезилатная соль 7-([1-аминометил-
3-азабицикло[3.1.0]гекс-3-ил)-1-циклопропил
-6/8-дифтор-1,4-дигидро-4-оксо-хинолин-
3-карбоновой кислоты 100630-1 Хлоргидратная соль 10-([1α, 5α, 6α]-6-амино-
-3-азабицикло[3.1.0]гекс-3-ил)-9-фтор-2,3-
-дигидро-3-метил-7-оксо-7Н-пиридо/1/2/3-ае/
-1/4-бензоксазин-6--карбоновой кислоты 106993-27 Метансульфонатная соль 7-[(1α 5α, 6α )-6-амино-3-
азабицикло[3.1.0]гекс-3-ил]-5-амино-1-циклопропил-6,8-
дифтор-1,4-дигидро-4-оксо-хинолин-3-карбоновой кислоты 102372-27 Соль метансульфокислоты и 7-[(1α, 2α, 5α 6α )-6-амино-
2-метил-3-азабицикло[3.1.0]гекс-3-ил]-фтор-1-(2,4-
дифторфенил)-1,4-дигидро-4-оксо-1,8-нафтиридин-
3-карбоновой кислоты 105547-27 Соль метансульфокислоты и 7-([1α, 2α, 5α, 6α]-6-амино-
2-метил-3-азабицикло[3.1.0]гекс-3-ил)-1-циклопропил-6-
фтор-1,4-дигидро-4-оксо-хинолин-3-карбоновой кислоты 106887-27 Соль метансульфокислоты и 7-([1α, 2α, 5α, 6α]-6-
амино-2-метил-3-азабицикло[3.1.0]гекс-3-ил)-5-амино-1-
циклопропил-6,8-дифтор-1,4-дигидро-4-оксо-хинолин-
3-карбоновой кислоты 110125-27 Соль метансульфокислоты и 7-([1α, 2α, 5α] -1-амино-
2-метил-3-азабицикло[3.1.0]гекс-3-ил)-6-фтор-1-
(2,4-дифторфенил)-1,4-дигидро-4-оксо-1,8-нафтиридин
-3- карбоновой кислоты 110310-27 Соль метансульфокислоты и 7-(1α, 2α, 5α)-1-амино-2-
метил-3-азабицикло[3.1.0]гекс-3-ил)-1-циклопропил-6-
фтор-1,4-дигидро-4-оксо-1,8-нафтиридин-3-карбоновой кислоты 102865-1 Хлоргидратная соль 7-([1α, 2α, 5α]-1-аминометил-2-
метил-3-азабицикло[3.1.0]гекс-3-ил)-6-фтор-1-(2,4-
дифторфенил)-1,4-дигидро-4-оксо-1,8-нафтиридин-
3-карбоновой кислоты 100569-1 Хлоргидратная соль 7-([1α, 5α, 6α]-6-аминометил-3-
азабицикло[3.1.0]гекс-3-ил)-6-фтор-1-(2,4-дифторфенил)-
1,4-дигидро-4-оксо-1,8-нафтиридин-3-карбоновой кислоты 101981-1 Хлоргидратная соль 7-([1α, 5α, 6α]-6-аминометил-3-
азабицикло[3.1.0]гекс-3-ил)-1-циклопропил-6-фтор-1,4-
дигидро-4-оксо-хинолин-3-карбоновой кислоты 102005-27 Соль метансульфокислоты и 10-([1α, 5α, 6α]-6-аминометил-
3-азабицикло[3.1.0]гекс-3-ил)-9-фтор-2,3-дигидро-3-метил-
7-оксо-7Н-пиридо[1,2,3-de]-1,4-бензоксазин-6-
карбоновой кислоты 101539-27 Соль метансульфокислоты и 7-([1α, 5α, 6α] -6-аминометил-
