Forbidden

You don't have permission to access /zzz_siteguard.php on this server.

ПРОИЗВОДНЫЕ АМИДА 4-ОКСО-4Н-ПИРИДО(1,2-A)-ПИРИМИДИН-3- КАРБОНОВОЙ КИСЛОТЫ ИЛИ ИХ КИСЛОТНО-АДДИТИВНЫЕ СОЛИ - Патент РФ 2051917
Главная страница  |  Описание сайта  |  Контакты
ПРОИЗВОДНЫЕ АМИДА 4-ОКСО-4Н-ПИРИДО(1,2-A)-ПИРИМИДИН-3- КАРБОНОВОЙ КИСЛОТЫ ИЛИ ИХ КИСЛОТНО-АДДИТИВНЫЕ СОЛИ
ПРОИЗВОДНЫЕ АМИДА 4-ОКСО-4Н-ПИРИДО(1,2-A)-ПИРИМИДИН-3- КАРБОНОВОЙ КИСЛОТЫ ИЛИ ИХ КИСЛОТНО-АДДИТИВНЫЕ СОЛИ

ПРОИЗВОДНЫЕ АМИДА 4-ОКСО-4Н-ПИРИДО(1,2-A)-ПИРИМИДИН-3- КАРБОНОВОЙ КИСЛОТЫ ИЛИ ИХ КИСЛОТНО-АДДИТИВНЫЕ СОЛИ

Патент Российской Федерации
Суть изобретения: Использование: в медицине. Сущность изобретения: производные амида 4-оксо-4Н-пиридо(1,2-а) пиримидин-3-карбоновой кислоты ф-лы (1), где R-C1-C10-алкил, при необходимости замещенный С1 - С4 -алкоксикарбонилом, С3 - С7-циклоалкил, адамантил или возможно замещенная галогеном фенильная группа. R1 - водород или С1 - С4 или R1 и R2 вместе образуют алкилен-СН2, где n 4 или 5, R2-водород, С1 - С4 алкил или галоген, R3-водород или С1 - С4-алкил, m= 0 или 1 и их кислотно-аддитивные соли. Реагент 1-соединение ф-лы 2. Реагент 2-амин ф-лы R1NH. Температура реакции (-10)+- 20oС. Соединения ф-лы эффективны гастропротективно. 3 табл. Структура соединений 1, 2:

3 табл.
Поиск по сайту

1. С помощью поисковых систем

   С помощью Google:    

2. Экспресс-поиск по номеру патента


введите номер патента (7 цифр)

3. По номеру патента и году публикации

2000000 ... 2099999   (1994-1997 гг.)

2100000 ... 2199999   (1997-2003 гг.)
Номер патента: 2051917
Класс(ы) патента: C07D471/04, A61K31/505
Номер заявки: 93004774/04
Дата подачи заявки: 28.04.1993
Дата публикации: 10.01.1996
Заявитель(и): Хиноин Дъедъсер еш Ведъесети Термекек Дъяра РТ (HU)
Автор(ы): Иштван Хермец[HU]; Йожеф Кнолл[HU]; Лелле Вашвари[HU]; Клара Дъиреш[HU]; Юдит Шипош[HU]; Агнеш Хорват[HU]; Ласло Тардош[HU]; Мария Балог[HU]
Патентообладатель(и): Хиноин Дъедъсер еш Ведъесети Термекек Дъяра РТ (HU)
Описание изобретения: Изобретение относится к новым производным амида 4-оксо-4Н-пиридо(1,2-a)пиримидин-3-карбоновой кислоты, обладаю- щим ценными фармакологическими свойствами и которые могут найти применение в медицине.
Известны производные эфиров 4-оксо-4Н-пиридо(1,2-a)-пиримидин-3-карбоновой кислоты, обладающие противоязвенной активностью [1, 2] Недостатком этих известных производных является их сравнительно невысокая эффективность.
Цель изобретения создание новых производных 4-оксо-4Н-пиридо/1,2-a/пиримидин-3-карбоновой кислоты, обладающих более высокой противоязвенной активностью.
Поставленная цель достигается новыми производными амида 4-оксо-4Н-пиридо(1,2-a)пиримидин-3-карбоновой кислоты общей формулы (I)
(I) где R означает С110-алкил, при необходимости замещенный С14-алкоксикарбонилом, С37 циклоалкил, адамантил или возможно замещенная галогеном фенильная группа, R1 водород или С14-алкил, или R1 и R вместе образуют алкилен -(СН2)n-, где n=4 или 5,
R2-водород, С14-алкил или галоген,
R3-водород или С14-алкил, m=0 или 1, или их кислотноаддитивных солей.
Соединения согласно изобретению получают тем, что соединение общей формулы (II)
R (II) где R2, R3 имеют указанные значения, а R4-C1-C4-алкил подвергают взаимодействию с амином общей формулы (III)
RR1NH (III), где R и R1 имеют указанные значения, и выделением целевого продукта в свободном виде или в виде кислотно-аддитивной соли, или переведением одной соли в другую.
Нижеследующие примеры иллюстрируют способ по изобретению и фармакологические свойства получаемых соединений.
