Forbidden

You don't have permission to access /zzz_siteguard.php on this server.

ОПТИЧЕСКИ АКТИВНЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ ИНДОЛБЕНЗОХИНОЛИНА ИЛИ ИХ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИ ПРИЕМЛЕМЫЕ СОЛИ - Патент РФ 2051916
Главная страница  |  Описание сайта  |  Контакты
ОПТИЧЕСКИ АКТИВНЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ ИНДОЛБЕНЗОХИНОЛИНА ИЛИ ИХ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИ ПРИЕМЛЕМЫЕ СОЛИ
ОПТИЧЕСКИ АКТИВНЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ ИНДОЛБЕНЗОХИНОЛИНА ИЛИ ИХ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИ ПРИЕМЛЕМЫЕ СОЛИ

ОПТИЧЕСКИ АКТИВНЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ ИНДОЛБЕНЗОХИНОЛИНА ИЛИ ИХ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИ ПРИЕМЛЕМЫЕ СОЛИ

Патент Российской Федерации
Суть изобретения: Использование: в качестве веществ, обладающих антиаритмической активностью. Сущность изобретения: продукт оптически активные производные индолбензохинолина общей формулы 1, где R1 - водород или C1 - C4 алкил, Xb и Yb - одинаковые или различные и каждый означает водород или гидроксил; Z - означает группу - NRaRb, где Ra и Rb - одинаковые или различные и каждый означает водород; C1-4 алкил; гидроксиалкил, содержащий по крайней мере, одну гидроксильную группу и от 1 до 4 атомов углерода в алкильной части; циклическую аминогруппу, содержащую от 3 до 6 атомов в кольце, из которых один является атомом азота, а остальные атомы углерода, или их фармацевтически приемлемые соли. 2 ил., 1 табл.
Поиск по сайту

1. С помощью поисковых систем

   С помощью Google:    

2. Экспресс-поиск по номеру патента


введите номер патента (7 цифр)

3. По номеру патента и году публикации

2000000 ... 2099999   (1994-1997 гг.)

2100000 ... 2199999   (1997-2003 гг.)
Номер патента: 2051916
Класс(ы) патента: C07D471/04
Номер заявки: 93004697/04
Дата подачи заявки: 02.04.1993
Дата публикации: 10.01.1996
Заявитель(и): Санкио Компани Лимитед (JP)
Автор(ы): Тосихико Хасимото[JP]; Тетсуя Фуказава[JP]; Хидеказу Масуко[JP]; Ясуо Симодзи[JP]; Хироюки Коике[JP]; Хироси Мизуно[JP]
Патентообладатель(и): Санкио Компани Лимитед (JP)
Описание изобретения: Изобретение относится к ряду оптически активных производных индолбензохинолина, которые обладают отличной анти-арифметической активностью.
Известно, что некоторые гетероциклические соединения с конденсированными кольцами, например, соединения, отвечающие следующей ниже формуле (А):

(A) обладают анти-аритмической и аналогичной активностями и, как было обнаружено, они могут быть полезны в терапии (см. например, патент США N 4716162).
Из приведенной формулы следует, что такие соединения могут существовать в виде нескольких оптических изомеров, однако на практике их всегда получают в виде рацематов.
В настоящее время установлено, что активности изомеров не одинаковы и что один размер значительно более активен, чем другой и, соответственно существенно более активен, чем рацемическая смесь. В соответствии с этим, желательно было бы оптически расщепить изомеры с тем, чтобы получить оптический изомер, обладающий более высокой биологической активностью. Однако оптическое расщепление таких соединений не достигнуто до настоящего времени. Альтернативный подход состоит в создании стереоспецифического способа получения такого оптического изомера в форме, обладающей высокой оптической чистотой, с высоким выходом и с помощью простой операции.
Обнаружено, что оптически активная форма таких гетероциклических соединений с конденсированными кольцами может быть получена в виде соединения высокой оптической чистоты и с высоким выходом из оптического активного исходного материала. Методика такого получения проста и такие соединения могут быть получены с высокой оптической чистотой и высокими выходами.
В соответствии с этим цель изобретения состоит в разработке ряда новых оптических активных соединений, обладающих отличной анти-аритмической активностью.
В соответствии с изобретением предусматриваются оптически активные соединения формулы (1)
в которой R1 представляет собой атом водорода или алкильную группу, содержащую 1-4 углеродных атома; Хb и Yb независимо друг от друга, выбраны из группы, состоящей из атомов водорода и гидрокси групп; a Z представляет собой группу формулы NRaRb, в которой Ra и Rb, независимо друг от друга, выбраны из группы, состоящей из атомов водорода, алкильных групп, содержащих 1-4 углеродных атома; гидроксиалкильных групп, содержащих по крайней мере одну гидрокси группу и 1-4 углеродных атома; или циклическую амино группу, содержащую 3-6 кольцевых атомов, один из которых является атомом азота, а остальные являются атомами углерода; а также их фармацевтически приемлемые соли.
Биологическая активность.
Соединения по изобретению проявляют анти-аритмическую активность, которая значительно выше активности известных соединений. Это продемонстрировано следующим испытанием, в котором сравнивается действие (3aR, 4R, 12aR, 12bS) 4-амино-2,3,3а, 4,5,12,12а, 12b-октагидро-6-гидроксииндоло (3,2,1-ij(бенз)de(хинолин-II(1H)-он гидрохлорида, полуторагидрата (соединение, полученное в соответствии с методикой примера 1) с действием рацемата такого соединения в отношении аритмии, вызванной миокардиальной ишемией у собак.
Самцов гончих собак массой 8-12 кг анестезировали с помощью центобарбитала натрия (30 мг/кг, внутривенно). Собак помещали в лежачее положение и левую сонную артерию изолировали от окружающих тканей. Затем в левую сонную артерию вводили металлический катетер и его тонкий конец помещали в отверстии сосуда. Далее через металлический катетер и левую сонную артерию вводили стеклянный шарик диаметром 1,7 мм. Введение стеклянного шарика приводило к поднятию ST сегмента с последующей аритмией желудочка сердца за счет инфаркта миокарда.
Собаки использовались в сознательном состоянии в течение 24 ч после проявления миокардиальной ишемии, когда степень аритмии превышала 70% Степень аритмии рассчитывали как частное от деления числа аритмий на общее количество биений сердца в минуту.
