√лавна€ страница  |  ќписание сайта  |   онтакты
ѕ–ќ»«¬ќƒЌџ≈ 6-ј–»Ћ-5,6-ƒ»√»ƒ–ќ»ћ»ƒј«ќ [2,1-B]“»ј«ќЋј, »Ћ» »’ ‘ј–ћј÷≈¬“»„≈— » ѕ–»≈ћЋ≈ћџ≈ —ќЋ» ѕ–»—ќ≈ƒ»Ќ≈Ќ»я  »—Ћќ“џ, »Ћ» »’ —“≈–≈ќ’»ћ»„≈— » »«ќћ≈–Ќџ≈ ‘ќ–ћџ, ќЅЋјƒјёў»≈ »ћћ”Ќќ—“»ћ”Ћ»–”ёў≈… ј “»¬Ќќ—“№ё, —ѕќ—ќЅ »’ ѕќЋ”„≈Ќ»я, ѕ–ќ»«¬ќƒЌџ≈ 2-»ћ»Ќќ“»ј«ќЋј, »Ћ» »’ ‘ј–ћј÷≈¬“»„≈— » ѕ–»≈ћЋ≈ћџ≈ —ќЋ» ѕ–»—ќ≈ƒ»Ќ≈Ќ»я  »—Ћќ“џ, »Ћ» »’ —“≈–≈ќ’»ћ»„≈— » »«ќћ≈–Ќџ≈ ‘ќ–ћџ ¬  ј„≈—“¬≈ ѕ–ќћ≈∆”“ќ„Ќџ’ ѕ–ќƒ” “ќ¬ ƒЋя ѕќЋ”„≈Ќ»я ѕ–ќ»«¬ќƒЌџ’ 6-ј–»Ћ-5,6- ƒ»√»ƒ–ќ»ћ»ƒј«ќ[2,1-B]“»ј«ќЋј, »ћћ”Ќќ—“»ћ”Ћ»–”ёўјя  ќћѕќ«»÷»я
ѕ–ќ»«¬ќƒЌџ≈ 6-ј–»Ћ-5,6-ƒ»√»ƒ–ќ»ћ»ƒј«ќ [2,1-B]“»ј«ќЋј, »Ћ» »’ ‘ј–ћј÷≈¬“»„≈— » ѕ–»≈ћЋ≈ћџ≈ —ќЋ» ѕ–»—ќ≈ƒ»Ќ≈Ќ»я  »—Ћќ“џ, »Ћ» »’ —“≈–≈ќ’»ћ»„≈— » »«ќћ≈–Ќџ≈ ‘ќ–ћџ, ќЅЋјƒјёў»≈ »ћћ”Ќќ—“»ћ”Ћ»–”ёў≈… ј “»¬Ќќ—“№ё, —ѕќ—ќЅ »’ ѕќЋ”„≈Ќ»я, ѕ–ќ»«¬ќƒЌџ≈ 2-»ћ»Ќќ“»ј«ќЋј, »Ћ» »’ ‘ј–ћј÷≈¬“»„≈— » ѕ–»≈ћЋ≈ћџ≈ —ќЋ» ѕ–»—ќ≈ƒ»Ќ≈Ќ»я  »—Ћќ“џ, »Ћ» »’ —“≈–≈ќ’»ћ»„≈— » »«ќћ≈–Ќџ≈ ‘ќ–ћџ ¬  ј„≈—“¬≈ ѕ–ќћ≈∆”“ќ„Ќџ’ ѕ–ќƒ” “ќ¬ ƒЋя ѕќЋ”„≈Ќ»я ѕ–ќ»«¬ќƒЌџ’ 6-ј–»Ћ-5,6- ƒ»√»ƒ–ќ»ћ»ƒј«ќ[2,1-B]“»ј«ќЋј, »ћћ”Ќќ—“»ћ”Ћ»–”ёўјя  ќћѕќ«»÷»я

ѕ–ќ»«¬ќƒЌџ≈ 6-ј–»Ћ-5,6-ƒ»√»ƒ–ќ»ћ»ƒј«ќ [2,1-B]“»ј«ќЋј, »Ћ» »’ ‘ј–ћј÷≈¬“»„≈— » ѕ–»≈ћЋ≈ћџ≈ —ќЋ» ѕ–»—ќ≈ƒ»Ќ≈Ќ»я  »—Ћќ“џ, »Ћ» »’ —“≈–≈ќ’»ћ»„≈— » »«ќћ≈–Ќџ≈ ‘ќ–ћџ, ќЅЋјƒјёў»≈ »ћћ”Ќќ—“»ћ”Ћ»–”ёў≈… ј “»¬Ќќ—“№ё, —ѕќ—ќЅ »’ ѕќЋ”„≈Ќ»я, ѕ–ќ»«¬ќƒЌџ≈ 2-»ћ»Ќќ“»ј«ќЋј, »Ћ» »’ ‘ј–ћј÷≈¬“»„≈— » ѕ–»≈ћЋ≈ћџ≈ —ќЋ» ѕ–»—ќ≈ƒ»Ќ≈Ќ»я  »—Ћќ“џ, »Ћ» »’ —“≈–≈ќ’»ћ»„≈— » »«ќћ≈–Ќџ≈ ‘ќ–ћџ ¬  ј„≈—“¬≈ ѕ–ќћ≈∆”“ќ„Ќџ’ ѕ–ќƒ” “ќ¬ ƒЋя ѕќЋ”„≈Ќ»я ѕ–ќ»«¬ќƒЌџ’ 6-ј–»Ћ-5,6- ƒ»√»ƒ–ќ»ћ»ƒј«ќ[2,1-B]“»ј«ќЋј, »ћћ”Ќќ—“»ћ”Ћ»–”ёўјя  ќћѕќ«»÷»я

ѕатент –оссийской ‘едерации
—уть изобретени€: »спользование: в медицине, в частности в качестве соединений с иммуностимулирующей активностью дл€ создани€ лечебных композиций. —ущность изобретени€: производные 6-арил-5,6-дигидроимидазо [2.1-b]тиазола ф-лы I, где Ar -фенил, не- или замещенный галогеном, C1-C6 алкокси-, C1-C6 алкил-, нитрогруппой или двум€ галогенами, пиридинил, тиенил, фуранил, R1 и R2 независимы C1-C20 алкил, циклогексил)метил; циклогексил или фенил: один из R1 и R2 может быть водородом или вместе образовывать алкилфенильный радикал, или их фармацевтически приемлемые соли или их стереохимические изомерные формы. ѕроизводные 2-имино-тиазола ф-лы II в качестве промежуточных продуктов дл€ получени€ соединений ф-лы I. ѕолучение последних ведут циклизацией соединени€ ф-лы II в инертном растворителе в присутствии активирующего агента. »ммуностимулирующа€ композици€ содержит в инертном носителе 0,1-500 мг на одну дозу. —труктура соединений ф-лы I и II указаны в тексте описани€. 4 с. п. ф-лы, 5 табл.
ѕоиск по сайту

1. — помощью поисковых систем

   — помощью Google:    

2. Ёкспресс-поиск по номеру патента


введите номер патента (7 цифр)

3. ѕо номеру патента и году публикации

2000000 ... 2099999   (1994-1997 гг.)

