Главная страница  |  Описание сайта  |  Контакты
Nα-ДИФЕНИЛФОСФИНИЛАЦЕТИЛ, Nβ-ДИФЕНИЛФОСФИНИЛ-(2- ГИДРОКСИ-3,5-ДИБРОМ)ФЕНИЛМЕТИЛСЕМИКАРБАЗИД, ПРОЯВЛЯЮЩИЙ НЕЙРОТРОПНУЮ АКТИВНОСТЬ, И СПОСОБ ЕГО ПОЛУЧЕНИЯ
Nα-ДИФЕНИЛФОСФИНИЛАЦЕТИЛ, Nβ-ДИФЕНИЛФОСФИНИЛ-(2- ГИДРОКСИ-3,5-ДИБРОМ)ФЕНИЛМЕТИЛСЕМИКАРБАЗИД, ПРОЯВЛЯЮЩИЙ НЕЙРОТРОПНУЮ АКТИВНОСТЬ, И СПОСОБ ЕГО ПОЛУЧЕНИЯ

Nα-ДИФЕНИЛФОСФИНИЛАЦЕТИЛ, Nβ-ДИФЕНИЛФОСФИНИЛ-(2- ГИДРОКСИ-3,5-ДИБРОМ)ФЕНИЛМЕТИЛСЕМИКАРБАЗИД, ПРОЯВЛЯЮЩИЙ НЕЙРОТРОПНУЮ АКТИВНОСТЬ, И СПОСОБ ЕГО ПОЛУЧЕНИЯ

Патент Российской Федерации
Суть изобретения: Использование: в медицине в качестве препарата, проявляющего нейротропную активность. Сущность изобретения: Nα -дифенил-фосфинилацетил, Nβ-дифенилфосфинил-(2-гидрокси-3,5-дибром) фенилметилсемикарбазид ф-лы I. Б. Ф. С34 Н29 Br2 N3 O5 P2, выход 59%, т.пл. 200 - 201 oС. Реагент 1: соединение ф-лы II. Реагент 2: соединение ф-лы (С6Н5)2РNСО. Условия реакции: в среде органического растворителя при 80 - 100oС в течение 5 - 10 ч, с последующей обработкой реакционной смеси водой. Структура соединений ф-л I, II:

2 с. п. ф-лы, 1 табл.
Поиск по сайту

1. С помощью поисковых систем

   С помощью Google:    

2. Экспресс-поиск по номеру патента


введите номер патента (7 цифр)

3. По номеру патента и году публикации

2000000 ... 2099999   (1994-1997 гг.)