На фиг. 1 и 2 показано развитие аритмии во времени после единичного внутривенного применения соединения примера 1 и рацемата соответственно. Оба вещества понижали число аритмий в минуту. Однако в отношении подавления аритмий действие соединения примера 1, применяемого внутривенно в количестве 2,5 мг/кг, оказалось сравнимым с действием рацемата, применяемого внутривенно в количестве 5,0 мг/кг. Эти данные подтверждают тот факт, что по анти-аритмическому действию соединения примера 1 примерно в 2 раза сильнее рацемата.
Соединения изобретения могут быть сформированы для терапевтического применения в различные традиционные рецептуры причем выбор конкретной рецептуры зависит от способа применения. Так, например, в случае орального применения соединения могут быть сформированы в виде таблеток, капсул, порошков или сиропов. В случае парэнтерального применения могут быть сформированы совместно со средой для инъекций, предназначенной для подкожных и внутривенных инъекций; Могут также использоваться рецептуры в виде свечей. Обычно и предпочтительно соединения смешивают с различными общепринятыми носителями и разбавителями, например с солюбилизирующими агентами, суспендирующими агентами, эксцепиентами, связующими агентами, дезинтегрирующими агентами и необязательно с другими терапевтически-активными веществами. Дозировка может меняться в зависимости от симптомов заболевания, возраста и массы тела пациента, а также от природы и тяжести нарушения, способа и формы применения, однако подходящие дозы для взрослого пациента составляют 20-200 мг в день, и они могут применяться в виде единичной дозировки для раздельных дозировок.
П р и м е р 1. Полуторагидрат гидрохлорида (3aR:4R, 12aR, 12bS) 4-амино-2,3,3а, 4,5,12,12а,12b- октагидро-6-гидроксииндоло (3,2,1-ij/бенз/de/хинолин-II/IH/она
I(a) (R) Бензил(Е)-3-/1-2/-циклогексен-I-ил/ацетил-4- метокси-IH-индол-3-ил/пропеноат.
2,18 г гидрида натрия (в виде 55 мас. суспензии в минеральном масле (добавляли в раствор 27,7 г бензил(E)-3-/4-метокси-IH-индол-3-ил)-пропеноата в 180 мл тетрагидрофурана, охлаждая систему льдом и полученную смесь перемешивали в течение 30 мин. К концу этого времени раствор 14,42 г (R/-2-циклогексенилацетил хлорида (полученного в соответствии с препаративным примером 2) и 7,7 мл тетрагидрофурана добавляли к смеси и полученную смесь перемешивали в течение 1 ч, охлаждая систему льдом. После этого реакционную смесь переливали в 900 мл разбавленного водного раствора хлористоводородной кислоты и полученную систему несколько раз экстрагировали хлористым метиленом. Объединенные экстракты промывали водой и насыщенным водным раствором хлористого натрия в указанном порядке, после чего сушили над безводным сульфатом натрия. Затем растворитель удаляли дистилляцией при пониженном давлении. Полученный в результате остаток растворяли в 200 мл хлористого метилена и к полученному в результате раствору добавляли 400 мл диизо-пропилового эфира. Выпавший осадок сушили с получением 34,13 г целевого соединения, т. пл. 122-123оС.
Масс-спектр (m/e):429 (М+).
Вычислено, С 75,50; Н 6,34; N 3,26
C27H2NO4
Найдено, С 75,43; Н 6,28; N 3,27.
Удельное вращение: [α]D25 -55,6o /c1,01, СHСl3).
Спектр ЯМР (CDCl3), δ, ч/млн.1,0 2,3 (6Н, мультиплет); 2,6-3,0 (3Н, мультиплет); 3,93 (3Н, синглет); 5,25 (2Н синглет); 5,6-5,9 (2Н, мультиплет); 6,50 (1Н, дублет, 1 17 Гц); 6,77 (1Н, дублет, 1 8 Гц); 7,1-7,6 (6Н, мультиплет); 7,70 (1Н, синглет); 8,12 (1Н, дублет, 1 17 Гц) 8,33 (1Н, дублет, 1 17 Гц).
ИК-спектр (КВr) νmax см-1 1704.
1(b) (3aR, 4R, 12aR, 12bS) 1, 2, 3, 3a, 4, 5, 11, 12, 12а, 12b Декагидро-6-метокси-11-оксоиндоло [3,2,1-ij) бенз [де]-хинолин-4-карбоновая кислота.
32,2 г (R) бензил (Е)-3-(1-)2-циклогексен-1-ил)- ацетил-4-метокси-1Н-индол-3-ил(пропеноата), полученного как описано на стадии (а), суспендируют в 140 мл мезитилена, а затем суспензию нагревают при кипячении с обратным холодильником в течение 24 ч. К концу этого времени ей дают остыть до 60оС, а затем добавляют 8,5 мл и раствора хлористого водорода в диоксане. Затем полученную смесь перемешивают при 85оС в течение 1 ч, после чего растворитель удаляют перегонкой при пониженном давлении. Полученный остаток очищают на хроматографической колонке с силикагелем, получают 36,7 г сложного эфира в виде желтого масла, элюированного из этих фракций смесью 3:1 по объему циклогексана и этилацетата.
Весь этот маслянистый продукт растворяют в 320 мл тетрагидрофурана, и полученный раствор интенсивно перемешивают при комнатной температуре в течение 8 ч в присутствии 1,70 г 10% мол./мол. палладия на угле в атмосфере водорода. Затем добавляют 250 мл диметилформамида и полученную смесь перемешивают при 60оС в течение 1 ч, а затем фильтруют до удаления катализатора. Растворитель удаляют из фильтрата перегонкой при пониженном давлении, полученный кристаллический остаток промывают этилацетатом. После того, как остаток высушен получают 21,4 г указанного в заглавии соединения, с т.пл. 288-292С.
Удельное вращение [αD24 + 104,9o (c= 1,02, диметилформамид).
Масс-спектр (м/е):339 (М+)
Спектр ЯМР (гексадейтерированный диметилсульфоксид) δ млн. дол. (м.д.) 0,6-1,7 (6Н, м) 2,10-2,25 (1Н,м), 2,40-2,55 (2Н,м) 2,8-2,9 (2Н,м) 3,05-4,35 (3Н, м) 3,86 (3Н,с) 6,78(1Н, д J=8 Гц) 7,16 (1Н,т, J 8 Гц) 7,83 (1Н, д, J 8 Гц).