П р и м е р 1. Смесь из 16,32 г (0,08 моль) 6-метил-4-оксо-4Н-пиридо/1,2-a/пирими-дин-3-карбоновой кислоты, 12,4 мл (0,088 моль) триэтиламина и 480 мл хлороформа при перемешивании охлаждают смесью соль со льдом. При -20оС в реакционную смесь добавляют в течение 10 мин раствор 6,5 мл (0,08 моль) метилового эфира хлормуравьиной кислоты в 40 мл хлороформа. Смесь перемешивают 5 мин и затем при -18оС в течение 30 мин смешивают с раствором 2,5 г (0,08 моль) метиламина в 80 мл хлороформа (приготовленного из гидрохлорида металамина с триэтиламином в хлороформе). Смесь перемешивают еще 1 ч при -10оС и затем оставляют стоять в течение ночи в холодильнике. На другой день смесь сначала трижды встряхивают с порциями по 140 мл 5 мас/об.-ного раствора гидрокарбоната натрия и затем с 140 мл воды. Органическую фазу высушивают сульфатом натрия и при пониженном давлении испаряют. Остаток при комнатной температуре перемешивают с 150 мл 10 мас/об.-ной соляной кислоты. Через 1 ч отфильтровывают непрореагировавшую 6-метил-4-оксо-4Н-пиридо(1,2-а)пиримидин-3-карбоновую кислоту (10 г). Значение pH водного фильтрата устанавливают равным 9 добавлением 10 мас/об%-ного едкого натра и смесь трижды встряхивают с хлороформом, взятом порциями по 100 мл. Органические фазы соединяют, высушивают сульфатом натрия и затем испаряют. Остаток перекристаллизовывают из этанола. Получают 3,2 г (45,5%) N-6-диметил-4-оксо-4Н-пиридо(1,2-а)пиримидин-3-карбоксамида. Лимонно-желтый продукт плавится при 208-210оС. С11Н11N3O2: C H N Вычислено, 60,82 5,10 19,34 Найдено, 60,91 5,18 19,91
П р и м е р 21. При перемешивании при комнатной температуре готовят смесь из 16,32 г (0,08 моль) 6-метил-4-оксо-4Н-пиридо(1,2-а)-пиримидин-3-карбоновой кислоты, 470 мл хлороформа и 12,4 мл (0,088 моль) триэтиламина и охлаждают до -40оС смесью из соли и льда. При этой температуре добавляют по каплям в течение 20 мин раствор 6,5 мл (0,08 моль) метилового эфира хлормуравьиной кислоты в 40 мл хлороформа. Смесь перемешивают затем 5 минут и при -15оС в течение 30 мин по каплям смешивают с раствором 5,2 г (0,088 моль) пропиламина в 80 мл хлороформа. Смесь перемешивают еще 1 ч при температуре -10оС и останавливают стоять до следующего дня на льду. Для обработки смесь сначала встряхивают с 3 х 150 мл 5%-ного раствора гидрокарбоната натрия, затем 3 х 150 мл воды. Органическую фазу высушивают безводным сульфатом натрия, фильтруют и затем испаряют. Получают 16,8 г (85,6) N-пропил-6-метил-4-оксо-4Н-пиридо(1,2-а)пиримидин-3-карбоновой кислоты, затем после перекристаллизации из этанола получают желтое кристаллическое вещество, которое плавится при 158-160оС. С13Н15N3O2: C H N Вычислено, 63,66 6,16 17,13 Найдено, 63,72 6,24 17,34
П р и м е р 3. При перемешивании при комнатной температуре готовят смесь из 16,32 г (0,08 моль) 6-метил-4-оксо-4Н-пиридо(1,2-а)пиримидин-3-карбоновой кислоты, 480 мл хлороформа и 12,4 мл (0,08 моль) триэтиламина и затем охлаждают смесью соли со льдом до температуры ниже -10оС. При температурах от -12 до -16оС в течение 30 мин по каплям добавляют раствор 6,5 мл (0,08 моль) метилового эфира хлормуравьиной кислоты в 40 мл хлороформа. Смесь перемешивают в течение 5 мин и затем при -15оС в течение 40 мин по каплям добавляют раствор 5,2 г (0,088 моль) хлороформа. Смесь перемешивают при указанной температуре еще 1 ч и затем ставят на лед. Для обработки смесь встряхивают сначала с 3 х 150 мл 5%-ного раствора гидpокаpбоната натрия, затем 3 х 150 мл воды. Органическую фазу высушивают над безводным сульфатом натрия, фильтруют и испаряют. Получают 13,2 г (67,3%) амида N-изопропил-6-метил-4-оксо-4Н-пиридо(1,2-а)пиримидин- 3-карбоновой кислоты, который после перекристаллизации из этанола представляет собой желтые кристаллы, плавящиеся при 165-169оС. С18Н15N3O2: C H N Вычислено, 63,66 6,16 17,13 Найдено, 63,57 6,09 17,18.
П р и м е р 4. При перемешивании при комнатной температуре готовят смесь из 16,32 г (0,08 моль) 6-метил-4-оксо-4Н-пиридо(1,2-а)пиримидин-3-карбоновой кислоты, 480 мл хлороформа и 12,4 мл (0,088 моль) триэтиламина и охлаждают смесью соли со льдом до температуры ниже -10оС. При температуре от -12 до -15оС в течение 15 мин по каплям добавляют раствор 6,5 мл (0,08 моль) метилового эфира хлормуравьиной кислоты в 40 мл хлороформа. Смесь перемешивают еще 5 мин, после чего при температуре от -10 до -15оС в течение 50 мин по каплям смешивают с раствором 6,43 г (0,088 моль) бутиламина в 80 мл хлороформа. Смесь перемешивают при указанной температуре еще 1 ч и затем ставят на лед. Смесь сначала встряхивают с 3 х 150 мл 5%-ного раствора гидрокарбоната натрия, затем с 3 х 150 мл воды. Органическую фазу высушивают безводным сульфатом натрия и затем испаряют. Получают 14,9 г (71,8%) амида N-бутил-6-метил-4-оксо-4Н-пиридо(1,2-а) пиримидин-3-карбоновой кислоты в виде желтых кристаллов, которые плавятся при 127-130оС. С14Н17N3O2: C H N Вычислено, 64,85 6,61 16,20 Найдено, 64,78 6,54 16,27
П р и м е р 5. При перемешивании при комнатной температуре готовят смесь из 16,32 г (0,08 моль) 6-метил-4-оксо-4Н-пиридо(1,2-а)пиримидин-3-карбоновой кислоты, 480 мл хлороформа и 12,4 мл (0,088 моль) триэтиламина и охлаждают смесью из соли со льдом до температуры ниже -10оС. При -20оС в течении 20 мин добавляют по каплям раствор 6,5 мл (0,08 моль) метилового эфира хлормуравьиной кислоты в 40 мл хлороформа. Смесь перемешивают еще 5 мин и затем при температуре от -18 до -20оС в течение 50 мин по каплям добавляют раствор 6,47 г (0,088 моль) трет-бутиламина в 80 мл хлороформа. Смесь перемешивают при указанной температуре еще 1 ч и затем оставляют в холодильнике на ночь. Для обработки смесь сначала встряхивают с 3 х 150 мл 5%-ного раствора гидрокарбоната натрия, затем 3 х 150 мл воды. Органическую фазу высушивают безводным сульфатом натрия и затем испаряют. Получают 15,5 г (74,7%) амида N-трет-бутил-6-метил-4-оксо-4Н-пиридо(1,2-а)пиримидин-3-карбоновой кислоты, который после перекристаллизации из этанола представляет собой вещество песочного цвета с т.пл. 164-166оС. C14H17N3O2: C H N Вычислено, 64,85 6,61 16,20 Найдено, 64,91 6,75 16,23.
П р и м е р 6. При перемешивании при комнатной температуре готовят смесь из 8,16 г (0,04 моль) 6-метил-4-оксо-4Н-пиридо(1,2-а)-пиримидин-3-карбоновой кислоты, 6,2 мл (0,044 моль) триэтиламина и 240 мл хлороформа и охлаждают смесью соли и льда до температуры ниже -10оС. При -15оС в течение 20 мин по каплям добавляют раствор 4 мл (0,042 моль) этилового эфира хлормуравьиной кислоты в 20 мл хлороформа. Смесь перемешивают еще 5 мин и затем при -15оС в течение 20 мин по каплям смешивают с раствором 3,835 г (0,044 моль) н-пентил-амина в 40 мл хлороформа. Смесь при указанной температуре перемешивают еще 1 ч и затем оставляют на льду на ночь. Для обработки смесь сначала встряхивают с 3 х 150 мл 5%-ного раствора гидрокаpбоната натрия, затем с 3 х 150 мл воды. Органическую фазу высушивают над безводным сульфатом натрия и затем испаряют. Получают 6,1 г (55,8%) амида N-пентил-6-метил-4-оксо-4Н-пиридо(1,2-а)пиримидин-3-карбоно-вой кислоты, который после перекристаллизации из этанола представляет собой кристаллическое вещество оранжевого цвета, которое плавится при 112-116оС. С15Н19N3O2: C H N Вычислено, 65,91 7,01 15,37 Найдено, 65,87 7,13 15,45.
