Главная страница  |  Описание сайта  |  Контакты
ПРОИЗВОДНЫЕ ИНДОЛА
ПРОИЗВОДНЫЕ ИНДОЛА

ПРОИЗВОДНЫЕ ИНДОЛА

Патент Российской Федерации
Суть изобретения: Сущность изобретения: соединения ф-лы I, где R2 - H, низший алкил: R3 - фенил, нафтил, замещенные или нет; R4 - H, алкил, ОН, алкоксил, галоген, Alk - алкилен С1 - С4, Het - алифатический O, N или S содержащий гетероцикл, обладающие анальгетической, противоревматической, противовоспалительной и антиглаукомной активностью, m=0;1. Структура соединения ф-лы I

5 з. п. ф-лы, 10 табл.
Поиск по сайту

1. С помощью поисковых систем

   С помощью Google:    

   С помощью Яндекс:  

2. Экспресс-поиск по номеру патента


введите номер патента (7 цифр)

3. По номеру патента и году публикации

2000000 ... 2099999   (1994-1997 гг.)

2100000 ... 2199999   (1997-2003 гг.)
Номер патента: 2052457
Класс(ы) патента: C07D401/02, C07D209/12
Номер заявки: 5011741/04
Дата подачи заявки: 27.05.1992
Дата публикации: 20.01.1996
Заявитель(и): Стерлинг Драг Инк. (US)
Автор(ы): Томас Эдвард D'амбра[US]; Эдвард Ричард Бейкон[US]; Малколм Райс Белл[US]; Филип Майкл Карабейтис[US]; Майкл Аллен Айсенстат[US]; Вирендра Кумар[US]; Джон Питер Малламо[US]; Сьюзан Джин Ворд[GB]
Патентообладатель(и): Стерлинг Драг Инк. (US)
Описание изобретения: Изобретение относится к 3-арилкарбонил-1-(С-присоединенному-N-гетерил)-1Н-индолам, которые являются полезными в качестве аналгетиков, противоревматических, противовоспалительных и антиглаукоматозных средств.
Предполагается, что соединения индольного ряда, имеющие азотсодержащую гетероциклическую группу, присоединенную к атому азота индола либо непосредственно через атом углерода гетероцикла, либо через внедряемую алкиленовую группу, присоединенную к атому углерода гетероцикла, и имеющую, кроме того, любую карбонилсодержащую функцию в положении 3 индольного ядра, являются неизвестными.
3-Арилкарбонилзамещенные-1Н-индо- лы, имеющие азотсодержащую гетероциклическую группу, присоединенную в положение I через атом азота гетероцикла, раскрыты в [1] полезные в качестве фибринолитических и противовоспалительных средств, и в [2] полезные в качестве аналгезирующих (болеутоляющих), противоревматических и противовоспалительных средств.
Известны соединения
R1 где R1 является ди-низшим алкил-амино-, пирролидинильной, пиперидино- и морфолино-группой, а R2 является цикло-(низшeй)-алканоильной и адамантил-карбонильной группой. Хотя и не в пределах сферы определенного выше класса соединений, указанный патент раскрывает также целый ряд разновидности соединений, в которых R2 является арилкарбонильной группой. В частности, известной является, например, разновидность 1-пара-(хлорбензиол)-3-(2-морфолиноэтил)-индола. Соединения обладают противовоспалительной гопотентной, гипогликемической и ДНС-(центральной нервной системы)-активностями.
Известны соединения формулы
где n равно 2 или 3. Полезность соединений не представляется.
Прототип раскрывает также ряд индолов, не имеющих заместителя в положении 3 и с С-присоединенной гетероциклической алкильной группой, присоединенной в положении I. Например, раскрывает разновидность 1-[(1-метил-4-пиперидинил)-метил)] -1Н-индола; 1-[(1-метил-2-оксо-4-пиперидил)-метил]-1-индол и 1-[(1-метил-1,2,5,6-тетрагидро-4-пиридил)-метил] -1Н-индол; 1-[4-(3-метокси-1-метил-1,2,5,6-тетрагидропиридил)-метил] -1Н-инд- ол и 1-[4-(1-метил-3-оксопиперидил)-метил] -1Н-индол, все эти соединения полезны в качестве интермедиатов при получении частичной структуры индольного алкалоида виноксина.
Известны соединения формулы
где R является водородом, СООН или СООСН3.
Известны соединения формулы
где Х является О или S, а R является водородом или метилом, которые были получены для исследования спектров кругового дихроизма; соединения формулы