ИК-спектр (KBr/νmax, см-1 3100, 1736, 1671
1(с) (3aR, 4R, 12aR, 12bS) 4-Бензилоксикарбниламино-2,3,3а-4,5,12,12а, 12b- октагидро-6-метоксииндоло (3,2,1-ij (бенз(де)- хинолин-11(1Н)-он.
5,4 мл тетрагидрофурана и 4,6 мл этилхлорформата добавляют к суспензии 11,05 г (3aR, 4R, 12aR, 12bS) 1,2,3,3а,4,5,11,12-12а, 12b-декагидро-6-метокси-11-оксоиндало (3,2,1-ij) бенз [де]-хинолин-4-карбоновой кислоты, полученной на стадии (b) в 88 мл ацетона при охлаждении льдом. Затем полученную смесь перемешивают в течение 30 мин, после чего добавляют раствор 3,14 г азида натрия в 19 мл воды. Затем полученную смесь перемешивают в течение 1 ч при охлаждении льдом, после чего выливают в воду и экстрагируют метиленхлоридом. Экстракты промывают водой и насыщенным водным раствором хлористого натрия и сушат над безводным сульфатом натрия. Затем растворитель удаляют перегонкой при пониженном давлении до получения 16,4 г азида кислоты в виде бесцветных кристаллов. Весь этот азид кислоты суспендируют в 100 мл толуола и полученную суспензию нагревают при кипячении с обратным холодильником в течение 1,5 ч. К концу этого времени к суспензии добавляют 8,8 мл бензилового спирта и полученную смесь нагревают при кипячении с обратным холодильником в течение 5 ч. Затем реакционную смесь отделяют от растворителя перегонкой при пониженном давлении, а остаток очищают на хроматографической колонке с силикагелем, используя смесь 3:1 циклогексан-этилацетат в качестве растворителя. Полученный неочищенный продукт повторно осаждают из смеси метиленхлорид и диизопропилового эфира до получения 10,8 г указанного в заглавии соединения. Оптическая чистота полученного продукта около 70% ее. После перекристаллизации из смеси метиленхлорида и этилацетата для удаления 2,63 г рацемата получают 7,87 г указанного в заглавии соединения с т.пл. 222-224оС с оптической чистотой более 96% ее из маточного раствора.
Удельное вращение [αD24 +88,6 (с1,00 СНСl3).
Масс-спектр (м/е):444 (М+).
Вычислено, С 72,95; Н 6,35; N 6,30.
С27Н28N2O4.
Найдено, С 72,87; Н 6,27; N 6,32
ИК-спектр (КВr/ νмакс, см-1: 3370, 1721, 1711
Спектр ЯМР (СDCl3) δ м.д.
0,9-1,7 (6Н, м) 2,1-2,4 (2Н,м) 2,67 (1Н, дублет дублетов, J 2 и 17 Гц) 2,9-3,2 (4Н,м) 3,87 (3Н,с) 4,05--4,15 (1Н,м) 5,0-5,2 (3Н,м) 6,69 (1Н, д, I 8 Гц) 7,20 (1Н,т, J 8 Гц) 7,3-7,4 (5Н,м) 7,99 (2Н, д, J 8 Гц)
1(d) (3аR, 4R, 12aR, 12bS) 4-Амино-2,3,3а,4,5,12,12а,12b-октагидро-6-гидрокси- индоло (3,2,1-ij) бенз (де) хинолин-11(1Н)-он-гидрохлоринсесквигидрат.
35 мл 1М раствора трибромида бора в метиленхлориде добавляют к суспензии 4,52 г (3аR, 4R, 12aR, 12bS)-4-бензилоксикарбониламино-2,3,3а,4,5,12,12a, 12b-октагидро-6-метоксииндоло-[3,2,1-ij] бенз[де] хинолин-11(1Н)-она, полученного как указано на стадии (с) в 35 мл метиленхлорида при охлаждении льдом, и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 16 ч. К концу этого времени ее выливают в 180 мл насыщенного водного раствора бикарбоната натрия и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин. Выпавшие в осадок кристаллы собирают фильтрованием, промывают водой и затем суспендируют в 35 мл метанола. Затем к суспензии добавляют 3,5 мл 4н, раствора хлористого водорода в диоксане, и полученную реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение часа. К концу этого промежутка времени добавляют 70 мл диизопропилового эфира, полученную смесь перемешивают в течение 30 мин. Выпадающие в осадок кристаллы собирают фильтрованием и повторно осаждают из метанола и этилацетата, до получения 3,32 г указанного в заглавии соединения, т. плавления 260-265оС (с разложением).
Удельное вращение [αD24 +65,8o (с0,501, метанол)
Масс-спектр (м/е) 296 (М+)
Вычислено, C 60,08; H 6,72; N 7,78; Cl 9,85.
C18H20N2O2 HCl ˙3/2H2O/
Найдено, С 59,94; Н 6,62; N 7,79; Сl 9,87.
ИК-спектр (КВr) макс см-1: 3340, 1714
Спектр ЯМР (гексадейтерированный диметилсульфоксид), δ м.д. 0,7-1,7 (6Н, м) 2,1-2,4 (2Н, м) 2,57 (1Н,дублет дублетов, J 2 и 17 Гц) 3,0-3,3 (5Н,м), 6,68 (1Н,д,J 8 Гц), 7,04 (1Н,т,J 8 Гц) 7,71 (1Н,д,J 8 Гц), 8,30 (3Н,с), 9,81 (1Н,с).
П р и м е р 2. (3aR, 4R, 12aR, 12bS) 4 -Амино-2,3,3а,4,5,12,12а,12b-октагидро-6-гидроксииндоло [3-2-1-ij] бенз[де]хинолин-11(1Н)-онгидрохлоридсесквигидрат.
Этот пример иллюстрирует получение того же продукта, что и в примере 1) d), но другим способом.
2(а) (R)-пара-метоксибензил(Е)-3-(4-бензилокси-1- (2-циклогексен-1-ил(ацетил-1Н-индол-3-ил/пропеноат.
Повторяют способ примера 1(а) за исключением того, что 4,73 г пара-метоксибензил(Е)-3-(4-бензилокси-1Н-индол-3-ил/про- пеноата подвергают взаимодействию с 1,84 г (R)-2-циклогексенилацетилхлорида до получения 5,2 г указанного в заглавии соединения, с т.пл. 155-157оС.