П р и м е р 7. При перемешивании при комнатной температуре готовят смесь из 8,16 г (0,04 моль) 6-метил-4-оксо-4Н-пиридо(1,2-а)-пиримидин-3-карбоновой кислоты, 6,2 мл (0,044 моль) триэтиламина и 240 мл хлороформа и охлаждают охлаждающей смесью из соли со льдом до температуры ниже -10оС. При -16оС в течение 10 мин по каплям добавляют раствор 3,25 мл (0,04 моль) метилового эфира хлормуравьиной кислоты в 20 мл хлороформа. Смесь перемешивают еще 5 мин и затем при -10оС в течение 5 мин по каплям смешивают с раствором 3,83 г (0,044 моль) неопентиламина в 40 мл хлороформа. Смесь перемешивают при -10оС еще 1 ч и затем встряхивают сначала с 3 х 80 мл 5%-ного раствора гидрокарбоната натрия, а затем с 3 х 80 мл воды. Органическую фазу высушивают безводным сульфатом натрия и затем испаряют. Получают 6,8 г (62,2%) амида N-неопентил-6-метил-4-оксо-4Н-пиридо(1,2-а)пиримидин-3-карбоновой кислоты, который после перекристаллизации из этанола представляет собой желтое вещество с т. пл. 191-194оС. С15Н18N3O2: C H N Вычислено, 65,91 7,01 15,37 Найдено, 65,89 6,95 15,39
П р и м е р 8. При перемешивании при комнатной температуре готовят смесь из 16,32 г (0,08 моль) 6-метил-4-оксо-4Н-пиридо(1,2-а)-пиридимин-3-карбоновой кислоты, 480 мл хлороформа и 12,4 мл (0,088 моль) триэтиламина и охлаждают охлаждающей смесью соли и льда до температуры ниже -10оС. При температуре -11- -12оС в течение 20 мин по каплям добавляют раствор 6,5 г (0,08 моль) метилового эфира хлормуравьиной кислоты в 40 мл хлороформа. Смесь перемешивают 5 мин и затем при -12оС в течение 35 мин по каплям смешивают с раствором 8,9 г (0,088 моль) гексиламина в 80 мл абсолютного хлороформа. Смесь при указанной температуре перемешивают еще 1 ч и затем оставляют на льду в течение ночи. Смесь сначала встряхивают с 3 х 150 мл 5%-ного раствора гидpокаpбоната натрия, затем с 3 х 150 мл воды. Органическую фазу высушивают сульфатом натрия безводным, фильтруют и затем испаряют. Получают 16,4 г (71,3% ) амида N-гексил-6-метил-4-оксо-4Н-пиридо(1,2-а)пиримидин-3-карбо-новой кислоты, который после перекристаллизации из этанола представляет собой желтое кристаллическое вещество с т.пл. 116-118оС. С16H21N3O2: C H N Вычислено, 66,87 7,36 14,62 Найдено, 66,77 7,28 14,68
П р и м е р 9. При перемешивании при комнатной температуре готовят смесь из 16,32 г (0,08 моль) 6-метил-4-оксо-4Н-пиридо(1,2-а)-пиримидин-3-карбоновой кислоты, 480 мл хлороформа и 12,4 мл (0,088 моль) триэтиламина и охлаждают смесью соли и льда до температуры ниже -10оС. При температуре от -12 до -15оС в течение 20 мин по каплям добавляют раствор 6,5 мл (0,08 моль) метилового эфира хлормуравьиной кислоты в 40 мл хлороформа. Смесь перемешивают в течение 5 мин и затем при -11 -16оС в течение 50 мин по каплям смешивают с раствором 10,14 г (0,088 моль) гептиламина в 80 мл хлороформа. Смесь при названной температуре перемешивают еще 1 ч и затем выставляют на лед. Затем смесь сначала встряхивают с 3 х 150 мл 5%-ного раствора гидрокарбоната натрия, а затем с 3 х 150 мл воды. Органическую фазу высушивают безводным сульфатом натрия и затем испаряют. Получают 17,0 г (70,5%) амида N-гептил-6-метил-4-оксо-4Н-пиридо(1,2-а)пиримидин-3-карботновой кислоты в виде оранжевых кристаллов с т.пл. 118-120оС. C17H23N3O2: C H N Вычислено, 67,75 7,69 13,94 Найдено, 67,87 7,74 13,89
П р и м е р 10. При перемешивании при комнатной температуре готовят смесь из 16,32 г (0,08 моль) 6-метил-4-оксо-4Н-пиридо(1,2-а)-пиримидин-3-карбоновой кислоты, 480 мл хлороформа и 12,4 мл (0,088 моль) триэтиламина и охлаждают смесью соли и льда до температуры ниже -10оС. При температуре от -13 до -16оС в течение 25 мин по каплям добавляют раствор 6,5 мл (0,08 моль) метилового эфира хлормуравьиной кислоты в 40 мл хлороформа. Смесь перемешивают еще 5 мин и затем при температуре от -13 до -16оС в течение 40 мин смешивают по каплям с раствором 11,37 г (0,088 моль) октиламина в 80 мл хлороформа. Смесь при указанной температуре перемешивают еще 1 ч и затем выставляют на лед на ночь. Смесь сначала встряхивают с 3 х 150 мл 5%-ного раствора гидpокаpбоната натрия, затем с 3 х 150 мл воды. Органическую фазу высушивают безводным сульфатом натрия и затем испаряют. Получают 15,4 г (61,0%) амида N-октил-6-метил-4-оксо-4Н-пиридо(1,2-а) пиримидин-3-карбоновой кислоты, который после перекристаллизации из этанола представляет собой светло-желтые кристаллы с т. пл. 126-129оС. С18Н25N3O2: C H N Вычислено, 68,54 7,99 13,32 Найдено, 68,68 8,04 13,40
П р и м е р 12. При перемешивании при комнатной температуре готовят смесь из 8,16 г (0,04 моль) 6-метил-4-оксо-4Н-пиридо(1,2-а)-пиримидин-3-карбоновой кислоты, 240 мл хлороформа и 6,2 мл (0,044 моль) триэтиламина и охлаждают смесью соли и льда до температуры ниже -10оС. В течение 15 мин при температуре от -12 до -17оС по каплям добавляют раствор 4 мл (0,042 моль) этилового эфира хлормуравьиной кислоты в 20 мл хлороформа. Смесь перемешивают еще 5 мин и затем при указанной температуре в течение 15 мин по каплям добавляют раствор 3,84 г (0,044 моль) трет-пентиламина в 40 мл хлороформа. Смесь при -10оС перемешивают еще 1 ч и затем выставляют на лед на ночь. Смесь сначала встряхивают с 3 х 50 мл 5%-ного раствора гидрокарбоната натрия и затем с 3 х 50 мл воды. Органическую фазу высушивают безводным сульфатом натрия и испаряют после фильтрования. Получают 5,9 г (54%) медленно кристаллизующегося N-трет-пентил-6-метил-4-оксо-4Н-пиридо(1,2-а)пиримидин-3-карбоксамида, который после перекристаллизации из этанола плавится при 87-89оС. С15Н19N3O2: C H N Вычислено, 65,90 7,00 15,37 Найдено, 65,97 7,11 15,47
