Главная страница  |  Описание сайта  |  Контакты
СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ (*01+)-(Е)-4-ЭТИЛ-2-[(Е)-ГИДРОКСИИМИНО]-5- НИТРО-3-ГЕКСЕНАМИДА
СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ (*01+)-(Е)-4-ЭТИЛ-2-[(Е)-ГИДРОКСИИМИНО]-5- НИТРО-3-ГЕКСЕНАМИДА

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ (*01+)-(Е)-4-ЭТИЛ-2-[(Е)-ГИДРОКСИИМИНО]-5- НИТРО-3-ГЕКСЕНАМИДА

Патент Российской Федерации
Суть изобретения: Сущность изобретения: продукт-(+-)-(Е)-4-этил-2 -[Е) -гидроксиимино]-5-нитро-3-гексенамид. Выход 82%. Реагент 1: 2-этилкротональдегид. Реагент 2: диэтил фосфонацетамид в присутствии трет-бутилата калия. Реагент 3: нитрит натрия и соляная кислота.
Поиск по сайту

1. С помощью поисковых систем

   С помощью Google:    

2. Экспресс-поиск по номеру патента


введите номер патента (7 цифр)

3. По номеру патента и году публикации

2000000 ... 2099999   (1994-1997 гг.)

2100000 ... 2199999   (1997-2003 гг.)
Номер патента: 2051903
Класс(ы) патента: C07C249/06, C07C251/40
Номер заявки: 5001939/04
Дата подачи заявки: 30.10.1991
Дата публикации: 10.01.1996
Заявитель(и): Фудзисава Фармасьютикал Ко., Лтд. (JP)
Автор(ы): Коодзи Кагара[JP]; Нобутака Каваи[JP]; Кодзи Матия[JP]; Киеаки Такасука[JP]
Патентообладатель(и): Фудзисава Фармасьютикал Ко., Лтд. (JP)
Описание изобретения: Изобретение относится к способу, по которому можно получить алифатический амид следующей ниже общей формулы (I) с меньшим количеством стадий и хорошим выходом.
C
Алифатические амиды приведенной выше формулы (I) и их соли известны из описания Японского патента KoKai N 59- 152366, которое, кроме того, раскрывает, что подобные соединения обладают сосудорасширяющей, антитромбозной, противоангинной и другими видами фармакологической активности.
Способ получения указанных соединений включает (1) реакцию алифатического альдегида, как исходного вещества, с алкилфосфоноацетатом или подобным соединением с получением соответствующего эфира, (2) гидролиз эфира с получением свободной кислоты, (3) превращение ее в амид и (4) реакцию амида с трехокисью азота или нитритом в присутствии кислоты.
Однако указанный выше способ включает много стадий и, следовательно, требует иного времени, а его очень низкий общий выход делает высокой стоимость продукции.
Предметом настоящего изобретения является обеспечение такого способа получения, при котором алифатический амид приведенной выше формулы (I), можно получить c меньшим количеcтвом cтадий и хорошим выходом.
Hаcтоящее изобретение указывает cпоcоб получения алифатичеcкого амида общей формулы (I), отличающийся тем, что включает реакцию алифатического альдегида общей формулы (II):
H5 с реагентом Виттига, содержащим карбамоил, и затем реакцию получаемого продукта (или без отделения, или после отделения от реакционной смеси) с нитритом натрия в присутствии кислоты. Способ настоящего изобретения можно представить следующим образом:
H5