2100000 ... 2199999   (1997-2003 гг.)
Ќомер патента: 2051153
 ласс(ы) патента: C07D513/04, A61K31/415, A61K31/425
Ќомер за€вки: 4831684/04
ƒата подачи за€вки: 23.11.1990
ƒата публикации: 27.12.1995
«а€витель(и): ∆ансен ‘армасетика Ќ.¬. (BE)
јвтор(ы): јльфонс √ерман ћаргарета –аймакерс[BE]; Ћеопольд ‘ранс  орнел –увенс[BE]; ¬илли …оханнес  аролус ¬ан Ћаровен[BE]; ∆ан ѕьер ‘ранс ¬ан ¬ауве[BE]
ѕатентообладатель(и): ∆ансен ‘армасетика Ќ.¬. (BE)
ќписание изобретени€: »звестны (патент —Ўј N 3274209) 6-арил-2,3,5,6-тетрагидроимидазо[2,1-b] тиазол производные, которые примен€лись как глистогонное средство. »спользование 2,3,5,6-тетрагидро-6-фенилимидазо[2,1-b] тиазола дл€ лечени€ опухолевых заболеваний было описано в патенте —Ўј N 4584305. »ммуностимулирующие свойства [S]-[-]-2,3,5,6-тетрагидро-6-фенилимидазо [2,1-b]тиазол, известного под названием левамизол были описаны в Immunofarmacology 1, 1979, 245-254; clin exp.Immunol, 22, 1975, 486-492; и в ссылках к этим стать€м. —оединение 5,6-дигидро-3,5,6-трифенилмидазо[2,1-b] тиазол описано в Gazz.Chim.Ital, 114, 1984, 201-204 (—ј; 101; 211027) и соединение 5,6-дигидро-6-фенилимидазо[2,1-b] -уксусной кислоты этиловый эфир, дигидрохлорид в I.Heterocycl. Chem, 19, 1982 343-348. Ќи одно из соединений не про€вило никаких полезных фармакологических или других свойств.
—оединени€ согласно данному изобретению отличаютс€ от известных тем, что 2,3-св€зь €вл€етс€ ненасыщенной и положение 2 и/или 3 €вл€етс€ замещенным. ƒанные соединени€ обладают неожиданно значительно большими возможност€ми как иммуностимулирующее средство по сравнению с известным левамизолом.
ƒанное изобретение относитс€ к новым производным 6-арил-5,6-дигидроимидазо[2,1-b]тиазола, имеющим общую формулу I
Ar R1 их фармацевтически пригодным сол€м присоединени€ кислот и стереохимическим изомерам,
где јr это фенил, необ€зательно замещенный галогеном, —1-—6-алкилокси-, —1-—6-алкил-, нитрогруппой или двум€ атомами галогена, пиридинил, тиснил, фуранил;
R1 и R2 каждый может быть —1-—20-алкил, циклогексил) метил или фенил, один из R1 и R2 может быть водородом; R1 и R2 совместно могут образовывать —3-—6-алкандиилрадикал.
¬ приведенных выше определени€х —1-—6-алкил €вл€етс€ линейным и разветвленным углеводородным радикалом, имеющим от 1 до 6 атомов углерода, например метил, этил, пропил, 1-метилэтил, бутил, 1-метилпропил, 2-метилпропил, 1,1-диметилэтил, пентил, гексил и т.п. —1-—20-алкил означает —1-—6-алкил и их высшие гомологи, имеющие от 7 до 20 атомов углерода, такие, как, например, гептил, октил, нонил, децил, ундецил, додецил, тридецил, тетрадецил, пентадецил, гексадецил, гептадецил, октадецил, нонадецил, эйкозил и их разветвленные изомеры; —3-—7-циклоалкил означает циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил или циклогептил; —3-—6-алкадиил означает двухвалентные линейные или разветвленные углеводородные радикалы, имеющие от 3 до 6 атомов углерода, такие, как, например, 1,3-пропандиил, 1,6-гексадиил, 1,4-бутандиил, 1,5-пентадиил и т.д. галоген означает фтор, хлор, бром или йод.
ќпределенна€ подгруппа из веществ, описываемых формулой I, определенных ранее в тексте, включает соединени€, где R2 водород. ƒруга€ определенна€ подгруппа из веществ, описываемых формулой I, включает соединени€, где R2 не €вл€етс€ водородом. ѕредставл€ют интерес соединени€ формулы I из упом€нутых ранее подгрупп, в которых Ar фенил, при необходимости замещенный от 1 до 2 независимо выбранных заместителей из группы: галоген, нитро-, гидроксил, —1-—6-алкилокси-, —1-—6-алкил, —1-—6-алкилкарбониламино и арилкарбониламино, тиенил, фуранил или пиридинил.
ќсобый интерес из упом€нутой выше группы интересных соединений представл€ют соединени€, где R14-—10-алкил и Ar фенил, частично замещенный на галоген, нитро-, метоксигруппы или метил.
Ќаиболее интересными соединени€ми €вл€ютс€ 6-(4-бромфенил)-2-гексил-5,6-дигидроимидазо[2,1-b] тиазол; 6-(4-бромофенил)-2-пентил-5,6-дигидроимидазо-2,1-тиа- зол; 5,6-дигидро-2-пентил-6-фенилимидазо[2,1-b]тиазол; 2-гексил-5,6-дигидро-6-фенилимидазо[2,1-b] тиазол; 2-гептил-5,6- дигидро-6-фенилимидазо[2,1-b] тиазол; и 5,6-дигидро-2-октил-6-фенилимидазо[2,1-b] тиазол, их фармацевтически пригодные кислые соли и их стереоизомеры.
ѕредпочтительными соединени€ми €вл€ютс€ 2-гексил-5,6-дигидро-6-фенилимидазо[2,1-b] тиазол; [S] -[-] -2-гексил-5,6- дигидро-6-фенилимидазо[2,1-b] тиазол; [R]-[+]-2-гексил-5,6-дигидро-6-фенилимидазо [2, 1-b]тиазол; все смеси последних упом€нутых энантиомеров, также, как и их фармакологически пригодные кислые соли.
¬ зависимости от природы заместителей, соединени€ формулы I имеют несколько асимметричных атомов углерода. «а исключением особо оговоренных случаев химическое название соединени€ означает смесь всех возможных стереоизомеров, упом€нутые смеси содержат диастереоизомеры и энантиомеры основных молекул. “очна€ конфигураци€ каждого хирального центра может отличатьс€ стереохимическими указател€ми R и S.
ƒанное изобретение охватывает также стереохимические изомеры соединений формулы I.
—оединени€ формулы I, имеющие основные свойства, могут быть превращены в терапевтически активные нетоксичные соли присоединени€ кислот путем обработки соответствующими кислотами, такими, как, например, неорганические кислоты, хлористоводородна€, бромистоводородна€ и т.п. серна€, азотна€, фосфорна€ и т.п. или органическими кислотами, такими, как, например, уксусна€, пропанова€, оксиуксусна€, 2-оксипропанова€, 2-оксопропанова€, этандионова€, пропандионова€, бутандионова€, [Z] -2-бутендионова€, [E]-2-бутендионова€, 2-оксибутендионова€, 2,3-диоксибу- тендионова€, 2-окси-1,2,3-пропантрикарбонова€, метансульфинова€, этансульфонова€, бензосульфонова€, 4-метилбензосуль- фонова€, циклогексансульфаминова€, 2-оксибензойна€, и т.п. ќбратное превращение может быть осуществимо путем обработки соли щелочью.
“ермин "фармацевтически пригодные соли" также включает сольваты, которые могут образовывать соединени€ формулы I и упом€нутые сольваты охватываютс€ данным изобретением. ѕримерами таких сольватов служат, например, гидраты, алкогол€ты и т.п.
—оединени€ формулы I могут быть получены путем циклизации промежуточного вещества формулы II в присутствии соответствующего реагента, при необходимости в подход€щем инертном растворителе
ArR1 ArR1
—оответствующие активирующие реагенты включают реагенты, которые могут превращать гидроксильную группу в реакционную остаточную группу W, также, как, например, неорганические и органические кислоты, галогенводородные кислоты, серна€, фосфорна€, полифосфорна€, этиловый эфир полифосфорной кислоты, уксусна€ и т.п. кислоты, галогенирующие реагенты, например, тионилхлорид, трихлорид фосфора, фосфорилхлорид, хлорид цинка и подобные галогенирующие реагенты; сульфонилирующие реагенты, например, метансульфонил хлорид, метилбензосульфонилхлорид и т.п. ацилирующие реагенты, например, уксусна€, пропанова€ кислоты, бензангидрид, ацетил, пропионил и бензоилхлориды; дегидратирующие реагенты, например, дициклогексикарбодиимид и т.п. ”пом€нута€ остаточна€ группа W в промежуточном веществе III представл€ет, например, гидроксоний, галогены, т.е. ионы хлора и брома, ацильна€ группа, т. е. ацетил, пропионил, бензоил и т.п. или сульфонилоксигруппа, т.е. сульфонилоксиметан, метилсульфонилоксибензол и т.п. ѕодход€щими инертными растворител€ми €вл€ютс€, например, ароматические углеводороды, т.е. бензол, метилбензол, диметилбензол и т.п. галоидозамещенные углеводороды, например, дихлорметан, трихлорметан, тетрахлорметан и т.п. эфиры, например, тетрагидрофуран, 1,1'-оксибисэтан, 1,4-диоксан и т.п. уксусный ангидрид и т.п. или смесь таких растворителей. ¬ некоторых случа€х провод€т циклизацию промежуточного вещества III в присутствии оснований, таких, как, например, карбонаты щелочных или щелочноземельных металлов или гидрокарбонатов, например, карбонат натри€, карбонат кали€ и т.п. или органических оснований, таких, как, например, третичных аминов, т. е. N, N-диэтилэтанамин, N,N-ди(1-метилэтил)этанамин и т.п. ”пом€нута€ реакци€ циклизации может проводитьс€ при комнатной температуре, хот€ в некоторых случа€х был бы полезен небольшой подогрев.
—оединени€ формулы I также могут быть получены путем взаимодействи€ имидазолина формулы IV или эквивалентного таутометрического тиола, с реагентом формулы R1-CH[W1]-C[=O]-R2 (V).
Ar + (I)