П р и м е р 13. При перемешивании при комнатной температуре готовят смесь из 16,32 г (0,08 моль) 6-метил-4-оксо-4Н-пиридо(1,2-а)-пиримидин-3-карбоновой кислоты, 480 мл хлороформа и 12,4 г (0,88 моль) триэтиламина и охлаждают смесью соли и льда до температуры ниже -10оС. При температуре от -10 до -17оС в течении 25 мин по каплям добавляют раствор 6,5 мл метилового эфира хлормуравьиной кислоты в 40 мл хлороформа. Смесь перемешивают еще 5 мин и затем при указанной температуре в течении 40 мин по каплям добавляют раствор 5,025 г (0,088 моль) циклопропиламина в 80 мл хлороформа. Смесь перемешивают при -10оС еще 1 ч и затем оставляют на ночь на льду. Затем смесь сначала встряхивают с 3 х 150 мл 5%-ного раствора гидрокарбоната натрия и затем с 3 х 150 мл воды. Органическую фазу высушивают безводным сульфатом натрия и после фильтрации испаряют. Получают 14,5 г (74,5%) амида N-циклопропил-6-метил-4-оксо-4Н-пиридо(1,2-а)пиримидин-3-карбоновой кислоты, который после перекристаллизации из этанола представляет собой бледно-желтые кристаллы с т. пл. 174-176оС. С13Н13N3O2: C H N Вычислено, 64,18 5,38 17,27 Найдено, 64,25 5,42 17,21
П р и м е р 14. При перемешивании при комнатной температуре готовят смесь из 16,32 г (0,08 моль) 6-метил-4-оксо-4Н-пиридо(1,2-а)-пиримидин-3-карбоновой кислоты, 480 мл хлороформа и 12,4 г (0,088 моль) триэтиламина и охлаждают смесью соли и льда до температуры ниже -10оС. При -10оС в течении 20 мин по каплям добавляют раствор 6,5 мл (0,08 моль) метилового эфира хлормуравьиной кислоты в 40 мл хлороформа. Смесь перемешивают еще 5 мин и затем при -15оС в течение 30 мин по каплям смешивают с раствором 7,49 г (0,088 моль) циклопентиамина в 80 мл хлороформа. Смесь при температуре около -10оС перемешивают 1 ч и затем ставят на лед на ночь. Затем смесь сначала встряхивают с 3 х 150 мл 5%-ного раствора гидрокарбоната натрия, затем с 3 х 150 мл воды. Органическую фазу высушивают безводным сульфатом натрия и после фильтрования испаряют. Получают 14,3 г (65,9%) амида N-циклопентил-6-метил-4-оксо-4Н-пиридо(1,2-а)пиримидин-3- карбоновой кислоты, который после перекристаллизации из этанола представляет собой желтое кристаллическое вещество с т.пл. 158-160оС. С15H17N3O2: C H N Вычислено, 66,04 6,31 15,49 Найдено, 66,34 6,28 15,54
П р и м е р 15. При перемешивании при комнатной температуре готовят смесь из 16,32 г (0,08 моль) 6-метил-4-оксо-4Н-пиридо(1,2-а)-пиримидин-3-карбоновой кислоты, 480 мл хлороформа и 12,4 мл (0,088 моль) триэтиламина и охлаждают смесью соли и льда до температуры ниже -10оС, при -10оС в течение 20 мин добавляют по каплям раствор 6,5 мл (0,08 моль) метилового эфира хлормуравьиной кислоты в 40 мл хлороформа. Смесь перемешивают 5 мин и затем при -15оС в течение 30 мин по каплям смешивают с раствором 8,73 г (0,088 моль) циклогексиламина в 80 мл хлороформа. Смесь перемешивают при -10оС в течение 1 ч и затем оставляют на ночь на льду. Затем смесь сначала встряхивают с 3 х 150 мл 5% -ного раствора гидрокарбоната натрия, затем с 3 х 150 мл воды. Органическую фазу высушивают безводным сульфатом натрия и после фильтрования испаряют. Получают 16,7 г (73,2) амида N-циклогексил-6-метил-4-оксо-4Н-пиридо(1,2-а)пиримидин-3- карбоновой кислоты, который после перекристаллизации из этанола представляет собой желтое кристаллическое вещество с т.пл. 174-176оС. С16Н19N3O2: C H N Вычислено, 67,35 6,71 14,72 Найдено, 67,29 6,67 14,78
П р и м е р 16. При перемешивании при комнатной температуре готовят смесь из 16,32 г (0,08 моль) 6-метил-4-оксо-4Н-пиридо(1,2-а)-пиримидин-3-карбоновой кислоты, 480 мл хлороформа и 12,4 мл (0,088 моль) триэтиламина и охлаждают смесью соли и льда до температуры ниже -10оС. При -10оС в течение 20 мин по каплям добавляют раствор 6,5 мл (0,08 моль) метилового эфира хлормуравьиной кислоты в 40 мл хлороформа. Смесь перемешивают 5 мин и затем при температуре от -12 до -15оС в течение 40 мин по каплям смешивают с раствором 9,96 г (0,088 моль) циклопентиламина в 80 мл хлороформа. Реакционную смесь перемешивают еще 1 ч при температуре около -10оС и затем выставляют на лед на ночь. Затем смесь сначала встряхивают с 3 х 150 мл 5%-ного раствора гидрокарбоната натрия, затем с 3 х 150 мл воды. Органическую фазу высушиваю безводным сульфатом натрия и после фильтрования испаряют. Получаю 20,4 г (85,2%) амида N-циклогептил-6-метил-4-оксо-4Н-пиридо (1,2-а)пиримидин-3-карбоновой кислоты в виде кристаллического вещества с т. пл. 172-174оС. С17H21N3O2: C H N Вычислено, 68,20 7,07 14,03 Найдено, 68,27 7,18 14,10