Реагент Виттига, содержащий карбамоил, можно легко получить, например, по реакции реагента Виттига, содержащего низший алкоксикарбонил, с аммиаком.
При внедрении данного изобретения в практику алифатический альдегид общей формулы (II), предоставленный здесь ранее, растворяют в подходящем растворителе и добавляют для реакции указанный реагент Виттинга, предпочтительно, с перемешиванием и в атмосфере азота. Растворитель выбирают из тех, которые не влияют на реакцию, таких, как дихлорметан, диоксан и тетрагидрофуран или их смесь. Эту реакцию можно проводить при охлаждении, при комнатной температуре или при умеренном нагревании, хотя предпочтительно проводить ее при температуре около 0оС. Хотя время реакции зависит от реакционной температуры (среди прочих условий), обычно достаточно продолжать реакцию в течение 1-10 ч.
Эту реакцию предпочтительно проводить в присутствии основания. Подходящие основания включают неорганические основания такие, как гидроокиси щелочных и щелочноземельных металлов или соответствующие карбонаты или бикарбонаты (например, гидроокись натрия, гидроокись калия, карбонат натрия, карбонат калия, бикарбонат натрия, гидроокись кальция и др.), гидроокись аммония или подобные; органические основания, такие как алкоголяты или феноляты перечисленных выше металлов (например, этилат натрия, метилат натрия, трет-бутилат калия и др.), амин такой, как моно-, д- или триалкиламин (например, металамин, этиламин, N,N-диметил-1,3-пропандиамин, триметиламин, триэтиламин и др.) или подобные.
Приведенная выше реакция дает промежуточный продукт общей формулы (III), представленной выше, и этот продукт (без выделения или после выделения) можно далее подвергать реакции с нитритом натрия и кислотой, получая нужное соединение общей формулы (I). Предпочтительными примерами нитритов являются соли щелочных металлов такие, как соль натрия, соль калия и др. и соли щелочноземельных металлов такие, как соль кальция. Кислота может быть неорганической кислотой или органической кислотой, предпочтительны соляная кислота, серная кислота или уксусная кислота. Эту реакцию можно также проводить в присутствии растворителя, подобного тем, которые упомянуты здесь ранее, при обычной температуре, или при охлаждении, или при умеренном нагревании. Время реакции может быть 1-10 ч.
Хотя промежуточный продукт можно выделить, как упомянуто выше, выгоднее в смысле проведения процесса и выхода проводить следующую реакцию без выделения промежуточного продукта.
Сырой продукт, полученный таким образом, можно чистить обычным образом, например, перекристаллизацией, получая требуемое соединение высокой степени чистоты с хорошим выходом.
Рассматриваемое соединение (I) и промежуточный продукт (III) имеют один или более изомеров вследствие наличия асимметрических атомов углерода, и данное изобретение включает все эти изомеры.
В соответствии с настоящим изобретением можно получить фармакологически активное соединение общей формулы (I) с меньшим количеством стадий, значительно увеличенным выходом и производительностью. Главным образом, среди соединений общей формулы (I), (±)-(Е)-4-этил-2-[(Е)-гидрооксиимино]-5-нитро-3-гексенамид имеет превосходную фармакологическую активность и сейчас проводятся клинические испытания этого соединения. Соответст- венно, в промышленном отношении очень важно получать это соединение способом с меньшим количеством стадий и значительно увеличенным выходом и производительностью.