¬ формуле V и ниже W1 представл€ет удал€емую реакционную группу, такую, как, например, галоидные ионы: ионы хлора и брома, сульфонилоксигруппу: сульфонилоксиметан, 4-метилсульфонилоксибензол и т.п. ”пом€нута€ реакци€ циклизации может выполн€тьс€ путем перемешивани€, если необходимо с нагреванием реагентов в реакционно-инертном растворителе, иногда в присутствии подход€щего основани€. ѕодход€щими растворител€ми €вл€ютс€, например, алканолы: метанол, этанол и т.п. кетоны: 2-пропанон, 4-метил-2-пентанон и т.п. карбоновые кислоты, уксусна€, пропанова€ и т.п. кислоты; ароматические углеводороды: бензол, метилбензол и т.п. галоидозамещенные углеводороды: дихлорметан, трихлорметан, тетрахлорметан и т.п. эфиры: 1,1'-оксибисэтан, тетрагидрофуран, 1,4-диоксан и т.п. бипол€рный апротонный растворитель: N,N-формамид, N, N-диметилацетиламид, пиридин т.п. или смесь этих растворителей. ѕодход€щими основани€ми €вл€ютс€, например, неорганические основани€: карбонаты щелочных и щелочноземельных металлов, гидрокарбонаты, оксиды или гидроксиды: карбонат натри€, гидрокарбонат натри€, карбонат кали€, гидроксид натри€, гидроксид кали€ и т.п. гидрид натри€; или органические основани€, такие, как, например, алкоксиды щелочных металлов: метоксид натри€, этоксид натри€, трет.бутоксид т.п. амины: N-(1-метилэтил)-2-пропанамин, N,N-диэтилэтанамин, 1,8-диазобицикло[5,4,0] ундец-7-ен и т.п. основани€. ƒл€ увеличени€ скорости возможен подогрев реакционной смеси, точнее до температуры флегмы.
¬ некоторых случа€х можно провести реакцию между имидазолином (IV) с защищаемым производным реагента формулы V, конкретно ацеталем (VII): диметил-, диэтил-, этандиил- или пропандиилацеталем, получа€ таким образом промежуточное вещество формулы VI.
Ar + RO ___→ Ar ___→ (I)
”пом€нутое промежуточное вещество (VI) может быть далее циклизировано в соединение формулы I путем обработки соответствующей кислотой, такой, как, например, хлористоводородна€, серна€ и т.п. карбоновой кислотой: уксусной, пропановой, трихлоруксусной, трифторуксусной и т.п. кислотами, в подход€щем реакционно-инертном растворителе, который был определен ранее.
Ќекоторые из промежуточных и исходных веществ, которые упоминаютс€ далее, известны и могут быть получены по известным методикам получени€ упом€нутых или аналогичных промежуточных или исходных веществ, а определенное количество промежуточных веществ €вл€ютс€ новыми. Ќекоторые способы получени€ этих новых промежуточных веществ будут подробно описаны в тексте.
ѕромежуточные вещества формулы II €вл€ютс€ новыми и могут в общем случае приготовл€тьс€ путем окислени€ промежуточных кетонов формулы VII.
ArR1 ____→ ArR1
”пом€нутое окисление провод€т путем обработки промежуточного кетона (VIII) в подход€щем реакционно-инертном растворителе с использованием окислителей, таких, как, например, боргидрид щелочного металла: лити€, кали€ или предпочтительно боргидрид натри€, цианоборгидрид натри€, триметоксиборгидрид натри€, бис-(2-метоксиэтокси) гидрид алюмини€, литийалюминийгидрид, триалкоксиаланы лити€ и т.п. окислители. ѕодход€щими растворител€ми €вл€ютс€, например, вода, алканолы, метанол, этанол, 1-пропанол, 2-пропанол и т. п. например, 1,1'-оксибисэтан, тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, 2-метоксиэтанол, 2,2'-оксибиспропан, 1,2-диметоксиэтан, 1,1'-окси- бис(2-метоксиэтан) и т.п. ароматические углеводороды: бензол, метилбензол, диметилбензол и т.п. или смеси этих растворителей.
ƒругим способом получени€ промежуточных веществ формулы II €вл€етс€ реакци€ между эпоксидом формулы IX и тиазоламином формулы X
ArO + ____→ (II)
”пом€нута€ реакци€ может проводитьс€ путем нагревани€, иногда с нагреванием реагентов в реакционно-инертном растворителе, иногда в присутствии соответствующей кислоты. ѕодход€щим растворителем €вл€етс€ ароматическое углеводороды: бензол, метилбензол и т.п. галоидозамещенные углеводороды: дихлорметан, трихлорметан, тетрахлорметан и т.п. эфиры: 1,1'-оксибисетан, тетрагидрофуран, 1,4-диоксан и т.п. бипол€рные апротонные растворители: N, N-диметилформамид, N,N-диметилацетамид, диметилсульфоксид, ацетонитрил и т. п. или смеси этих растворителей. —оответствующими кислотами €вл€ютс€ органические кислоты 4-метилбензосульфонова€ кислота, метансульфонова€ кислота и т.п.
ѕромежуточные вещества формулы VIII могут быть получены путем N-алкилировани€ тиазоламина формулы X с реагентом формулы XI, где W это остаточна€ реакционна€ группа, котора€ была определена ранее
Ar W + ____→ (VIII)
”пом€нута€ реакци€ N-алкилировани€ может выполн€тьс€ путем перемешивани€, иногда с нагреванием, агентов в реакционно-инертном растворителе. ¬ качестве реакционно-инертных растворителей можно отметить: метанол, этанол, 2-пропанол, 1-бутанол и т.п. кетоны: 2-пропонанон, 4-метил-2-пентанон и т.п. ароматические углеводороды: бензол, метилбензол и т.п. галоидозамещенные углеводороды: дихлорметан, трихлорметан, тетрахлорметан и т.п. эфиры: 1,1'-оксибисэтан, тетрагидрофуран, 1,4-диоксан и т.п. сложные эфиры: этилацетат и т. п. бипол€рные растворители: N,N-диметилформамид, диметилсульфоксид, ацетонитрил и т.п. или смеси этих растворителей. ¬ некоторых случа€х может использоватьс€ добавка иодида щелочного металла, например иодида натри€.
ѕромежуточное вещество формулы IV может быть получено путем циклизации диамина формулы XII с реагентом формулы L-C[=S]-L (XIII), где L представл€ет подход€щую остаточную группу
AR + L-L ____→ Ar
¬ качестве типичных примеров реагентов XIII можно отметить тиомочевину, дихлорангидрид карбонотионовой кислоты, сероуглерод, 1,1-карбонотиоилбис-[1H-имидазол] и т.п. реагенты.
”пом€нута€ реакци€ циклизации может проводитьс€ путем перемешивани€, при необходимости с подогревом, реагентов в реакционно инертном растворителе, таком, как, например, ароматические углеводороды: бензол, метилбензол, диметилбензол и т.п. галоидзамещенные углеводороды: трихлорметан, тетрахлорбензол, хлорбензол и т.п. эфиры: 1,1'-оксибисэтан, тетрагидрофуран, 1,4-диоксан и т.п. дипол€рные апротонные растворители: N,N-диметилформамид, N,N-диметилацетамид, диметилсульфоксид, 1-метил-2-пирролидинон, метилпиридин, диметилпиридин, 1,1-диоксид тетрагидротиофена и т.п. или смеси этих растворителей. ¬ некоторых случа€х, однако, предпочтительно проводить реакцию с нагреванием в отсутствии растворител€. »ногда следует добавл€ть к реакционной смеси основание, такое, как, например, амины: N,N-диэтилэтанамин, N-(1-метилэтил)-2-пропанамин, 4-метилморфолин и т.п. амины. ¬ случае применени€ в качестве реагента формулы XIII сероуглерода реакцию можно проводить также в воде или алканоле, таком, как, например, метанол, этанол, пропанол и т. п. в присутствии таких оснований, как гидроксид кали€, натри€, и т.п. »ли другим способом эта реакци€ может проводитьс€ в основном растворителе, таком, как, например, пиридин и т.п. в присутствии фосфоритов, например, дифенилфосфата.
ѕромежуточные вещества формулы XIII в общем случае получают и раствор€ют согласно описанию в статье Ann.Chem. 1932, 494, 143 и в ссылках к этой статье. ƒругим способом также можно получить диамины формулы XII: реакцией соответствующего альдегида Ar-CHO с цианидом щелочного металла: цианидом натри€ или кали€ и т.п. в присутствии аммиака или его кислой соли типа гидрохлорида аммони€ и т.п. ѕолученный таким образом аминонитрил может быть затем окислен до диамина (XII) по известным способам окислени€, например, гидрогенизацией с палладиевым, платиновым, никелевым и т.п. катализаторами в подход€щем растворителе, например, в алканоле: метанол, этанол, 2-пропанол и т.п. в эфире: 1,1'-оксибисэтан, 2,2'-оксибиспропан, тетрагидрофуран, 1,4-диоксан; в ароматических углеводородах: бензол, метилбензол и т.п. в присутствии подход€щей кислоты, такой как, например, хлористоводородна€, бромистоводородна€, уксусна€ и т.п.
ѕромежуточные вещества формулы X, в свою очередь, могут быть получены реакцией промежуточного вещества формулы V с тиомочевиной XIV
H2N H2 ____→ H2NR1
”пом€нута€ реакци€ может проводитьс€ согласно способу получени€ соединений формулы I из промежуточных веществ IV и V, описанному ранее.
ƒругим способом получени€ промежуточных веществ формулы X также служит реакци€ между промежуточным веществом VII и тиомочевиной XIV и последующа€ циклизаци€ таким способом полученного промежуточного вещества XV c помощью соответствующей кислоты, как описано в случае получени€ соединений формулы I из промежуточных веществ IV, VII