Спектр ЯМР (СDCl3) δ м.д. 1,3-1,8 (6Н,м) 1,9-2,1 (3Н,м) 3,81 (3Н, с) 5,15 (2Н, с) 5,25 (3Н,с) 5,6-5к,8 (2Н,м) 6,44 (1Н,d, J 16 Гц) 6,83 (1Н,d,J 8 Гц) 6,87 (1Н,d, J 8 Гц) 7,2-7,4 (6Н,м) 7,50 (1Н,д, J 8 Гц) 7,69 (1Н,с) 8,11 (1Н,d, J 8 Гц) 8,35 (1Н, d, J 16 Гц).
ИК-спектр поглощения (КВr) ν макс см-1: 1710, 1697
2(b) (3aR, 4R, 12aR, 12bS) 6-бензилокси-1,2,3,3а,4,5,11,12,12а, 12b-декагидро-11-оксоиндоло[3,2,1-ij]бенз[де]хинолин- 4-карбоновая кислота.
3,50 г (R)-пара-метоксибензин-(Е)-3-(4-бензилокси-1- (2-циклогексен-1-ил(ацетил-1Н-индол-3-ил(пропеноата, полученного на стадии (а), суспендируют в 35 мл мезитилена, и полученную суспензию нагревают на масляной бане при 170оС в течение 25 ч. К концу этого времени полученную смесь охлаждают, и к ней добавляют 2,8 мл 4н.раствора хлористого водорода в диоксане. Затем полученную смесь нагревают на масляной бане при 85оС в течение 4 ч, после чего оставляют выстаиваться в течение ночи при комнатной температуре. Выпавшие в осадок кристаллы собирают фильтрованием, промывают диэтиловым эфиром до получения 2,02 г указанного в заглавии соединения, т.пл. 269-271оС (после перекристаллизации из смеси этанола и хлороформа).
Удельное вращение [αD20 +89-4o/C0,507, диметилсульфоксид)
Масс-спектр (м/е) 415 (М+).
Вычислено, С 75,16; Н 6,07; N 3,37.
С26Н25NO4.
Найдено, С 75,20; Н 6,02; N 3,55.
ИК-спектр (КВr) ν макс см-1 1732, 1700, 1673
Спектр ЯМР (гексадейтерированный диметилсульфоксид) м.д. 0,6-1,7 (6Н,м) 2,1-2,3 (1Н,м) 2,4-2,6 (2Н,м) 2,7-2,9 (2Н,м) 3,0-3,4 (3Н,м) 5,20(2Н,с) 6,91 (1Н, д,J 8 Гц) 7,16 (1Н,т J 8Гц) 7,3-7,6 (5Н,м) 7,84 (1Н,д,J 8 Гц) 12,4 (1Н, шир.с)
2(с) (3aR,4R,12aR,12bS)-6-бензилокси-5-бензилоксикарбонил- амино-2,3,3а, 4,5,12, 12а,12b-октагидроиндоло[3,2,1- ij]бенз-[де]хинолин-11 (1Н)-он.
По способу примера 1 (с) получают 402 мг указанного в заглавии соединения из 830 мг (3аR,4R,12aR, 12bS)-6-бензил-окси-1,2,3,3а,4,5,12,12а,12b-декагидро-11- оксоиндоло[3,2,1-ij] бенз[де] хинолин-4-карбо- новой кислоты (полученной на стадии (о) ранее.
Удельное вращение [αD20 90,0o (с1,00 CHCl3).
Спектр ЯМР (CDCl3) δ м.д. 0,8-1,8 (6Н,м) 2,1-2,4 (2Н,м) 2,67 (1Н,дублет дублетов, J 2 И 17 Гц) 2,9-3,0 (2Н,м) 3,1-3,25 (2Н,м) 4,0-4,1 (1Н,м) 5,0-5,2 (2Н,м) 5,15 (2Н,с), 6,78 (1Н,д,J=8 Гц) 7,20-7,5 (10Н,м) 8,02 (1Н,д,J 8 Гц).
2(d) (3aR, 4R, 12aR, 12bS)-4-амино-2,3,3а,4,5,12,12а,12b- октагидро-6-гидроксииндоло[3,2,1-ij]бенз[де]хинолин- 11(1Н)-онгидрохлоридсесквигидрат.
402 мг (3аR, 4R, 12aR, 12bS)-6-бензилокси-4-бензилоксикарбонил-амино- 2,3,3а, 4,5,12,12а,12b-октагидроиндоло[3,2,1-ij]бенз- [де]хинолин-11(1Н)-она полученного на стадии (с), суспендируют в смеси 10 мл этанола и 10 мл воды. Эту суспензию интенсивно перемешивают при комнатной температуре в атмосфере водорода и в присутствии 0,25 мл концентрированной соляной кислоты и 400 мг 10% мол./мол. палладия на угле в течение 2 ч. К концу этого промежутка времени катализатор удаляют фильтрованием, а растворитель удаляют из фильтрата перегонкой при пониженном давлении, а остаток тщательно растирают с небольшим количеством этанола до осаждения кристаллов. Эти кристаллы собирают фильтрованием, промывают этанолом и получают 252 мг указанного в заглавии соединения.
Свойства продукта идентичны свойствам продукта полученного в примере (1d), и этот продукт используют в примере 6 вместо продукта примера 1(d).
П р и м е р 3. (3аR,4R,12aR,12bS) -2,3,3а,4,5,12,12а,12b-октагидро-6-гидрокси- 4 -(пирролидин-1-ил/индоло[3,2,1-ij)бенз- [де]-хинолин-11-(1Н)- он-гидрохлорид.
3-а) (3аR,4R,12aR,12bS-4-амино-2,3,3a,4,5,12,12а,12b-октагидро- 6-метоксииндоло[3,2,1-ij]бенз[де]хинолин-11(1Н)-он-моногидрат.
9,6 г (3aR,4R,12aR,12bS)-4-бензилоксикарбонил-амино-2,3,3а- 4,5,12,12а, 12b-октагидро-6-метоксииндоло[3,2,1-ij)бенз[де] хи-нолин -11-(1Н)-она, полученного в примере 1(с), растворяют в 200 мл тетрагидрофурана. Затем этот раствор перемешивают при комнатной температуре в атмосфере водорода и в присутствии 2,5 г 10% мол./мол. палладия на угле в течение 7 ч. К концу этого промежутка времени добавляют метанол для того, чтобы растворить выпавшие в осадок кристаллы. Катализатор удаляют фильтрованием, растворитель удаляют из фильтрата, выпаривая его при пониженном давлении. Остаток тщательно растирают с этанолом, а образующиеся кристаллы собирают фильтрованием до получения 5,33 г указанного в заглавии соединения в виде кристаллов с т.пл.77-79оС.