В соответствии со способом настоящего изобретения общий выход (±)-(Е)-4-этил-2-[(Е)-гидроксиимино] -5-нитро-3-гексенами- да значительно увеличен по сравнению со способом прототипа, как упомянуто выше. В качестве примера, общий выход этого соединения, полученного из 2-этилкротональдегида способом настоящего изобретения составляет 71% а способом прототипа 32%
П р и м е р. Получение реагента Виттига, содержащего карбамоил. В 400 мл 25% водного аммиака растворяют 100 г (0,446 моля) этилдиэтилфосфонацетата при температуре не выше 10оС. Раствор оставляют стоять в течение ночи при температуре не выше 15оС и концентрируют при пониженном давлении. К остатку добавляют 25 мл толуола и удаляют воду в виде азеотропа при пониженном давлении. К остатку добавляют 300 мл толуола и 100 мл азеотропно удаляют при атмосферном давлении для полной дегидратации. Оставшийся раствор охлаждают и добавляют затравочные кристаллы при 50оС для кристаллизации. После охлаждения до 5оС кристаллы собирают фильтрацией. Кристаллы промывают 100 мл толуола и сушат в вакууме в течение ночи, получают 76,7 г диэтилфосфон-ацетамида (реагент Виттига, содержащий карбамоил), выход 88,0%
ИК (Nujol): 3350, 3180, 1660, 1240 см-1.
1Н ЯМР (DMCO-D6, м.д.): 1,23 (6Н, т, J7 Гц), 2,89 (2Н, д, J 11 Гц), 4,01 (4Н, м), 7,05 (1Н, широкий синглет), 7,39 (1Н, широкий синглет).
Получение (±)-(Е)-4-этил-2-[(Е)-гидроксиимино] -5-нитро-3-гексенамида (рассматриваемого соединения). В 500 мл хлористого метилена растворяют 218,7 г (1,12 моля) диэтилфосфонацетамида, полученного ранее, в атмосфере азота с перемешиванием. Раствор охлаждают и добавляют 125,8 г (1,12 моля) трет-бутилата калия при -10-0оС, затем добавляют по капле 100 г (1,02 моля) 2-этилкротональдегида при той же температуре. По завершении последней добавки реакцию проводят при той же температуре в течение 2 ч. Затем реакционную смесь растворяют при добавлении 250 мл воды, а затем добавляют 225,0 г (3,26 моля) нитрита натрия и 500 мл 17,5% соляной кислоты по капле при температуре -10-0оС в течение 1-1,5 ч. По окончании последней добавки реакцию проводят при той же температуре в течение 1 ч. Затем реакционную смесь оставляют стоять в течение 30 мин при той же температуре и собирают кристаллы фильтрацией. Затем кристаллы промывают последовательно 1 л холодной воды, 1 л холодного хлористого метилена, 500 мл холодной воды и 500 мл холодного хлористого метилена и сушат в вакууме в течение ночи, получая 179,8 г (±)-(Е)-4-этил-2-[(Е)-гидроксиимино] -5-нитро-3-гексенамида в виде сырых кристаллов (выход 82% ). Эти кристаллы растворяют в 2,1 л 65%-ного водного раствора изопропилового спирта, обрабатывают древесным углем и охлаждают до 5оС, разбавляют водой. Кристаллы собирают фильтрацией, промывают 360 мл 25%-ного водного раствора изопропилового спирта и сушат в вакууме в течение ночи, получая 156,4 г (±)-(Е)-4-этил-2- [(Е)-гидроксиимино]-5-нитро-3-гексенамида в виде чистых кристаллов (выход 87,0%).
ИК (Nujol): 3460, 3200, 1660, 1550, 1000 см-1.
1Н ЯМР (DМCO-D6, м.д.): 0,92 (3Н, т, J8 Гц), 1,60 (3Н, д, J 7 Гц), 2,06 (2Н, кв, J17 Гц), 5,41 (1Н, кв. J 7 Гц), 6,16 (1Н, с), 7,31 (1Н, с), 7,47 (1Н, с), 11,9 (1Н, с).
Получение (±)-(Е)-4-этил-2-[(Е)-гидроксиимино] -5-нитро-3-гексенамида способом прототипа. (±)-(Е)-4-этил-2-[(Е)- гидрооксиимино]-5-нитро-3-гексенамид. Общий выход: 32%