„истые стереохимические изомеры соединений формулы I могут быть получены применением известных способов. ƒиастереоизомеры могут раздел€тьс€ физическими методами, такими, как, например, селективна€ кристаллизаци€ и хроматографи€: противоточное разделение, жидкостна€ хроматографи€ и т.п. энантиомеры могут раздел€тьс€ путем селективной кристаллизации их диастереомерных солей с помощью оптически активных кислот или предпочтительно путем хроматографии: жидкостной хроматографией с использованием в качестве хиральной стационарной фазы подход€щего производного целлюлозы, например, три(диметилкарбомоил) целлюлоза (Chiroal OD ) и т.п. „истые стереохимические изомеры могут также быть получены из соответствующих чистых стереохимических изомеров подход€щих начальных веществ при условии, что реакци€ €вл€етс€ стереоспецифической.
—овершенно неожиданно оказалось, что предлагаемые вещества обладают значительно большими возможност€ми в качестве иммуностимулирующих препаратов по сравнению с известным ранее [S]-[-]-2,3,5,6-тетрагидро-6-фенилимидазо[2,1-в] тиазол, что в патентах —Ўј NN 3274209 и 4584305 и известно под названием левамизол. ”лучшенные иммуностимулирующие свойства предлагаемых веществ четко про€вл€ютс€ при измерении степени включени€ 3Ќ-тимидина в конкавалине ј-стимулированных в тимоцитах мышей [in Conconavalin A-stimulated murine thymocytes] в присутствии микромол€рных количеств предлагаемых веществ.
 огда [S] -[-]-2,3,5,6-тетрагидро-6-фенилмидазo[2,1-b]тиазол(левамизол) про€вл€ет свой максимальный стимулирующий эффект только около 100 μћ (Immunopharma- cology, 1979, 1, 246): "внедрение 3Ќ-тимидина максимально при концентрации 50 мг/мл (-200 μћ))", предлагаемого вещества показывают максимальный стимулирующий эффект при концентрации 0,1-1,0 μћ. “аким образом, предлагаемые вещества наиболее активные при концентраци€х в 100-1000 раз ниже, чем концентрации известных ранее веществ.
¬есьма неожиданно, что промежуточные вещества формулы II и VIII также про€вл€ют иммуностимулирующие свойства, что может быть показано с помощью описанной методики анализа.
— учетом улучшенных иммуностимулирующих свойств соединени€ формулы I и промежуточные вещества формул II и VIII €вл€ютс€ полезными при лечении человека и теплокровных животных, страдающих заболевани€ми, при которых иммунна€ система ослаблена или подавлена. “ипичным примером таких заболеваний служат, например, бактериальные, вирусные инфекции, например, verrucal, herpes simplex, вирусный гепатит, —ѕ»ƒ и т.п. туберкулез, ревматические заболевани€ и т. п. ќсобый интерес представл€ет использование этих соединений в качестве вспомогательных лекарственных препаратов в лечении опухолевых заболеваний.
“акое использование включает лечение пациента соединени€ми формулы I или промежуточными веществами формулы I или VIII совместно с противоопухолевой терапией также, как и пациентов, у которых есть угроза рецидива после противоопухолевого лечени€. “ермин "противоопухолевое лечение" определ€етс€ как методы, обычно используемые дл€ лечени€ пациентов, страдающих злокачественными заболевани€ми, например, хиpургические, радиотерапевтические и особенно химиотерапи€. — точки зрени€ полезности фармакологических свойств данные соединени€ и промежуточные вещества могут примен€тьс€ в различных формах.
ƒл€ получени€ фармацевтического препарата по изобретению необходимое количество определенного соединени€ или промежуточного вещества в виде кислой соли или основной формы смешиваетс€ с фармацевтически пригодным носителем, в результате чего можно получить различные формы употреблени€ в зависимости от способа применени€ лекарств. ∆елательно получать эти фармацевтические составы в одноразовых дозах, подход€щих предпочтительно дл€ следующих способов применени€: через рот, ректально, подкожно или парэнтеральной инъекции. Ќапример, при приготовлении препарата дл€ применени€ через рот может использоватьс€ люба€ обычна€ фармацевтическа€ среда: вода, гликоли, масла, алкоголи и т.п. дл€ случа€ жидких составов, таких, как, суспензи€, сиропы, эликсиры и растворы; или твердые носители, такие, как крахмал, сахара; каолин, консистентные масла, св€зующие, разлагающие агенты и т.п. в случае порошков, пилюль, капсул и таблеток. “аблетки и капсулы, в которых используетс€ твердый фармацевтический носитель, наиболее удобны вследствие легкости их применени€. ƒл€ парэнтеральных составов носитель обычно включает дистиллированную воду, по крайней мере большем количестве, чем другие ингредиенты, например, дл€ улучшени€ растворимости. –астворы дл€ инъекций, например, могут приготовл€тьс€ с использованием носителей, включающих солевые растворы, растворы глюкозы или их смеси. —успензии дл€ инъекций могут также получатьс€ с использованием подход€щих жидких носителей, суспендирующих агентов и т.п.
ƒл€ составов дл€ подкожного применени€ носитель включает агент дл€ ускорени€ введени€ и/или подход€щий смачивающий агент, иногда смешанный с небольшими количествами подход€щих добавок, причем эти добавки не должны оказывать вредного воздействи€ на кожу. ”пом€нутые добавки способствуют введению препарата и/или могут быть полезны при приготовлении желаемых составов. Ёти составы могут примен€тьс€ различными способами, например, в виде мази с пов€зкой.  ислые соли формулы I и промежуточные вещества формул II и VIII благодар€ своей более высокой растворимости в воде, по сравнению с основными формами, очевидно более удобны дл€ получени€ водных составов.
ќсобенно важно изготавливать упом€нутые фармацевтические составы в формах разовых доз дл€ облегчени€ их применени€ и однородности распределени€ веществ в дозе. »спользуютс€ физически раздельные дозы дл€ разового применени€, причем кажда€ доза содержит предварительно рассчитанное количество активного ингредиента дл€ получени€ необходимого терапевтического эффекта, вместе с требуемым фармацевтическим носителем. ѕримерами таких доз служат таблетки (обычные или в оболочке), капсулы, пилюли, пакетики с порошком, облатки, инъекционные растворы или суспензии, чайные и столовые ложки и т.п. разделенные между собой.  оличество активного ингредиента на одну дозу находитс€ в диапазоне 0,1-500 мг, точнее 0,5-100 мг, предпочтительно 2-40 мг.
— точки зрени€ полезных свойств данных соединений и промежуточных веществ как иммуностимул€нтов, изобретение дает метод лечени€ людей и теплокровных животных, страдающих от расстройств и/или заболеваний, при которых ослаблена иммунна€ система, упом€нутый метод включает применение эффективного количества иммуностимулирующего соединени€ формулы I или промежуточных веществ формулы II или VIII, их фармацевтически пригодных кислых солей или стереохимических изомеров, в смеси с фармацевтическим носителем. —пециалисты в области лечени€ расстройств и/или заболеваний, св€занных с ослаблением иммунной системы, могут легко определить эффективное количество иммуностимулирующего соединени€ формулы I и промежуточных веществ II и VIII из экспериментальных результатов, приводимых далее в тексте. ¬ общем случае предполагаетс€, что эффективна€ дневна€ доза соединени€ формулы I или пpомежуточных веществ формул II и VIII составл€ет 0,01-5,0 мг/кг веса тела, предпочтительно 0,04-2,5 мг/кг веса тела в день. ¬ некоторых случа€х необходимую дозу следует принимать в один прием или два, или три, или четыре, или более приемов с соответствующими интервалами в течение дн€. ”меньшенные дозы могут приготовл€тьс€ в виде единичных форм. ќчевидно, что эффективна€ дневна€ доза зависит от состо€ни€, реакции пациента на лечение, т€жести заболевани€, оценки лечащим врачом данных соединений, т.е. эффективное количество может быть соответственно снижено или увеличено. ƒиапазон эффективного количества €вл€етс€ лишь общим направлением и не служит пределом дл€ использовани€ изобретени€.