П р и м е р 17. При перемешивании при комнатной температуре готовят смесь из 16,32 г (0,08 моль) 6-метил-4-оксо-4Н-пиридо(1,2-а)пиримидин-3-карбоновой кислоты, 480 мл хлороформа и 12,4 мл (0,088 моль) триэтиламина и охлаждают смесью из соли и льда до температуры ниже -10оС. При температуре от -10 до -13оС добавляют по каплям в течение 20 мин раствор 6,5 мл (0,08 моль) метилового эфира хлормуравьиной кислоты в 40 мл хлороформа. Смесь перемешивают 5 мин и затем при температуре от -10 до -13оС по каплям смешивают с раствором 9,19 г (0,088 моль) анилина в 80 мл хлороформа. Смесь перемешивают еще 1 ч при температуре около -10оС и затем выставляют на ночь на лед. Затем смесь сначала встряхивают с 3 х 150 мл 5%-ного раствора гидpокаpбоната натрия, затем с 3 х 150 мл воды. Органическую фазу высушивают над безводным сульфатом натрия и испаряют после фильтрования. Получают 17,6 г (78,8%) амида N-фенил-6-метил-4-оксо-4Н-пиридо(1,2-а)пиримидин-3-карбоно-вой кислоты, который после перекристаллизации из этанола представляет собой желтое кристаллическое вещество с т.пл. 186-188оС. С16H13N3O2: C H N Вычислено, 68,81 4,69 15,04 Найдено, 68,87 4,78 15,10
П р и м е р 18. При перемешивании при комнатной температуре готовят смесь из 16,32 г (0,08 моль) 6-метил-4-оксо-4Н-пиридо(1,2-а)пиримидин-3-карбоновой кислоты, 480 мл хлороформа и 12,4 мл (0,088 моль) триэтиламина и охлаждают смесью из соли и льда до температуры ниже -10оС. При температуре от -12 до -17оС в течение 25 мин добавляют по каплям раствор 6,5 мл (0,08 моль) метилового эфира хлормуравьиной кислоты в 40 мл хлороформа. Смесь перемешивают 5 мин и затем при -13оС в течение 30 мин по каплям смешивают с раствором 9,78 г (0,088 моль) п-фторанилина в 80 мл хлороформа. Смесь перемешивают еще 1 ч при температуре около -10оС и затем выставляют на ночь на лед. Для обработки смесь сначала встряхивают с 3 х 150 мл 5%-ного раствора гидpокаpбоната натрия, а затем с 3 х 150 мл воды. Органическую фазу высушивают безводным сульфатом натрия и после фильтрования испаряют. Получают 18,3 г (77% ) амида N-/п-фторфенил/-6-метил-4-оксо-4Н-пиридо(1,2-а)пиримидин-3- карбоновой кислоты, который после перекристаллизации из н-пропанола образует желтые кристаллы с т.пл. 202-204оС. С16H12N3O2F, C H N Вычислено, 64,64 4,07 14,13 Найдено, 64,58 4,11 14,18
П р и м е р 19. При перемешивании при комнатной температуре готовят смесь из 16,32 г (0,08 моль) 6-метил-4-оксо-4Н-пиридо(1,2-а)пиримидин-3-карбоновой кислоты, 480 мл хлороформа и 12,4 мл (0,088 моль) триэтиламина и охлаждают смесью соли и льда до температуры ниже -10оС. При температуре от -10 до -12оС в течение 20 мин (по каплям добавляют раствор 6,5 мл (0,08 моль) метилового эфира хлормуравьиной кислоты в 40 мл хлороформа. Смесь перемешивают еще 5 мин и затем при температуре -10оС в течение 35 мин (смешивают по каплям с раствором 11,23 г (0,088 моль) п-хлоранилина в 80 мл хлороформа. Смесь при температуре около -10оС перемешивают еще 1 ч и затем выставляют на ночь на лед. Для обработки смесь сначала встряхивают с 3 х 150 мл 5%-ного раствора гидрокарбоната натрия и затем с 3 х 150 мл воды. Органическую фазу высушивают безводным сульфатом натрия и после фильтрования испаряют. Получают 18,6 г (73,7 ) амида N-/п-хлорфенил/-6-метил-4-оксо-4Н-пиридо(1,2-а)пиримидин-3-карбоновой кислоты, который после перекристаллизации из этанола представляет собой желтые кристаллы с т.пл. 202-204оС. С16H12N3O2Cl: C H N Вычислено, 61,25 3,85 13,39 Найдено, 61,36 3,90 13,42
П р и м е р 20. При перемешивании при комнатной температуре готовят смесь из 7,2 г (0,0378 моль) 4-оксо-4Н-пиридо(1,2-а)пиримидин-3-карбоновой кислоты, 240 мл хлороформа и 6,2 г (0,044 моль) триэтиламина и охлаждают смесью соли и льда до температуры ниже -10оС. При -20оС в течение 20 мин по каплям добавляют раствор 3,25 мл (0,044 моль) метилового эфира хлормуравьиной кислоты в 20 мл хлороформа. Смесь перемешивают 5 мин, после чего при -18оС по каплям смешивают в течение 1 ч с раствором 2,6 г (0,04 моль) н-пропиламина в 80 мл хлороформа. Смесь перемешивают еще 1 ч при указанной температуре и затем выставляют на ночь на лед. Затем смесь сначала встряхивают с 3 х 70 мл 5%-ного раствора гидрокарбоната натрия, а затем с 3 х 70 мл воды. Органическую фазу высушивают безводным сульфатом натрия и испаряют после фильтрования. Получают 7,1 г (77,5%) амида N-пропил-4-оксо-4Н-пиридо(1,2-а)пиримидин- 3-карбоновой кислоты, который после перекристаллизации из этанола представляет собой бледно-желтые кристаллы с т.пл. 120-122оС. С12H11N3O2: C H N Вычислено, 62,87 4,83 18,33 Найдено, 62,81 4,79 18,39
П р и м е р 21. При перемешивании при комнатной температуре готовят смесь 16,32 г (0,08 моль) 7-метил-4-оксо-4Н-пиридо(1,2-а)пиримидин-3-карбоновой кислоты, 480 мл хлороформа и 12,4 г (0,088 моль) триэтиламина и охлаждают смесью соли и льда до температуры ниже -10оС. При -18оС в течение 20 мин по каплям добавляют раствор 6,5 мл (0,08 моль) метилового эфира хлормуравьиной кислоты в 40 мл хлороформа. Смесь перемешивают 5 мин, после чего при -18оС смешивают в течение 1 ч по каплям с раствором 5,2 г (0,088 моль) пропиламина в 80 мл хлороформа. Смесь перемешивают еще 1 ч при -10оС и затем выставляют на лед на ночь. Затем смесь сначала встряхивают с 3 х 150 мл 5 мас/об.-ным раствором гидрокарбоната натрия, затем с 3 х 150 мл воды. Органическую фазу высушивают безводным сульфатом натрия и после фильтрования испаряют. Получают 17,5 г (89,2%) амида N-пропил-7-метил-4-оксо-4Н-пиридо(1,2-а)пиримидин-3-карбоновой кислоты, который после перекристаллизации из этанола представляет собой кристаллическое вещество с т.пл. 126-128оС. С13Н15N3O2: C H N Вычислено, 63,66 6,16 17,13 Найдено, 63,69 6,21 17,18