3-азабицикло[3.1.0]гекс-3-ил)-6-фтор-1-(2,4-дифторфенил)-
1,4-дигидро-4-оксо-хинолин-3-карбоновой кислоты 102942-1 Хлоргидратная соль 7-([1α, 2α, 5α, 6α]-6-аминометил-2-
метил-3-азабицикло[3.1.0]гекс-3-ил)-6-фтор-1-(2,4-
дифторфенил)-1,4-дигидро-4-оксо-1,8-нафтиридин-
3-карбоновой кислоты 102373-1 Хлоргидратная соль 7-([1α, 5α, 6α]-6-амино-3-азабицикло
[3.1.0]гекс-3-ил)-1-циклопропил-6-фтор-1,4-дигидро-4-
оксо-хинолин-3-карбоновой кислоты
Испытание на антимикробную чувствительность
Общая часть. Испытание проводилось по методу, рекомендованному "Jnternational Collaborative Stydy on Antibiotic Sensitivity Testing", с использованием агара с сердечно-мозговой вытяжкой (ВНI) с величиной рН 7,4 и многократным инокулятором, описанным авторами Steers и др.
Приготовление инокулюмов. Культуры, выращиваемые в течение ночи (приблизительно более миллиарда образующих жизнеспособные колонии единиц/мл для большинства культур), разбавляют в 10-100 раз для использования в качестве стандартного материала.
Таким, образом, примерно 10000-20000 клеток в 0,002 мл наносят на поверхность агара; 20 мл агара типа ВНI на квадратное блюдце Петри. Одиночные колонии игнориpуют при просмотре пластинок после 18 ч инкубации при 37оС.
MIC представляет минимальную ингибирующую концентрацию антимикробного средства без видимого роста.
Разбавление антимикробного средства в агаре. Навеску агента, подвергаемого оценке, сначала помещают в 0,5 мл 70% этилового спирта крепости и затем BHI бульоном доводят до конечного объема 5 мл. Затем проводят серийное двукратное разбавление бульоном BHI. 2 мл-вые количества каждого разбавления в серии помещают в отдельные стерильные чашки Петри, к которым добавляют по 18 мл расплавленного и охлажденного (приблизительно 50оС) агара BHI. Это дает конечное разбавление в агаре 1:10.
Например, если наивысшая концентрация (разбавление первым бульоном) содержит 1000 мкг/мл и разбавляется (1:10) в агаре, конечная концентрация лекарства в агаре составляет 100 мкг/мл. Если организм рос при следующем разбавлении (50 мкг/мл), а не на пластинке с 100 мкг/мл, MIC для него записывают как 100 мкг/мл.
Формула изобретения: 1. Азабицикло-хинолон-карбоновые кислоты общей формулы