ѕредлагаетс€ метод лечени€ пациентов, страдающих опухолевыми заболевани€ми. ѕредлагаемый метод включает применение эффективного количества иммуностимулирующего соединени€ формулы II или VIII совместно с антиопухолевым лечением, таким, как, хирурги€, радиотерапи€ и особенно химиотерапи€. ¬ качестве примера противоопухолевых лекарств, которые могут использоватьс€ в химиотерапии, следует отметить анцитабин (циклокситидин), азатиоприн, блеомицин, бисульфан, каластерон, карбоквон, кармустин, хлорамбицил, цисплатин, циклофосфамид, цитарабин, дакарбазин, дактиномицин, доксорубицин (адриамицин), дромостанолон пропинат, эпитиостанол (эпитиоадростанол), эстрамустин фосфат, этопосид, фторурацил, диэтилстилбестрол дифосфат, оксимочевина, ломустин, меленгестрол, мельфалан, 6-меркаптопурин, метотрексат, митобронитол, митомецин —, митоподозид, митотан, микофеноликова€ кислота, нимустин, пипоброман, пипосульфан, преднимустин, прокарбазин, разоксан, тегафур, тенипозид, тестолактон, триэтиленфосфоромид, тиогуанин, триазеквон, трофосфамид, урамустин, винбластин, винкристин и т.п. антиопухолевые лекарства.
Ёффективное количество противоопухолевого лекарства, особенно одно или несколько из лекарств, даетс€ пациенту одновременно, отдельно или последовательно с эффективным количеством иммуностимулирующего соединени€ формулы I или промежуточных веществ формул II или VIII. ¬ общем случае считаетс€, что эффективна€ доза противоопухолевого лекарства равна обычно примен€емой дозе в противоопухолевой терапии, и эффективное количество иммуностимулирующего соединени€ формулы I или промежуточных веществ формул II или VIII будет находитьс€ в следующем диапазоне 0,01-5 мг/кг веса тела, предпочтительно 0,04-2,5 мг/кг веса тела.
—ледующие примеры иллюстрируют данное изобретение, но не ограничивают его существа. «а исключением особо оговоренных случаев, все количества веществ выражены в вес.ч.
Ёкспериментальна€ часть
ј. ѕолучение промежуточных веществ.
ѕ р и м е р 1.   перемешиваемому раствору 21 ч. октодеканала в 65 ч. дихлорметана и 50 ч. 1,4-диоксана по капле добавлены 34,1 ч. брома. ѕосле перемешивани€ в течение 4 ч при комнатной температуре реакционную смесь выливали в 250 ч.воды. ѕродукт экстрагировали дихлорметаном и экстракт высушивали, фильтровали и испар€ли с выходом 28 ч (95% ) 2-бромооктодеканала (промежуточное вещество 1).
—месь 6,7 ч тиомочевины, 28 ч. промежуточного вещества 1 и 80 ч этанола перемешивали в течение 1 ч при температуре флегмы. –еакционна€ смесь испар€лась, и остаток промывали NaOH (водн.). ѕродукт экстрагировали дихлорметаном, экстракт высушивали, фильтровали и испар€ли с выходом 11,8 ч (45%) 5-гексадецил-2-тиазоламина (промежуточное вещество 2).
ѕ р и м е р 2. —месь 6 ч. 5-гептил-2-тиазоламина (полученный как промежуточное вещество 2), 6 ч. 2-бромо-1-фенилэтанона и 120 ч. ацетонитрила перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. ќсадок отфильтровывали, промывали 2,2-оксибиспропаном и высушивали с выходом 10 ч. гидробромида 2-(5-гептил-2,3-дигидро-2-имино-3-тиазолил)-1-фенилэтанона (промежуточное вещество 3).
ѕ р и м е р 3.   перемешиваемой и охлажденной (лед€ной ванной) смеси 10 ч. промежуточного вещества 3 в 120 ч. метанола небольшими порци€ми была добавлена 1 ч. тетрагидробората натри€. ѕосле перемешивани€ в течение 2 ч при комнатной температуре реакционную смесь разбавл€ли 100 ч. воды и затем осуществл€ли выпаривание. ќстаток растирали в порошок в воде, фильтровали и раствор€ли в трихлорметане. Ётот раствор высушивали, фильтровали и испар€ли. ќстаток кристаллизовали из 2-пропанола с выходом 5,3 ч. 5-гептил-2,3-дигидро-2-имино-α-фенил-3-тиазолэтанола; т.п. 123,5о— (промежуточное вещество 4). ѕромежуточные вещества, приведенные в табл. 1 и 2, получены аналогичным образом.
ѕ р и м е р 4. —месь 51 ч 2-бромо-1-(2-тиенил)этанона, 28,5 ч. 5-этил-2-тиазоламина и 240 ч. ацетонитрила перемешивали в течение 1 ч при нагревании на вод€ной бане. ѕосле охлаждени€ осадок был отфильтрован, промыт этанолом и высушен под вакуумом с выходом 54 ч. гидробромида 2-(2,3-дигидро-2-имино-5-метил-3-тиазолил) -1-(2-тиенил)этанона; т. пл. 207,5-208о— (промежуточное вещество 56).
—месь 38 ч. промежуточного вещества 56,19 ч. уксусного ангидрида, 19 ч. пиридина и 300 ч. трихлорметана нагревали в течение 6 ч на паровой бане. ѕосле охлаждени€ реакционную смесь промывали гидроксидом аммони€. ќрганический слой отдел€ли, высушивали, фильтровали и испар€ли. ќстаток перекристаллизовывали из метилбензола с выходом 20 ч. N-[2,3-дигидро-3-[2-оксо-2-(2-тиенил)этил]-5-метил-2-тиазолиден]-ацета- мида; т.пл. 187-188,5о— (промежуточное вещество 57).
  перемешанной суспензии 7 ч. промежуточного вещества 57 в 100 ч. метанола по капле был добавлен 0,95 ч. тетрагидробората натри€. ѕосле перемешивани€ в течение 1 ч при комнатной температуре растворитель испар€ли. ќстаток помещалс€ в воду и экстрагировали трихлорметаном. Ёкстракт высушивали, фильтровали и испар€ли. ќстаток перекристаллизовывали из гор€чего метилбензола с выходом 6 ч. N-[2,3-дигидро-3-[2-окси-2-(2-тиенил)этил] -5-метил-2-тиазо- лиден]-ацетамида; т.пл. 114-115о— (промежуточное вещество 55).
јналогичным образом получен N-[2,3-дигидро-3-[2-окси-2(2-тиенил)этил]-4-метил-2-тиазолиден] ацетамид; т. пл. 105,5-107о— (промежуточное вещество 59).
Ѕ. ѕолучение целевых соединений.
ѕ р и м е р 5. —месь 4 ч промежуточного вещества 4 и 36 ч. серной кислоты перемешивали в течение 0,5 ч при 0о— и в течение 1,5 ч при комнатной температуре. –еакционную смесь наливали в сосуд с дробленным льдом, куда добавл€ли NH4OH (водн.). ѕродукт экстрагировали дихлорметаном и экстракт высушивали, фильтровали и испар€ли. ќстаток превращали в этандиоат в 2-пропаноле. ѕродукт отфильтровывали и высушивали с выходом 3 ч. 2-гептил-5,6-дигидро-6-фенилимидазо[2,1-b]тиазол-этан-диоата; т.пл. 108,7о— (соединение 34).
ѕ р и м е р 6.   перемешанному раствору 9,8 ч. промежуточного вещества 6 в 75 ч. трихлорметана по капле добавл€ли 5 ч. тиенилхлорида. ѕосле перемешивани€ в течение 1 ч при 50о— реакционную смесь испар€ли и остаток помещали в водный раствор 100 ч. Na2CO32N. Ётот раствор перемешивали в течение 1 ч при 90о—, охлаждали и экстрагировали трихлорметаном. Ёкстракт высушивали, инфильтровали и испар€ли. ќстаток кристаллизовали из смеси метилбензола и петролейного эфира с выходом 3,5 ч. 6-(4-бромофенил)-2-этил-5,6-дигидроимидазо-[2,1-b]-тиазола; т.пл. 74,8о— (соединение 2).
ѕ р и м е р 7.   перемешанным и охлажденным (0о—) 16 ч. тионилхлорида были добавлены небольшими порци€ми 5,6 ч. промежуточного вещества 58, причем температура поддерживалась ниже 10о—. ѕосле перемешивани€ в течение 2 ч. при комнатной температуре добавл€ли 50 ч. ацетангидрида при температуре ниже 20о—. ќбразовавшийс€ ацетилхлорид отгон€лс€ (136о—) и остаток испар€ли.  убовой остаток раствор€ли в смеси воды и сол€ной кислоты. ѕосле фильтровани€ к этому раствору добавл€ли NH4OH и экстрагировали метилбензолом. Ёкстракт высушивали, фильтровали и испар€ли. ќстаток превращали в этандиоад в 2-пропаноле. —оль отфильтровывали, промывали 2-пропаноном и высушивали с выходом 1,5 ч (±)-5,6-дигидро-2-метил-6-(2-тиенил)имидазо-[1,2-b]-тиа- зол-этандиоата; т.пл. 170-171,5о— (соединение 56).
ѕ р и м е р 8.   раствору 5,3 ч (S)-(+)-1-меркапто-4-фенил-2-имидазолина (патент —Ўј N 3274209) в 63 ч. уксусной кислоты добавл€ли 6,2 ч 2-бромооктальдегида. ѕосле перемешивани€ в течение 1,5 ч при температуре флегмы растворител€ испар€ли. ќстаток помещали в воду и добавл€ли NH4OH. —вободное основание экстрагировали метилбензолом и экстракт высушивали, фильтровали и испар€ли. ќстаток превращали в этандиоад в 2-пропаноле. —оль отфильтровывали и высушивали с выходом 3,1 ч (27,4%) продукта; т.пл. 132,7о—. ћаточный раствор испар€ли, и остаток обрабатывали NH4OH. ѕродукт экстрагировали дихлорметаном, экстракт высушивали, фильтровали и испар€ли. ќстаток очищали на хроматографической колонке (силикагель; —Ќ2Cl2(CH3OH)NH3 (97,5:2,5). Ёлюент желаемой фракции испар€ли и остаток превращали в этандиоат также, как и раньше, с выходом 1,6 ч. (14,2%) продукта; т.пл. 136,3о—. ќбщий выход: 4,7 ч. («41,6% ) (S)-(-)-2-гексил-5,6-дигидро-6-фенилимидазо-[2,1-b] -тиазолэтандиоата (1:1) (соединение 50).