Масс-спектр (м/е) 310 (М+).
Вычислено, С 69,49; Н 7,37; N 8,53
С19Н22N2Н2O.
Найдено, С 69,24; Н 7,30; N 8,35.
ИК-спектр поглощения (КВr) νмакс, см-1 3350, 1704
Спектр ЯМР (гексадейтеродиметилсульфоксид) δ, м.д. 0,6-1,6 (6Н,м) 1,8-2,2 (2Н,м) 2,51 (1Н, дублет дублетов, J 2 и 17 Гц). 2,69 (1Н,д,J 18 Гц) 2,81 (1Н, дублет триплетов, J=4 и 17 Гц) 3,11 (1Н, дублет дублетов J 5 и 17 Гц) 3,1-3,4 (2Н,м) 6,78 (1Н, д,J 8 Гц) 7,14 (1Н,т, J 8 Гц) 7,84 (1Н,д, J 8 Гц).
3(b) (3aR, 4R, 12aR,12bS)-2,3,3a,4,5,12, 12а,12b-октагидро-6-метокси-4- (пирролидин-1-ил/индоло[3,2,1-ij)бенз[де]хинолин -11-(1Н)-он.
403 мг бикарбоната натрия добавляют к раствору 500 мг (3aR,4R,12aR, 12bS)-4-амино-2,3,3а, 4,5,12,12а, 12b-октагидро-6 -метоксииндоло[3,2,1-ij] бенз[де]хинолин-11(1Н) она, полученного на стадии (а), и 1,48 г 1,4-диидобутана в 30 мл бензола, полученную смесь нагревают при кипячении с обратным холодильником в течение 19 ч. К концу этого промежутка времени реакционную смесь разбавляют этилацетатом и промывают водой и насыщенным водным раствором хлористого натрия в указанном порядке. Растворитель удаляют перегонкой при пониженном давлении, а затем остаток очищают на хроматографической колонке с силикагелем, используя в качестве элюента смесь 100:10:1 по объему метиленхлорида, этанол и водного аммиака, до получения 343 г указанного в заглавии соединения в виде кристаллов, которые плавятся при 184-187оС.
Масс-спектр (м/е) 364 (М+)
ИК-спектр поглощения (КВr) νмакс,см-1 1702
Спектр ЯМР (CDCl3) δ м.д. 0,9-1,9 (10Н,м) 2,1-2,4 (2Н,м) 2,4-2,5 (1Н,м) 2,62 (1Н,дублет дублетов, J 2 и 17 Гц)
2,6-2,8 (4Н,м) 2,81 (1Н, дублет триплетов J 4 и 19 Гц) 2,95 (1Н, дублет дублетов J 5 и 17 Гц) 3,26 (1Н,д J 19 Гц) 3,25-3,35 (1Н,м) 3,88 (3Н,с) 6,68 (1Н,д,J 8 Гц) 7,15 (1Н,т, J8 Гц) 7,98 (1Н,д, J 8 Гц)
3(с) (3aR, 4R,12aR,12bS(4-2-3-3a-4-5-12-12a-12b-октагидро-6- гидрокси-4-(пирролидин-1-ил/индоло[3,2,1-ij]бенз[де]хинолин -11(1Н)он-гидрохлорид.
470 мг (3aR, 4R, 12aR,12bS/2,3,3a,4, 5,12,12b-октагидро-6-метокси- 4-(пирролидин-1-ил(индоло[3,2,1-ij]бенз[де]хинолин-11(1Н) -она, полученного на стадии (b), растворяют в 10 мл 4н. раствора хлористого водорода в диоксане, и полученный раствор перемешивают недолго. Растворитель удаляют перегонкой при пониженном давлении до получения гидрохлорида. К гидрохлориду добавляют 4 мл 1М раствора трехбромистого бора в метиленхлориде при охлаждении льдом, и полученную смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. К концу этого промежутка времени добавляют насыщенный водный раствор бикарбоната натрия, полученную смесь экстрагируют метиленхлоридом. Экстракт промывают водой и сушат над безводным сульфатом натрия, после чего растворитель удаляют, выпаривая при пониженном давлении. Остаток тщательно растирают с этанолом до получения 162 мг указанного в заглавии соединения в виде кристаллов с т.пл. 235-240оС.
Масс-спектр (м/е):350 (М+).
ИК-спектр поглощения (КВr) νмакс,см-1: 3460, 1695.
Спектр ЯМР (гексадейтерированный диметилсульфоксид) δ м.д. 0,7-1,6 (6Н, м) 1,8-2,1 (4Н,м) 2,2-2,4 (1Н,м) 2,5-2,6 (2Н,м) 3,02 (1Н,дублет дублетов J 5 и 17 Гц) 3,1-3,4 (5Н,м) 3,6-3,8 (3Н,м) 6,69 (1Н,д,J 8 Гц), 7,05 (1Н,т.J 8 Гц) 7,71 (1Н,д, J 8 Гц) 9,80 (1Н,с) 9,22 (1Н,с).
П р и м е р 4. (3аR,4R,12aR,12bS)-2,3,3а,4,5,12,12а,12b-октагидро-6- гидрокси-4-бис(2-гидроксиэтил/аминоиндолo[3,2,1-ij] бенз[де] хинолин-11(1Н)-он-гидрохлорид.
4(а) (3аR, 4R, 12aR,12bS(2,3,3а,4,5,12, 12а,12b-октагидро-4- бис(2-гидрокси-этил)амино-6-метоксииндоло[3,2,1-ij]бенз- [де] хинолин-11(1Н)-он.
По способу примера 3(b), но используя 500 мг (3аR,4R,12aR,12bS(4-амино-2,3,3а, 4,5,12,12а, 12b- октагидро-6-метокси- индоло[3,2,1-ij]бенз[де]хинолин-11(1Н)-она, полученного по способу примера 3(а), и 1,25 мл 2-индоэтанола, получают 400 мг указанного в заглавии соединения в виде кристаллов с т. пл. 184-188оС.
Масс-спектр (м/e) 398 (М+).
ИК-спектр поглощения (КВr) νмакс, см-1: 3410, 1700.
Спектр ЯМР (СDCl3) δ м.д.