где Х является водородом, хлором, фтором или метокси-группой; Y является водородом или фтором; R является метилом или бензилом, а n равно 1 или 2.
Изобретение относится к производным индола общей формулы I
R (I) где R2 является водородом или низшим алкилом;
R3 является фенилом (или фенилом, замещенным заместителями в количестве от одного до двух галоген, гидрокси-, низшей алкильной, низший алкокси, нитро, амино-, низшей алкиламино-, ди-низшей алкил-амино-, низшей алкилмеркапто-, низшей алкилсульфинильной, низшей алкилсульфонильной и метилендиокси-группы), 2- или 4-бифенилом или 1- или 2-нафтилом (или 1- или 2-нафтилом, замещенным от одного до двух заместителями, выбранными из низшей алкильной, низшей алкокси-, галогена, низшей алкилмеркапто-, низшей алкилсульфинильной, низшей алкилсульфонильной и трифторметильной группы);
R4 представляет водород или от одного до двух заместителей, выбранных из низшей алкильной, гидрокси-, низшей алкокси-группы и галогена в положениях 4-, 5-, 6- или 7-;
Alk является низшим алкиленом, содержащим от одного до четырех атомов углерода, который может содержать низшую алкильную группу;
Het является алифатическим гетероциклом, выбранным из группы, состоящей из 2- или 3-пирролидинила (или 2- или 3-пирролидинила, замещенного в любом доступному кольцевом углероде низшей алкильной группой), 2-, 3- или 4-пиперидинила (или 2-, 3- или 4-пиперидинила, замещенного в любом доступном кольцевом углероде низшей алкильной группой), 3-гидрокси-3-пиперидинила, 4-гидрокси-4-пиперидинила, 2-, или 3-морфолинила (или 2- или 3-морфолинила, замещенного в любом доступном атоме углерода низшей алкильной группой), 2- или 3-тиоморфолинила (или S-оксидов его, или 2- или 3-тиоморфолинила, или S-оксидов его, замещенного в любом доступном кольцевом атоме углерода его низшей алкильной группой), 3-(1,2,5,6-тетрагидропиридинила), 3-азетидинила, 2-, 3- или 4-гексагидроазепинила, 2,3,4,5,6,7-гексагидро-1,4-тиазепинила, 2-пиперазинила и 2-индолинила, где каждая из указанных групп Het может быть либо незамещенной, либо замещенной по ее атому азота (или атомам азота) низшей алкильной, бензильной, низшей алкоксибензильной или бензгидрильной группой;
n является 0 или 1, за исключением того, что n не является 0, когда остаток Alk присоединен к кольцевому атому углерода, примыкающему к кольцевому атому N, O или S группы Het; или к фармацевтически приемлемой кислотно-аддитивной его соли или его четвертичной низшей алкил-аммониевой соли.
Предпочтительными соединениями приведенной формулы (I) являются соединения, где
R2 является водородом или низшим алкилом;
R3 является фенилом (или фенилом, замещенным от одного до двух заместителями, выбираемыми из галогена, низшей алкикси-, гидрокси-, низшей алкильной, нитро-, амино-, низшей алкилмеркапто- и низшей алкилтионильной группы) или 1-нафтилом;
R4 является водородом или от одного до двух заместителями, выбираемыми из низшей алкильной, гидрокси-, низшей алокси-группы или галогена в положениях 4-, 5-, 6- или 7-;
Alk является низшим алкиленом, содержащим от одного до четырех атомов углерода, который может содержать низшую алкильную группу;
Het является алифатическим гетероциклом, выбираемым из группы, состоящей из 2- или 3-пирролидинила, 5-низший алкил-2- или 3-пирролидинила, 5,5-ди-низший алкил-2- или 3-пирролидинила, 2-, 3- или 4-пиперидинила, 5-низший алкил-2-, 3- или 4-пиперидинила, 3-гидрокси-3-(пиперидинила, 4-гидрокси-4-пиперидинила, 2- или 3-морфолинила, 5-низший алкил-2- или 3-морфолинила, 2- или 3-тиоморфолинила (или его S-оксидов), 5-низший алкил-2- или 3-тиоморфолинила, 3-(1,2,5,6-тетрагидропиридинила), 3-азетидинила, 2-, 3- или 4-гексагидроазепинила, 2,3,4,5,6,7-гексагидро-1,4-тиазепинила, 2-пиперизинила и 2-индолинила, где каждая из указанных групп Het может быть или незамещенной по атому азота ее (или атомам азота ее), или замещенной по азоту низшей алкильной, бензильной, низшей алкоксибензильной или бензгидрильной группой;