где R1 водород, фармацевтически приемлемый катион или С1 - С6-алкил;
Y, взятый независимо, этил, трет-бутил, винил, циклопропил, 2-фторэтил, П-фторфенил или о-, п-дифторфенил;
A СН, CF, Cl, COCH3, C-CH3, C-CN или N или А -углерод и взят вместе с Y, углеродом и азотом, к которым присоединены A и Y, образуя пяти- или шестичленное кольцо, которое может содержать кислород или двойную связь и к которому может быть присоединен R8, являющийся метилом или метиленом;
R2 выбран из группы, состоящей из


где R3 R10 каждый независимо H, CH3, CH2NH2, CH2NHCH3 или CH2NHC2H5 и R5 R9 могут также быть независимо NH2, NHCH3 или NHC2H5 при условии, что не более чем два из R3 - R10 отличны от водорода,
или их фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли.
2. Соединение по п. 1, где R1 водород.
3. Соединение по п. 1, где Y циклопропил или о-, п-дифторфенил.
4. Соединения по п. 1: 7-(3-азабицикло [3, 1, 0] гекс-3-ил)-циклопропил-6-фтор- 1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоновая кислота, 7-(1-аминометил-3-азабицикло [3, 1, 0]гекс-3-ил)-1-циклопропил-6-фтор-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоновая кислота, 7-(1-аминометил-3-азабицикло [3, 1, 0] гекс-3-ил)-1-циклопропил-6,8-дифтор-1,4- дигидро-4-оксохинолин-3-карбоновая кислота, 7-(1-аминометил-3-азабицикло [3, 1, 0] гекс-3-ил)-1-циклопропил-6- фтор-1,4-дигидро-4-оксо-1,8-нафтиридин-3-карбоновая кислота, 7-(1-аминометил-3-азабицикло [3, 1, 0] гекс-3-ил) -1-циклопропил-6-фтор-8-метокси-1,4-дигидро -4-оксохинолин-3-карбоновая кислота, 7-(1-аминометил-3-азабицикло [3, 1, 0] гекс-3- ил)-6-фтор-1-(2,4-дифторфенил)-1,4-дигидро- 4-оксо-1,8-нафтиридин-3-карбоновая кислота, 7-(1-этиламинометил-3-азабицикло [3, 1, 0] гекс-3-ил)-1-циклопропил-6-фтор -1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоновая кислота, 7-(1-амино-3-азабицикло [3, 1, 0]гекс-3-ил)-1-циклопропил -6-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-1,8-нафтиридин-3-карбоновая кислота, 7-(1-амино-3-азабицикло [3, 1, 0] гекс -3-ил)-6-фтор-1-(2,4-дифторфенил)-1,4-дигидро-4-оксо-1,8 -нафтиридин-3-карбоновая кислота, 7-[(1α, 5α, 6α)-6 -аминометил-3-азабицикло [3, 1, 0] гекс-3-ил] -1-циклопропил-6-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-1,8 -нафтиридин-3-карбоновая кислота, 7-[(1α, 5α, 6α)-6 -амино-3-азабицикло [3, 1, 0] гекс-3-ил]-1-циклопропил-6-фтор -1,4-дигидро -4-оксо-1,8-нафтиридин-3-карбоновая кислота, 7-[(1α, 5α, 6α)-6 -амино-3-азабицикло [3, 1, 0] гекс-3-ил] -6-фтор-1-(2,4-дифторфенил)-1,4 -дигидро-4-оксо-1,8-нафтиридин-3-карбоновая кислота.
5. Соединение общей формулы

где Y1 водород или бензил;
R13 метил, циано, гидроксиметил, карбоксил или CH2NR11R12, где R11 водород, метил или этил, а R12 водород, С1 С6-ацил, С2 - С6-алкоксикарбонил, необязательно замещенный бензилоксикарбонил, арилоксикарбонил, силил, тритил, тетрагидропиранил, винилоксикарбонил, о-нитрофенилсульфонил, дифенилфосфонил, п-толуолсульфонил или бензил при условии, что когда Y1 водород, то R13 метил или CH2NR11R12.
6. Соединение общей формулы

где Y1 водород или бензил;
R14 гидроксиметил, CH2NR11R12 или NR11R12, где R11 водород, метил или этил, а R12 водород, С1 С6-ацил, С2 - С6-алкоксикарбонил, необязательно замещенный бензилоксикарбонил, арилоксикарбонил, силил, тритил, тетрагидропиранил, винилоксикарбонил, о-нитрофенилсульфонил, дифенилфосфонил, п-толуолсульфонил или бензил.
7. Соединение общей формулы

где Y2 водород, бензил или бензилоксикарбонил;
R15 карбоксил, гидроксиметил, CHO, CH2NR11R12 или NR11R12, где R11
водород, метил, или этил, R12 водород, С1 С6-ацил, С2 С6-алкоксикарбонил, необязательно замещенный бензилоксикарбонил, арилоксикарбонил, силил, тритил, тетрагидропиранил, винилоксикарбонил, о-нитрофенилсульфонил, дифенилфосфонил, п-толуолсульфонил или бензил.
8. Соединение общей формулы