[α]D20 (фракци€ 2)=-32,40о (конц.1% в —Ќ3ќЌ).
—оединение 51 получали аналогичным образом, использу€ метанол вместо уксусной кислоты, и перегон€ли в течение 15 ч вместо 1,5 ч.
—оединение 52 приготовл€ли аналогичным образом, перегон€€ в течение 17 ч в метаноле на первом этапе, затем заменив растворитель на уксусную кислоту, перегон€ли еще в течение 15 ч.
ѕ р и м е р 9. —месь 1,78 ч 2-меркапто-4-фенил-2-имидазолина, 44,5 ч, тетрагидрофурана и 0,92 ч. дисперсии гидрида натри€ в минеральном масле (50% ) перемешивали в течение 45 мин при комнатной температуре. «атем добавл€ли 1,5 ч. 2-хлорциклогексанона и продолжали перемешивать в течение 2 ч. –еакционную смесь разбавл€ли водой, после чего испар€ли. ќстаток перемешивали в HCl 2 н. в течение 15 мин, после чего добавл€ли NH4OH. ѕродукт экстрагировали дихлорметаном, экстракт высушивали, фильтровали и испар€ли. ќстаток дважды очищали на хроматографической колонке [силикагель; CH2Cl(CH3OH 95:5; CH2Cl2(CH3OH)CH3OH(NH3) 97: 2:1] Ёлюент желаемой фракции испар€ли и остаток превращали в этандиоад в тетрагидрофуране. —оль отфильтровывали и высушивали с выходом 1,6 ч. (46,2%) 2,3,5,6,7,8-гексагидро-2-фенилимидазо [2,1-b]бензотиазолэтанди- оата (1:1); т.пл. 146,2о— (соединение 53).
ѕ р и м е р 10. 3,8 ч. соединени€ 33 раздел€ли на R- и S-изомеры путем препаративной хроматографии (Chiracel OD ): гексанол (2-—3Ќ7OH 90:10). Ёлюент (R)-(+)-фракции испар€ли, и остаток превращали в этандиоат в 2-пропаноле. ѕродукт отфильтровывали и высушивали с выходом 1,2 ч. (24,0%) (R)-(+)-2-гексил-5,6-дигидро-6-фенилимидазо-[2,1-b] тиазолэтандиоат (1:1); т.пл. 135,1о—; [α] D20= +32,23о (конц. 1% в —Ќ3ќЌ) (соединение 54). »спарением элюента (S)-(-)-фракции и аналогичной обработкой, как и дл€ (S)-(-)-2-гексил-5,6-дигидро-6-фенилимидазо-[2,1-b] тиазол-этандиоата (1: 1); т. пл. 142,2о—; [α]D20=-32,34о (конц.1% в —Ќ3ќЌ) (соединение 50).
јналогичные соединени€, указанные в табл.3 и 4, были получены способами, аналогичными способам, указанным в примерах.
¬. ‘армакологические примеры.
»ммуностимулирующие свойства соединений по изобретению могут быть проиллюстрированы следующими примерами.
ѕ р и м е р 11.  о-стимулирующий эффект на внедрение 3Ќ-тимидина в мышиные тимоциты, стимулированные  онканавалином ј (описано в Int.I=Immunopharm, 1979, 1, 233-237).
 ультуральна€ среда состоит из EarLe-среды с добавлением 100 ед/мл пенициллина, 100 мг/мл стрептомицина и 2 мћ L-глутамина (GIBCO, Grand Osland, N-Y) вместе с 5% эмбриональной сыворотки (FCS).
 ультуральна€ процедура.
ћышиные тимусы асептически удал€ли, с помощью щипцов помещали в культуральную холодную среду и фильтровали через нейлоновую сетку. ќбсчет клеток и тест на прорастание проводили с помощью нейбауэровского темоцитомера.  ультуры высаживали в тройную емкость размером 16х25 мм из пластиковых трубок.  ультуры содержали 106 тимоцитов.  ќЌ ј (2 мг) и тестовое соединение в количестве 1,0 мл. “рубки инкубировали в 5% —ќ2-атмосфере. ѕосле инкубации в течение 64 ч при 37о— клетки подвергались импульсам (Were pulsed) путем добавки 1 μCi 3H-тимидина. ѕосле этого культуры промывались однократно 2 мл 0,9% -ной NaCl и дважды 1 мл 5%-ной трихлоруксусной кислоты. ѕолученный осадок раствор€ли в 0,3 мл 0,5 н. гидроксида Na, переводили в обсчетные емкости и добавл€ли 10 мл Instagel. ¬недрение измер€ли с помощью Packard Tri-Carp жидкостного scintillation спектрометра.  о-стимулирующий эффект испытуемых веществ определ€ли следующим образом.
ƒл€ различных концентраций испытуемого вещества формулы I рассчитывалось отношение между количеством cpm/culture в присутствии конконовалина ј (2 мг/мл) и испытуемым соединением, и количество cpm/culture в присутствии конконовалина ј (2 мг/мл) отдельно. ¬ табл.5 приведена концентраци€ (мкм) испытуемого вещества при максимальном ко-стимул€ционном эффекте, т.е. максимально рассчитанном отношении, при внедрении 3Ќ-тимидина.
√. “ипичные формы фармацевтических составов в дозировках, пригодных дл€ систематического применени€ дл€ теплокровных животных в соответствии с изобретением. “ермин "активный ингредиент" (ј»), используемый в данных примерах, относитс€ к соединению формулы I, фармацевтически пригодной его кислой соли или его стереохимических изомеров.
ѕ р и м е р 12.  апли дл€ орального применени€.
500 г ј» раствор€ли в 0,5 л 2-оксипропановой кислоты и 1,5 полиэтиленгликол€ при 60-80о—. ѕосле охлаждени€ до 30-40о— добавл€ли 35 л полиэтиленгликол€, и смесь хорошо перемешивали. «атем добавл€ли раствор 1750 г сахарина Na в 2,5 л очищенной воды и при перемешивании добавл€ли 2,5 л кокосовой заправки и полиэтиленгликоль до объема в 50 л, получа€ раствор капель орального применени€, содержащий 10 мг/мл ј». ѕолученный раствор переливали в подход€щую тару.
ѕ р и м е р 13. –астворы дл€ орального применени€.
9 г метил 4-оксибензоата и 1 г пропил-4-оксибензоата раствор€ли в 4 л кип€щей очищенной воды. ¬ 3 л этого раствора раствор€ли сначала 10 г 2,3-диоксибутандионовой кислоты и потом 20 г ј». ѕоследний раствор сливали с оставшейс€ частью предыдущего раствора и 12 л 1,2,3-пропантpиол и добавл€ли 3 л 70% -ного раствора сорбита. 40 г сахарина Na раствор€ли в 0,5 л воды и добавл€ли 2 мл малины и 2 мл эссенции крыжовника. ѕоследний раствор сливали с предыдущим и разбавл€ли водой до объема в 20 л, получа€ раствор дл€ орального применени€, содержащий 5 мг ј» на 1 чайную ложку (5 мл). ѕолученный раствор переливали в подход€щую тару.
ѕ р и м е р 14.  апсулы.
20 г ј», 6 г лауринсульфата натри€, 56 г крахмала, 56 г лактозы, 0,8 г коллоидного диоксида кремни€ и 1,2 г стеарата магни€ тщательно перемешивали. ѕолученную смесь пересыпали в 1000 подход€щих твердых желатиновых капсул, кажда€ из которых содержала 20 мг ј».
ѕ р и м е р 15. “аблетки в оболочке.
ѕриготовление внутренней части (сердцевины).
—месь 100 г ј», 570 г лактозы и 200 г крахмала хорошо перемешивали увлажн€ли раствором 5г додецилсульфата натри€ и 10 г поливинилпирролидона (Kollidon-K90) в 200 мл воды. ћокрый порошок просеивали, высушивали и вновь просеивали. «атем добавл€ли 100 г микрокристаллической целлюлозы (Avicel) и 15 г гидрогенезированного растительного масла (Sterotex). ¬се хорошо перемешивали. ќтпрессовали в 10 000 таблеток, кажда€ содержаща€ 10 мг ј».
ќболочка.
  раствору 10 г метилцеллюлозы (Methocel 60 HG) в 75 мл денатурированного этанола добавили 5 г этилцеллюлозы (Ehhocel 22 eps) в 150 мл дихлорметана. «атем добавл€ли 75 мл дихлорметана и 2,5 мл 1,2,3-пропантриола. 10 г полиэтиленгликол€ расплавл€ли и раствор€ли в 75 мл дихлорметана. ѕоследний раствор добавл€ли к предыдущему, а затем добавл€ли 2,5 г октадекансата магни€, 5 г поливинилпирролидона и 30 мл концентрированной цветной суспензии (Opaspray K-1-2109) и гомогенизировали. —ердцевина таблетки была покрыта в специальном устройстве полученной смесью.
ѕ р и м е р 16. –астворы дл€ инъекций.
1,8 г 4-оксибензоата и 0,2 г пропил-4-оксибензоата раствор€ли в 0,5 л кип€щей воды дл€ инъекций. ѕосле охлаждени€ до ≈50о— при перемешивании добавл€ли 4 г молочной кислоты, 0,05 г пропиленгликол€ и 4 г ј». –аствор охлаждали до комнатной температуры и разбавл€ли водой до объема в 1 л, полученный раствор содержал 4 мг »ј/мл. –аствор стерилизовали путем фильтрации (U.S.P. XVII р. 811) и разливали в стерильные ампулы.
ѕ р и м е р 17. —вечи.
3 г ј» раствор€ли в растворе 3 г 2,3-диоксибутандионовой кислоты в 25 мл полиэтиленгликол€ 400. 12 г поверхностно активного вещества (SPAN) и триглицерид (Witepsol 555) добавл€ли до 300 г и все расплавл€ли. —месь хорошо перемешивали с предыдущим раствором. ѕолученную таким образом смесь заливали в формы при 37-38о—. ѕолучено 100 свечей, кажда€ из которых содержала 30 мг ј».
‘ормула изобретени€: 1. ѕроизводные 6-арил-5,6-дигидроимидазо[2,1 тиазола общей формулы I