Стадия 1. К раствору 12,7 кг (235 молей) метилата натрия и 48,0 кг (214 молей) этилдиэтилфосфонацетата в 40 л метанола добавляют по капле 20 кг (204 моля) 2-этилкротональдегида при 20-30оС в течение 0,5 ч. После перемещения в течение 2 ч при этой же температуре реакционную смесь выливают в раствор 180 л воды и 120 л толуола. Толуольный слой отделяют и соединяют с 50 л толуольного экстракта водной фазы, промывают двумя порциями по 120 л насыщенного раствора хлорида натрия. После сушки над безводным сульфатом магния растворитель удаляют и остаток перегоняют при пониженном давлении, получая этил-(Е, Е)-4-этил-2,4-гексадиеноат (выход 28,5 кг, 83,1%), т.пл. 41-75оС/5-8 мм рт.ст.
Стадия 2. К раствору 20,0 кг (119 молей) этил-(Е,Е)-4-этил-2,4-гексадиеноата в 15 л метанола добавляют раствор 6,0 кг (150 молей) гидроокиси натрия в 60 л воды. Смесь нагревают при 50-55оС в течение 1 ч и затем охлаждают до 20-25оС, выливают в 8%-ный раствор соляной кислоты при той же температуре. Образующийся осадок собирают фильтрацией, промывают 200 л воды и сушат в вакууме в течение ночи, получая 16,2 кг (Е,Е)-4-этил-2,4-гексадиеновой кислоты (выход 97,4%).
Стадия 3. К раствору 16,0 кг (114 молей) (Е,Е)-4-этил-2,4-гексадиеновой кислоты и 11,5 кг (114 молей) триэтиламина в 112 л дихлорметана добавляют по капле 14,0 кг (114 молей) изопропил-хлорформиата при -5- -10оС и реакцию продолжают в течение 1 ч при той же температуре. В этот раствор вводят 7,4 кг (435 молей) безводного газообразного аммиака и оставляют стоять в течение ночи при 20-30оС. Растворитель и избыток аммиака удаляют при пониженном давлении. Остаток растворяют в 128 л этилацетата и промывают последовательно 80 л 5%-ного раствора хлорида натрия, 80 л 5%-ного раcтвора cоляной киcлоты, 80 л 5% -ного раcтвора хлорида натрия, 80 л 7%-ного раствора гидроокиси натрия и 80 л 5% -ного раствора хлорида натрия. Растворитель удаляют при пониженном давлении, получая 11,9 кг (Е,Е)-4-этил-2,4-гексадиенамида в виде желтого масла (выход 74,7%).
Стадия 4. К раствору 10,0 кг (71,8 моля) (Е,Е)-4-этил-2,4-гексадиенамида и 19,8 кг (287 молей) нитрита натрия в 100 л диоксана и 70 л воды добавляют по капле 13 л 35% соляной кислоты при 15-20оС в течение 2 ч при энергичном перемешивании. Реакцию продолжают в течение 0,5 ч после окончания прикапывания. Образующийся осадок собирают фильтрацией, промывают 20 л холодной воды. Отжатый осадок суспендируют в 100 л холодной воды в течение 0,5 ч, затем фильтруют, промывают 20 л холодной воды. Отжатый осадок снова суспендируют в 50 л дихлорметана при 20-25оС в течение 0,5 ч, затем фильтруют, промывают 80 л дихлорметана и сушат в вакууме в течение ночи, получая 10,3 кг сырого (±)-(Е)-4-этил-2-(Е)-оксиимино-5-нитро-3-гексенамида (выход 66,6%).
Стадия 5. К раствору 10,0 кг (46,5 моля) сырого (± )-(Е)-4-этил-2-[(Е)-гидроксиимино]-5-нитро-3-гексенамида в 140 л этанола добавляют по капле 20 л воды при 20-25оС в течение 15 мин. После перемешивания в течение 30 мин добавляют 1,0 кг древесного угля и фильтруют. Фильтрат охлаждают до 10-15оС и разбавляют 260 л воды. После охлаждения до 0-5оС образующиеся кристаллы собирают фильтрованием, промывают 20 л 25%-ного водного раствора этанола и сушат в вакууме в течение ночи, получая 8,0 кг чистого (±)-(Е)-4-этил-2-(Е)-гидроксиимино-5-нитро-3-гексенамида (выход 80%).
Формула изобретения: СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ (±)-(Е)-4-ЭТИЛ-2-[(Е)-ГИДРОКСИИМИНО]-5-НИТРО-3-ГЕКСЕНАМИДА с использованием 2-этилкротональдегида, фосфорорганического соединения, нитрита натрия и соляной кислоты, отличающийся тем, что в качестве фосфорорганического соединения используют диэтилфосфонацетамид, который подвергают взаимодействию с 2-этилкротональдегидом в присутствии трет-бутилата калия с последующим добавлением к реакционной смеси нитрита натрия и соляной кислоты.