2100000 ... 2199999   (1997-2003 гг.)
Номер патента: 2051920
Класс(ы) патента: C07F9/53, A61K31/66
Номер заявки: 5050847/04
Дата подачи заявки: 14.04.1992
Дата публикации: 10.01.1996
Заявитель(и): Казанский государственный технологический университет; Казанский государственный медицинский институт им.С.В.Курашова; Всесоюзный центр наркологии
Автор(ы): Хайрутдинова Э.И.; Тарасова Р.И.; Москва В.В.; Заиконникова И.В.; Рожанец В.В.; Мухамедиева Р.Р.; Байчурина А.З.
Патентообладатель(и): Казанский государственный технологический университет
Описание изобретения: Изобретение относится к новым химическим соединениям, а именно к бис-фосфорилированному Nα-, Nβ-замещенному семикарбазиду-Nα-дифенилфосфинилаце- тил, Nβ-дифенилфосфинил, (2-гидрокси-3,5-дибром)фенилметилсемикарбазиду формулы I
(C6H5)N проявляющему нейротропную активность. Заявляемое соединение можно рассматривать как Nβ-карбамидо, -Nβ-бензилзамещенный гидразид дифенилфосфинил- уксусной кислоты.
В литературе известны гидразиды фосфорилированных карбоновых кислот и окисей фосфинов, содержащие при фосфоре алкильные (арильные) или алкоксильные группы формулы R2P(O)(CH2)nC(O)NHNH2, обладающие невысокой антимикробной активностью [1]
Известен также гидразид дифенилфосфинилуксусной кислоты (ГДФК), проявляющий нейротропную активность [2] В спектре нейротропного действия ГДФК более выраженным является анксиолитический эффект, при этом антидепрессивное действие у ГДФК не обнаружено. По данным токсикологических исследований ГДФК относится к среднетоксичным соединениям.
Сведений о биологической активности семикарбазида (I) и способах получения в литературе нет.
Целью изобретения является синтез новых, менее токсичных соединений, относящихся к новому ряду бис-фосфорили- рованным семикарбазидам, с более широким спектром нейротропного действия.
Поставленная задача решается синтезом семикарбазида (I), проявляющего выраженную активность, сочетающую анксиолитическое, антидепрессивное и антиалкогольное действие.
Поставленная задача решается также разработкой способа получения семикарбазида (I), который осуществляют взаимодействием дифенилфосфинилацетилгидразона 3,5-дибромсалицилового альдегида с изоцианатодифенилфосфином с последующей обработкой водой. Взаимодействие осуществляют при 80-100оС в течение 5-10 ч в растворителе.
Схема реакции
O
Исходный гидразон получен реакцией гидразида дифенилфосфинилуксусной кислоты с 3,5-дибромсалициловым альдегидом.
П р и м е р получения соединения (I).
К взвеси 14,8 г (0,028 М) дифенилфосфинилацетилгидразона 3,5-дибромсалицилового альдегида в 200 мл бензола при комнатной температуре и перемешивании прибавляют 6,6 г (0,03 М) изоцианатодифенилфосфина. Реакционную смесь нагревают при 80оС в течение 10 ч. Контроль за ходом реакции осуществляют методом ЯМР31Р спектроскопии до исчезновения сигнала исходного изоцианатодифенилфосфина ( δр 53,8 м.д.). После окончания реакции к маточному раствору прибавляют при перемешивании 0,6 мл (0,033 М) воды. Выпавший осадок отфильтровывают, промывают спиртом. Выделено 11,5 г семикарбазида (I). Т.пл. 200-201оС. Выход 59%
Найдено, C 52,50, 52,85; H 3,63, 3,87; N 5,50, 5,52; P 7,80, 7,53.
C34H29Br2N3O5P2.
Вычислено, C 52,24; H 3,71; N 5,37, P 7,93.
Спектр ЯМР 31Р δр1 32,8 м.д. δр2 34.9 м.д.
П р и м е р 2. Реакцию проводили аналогично примеру 1 при 90оС в среде циклогексана в течение 9 ч. Выход целевого семикарбазида (I) составил 53%
П р и м е р 3. Реакцию проводили аналогично примеру 1 при 100оС в толуоле в течение 10 ч. Выход семикарбазида (I) 55%
П р и м е р 4. Реакцию проводили аналогично примеру 1 при нагревании в ксилоле при 100оС в течение 5 ч. Выход семикарбазида (I) 54%
При изучении биологической активности заявляемого соединения были использованы следующие методы:
исследование общего действия и токсичности при внутрибрюшинном введении;
влияние на поведение крыс в условиях конфликтной ситуации (тест Vogel, 1971);
влияние на длительность иммобилизации мышей в тесте "поведенческого отчаяния" (Porsolt, 1977, в модификации Русакова Д.Ю. и Вальдмана А.В. 1983);
влияние на формирование первичной алкогольной мотивации (Буров Ю.В. 1985);
влияние на продолжительность этанолового наркоза;
влияние на реакцию отмены этанола у алкоголизированных крыс (тест Majchrowicz в модификации Абдрашитова и соавт. 1983).
Полученные данные обрабатывались статистическим методом с использованием критерия Стьюдента. Опыты проведены на 20 мышах и 120 беспородных белых крысах. Эксперименты проводились в сравнении с ближайшим аналогом по строению и назначению гидразидом дифенилфосфинилуксусной кислоты (ГДФК). Семикарбазид (I) и стандартное соединение ГДФК изучались по перечисленным тестам в группах животных из 10 особей.