где Ar фенил, необ€зательно замещенный галогеном, C1 - C6-алкилокси-, C1 C6-алкил-, нитрогруппой или двум€ атомами галогена, пиридинил, тиенил или фуранил;
R1 и R2 каждый независимо C1 C20-алкил, (циклогексил)метил, циклогексил или фенил, один из R1 и R2 может быть также водородом или R1 и R2, вз€тые вместе, образуют C3 C6-алкандиильный радикал,
или их фармацевтически приемлемые соли присоединени€ кислоты, или их стереохимически изомерные формы, обладающие иммуностимулирующей активностью.
2. —пособ получени€ производных 6-арил-5,6-дигидроимидазо[2,1-b]тиазола общей формулы I

где Ar фенил, необ€зательно замещенный галогеном, C1 - C6-алкилокси-, C1 C6 алкил-, нитрогруппой или двум€ атомами галогена, пиридинил, тиенил или фуранил;
R1 и R2 каждый независимо C1 C20-алкил, (циклогексил)метил, циклогексил или фенил;
R1 и R2 один может быть также водородом или R1 и R2, вз€тые вместе, образуют C3 C6-алкандиильный радикал,
или их фармацевтически приемлемые соли присоединени€ кислот, или их стереохимически изомерных форм, отличающийс€ тем, что производные 2-иминотиазола общей формулы II