n является 0 или 1, за исключением того, что n не является 0, когда остаток (Alk) присоединяется к циклическому атому углерода, примыкающему к циклическому атому N, O или S группы Het.
Особенно предпочтительными соединениями формулы (I) являются соединения, где
R2 является водородом или низшим алкилом;
R3 является фенилом (или фенилом, замещенным от одного до двух заместителями, выбираемыми из галогена, низшей алкокси-, гидрокси-, низшей алкильной, нитро-, амино-, низшей алкилмеркапто- и низшей алкилтионильной группы) или 1-нафтилом;
R4 является водородом или галогеном в положениях 4, 5, 6, или 7;
Alk является либо CHR', где R' является водородом или низшим алкилом, либо Alk является CH2CH2;
Het является 2- или 3-пирролидинилом, 5-низший алкил-2-пирролидинилом, 5,5-ди-низший алкил-2- или 3-пирролидинилом, 2-, 3- или 4-пиперидинилом, 4-гидрокси-4-пиперидинилом, 2- или 3-морфолинилом, 2- или 3-тиоморфолинилом (или его S-оксидами), 3-(1,2,5,6-тетрагидропиридинилом), 3-азетидинилом, 3-гексагидроазепинилом, 2,3,4,5,6,7-гексагидро-1,4-тиазепинидом, 2-пиперазинилом или 2-индолинилом, где каждая из групп Het может быть или незамещенной по ее атому (или атомам) азота, или замещенной по азоту низшей алкильной, бензильной, низшей алкоксибензильной или бензгидрильной группой;
n является 0 или 1, за исключением того, что n не является 0, когда остаток (Alk) присоединяется к циклическому атому углерода, примыкающему к циклическому атому N, O или S группы Het.
Особенно более предпочтительными соединениями приведенной формулы (I) являются соединения, где
R2 является водородом или низшим алкилом;
R3 является низшим алкокси-фенилом или 1-нафтилом;
R4 является водородом или 5-фтором;
Alk является либо CHR', где R' является водородом или низшим алкилом, либо Alk является СН2СН2;
Het является N-низший алкил-2- или 3-пирролидинилом, N-низший алкил-5-низший алкил-2- или 3-пирролидинилом. N-низший алкил-2- или 3-пиперидинилом, 4-низший алкил-2-морфолинилом, 4-низший алкид-2- или 3-тиоморфолинилом, или его S-оксидами, или 2-пиперазинилом;
n является 0 или 1, за исключением того, что n не является 0, когда остаток (Alk) присоединяется к циклическому атому углерода, примыкающему к циклическому атому N, O или S группы Het.
Также предполагаемыми изобретением являются соединения вышеуказанной формулы (I), где
R2 является водородом или низшим алкилом;
R3 является фенилом (или фенилом, замещенным от одного до двух заместителями, выбираемыми из галогена, низшей алкокси-, гидрокси-, низшей алкильной, нитро-, амино-, низшей алкиламино-, ди-низшей алкиламино-, низшей алкилмеркапто-, низшей алкилтионильной, низшей алкилсульфонильной и метилендиокси-группы), 2- или 4-бифенилом или 1- или 2-нафтилом (или 1- или 2-нафтилом, замещенным от одного до двух заместителями, выбираемыми из низшей алкильной, низшей алкокси-, галогена, низшей алкилмеркапто-, низшей алкилтионильной, низшей алкилсульфонильной и трифторметильной группы);
R4 является водородом или от одного до двух заместителями, выбираемыми из низшей алкильной, гидрокси-, низшей алкокси-группы и галогена в положениях 4, 5, 6 или 7;
Alk является низшим алкиленом, содержащим от одного до четырех атомов углерода, который может содержать низшую алкильную группу;