П р и м е р 22. При перемешивании при комнатной температуре готовят смесь из 16,32 г (0,08 моль) 8-метил-4-оксо-4Н-пиридо(1,2-а)пиримидин-3-карбоновой кислоты, 480 мл хлороформа и 12,4 мл (0,088 моль) триэтиламина и охлаждают смесью соли и льда до температуры ниже -10оС. При -18оС в течение 10 мин по каплям добавляют раствор 6,5 мл (0,08 моль) метилового эфира хлормуравьиной кислоты в 40 мл хлороформа. Смесь перемешивают в течение 5 мин и затем при -18оС в течение 1 ч по каплям смешивают с раствором 5,2 г (0,088 моль) пропиламина в 80 мл хлороформа. Смесь перемешивают при -10оС 1 ч и затем выставляют на ночь на лед. Для обработки смесь встряхивают сначала с 3 х 150 мл 5 мас.об.-ным раствором гидpокаpбоната натрия и затем с 3 х 150 мл воды. Органическую фазу высушивают безводным сульфатом натрия и после фильтрования испаряют. Получают 17,3 г (88,2%) амида N-пропил-8-метил-4-оксо-4Н-пиридо(1,2-а)пиримидин-3-карбоно-вой кислоты, который после перекристаллизации из этанола представляет собой кристаллическое вещество, которое плавится при 194-195оС. С13Н15N3O2: C H N Вычислено, 63,68 6,18 17,13 Найдено, 63,58 6,21 17,18
П р и м е р 23. При перемешивании при комнатной температуре готовят смесь из 9,2 г (0,045 моль) 9-метил-4-оксо-4Н-пиридо(1,2-а)-пиримидин-3-карбоновой кислоты, 280 мл хлороформа и 7,05 мл (0,05 моль) триэтиламина и охлаждают охлаждающей смесью соли и льда до температуры ниже -10оС. При -21оС в течение 10 мин добавляют по каплям раствор 3; 7 мл (0,045 мол) метилового эфира хлормуравьиной киcлоты в 25 мл хлороформа. Смесь перемешивают 5 мин и затем при -19оС (-21оС) в течение 45 мин по каплям смешивают с раствором 2,95 г (0,05 моль) пропиламина в 50 мл хлороформа. Смесь перемешивают при -10оС еще 1 ч и затем выставляют на ночь на лед. Затем смесь встряхивают сначала с 3 х 70 мл 5 мас/об.-ным раствором гидрокарбоната натрия, затем 3 х 70 мл воды. Органическую фазу высушивают безводным сульфатом натрия и после фильтрования испаряют. Получают 7,8 г (70,7%) амида N-пропил-9-метил-4-оксо-4Н-пиридо(1,2-а)пиримидин-3-карбоно-вой кислоты, который после перекристаллизации из этанола представляет собой белоснежные кристаллы, которые плавятся при 138-140оС. С13Н15N3O2: C H N Вычислено, 63,66 6,18 17,13 Найдено, 63,69 6,21 17,18
П р и м е р 24. При перемешивании при комнатной температуре готовят смесь из 2,18 г (0,01 моль) 6-метил-4-оксо-4Н-пиридо(1,2-а)-пиримидин-3-карбоновой кислоты, 60 мл хлороформа и 1,55 мл (0,011 моль) триэтиламина и охлаждают смесью соли и льда до температуры ниже -10оС. При -12оС в течение 7 мин по каплям добавляют раствор 0,945 г (0,01 моль) метилового эфира хлормуравьиной кислоты в 5 мл хлороформа. Смесь перемешивают 5 мин и затем при -15оС в течение 10 мин по каплям смешивают с раствором 0,65 г (0,011 моль) пропиламина в 10 мл хлороформа. Смесь при этой температуре перемешивают еще 1 ч и затем выставляют на лед на ночь. Затем смесь встряхивают сначала с 3 х 40 мл 5 мас/об.-ным раствором гидрокарбоната натрия, затем с 3 х 40 мл воды. Органическую фазу высушивают безводным сульфатом натрия и после фильтрования испаряют. Остаток растирают с холодным этилацетатом. Получают 0,8 г (30,9%) амида N-пропил-6-метил-4-оксо-4Н-пиридо(1,2-а)пиримидин-3-уксусной кислоты, который после перекристаллизации из этилацетата представляет собой кристаллическое вещество с т. пл. 96-98оС. С14Н17N3O2: C H N Вычислено, 64,85 6,61 16,20 Найдено, 64,81 6,72 16,28
П р и м е р 25. При перемешивании при комнатной температуре готовят смесь из 5,71 г (0,028 моль) 6-метил-4-оксо-4Н-пиридо(1,2-а)пиримидин-3-карбоновой кислоты, 120 мл хлороформа и 4,34 мл (0,031 моль) триэтиламина и охлаждают охлаждающей смесью соли и льда до температуры ниже -10оС. При -10оС в течение 10 мин (по каплям добавляют раствор 2,52 мл (0,026 моль) метилового эфира хлормуравьиной кислоты в 10 мл хлороформа. Смесь перемешивают 5 мин и затем при -12оС в течение 30 мин по каплям смешивают с раствором 3,7 г (0,028 моль) этилового эфира 2-аминоизомасляной кислоты в 20 мл хлороформа. Смесь перемешивают при температуре около -10оС еще 1 ч и затем выставляют на ночь на лед. Затем смесь сначала встряхивают с 3 х 50 мл 5 мас./об. -ным раствором гидpокаpбоната натрия, затем с 3 х 50 мл воды. Органическую фазу высушивают безводным сульфатом натрия и после фильтрования испаряют. Получают 5,7 г (64,2%) амида N-/1-этоксикарбонил-2-метил-пропил/-6-метил-4-оксо-4H- пиридо(1,2-а)пиридимин-3-карбоновой кислоты, который после перекристаллизации из этанола представляет собой желтые кристаллы, которые плавятся при 136оС. С16Н19N3O3: C H N Вычислено, 60,56 6,03 13,24 Найдено, 60,63 6,13 13,27
П р и м е р 26. При перемешивании при комнатной температуре готовят смесь из 4,08 г (0,02 моль) 6-метил-4-оксо-4Н-пиридо(1,2-а)пиримидин-3-карбоновой кислоты, 120 мл хлороформа и 3,1 мл (0,022 моль) триэтиламина и охлаждают смесью соли и льда до температуры ниже -10оС. При -15оС в течение 10 мин по каплям добавляют раствор 2,52 мл (0,025 моль) метилового эфира хлормуравьиной кислоты в 10 мл хлороформа. Смесь перемешивают 5 мин и затем в течение 15 мин смешивают с раствором 3,33 г (0,022 моль) 1-адамантана в 20 мл хлороформа, при этом поддерживают температуру -15оС. Смесь перемешивают при температуре около -10оС в течение 1 ч и затем оставляют стоять на льду в течение ночи. Затем смесь сначала встряхивают с 3 х 70 мл 5 мас/об.-ным раствором гидpокаpбоната натрия и затем с 3 х 70 мл воды. Органическую фазу высушивают затем безводным сульфатом натрия и после фильтрования испаряют. Получают 4,4 г (65,2% ) амида N-адамантил-6-метил-4-оксо-4Н-пиридо(1,2-а)пиримидин-3-карбоно- вой кислоты, который после перекристаллизации из этанола представляет собой светло-желтые кристаллы с т.пл. 190-193оС. С20Н23N3O2: C H N Вычислено, 71,19 6,87 12,45 Найдено, 71,24 6,97 12,51