0,8-1,8 (6Н, м) 2,1-2,3 (2Н, м) 2,3-2,7) (2Н, шир.с) 2,65 (1Н, дублет дублетов J 2 и 17 Гц) 2,84 (4Н,т. J 5,5 Гц) 2,97 (1Н, дублет дублетов J 5 и 17 Гц) 3,01-3,15 (3Н,м) 3,25-3,35 (1Н,м) 3,59 (4Н,т, J 5,5 Гц) 3,89 (3Н,с) 6,71 (1Н,д), J 8 Гц) 7,20 (1Н,т, J 8 Гц) 8,02 (1Н,д, J 8 Гц).
4(b) (3аR, 4R, 12aR, 12bS)2,3,3а,4,5,12, 12а,12b-октагидро-6-гидрокси-4- бис(2-гидроксиэтил(аминоиндоло[3,2,1-ij]бенз-[де]-хинолин- 11(1Н)-он-гидрохлорид.
По способу примера 3(с), но используя 383 мг (3аR,4R,12aR,12bS)2,3,3а, 4,5,12, 12а, 12b-октагидро-4- бис(2-гидроксиэтил)-амино-6-метоксисиндоло[3,2,1-ij] бенз[де] хинолин-11(1Н)она, полученного на стадии (а), получают 184 мг указанного в заглавии соединения в виде кристаллов с т.пл. 140-145оС (с разложением).
Масс-спектр (м/е) 384 (М+ НСl).
ИК-спектр поглощения (КВr νмакс см-1: 3230, 1703.
Спектр ЯМР (гексадейтерированный диметилсульфоксид) δ м.д. 0,6-1,7 (6Н, м) 2,20-2,33 (1Н:м) 2,5-2,6 (1Н,м) 2,7-2,8 (1Н,м) 3,07 (1Н,дублет дублетов J 5 и 17 Гц) 3,30-3,95 (12Н,м) 5,3-5,5 (2Н,м) 6,68 (1Н,д, J 8 Гц) 7,05 (1Н,т, J 8 Гц) 7,71 (1Н,д, J 8 Гц) 9,30 (1Н, шир, с) 9,81 (1Н,с).
П р и м е р 5. (3аR,4R,12bS(-4-диметиламино-2,3,3а,4,5,12,12а,12b- октагидро-6-гидроксииндоло[3,2,1-ij] бенз[де] хинолин 11(1Н)-он-гидрохлорид. 5(а) (3аR, 4R,12aR, 12bS)-4-диметиламино-2,3,3а,4,5,12,12а,12b-октагидро-6- метоксииндоло[3,2,1-ij]бенз[де] хинолин-11(1Н)он.
Смесь 500 мг (3aR,4R,12aR, 12bS)-4-амино-2,3,3а,4,5,12,12а,12b-октагидро-6- метоксииндоло[3,2,1-ij] бенз[де]хинолин-11(1Н)-он, полученного по способу примера 3(а), 653 мг формалина (37%-ный водный формальдегид) и 0,298 мл муравьиной кислоты нагревают на масляной бане при 100оС в течение 2 ч. К концу этого промежутка времени реакционную смесь выливают в насыщенный водный раствор бикарбоната натрия и экстрагируют метиленхлоридом. Полученные экстракты промывают насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и водой в указанном порядке и сушат над безводным сульфатом натрия. Затем растворитель удаляют перегонкой при пониженном давлении, а остаток очищают на хроматографической колонке с силикагелем, элюируя смесью 100:10:1 по объему метиленхлорида, этанола и водного аммиака, до получения 227 мг указанного в заглавии соединения в виде аморфного вещества.
Масс-спектр (М/е) 338 (М+).
ИК-спектр (КВr) νмакс, см-1:1703
Спектр ЯМР (CDCl3) δ м.д. 0,8-1,8 (6Н,м) 2,1-2,5 (3Н,м) 2,40 (6Н,с) 2,62 (1Н, дублет дублетов J 2 и 17 Гц) 2,77 (1Н, дублет триплетов J 4 и 19 Гц) 2,95 (1Н, дублет дублетов, J 5 и 17 Гц) 3,2-3,3 (1Н,м) 3,22 (1Н, д. J 19 Гц) 3,89 (3Н,c) 6,68 (1Н, д, J 8 Гц) 7,17 (1Н,т. J 8 Гц) 7,98 (1Н,д, J 8 Гц).
5(b) (3aR, 4R, 12aR, 12bS)-4-диметиламино-2,3,3а,4,5,12,12а,12b -октагидро-6-гидроксииндоло[3,2,1-ij]бенз[де]хинолин-11(1Н)- он-гидрохлорид.
По способу, аналогичному способу описанному в примере 3(с) за исключением того, что используют 220 мг (3аR,4R,12aR: 12bS)-D-диметиламино-2,3,3а, 4,5,12,12а, 12b-октагидро-6 -метокси-индоло[3,2,1-ij] бенз[де] хинолин-11(1Н)она, полученного, как указано на стадии (а), и 4 мл 1М раствора трехбромистого бора в метиленхлориде, получают 163 мг указанного в заглавии соединения в виде кристаллов с т.пл. 215-217оС.
Масс-спектр (м/e): 324 (М+ НСl)
ИК-спектр поглощения (КВr) νмакс, см-1: 3200, 1697.
Спектр ЯМР (CD3OD) δ м.д. 0,8-1,8 (6Н,м) 2,3-2,4 (1Н,м) 2,63 (1Н, дублет дублетов J 2 и 17 Гц) 2,6-2,8 (1Н,м) 3,03 (6Н,с) 3,09 (1Н,дублет дублетов J 5 и 17 Гц) 3,2-3,4 (2Н,с) 3,5-3,7 (2Н,м) 6,65 (1Н,д, J 8 Гц) 7,08 (1Н,т, J 8 Гц) 7,79 (1Н,д, J 8 Гц).
П р и м е р 6. (3aR, 4R, 12aR,12bS)-4-этиламино-6-гидрокси-2,3в, 4,5,12,12а,12b- октагидроиндоло[3,2,1-ij]бенз[де]хинолин-1- (1Н)-он-гидрохлорид 6(а) (3аR, 4R, 12aR, 12bS)-4-амино-6-бензилокси-2,3,3а,4,5,12,12а,12b- октагидроиндоло[3,2,1-ij)бенз[де]хинолин-11(1Н)-он.