Острая токсичность и характер общего действия.
Семикарбазид (I) является практически нетоксичным соединением. Доза максимальной толерантности (ДМТ) семикарбазида (I) превышает 5 г/кг, а выраженное действие наблюдается уже при введении дозы 500 мг/кг. В то же время ДМТ ГДФК составляет 200 мг/кг, ДЛ50 315 ± 24 мг/кг.
Влияние соединения (I) на поведение крыс в условиях конфликтной ситуации.
Животные (крысы-самцы массой 220-300 г) подвергались трехдневной водной депривации. Перед опытом животных обучали подходу к поилке в тест-камере, снабженной поилкой и токопроводящим полом, через которые имеется возможность наносить электроболевое раздражение. Через 60 мин после интергастрального введения препарата в дозе 500 мг/кг крыс помещали в тест-камеру. При завершении 10 лизаний поилки животное получало электроболевое раздражение (0,5 мА, 50 Гц). Оценивали число подходов к поилке в течение 5 мин наблюдения.
Заявляемый семикарбазид (I) проявляет выраженное анксиолитическое действие у крыс в условиях конфликтной ситуации. В сравнении с контролем он увеличивает количество наказуемых подходов к поилке в 4 раза. ГДФК не проявлял активности по этому тесту.
Влияние соединения (I) на время иммобилизации мышей в тесте поведенческого отчаяния.
Опыты проводились на мышах тетрагибридах линии СВWA массой 20-30 г. Животных помещали в стеклянный цилиндрический сосуд высотой 15 см и уровнем воды 6 см, температура воды 21оС. Исследуемое соединение вводили интергастрально в дозе 500 мг/кг за 60 мин до тестирования. Учитывали в секундах общую длителность неподвижности животного в течение 6 мин.
Заявляемое соединение (I) проявляет антидепрессивную активность, уменьшая время иммобилизации мышей в плавательном тесте на 30,7% ГДФК не проявлял активности по этому тесту как при однократном, так и при хроническом (10 дней) введении.
Влияние соединения (I) на формирование первичной алкогольной мотивации.
Заявляемый семикарбазид (I) в дозе 500 мг/кг практически полностью предупреждает формирование первичной алкогольной мотивации у крыс-самцов, помещенных в ситуацию свободного выбора между водой и 15% раствором этанола. ГДФК также проявлял активность в этом тесте.
Влияние соединения (I) на продолжительность "бокового положения", вызываемого наркотической дозой этанола.
Соединение (I) вводили интергастрально в дозе 500 мг/кг за 60 мин до наркотической дозы этанола (4,5 г/кг внутрибрюшинно). Показателем активности соединения служило изменение продолжительности "бокового положения" крыс в опытных группах по сравнению с контрольными. Семикарбазид (I) сокращал время этанолового наркоза в 1,5 раза, тогда как ГДФК не влиял на продолжительность его.
Влияние соединения на реакцию отмены этанола у алкоголизованных крыс.
25% -ный раствор этанола вводили крысам-самцам массой 200-300 г интергастрально 2 раза в сутки в течение 4,5 сут. При первых трех интубациях использовали дозу 5 г/кг. В дальнейшем доза составляла 1-5 г/кг в зависимости от степени угнетения животного. Признаки физической зависимости (реакции отмены этанола) появлялись через 14-20 ч. Тестирование проводили через 18 и 42 ч после последней интубации этанола.
Заявляемый семикарбазид (I) обладал способностью уменьшать степень тяжести состояния, возникшего после отмены этанола у алкоголизованных крыс. ГДФК также проявлял активность по этому тесту.
Проведенные исследования показали, что заявляемый семикарбазид (I) обладает выраженной нейротропной активностью, сочетающей анксиолитическое, антидепрессивное и антиалкогольное действие. По спектру нейротропной активности он значительно отличается от нейротропной активности ближайшего аналога по строению и назначению ГДФК.
Выявленный спектр нейротропного действия показал, что семикарбазид (I) может представлять интерес как новое эффективное лекарственное средство с более выраженным психотропным эффектом и более широким спектром действия, чем у ГДФК.
Формула изобретения: 1. Nα -Дифенилфосфинилацетил, Nβ -дифенилфосфинил- (2-гидрокси-3,5-дибром)фенилметилсемикарбазид формулы

проявляющий нейтропную активность.
2. Способ получения Nα -дифенилфосфинилацетил, Nβ -дифенилфосфинил- (2-гидрокси-3,5-дибром)фенилметилсемикарбазида, отличающийся тем, что дифенилфосфинилацетилгидразон 3,5-дибромсалицилового альдегида подвергают взаимодействию с изоцианатодифенилфосфином в среде органического растворителя - бензола, толуола, ксилола или циклогексана при 80 - 100oС в течение 5 - 10 ч с последующей обработкой образующейся реакционной смеси водой.