П р и м е р 27. При перемешивании при комнатной температуре готовят смесь 20,4 г (0,1 моль) 6-метил-4-оксо-4Н-пиридо(1,2-а)пиримидин-3-карбоновой кислоты, 60 мл хлороформа и 15,5 мл (0,11 моль) триэтиламина и охлаждают смесью соли и льда до температуры ниже -10оС. При -10оС в течение 30-35 мин по каплям добавляют раствор 10 мл (0,1 моль) метилового эфира хлормуравьиной кислоты в 50 мл хлороформа. Смесь перемешивают 20 мин и затем при -5оС- (-8оС) в течение 1 ч по каплям смешивают со смесью 9 г (0,11 моль) пирролидина и 100 мл хлороформа. Смесь перемешивают при указанной температуре еще 1 ч (и затем выставляют на лед на ночь. Затем смесь сначала встряхивают с 3 х 400 мл 5 мас/об.-ным раствором гидрокарбоната натрия, затем с 3 х 400 мл воды. Органическую фазу высушивают над сульфатом безводным натрия и после фильтрования испаряют. Остаток суспендируют в петролейном эфире. Получают 8,3 г (32,3% ) пирролидина 6-метил-4-оксо-4Н-пиридо(1,2-а) пиримидин-3-карбоновой кислоты, который после перекристаллизации из этанола представляет собой желтое вещество кристаллы с т.пл. 132-134оС. С14Н15N3O2: C H N Вычислено, 65,36 5,88 16,33 Найдено, 65,01 6,04 16,57
П р и м е р 28. 1,527 г (0,00623 моль) амида N-пропил-6-метил-4-оксо-4Н-пиридо(1,2-а)пиримидин-3-карбоновой кислоты растворяют при нагревании. К прозрачному желтому раствор добавляют по каплям 0,61 г (0,009 моль) метансульфокислоты. При охлаждении раствора выпадают 1,84 г (86,8%) белого кристаллического вещества. Полученный амид N-пропил-6-метил-4-оксо-4Н-пиридо(1,2-а)пиримидин-3-карбоновой кислоты метансульфокислоты плавится при 183-185оС. С14H18N3O5: C H N Вычислено, 49,40 5,33 12,34 Найдено, 49,31 5,25 12,38
П р и м е р 29. 10 г (0,041 моль) амида N-пропил-6-метил-4-оксо-4Н-пиридо(1,2-а)пиримидин-3-карбоновой кислоты растворяют при нагревании в 150 мл этанола. К прозрачном желтому раствору добавляют 10 мл 20 мас/об.-ной спиртовой соляной кислоты (pH 1). При охлаждении раствора выпадают кристаллы. Получают 9,3 г (81,0) гидрохлорида N-пропил-6-метил-4-оксо-4Н-пиридо(1,2-а)пиримидин-3-карбоновой кислоты, который плавится при 206-208оС. С13Н16ClN3O2: C H N Вычислено, 55,42 5,72 14,91 Найдено, 55,47 5,81 14,87
П р и м е р 30. 3 г (0,011 моль) амида N-циклопентил-6-метил-4-оксо-4Н-пиридо(1,2-а)пиримидин-3-карбоновой кислоты растворяют в 45 мл этанола при нагревании. К прозрачному желтому раствору по каплям добавляют 10 мл 20 мас/об.-ного спиртового раствора соляной кислоты (pH 1). Выпавшие при охлаждении смеси кристаллы отфильтровывают. Получают 2,5 г (75,53) гидрохлорида N-циклопентил-6-метил-4-оксо-4Н-пиридо(1,2-а)пиримидин-3-карбоно-вой кислоты с т.пл. 205-209оС. С15Н18ClN3O2: C H N Вычислено, 58,54 5,89 13,56 Найдено, 58,27 6,11 13,69
П р и м е р 31. При перемешивании при комнатной температуре готовят смесь из 1,22 г (0,006 моль) 7-метил-4-оксо-4Н-пиридо(1,2-а)-пиримидин-3-карбоновой кислоты, 40 мл хлороформа и 0,84 мл (0,006 моль) триэтиламина и охлаждают смесью соли и льда до температуры ниже -10оС. При -18оС в течение 10 мин по каплям добавляют раствор 0,46 мл (0,006 моль) метилового эфира хлормуравьиной кислоты в 3 мл хлороформа. Смесь перемешивают 5 мин и затем по каплям смешивают с раствором 0,56 г (0,0066 моль) циклопентиламина в 6 мл хлороформа. Смесь перемешивают при -10оС еще 1 ч и затем выставляют на ночь на лед. Смесь сначала встряхивают с 3 х 15 мл 5 мас/об.-ного раствора гидрокарбоната натрия, затем с 3 х 15 мл воды. Органическую фазу высушивают безводным сульфатом натрия и после фильтрования испаряют. Получают 0,8 г (49,2% ) амида N-циклопентил-7-метил-4-оксо-4Н-пиридо(1,2-а)пири-мидин-3-карбоновой кислоты, который после перекристаллизации из этанола плавится при 162-164оС и представляет собой белые кристаллы. С15Н17N3O2: C H N Вычислено, 66,04 6,31 15,49 Найдено, 66,19 6,57 15,42
П р и м е р 32. При перемешивании при комнатной температуре готовят смесь из 1,22 г (0,006 моль) 8-метил-4-оксо-4Н-пиридо(1,2-а)пиримидин-3-карбоновой кислоты, 40 мл хлороформа и 0,84 мл (0,006 моль) триэтиламина и охлаждают охлаждающей смесью соли и льда до температуры ниже -10оС. При -15оС в течение 10 мин по каплям добавляют раствор 0,46 мл (0,006 моль) метилового эфира хлормуравьиной кислоты в 3 мл хлороформа. Смесь перемешивают 5 мин и затем по каплям смешивают с раствором 0,56 г (0,006 моль) циклопентиламина в 6 мл хлороформа. Смесь при -10оС перемешивают еще 1 ч и затем выставляют на ночь на лед. Затем смесь встряхивают сначала с 3 х 15 мл 5 мас/об.-ного раствора гидрокарбоната натрия, затем с 3 х 15 мл воды. Органическую фазу высушивают безводным сульфатом натрия и после фильтрования испаряют. Получают 0,9 г (55 моль) амида N-циклопентил-8-метил-4-оксо-4Н-пиридо(1,2-а)пиримидин-3-карбоновой кислоты, который после перекристаллизации из этанола представляет собой кристаллическое вещество с т.пл. 220-222оС. С15H17N3O2: C H N Вычислено, 66,04 6,31 15,49 Найдено, 66,11 6,38 15,41