31 мг гидрида натрия (в виде 55% по массе суспензии в минеральном масле) и 191 мг бензилохлорида добавляют в атмосфере азота к раствору 323 мг (3аR, 4R, 12aR, 12bS)-4-амино-2,3,3а, 4,5,12,12а, 12b- октагидро-6-гидроксиндоло[3,2,1-ij]-бенз[де]хинолин-11(1Н-она, полученного по способу примера 1(b), в 3 мл диметилформамида и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Затем реакционную смесь выливают в воду и экстрагируют метиленхлоридом. Экстракт промывают водой, а затем сушат над безводным сульфатом магния, после чего растворитель удаляют перегонкой при пониженном давлении. Остаток очищают на хроматографической колонке с силикагелем, элюируя метанолом до получения 120 мг указанного в заглавии соединения.
ИК-спектр поглощения (пленка жидкости) νмакс,см-1: 1700, 3380.
Спектр ЯМР (СDCl3) δ мд: 0,6-3,5 (16Н,м) 5,09 (2Н,с) 6,71 (1Н,д, J 8 Гц) 7,13 (1Н,т, J 8 Гц) 7,2-7,6 (5Н,м) 8,02 (1Н,д, J 8 Гц) 6(b) (3aR, 4R, 12aR, 12bS)-6-бензилокси-4-этиламино-2,3,3а, 4,5,12,12а, 12b- октагидроиндоло[3,2,1-ij]бенз[де]хинолин-11(1Н)-он.
По способу примера 3(b) получают 320 мг указанного в заглавии соединения в виде аморфного вещества из 450 мг (3аR,4R,12aR,12bS)-4-амино-6-бензилокси-2,3,3а,4,5,12,12а,12b- октагидроиндоло[3,2,1-ij]бенз[де]хинолин-11(1Н)она (полу-ченного на стадии (а) ранее) и 0,4 мл этилиодида.
Спектр ЯМР (CDCl3) δ м.д. 0,7-3,3 (15Н,м), 1,10 (3Н,т, J 7Гц) 2,73 (2Н, кв, J7 Гц) 5,11 (2Н,с) 6,71 (1Н,д, J 8 Гц) 7,12 (1Н,т, J 8 Гц) 7,2-7,6 (5Н, м) 8,00 (1Н,д, J8 Гц).
6(с) (3аR, 4R, 12aR,12bS)-4-этиламино-6-гидрокси-2,3,3а,4,5,12,12а,12b- октагидроиндоло[3,2,1-ij]бенз[де]хинолин-11(1Н)-он-гидрохлорид.
0,25 мл концентрированной соляной кислоты и 300 мг 10% мас./мол. палладия на угле добавляют к суспензии 320 мг (3aR,4R,12aR,12bS)-6-бензилокси-4-этиламино-2,3,3а, 4,5,12,12а, 12b- октагидроиндола[3,2,1-ij]бенз[де]хинолин-11(1Н)-она, полученного на стадии (b), в 10 мл этанола и 10 мл воды, и полученную смесь перемешивают при комнатной температуры в течение 3 ч в атмосфере водорода. К концу этого промежутка времени катализатор удаляют фильтрованием, а полученный фильтрат выпаривают при пониженном давлении. Остаток растворяют в этаноле и осаждают, добавляя диизопропиловый эфир до получения 205 мг указанного в заглавии соединения с т.пл. 255-260оС (с разложением)
Масс-спектр (м/е): 324 (М+ НСl).
ИК-спектр поглощения (КВr) νмакс см-1: 1704.
Спектр ЯМР (гексадейтерированный диметилсульфоксид) δ м.д. 0,6-1,7 (6Н, м) 1,26 (3Н,т, J 7 Гц) 2,1-2,3 (1Н,м) 2,4-2,6 (2Н,м) 2,9-3,3 (6Н,м) 3,5-3,6) (1Н,м) 6,69 (1Н,д, J 8 Гц) 7,05 (1Н,т, J 8 Гц) 7,70 (1Н,д, J 8 Гц) 8,80 (2Н, шир) 9,81 (1Н,с).
П р и м е р получения 1. (R)-2-Циклогексен-1-илуксусная кислота.
806 мг орто-нитрофенола добавляют к смеси 19,0 г (R)-2-циклогексен-1-ола оптической чистоты 79% ее (полученного по способу, аналогичному описанному в Chemistry Letters 829 (1984) и 100 мл этилортоацетата.
Полученную смесь нагревают на масляной бане, выдерживая при 170оС в течение 9 ч, а этанол, образующийся в процессе реакции, удаляют перегонкой. После удаления избытка этилортоацетата выпариванием при пониженном давлении получают 22,9 г этил (R)-2-циклогексенилацетата с помощью фракционной перегонки с т.кипения 50-52оС (0,4 мм рт.ст. (53 Па).
200 мл раствора 11,2 г гидроксида натрия в смеси 4:1 по объему метанола и воды добавляют ко всему полученному эфиру, полученную смесь нагревают на масляной бане, поддерживая в течение 3 ч 85оС. К концу этого промежутка времени полученную смесь концентрируют перегонкой при пониженном давлении до удаления метанола. Остаток смешивают со 100 мл воды и промывают диэтиловым эфиром. Водный слой доводят до рН 2, добавляя 10% об./об. водную соляную кислоту, а затем экстрагируя диэтиловым эфиром.
Полученный экстракт сушат над безводным сульфатом магния и растворитель удаляют, выпаривая его при пониженном давлении. После фракционной перегонки получают 15,4 г указанного в заглавии соединения, т.кип. 89-91оС (0,6 мм рт. ст. (80 Па).
Удельное вращение [α]D25 -51,1о (с0,52, метанол).
Спектр ЯМР (CDCl3) δ мд: 1,0-2,9 (9Н,м), 5,4-5,9 (2Н,м), 11,75 (1Н,с).
Пример получения 2. (R)-2-циклгексен-1-илацетилхлорид.
11,97 мл тионилхлорида добавляют к раствору 15,3 г (R)-2-циклогексен-1-илуксусной кислоты (полученной по способу примера получения 1) в 45 мл бензола, и полученную смесь нагревают на масляной бане, поддерживая 90оС в течение 1,5 ч.
К концу этого промежутка времени избыток тионилхлорида и бензола отгоняют при пониженном давлении, в результате фракционной перегонки получают 16,3 г указанного в заглавии соединения в виде бесцветной маслянистой жидкости с т.кип. 69-71оС (3,0 мм рт.ст. (400 Па)).