где Y1 водород или бензил;
R16 метил, гидроксиметил, СНО, гидроксиметилтетрагидропираниловый эфир или CH2NR11R12;
R17 метил, циано, карбоксил, гидроксиметил или CH2NR11R12, где R11 водород, метил или этил, R12 водород, С1 С6-ацил, С2 - С6-алкоксикарбонил, необязательно замещенный бензилоксикарбонил, арилоксикарбонил, силил, тритил, тетрагидропиранил, винилоксикарбонил, о-нитрофенилсульфонил, дифенилфосфонил, п-толуолсульфонил или бензил.
9. Соединение общей формулы

где Y2 водород, бензил или бензилоксикарбонил;
R18 метил, циано, гидроксиметил или CH2NR11R12;
R19 метил, карбоксил, гидроксиметил, СНО, гидроксиметилтетрагидропираниловый эфир, CH2NR11R12 или NR11R12, где R11 водород, метил или этил, R12 водород, С1 С6-ацил, С2 С6-алкоксикарбонил, необязательно замещенный бензилоксикарбонил, арилоксикарбонил, силил, тритил, тетрагидропиранил, винилоксикарбонил, о-нитрофенилсульфонил, дифенилфосфонил, п-толуолсульфонил или бензил.
10. Соединение общей формулы

где Y2 водород, бензил или бензилоксикарбонил;
R16 метил, гидроксиметил, СНО, гидроксиметилтетрагидропираниловый эфир или CH2NR11R12;
R20 метил, карбоксил, гидроксиметил, СНО, метоксикарбонил, этоксикарбонил, CH2NR11R12 или NR11R12, где R11 водород, метил или этил, R12
водород, С1 С6-ацил, С2 - С6-алкоксикарбонил, необязательно замещенный бензилоксикарбонил, арилоксикарбонил, силил, тритил, тетрагидропиранил, винилоксикарбонил, о-нитрофенилсульфонил, дифенилфосфонил, п-толуолсульфонил или бензил.
11. Соединение общей формулы

где Y2 водород, бензил, бензилоксикарбонил;
R21 метил, карбоксил, гидроксиметил, СНО, гидроксиметилтетрагидропираниловый эфир, трет-бутоксикарбонил, метоксикарбонил, CH2NR11R12 или NR11R12; R22 метил, карбоксил, гидроксиметил, СНО, этоксикарбонил, CH2NR11R12 или NR11R12, где R11 водород, метил или этил, R12 водород, С1 С6-ацил, С2 С6-алкоксикарбонил, необязательно замещенный бензилоксикарбонил, арилоксикарбонил, силил, тритил, тетрагидропиранил, винилоксикарбонил, о-нитрофенилсульфонил, дифенилфосфонил, п-толуолсульфонил или бензил.
12. Соединение общей формулы

где Y2 водород, бензил или бензилоксикарбонил;
R23 метил, карбоксил, гидроксиметил, СНО, метоксикарбонил, CH2NR11R12 или NR11R12;
R24 метил, карбоксил, гидроксиметил, СНО, гидроксиметилтетрагидропираниловый эфир, CH2NR11R12 или NR11R12, где R11 водород, метил или этил, R12 водород, С1 С6-ацил, С2 С6-алкоксикарбонил, необязательно замещенный бензилоксикарбонил, арилоксикарбонил, силил, тритил, тетрагидропиранил, винилоксикарбонил, о-нитрофенилсульфонил, дифенилфосфонил, п-толуолсульфонил или бензил.
13. Соединение общей формулы

где Y1 водород или бензил;
R16 метил, гидроксиметил, СНО, гидроксиметилтетрагидропираниловый эфир или CH2NR11R12;
R17 метил, циано, карбоксил, гидроксиметил, СНО или CH2NR11R12, где R11 водород, метил или этил, R12 водород, С1 С6-ацил, С2 - С6-алкоксикарбонил, необязательно замещенный бензилоксикарбонил, арилоксикарбонил, силил, тритил, тетрагидропиранил, винилоксикарбонил, о-нитрофенилсульфонил, дифенилфосфонил, п-толуолсульфонил или бензил.