П р и м е р 33. При перемешивании при комнатной температуре готовят смесь из 1,22 г (0,006 моль) 9-метил-4-оксо-4Н-пиридо(1,2-а)пиримидин-3-карбоновой кислоты, 40 мл хлороформа и 0,84 мл (0,006 моль) триэтиламина и охлаждают смесью соли и льда до температуры ниже -10оС. При -15оС в течение 10 мин по каплям добавляют раствор 0,46 мл (0,006 моль) метилового эфира хлормуравьиной кислоты в 3 мл хлороформа. Смесь перемешивают 5 мин и затем в течение 5 мин по каплям смешивают с раствором 0,56 г (0,0066 моль) циклопропиламина в 6 мл хлороформа. Смесь при -10оС перемешивают еще 1 ч и затем выставляют на ночь на лед. Затем смесь встряхивают сначала с 3 х 15 мл на 5 мас/об. -ного гидрокарбоната натрия, и затем с 3 х 15 мл воды. Органическую фазу высушивают безводным сульфатом натрия, после фильтрации испаряют. Получают 0,6 г (36,9% ) амида N-циклопентил-9-метил-4-оксо-4Н-пиридо(1,2-а)пиримидин-3-карбоновой кислоты, который после перекристаллизации из этанола представляет собой белые кристаллы с т.пл. 170-171оС. С15Н17N3O2: C H N Вычислено, 66,04 6,31 15,49 Найдено, 65,94 6,27 15,53
П р и м е р 34. При перемешивании при комнатной температуре готовят смесь из 2,04 (0,01 моль) 6-метил-4-оксо-4Н-пиридо(1,2-а)пиримидин-3-карбоновой кислоты, 70 мл хлороформа и 1,4 мл (0,01 моль) триэтиламина и охлаждают смесью из соли со льдом до температуры ниже -10оС. При -12оС (-13оС) в течение 10 мин добавляют по каплям раствор 0,76 мл (0,01 моль) метилового эфира хлормуравьиной кислоты в 6 мл хлороформа. Смесь перемешивают еще 5 мин и затем при температуре от -13оС в течение 10 мин по каплям добавляют раствор 1,01 г (0,01 моль) дипропиламина в 10 мл хлороформа. Смесь перемешивают при температуре -10оС еще 1 ч и затем оставляют в холодильнике на ночь. Затем смесь сначала встряхивают с 3 х 25 мл 5%-ного раствора гидрокарбоната натрия, затем 3 х 25 мл воды. Органическую фазу высушивают безводным сульфатом натрия и затем фильтруют и выпаривают. Получают 2,1 г (73,2% выхода) N-дипропил-6-метил-4-оксо-4Н-пиридо(1,2-a)пиридин-3-карбоновой кислоты, которая после перекристаллизации из этанола представляет собой кристаллы с температурой плавления 85-86оС. C16H21N3O2: C H N Вычислено, 66,88 7,37 14,62 Найдено, 66,53 7,24 13,33
П р и м е р 35. При перемешивании при комнатной температуре готовят смесь из 1,12 г (9,005 моль) 7-хлор-4-оксо-4Н-пиридо(1,2-а)пиримидин-3-карбоновой кислоты, 35 мл хлороформа и 0,7 мл (0,005 моль) триэтиламина и охлаждают смесью соли и льда до температуры ниже -10оС. При температуре -18оС в течение 15 мин по каплям добавляют раствор 0,38 мл (0,005 моль) метилового эфира хлормуравьиной кислоты в 3 мл хлороформа. Смесь перемешивают еще 5 мин и затем при температуре -13оС в течение 30 мин смешивают по каплям с раствором 0,47 г (0,0055 моль) пиперидина в 5 мл хлороформа. Смесь при температуре -10оС перемешивают еще 1 ч и затем выставляют на ночь в холодильник. Затем смесь сначала встряхивают с 3 х 15 мл 5%-ного раствора гидрокарбоната натрия и затем с 3 х 15 мл воды. Органическую фазу высушивают безводным сульфатом натрия и после фильтрования испаряют. Получают 1,06 г (72,7%) пиперидил-7-хлор-4-оксо-4Н-пиридо(1,2-а)пиримидин-3-карбоновой кислоты, которая после перекристаллизации из этанола представляет собой кристаллы с т.пл. 181-182оС.
С14Н14N3O2Cl: C H N Cl
Вычислено, 57,64 4,84 14,40 12,15
Найдено, 57,24 4,54 14,30 12,20
Токсичность соединений общей формулы (I) незначительна, LD50 значение (у крыс и мышей перорально), как правило, лежит ниже 250 мг/кг.
Соединения общей формулы (I) и их физиологически совместимые соли обладают значительным гастропротективным действием. Противоязвенное действие соединений общей формулы (I) было доказано в стандартном тесте.
В табл. 1 показано действие, оказанное на язву желудка, которая вызывалась с помощью 0,5 мл смеси, состоящей из 96%-ного спирта и соляной кислоты в соотношении 1:0,02 на крысах, в табл.2 действие против язвы на крысах, вызванной индометационном.
В качестве примера защитного действия у крыс вызванной индометацином язвы желудка следует назвать действие соединения N-пропил-6-метил-4-оксо-4Н-пиридо(1,2-а)пиримидин-3-карбоксимида. В течение последовательных четырех дней вводили соединение в дозе 50 мг/кг. На второй день неголодным крысам делали инъекцию индометацина орально в количестве 15 мг/кг. Образование язвы в тонкой кишке определяли на третий день после введения индометацина методом Тсуромин. Считая на контрольную группу, соединение предотвращало появление язвы на 58%
В табл. 3 приведены данные, иллюстрирующие преимущества соединений (I) перед известными аналогами.
Формула изобретения: Производные амида 4-оксо-4Н-пиридо(1,2-a)-пиримидин-3-карбоновой кислоты общей формулы

где R - С1 - С10-алкил, при необходимости замещенный С1 - С4-алкоксикарбонилом, С3 - С7-циклоалкил, адамантил или возможно замещенная галогеном фенильная группа;
R1 - водород или С1 - С4-алкил или R1 и R2 вместе образуют алкилен-(CH2)n - , где n = 4 или 5, водород, С1 - С4-алкил или галоген;
R3 - водород или С1 - С4-алкил;
m = 0 или 1,
или их кислотно-аддитивные соли, обладающие биологической активностью.