Спектр ЯМР (CDCl3) δ мд: 1,1-2,2 (6Н,м), 2,4-3,1 (3Н,м), 5,3-6,0 (2Н, м).
П р и м е р получения 3. (1R,2R)-2-фенилтио-1-циклогексилацетат.
4,4 мл изопропилацетата и 10 г липазы PS (Амано фармацевтикал Индастри) добавляют к раствору 4,17 г транс-2-фенилтиоциклогексанола (рацемат) в 50 мл диизопропилового эфира и полученную смесь перемешивают на водяной бане при 23оС в течение 15 ч.
К концу этого промежутка времени липазу удаляют фильтрованием, а полученный фильтрат выпаривают при пониженном давлении. Остаток очищают на фроматографической колонке с силикагелем, элюируя смесью 50:1 по объему циклогексана и этилацетата, до получения двух маслянистых веществ.
Перегонка менее полярного вещества дает 2,33 г указанного в заглавии соединения в виде бесцветного масла, кипящего при 153оС (1,8 мм рт.ст. (240 Па)).
Удельное вращение [α]D23 + 6,88о (с 1,25, СНСl3).
Масс-спектр (м/е) 250 (М+).
ИК-спектр поглощения (СНСl3) νмакс, см-1: 1730.
Спектр ЯМР (CDCl3) δ м.д. 1,2-2,2 (8Н,м), 3,1-3,2 (1Н,м), 4,25-4,35 (1Н, с), 7,2-7,5 (5Н,м), 1,92 (3Н,с).
Разгонка более полярного вещества дает 1,88 г (1 S, 2S)-2-фенилтиоциклогексанола в виде бесцветного масла с т. кипения 137оС (1,5 мм рт.ст. (200 Па)).
Масс-спектр (м/е): 208 (М+).
Удельное вращение [α]D23+ 71,9o (с1,21 СНСl3)
ИК-спектр поглощения (СНСl3) νмакс см-1: 3540.
Спектр ЯМР (СDCl3) δ м.д. 1,2-2,2 (8Н,м), 2,7-2,85 (1Н,м), 3,25-3,4 (1Н, м), 7,25-7,5 (5Н,м).
Оптическую чистоту указанных двух соединений определяли с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии (колонка Chiralcel OD, Daiseru Chemical, растворитель смесь 97: 3 по объему гексан:изопропанол при скорости потока растворителя 1 мл/мин); их оптические чистоты оказались выше 99% ее.
П р и м е р ы получения 4-10. (1R,2R-2-Фенилтио-1-циклогексилацетат.
Проводят реакции, описанные в примере получения 3, в различных растворителя, перечисленных в таблице, за исключением того, что перемешивание проводят в течение 24 ч, полученные результаты суммированы в таблице.
Оптическая чистота указанного в заглавии соединения в этих примерах получения была выше 99% ее.
П р и м е р получения 11. (1R,2R)-2-фенилтио-1-циклогексилацетат.
Повторяют способ примера получения 3 за исключением того, что вместо изопропенилацетата используют уксусный ангидрид, и смесь перемешивают в течение 24 ч.
конверсия реагента составляет 49,8% а оптическая чистота указанного в заглавии соединения составляет 99% ее.
П р и м е р получения 12. (R)-2-Циклогексен-1-илацетат.
2,19 г периодата натрия добавляют к смеси 2,33 г (1R,2R)-2-фенилтио-1-циклогексилацетата (полученного по способу получения 3) в 46 мл 50% по объему водного метанола, полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи.
К концу этого промежутка времени нерастворимый материал отфильтровывают, метанол выпаривают при пониженном давлении, а остаток экстрагируют этилацетатом. Полученный экстракт промывают насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и насыщенным водным раствором хлористого натрия в указанном порядке, после чего его сушат над безводным сульфатом натрия.
Затем растворитель выпаривают при пониженном давлении, к остатку добавляют 1,3 г карбоната кальция. Затем полученную смесь нагревают на масляной бане при 150оС при пониженном давлении (20 мм рт.ст. 2666 Па) в течение 3,5 ч и полученный продукт отгоняют.
Дальнейшая перегонка продукта дает 0,953 г указанного в заглавии соединения с т.кип. 77оС (20 мм рт.ст. (2666 Па)).
Удельное вращение [α]D23 + 205,47о, (с 1,61, СНСl3).
Масс-спектр (м/е):140 (М+).
ИК-спектр поглощения (жидкая пленка) ν макс, см-1:1725.
Спектр ЯМР (СDCl3) δ м.д. 1,5-2,2 (6Н,м), 2,05 (3Н,с), 5,2-5,3 (1Н,м), 5,15-5,25 (1Н,м), 5,9-6,0 (1Н,м).
П р и м е р получения 13. (R)-2-Циклогексен-1-ол.
Смесь 0,920 г (R)-2-циклогексен-1-ил-ацетата (полученного по способу примера получения 12) и 0,476 г гидроксида калия в 20 мл метанола перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. К концу этого времени метанол удаляют, выпаривая его при пониженном давлении, к остатку добавляют воду, и полученную смесь экстрагируют диэтиловым эфиром.
Полученный экстракт промывают насыщенным водным раствором хлористого натрия и сушат над безводным сульфатом натрия. Растворитель выпаривают при пониженном давлении, а полученный остаток перегоняют, в результате чего получают 0,42 г указанного в заглавии соединения в виде бесцветного масла.
Т.кип. 83оС (35 мм рт.ст. (4666 Па)).
Удельное вращение [α]D23 +130,58o (с 1,21, СНСl3).
Спектр ЯМР (СDCl3) δ м.д. 1,4-2,4 (7Н,м), 4,0-4,3 (1,Н,м), 5,5-6,0 (2Н, м).
Формула изобретения: Оптически активные производные индолбензохинолина общей формулы

где R1 - водород или С1 - С4-алкил;
Xв и Yв, одинаковые или различные, и каждый водород или гидроксил;
Z - группа - NRаRв, где Rа и Rв, одинаковые или различные и каждый водород, С1 - С4-алкил, гидроксиалкил, содержащий по крайней мере одну гидроксильную группу и 1 - 4 атомов углерода в алкильной части, циклическую аминогруппу, содержащую 3 - 6 атомов в кольце, из которых один является атомом азота, а остальные атомы углерода,
или их фармацевтически приемлемые соли.