где Ar фенил, необ€зательно замещенный галогеном, C1 - C6-алкилокси, C1 C6-алкил-, нитрогруппой или двум€ атомами галогена, пиридинил, тиенил или фуранил;
R1 и R2 каждый независимо C1 C20-алкил, (циклогексил)метил, циклогексил или фенил;
R1 и R2 один может быть также водородом или R1 и R2, вз€тые вместе, могут также образовывать C3 -C6-алкандиильный радиал,
или их фармацевтически приемлемые соли присоединени€ кислоты, или их стереохимически изомерные формы, подвергают циклизации в присутствии активирующего агента, в случае необходимости в реакционно-инертном растворителе и при желании отдел€ют энантиомерные формы соединени€ формулы I элюированием раствора рацемической смеси над хиральной неподвижной фазой и при желании превращают соединени€ формулы I в соль обработкой фармацевтически приемлемой кислотой, или, наоборот, превращают соль в свободное основание обработкой щелочью и/или получают стереохимические изомеры.
3. ѕроизводные 2-иминотиазола общей формулы II

где Ar фенил, необ€зательно замещенный галогеном, C1 - C6-алкилокси-, C1 C6-алкил-, нитрогруппой или двум€ атомами галогена, пиридинил, тиенил или фуранил;
R1 и R2 каждый независимо C1 C20-алкил, (циклогексил)метил, циклогексил или фенил;
R1 и R2 один может быть также водородом или R1 и R2, вз€тые вместе, могут также образовывать C3 - C6-алкандиильный радикал,
или их фармацевтически приемлемые соли присоединени€ кислоты, или их стереохимически изомерные формы в качестве промежуточных продуктов дл€ получени€ производных 6-арил-5,6-дигидроимидазо-[2,1-b]тиазола.
4. »ммуностимулирующа€ композици€, содержаща€ активный ингредиент и инертный носитель, отличающа€с€ тем, что в качестве активного ингредиента она содержит производные 6-арил-5,6-дигидроимидазо[2,1 b] тиазола общей формулы I

где Ar фенил, необ€зательно замещенный галогеном, C1 C6 алкилокси-,C1 C6-алкил-, нитрогруппой или двум€ атомами галогена, пиридинил, тиенил, или фуранил;
R1 и R2 каждый независимо C1 C20-алкил, (циклогексил)метил, циклогексил или фенил, R1 и R2 один может быть также водородом или R1 и R2, вз€тые вместе, могут также образовывать C3 C6 алкандиильный радикал,
или их фармацевтически приемлемые соли присоединени€ кислоты, или их стереохимически изомерные формы в количестве 0,1 500 мг на дозу.