Het является ароматическим гетероциклом, выбираемым из группы, состоящей из 2- или 3-пирролила, 5-низший алкил-2- или 3-пирролила, 2-, 3- или 4-пиридинила и 2-пиразинила, где каждый из указанных 2- или 3-пирролила или 5-низший алкил-2- или 3-пирролила может быть или незамещенным, или замещенным по его атому азота низшим алкилом, бензильной или бензгидрильной группой, или солями при присоединении кислот и четвертичными низший алкил-, бензил-, 4-низший алкоксибензил- или бензгидриламмонийными солями оснований этих групп.
n является 0 или 1, за исключением того, что n не является 0, когда остаток (Alk) присоединяется к циклическому атому углерода, примыкающему к циклическому атому N группы Het.
Также в пределах сферы действия изобретения являются соединения, полезные в качестве промежуточных при получении соединений формулы (I), имеющие формулу (II)
R (ll) где R2 является водородом или низшим алкилом;
R4 является водородом или от одного до двух заместителями, выбираемыми из низшей алкильной, гидрокси-, низшей алкокси-группы и галогена в положениях 4, 5, 6 или 7;
Alk является низшим алкиленом, содержащим от одного до четырех атомов углерода, который может содержать низшую алкильную группу;
Het является алифатическим гетероциклом, выбираемым из группы, состоящей из 2- или 3-пирролидинила, 5-оксо-2- или 3-пирролидинила (или 2- или 3-пирролидинила или 5-оксо-2- или 3-пирролидинила, замещенного по любому доступному циклическому атому углерода его низшей алкильной группой) 2-, 3- или 4-пиперидинила (или 2-, 3- или 4-пиперидинила, замещенного низшей алкильной группой по любому доступному атому углерода), 3-гидрокси-3-пиперидинила, 4-гидрокси-4-пиперидинила, 2- или 3-морфолинила, 5-оксо-2- или 3-морфолинила (или 2- или 3-морфолинила или 5-оксо-2- или 3-морфолинила, замещенного низшей алкильной группой по любому доступному атому углерода его), 2- или 3-тиоморфолинила (или S-оксидов его, или 2- или 3-тиоморфолинила, или S-оксидов его, замещенного низшей алкильной группой по любому доступному циклическому атому углерода его), 3-(1,2,5,6-тетрагидропиридинила), 3-азетидинила, 2-, 3- или 4-гексагидроазепинила, 2,3,4,5,6,7-гексагидро-1,4-тиазепинила, 2-пиперазинила или 2-индолинила, или ароматическим гетероциклом, выбираемым из группы, состоящей из 2- или 3-пирролила (или 2- или 3-пирролила, замещенного низшей алкильной группой по любому доступному атому углерода его), 2-, 3- или 4-пиридинила и 2-пиразинила, где каждая из указанных алифатических групп Het или указанного 2- или 3-пирролила (или 2- или 3-пирролила, замещенного низшими алкильными группами) может быть либо незамещенной, либо замещенной низшей алкильной, бензильной, низшей алкоксибензильной или бензгидрильной группой по атому (или атомам) азота группы Het;
n является 0 или 1, за исключением того, что n не является 0, когда остаток (Alk) присоединяется к циклическому атому углерода, примыкающему к циклическому атому N, O или S группы Het;
(B) соли при присоединении кислот к основаниям этих соединений.
В пределах сферы действия изобретения являются также соединения, полезные в качестве промежуточных при получении соединения формулы (I), имеющие формулу
R где R2 является водородом или низшим алкилом;
R4 является водородом или от одного до двух заместителями, выбираемыми из низшей алкильной, гидрокси-, низшей алкокси-группы и галогена в положениях 4,5,6 или 7;
Alk является низшим алкиленом, содержащим от одного до четырех атомов углерода, который может содержать низшую алкильную группу;
Het является алифатическим гетероциклом, выбираемым из группы, состоящей из 2- или 3-пирролидинила (или 2- или 3-пирролидинила, замещенного низшей алкильной группой по любому доступному циклическому атому углерода его), 2-, 3- или 4-пиперидинила (или 2-, 3- или 4-пиперидинила, замещенной низшей алкильной группой по любому доступному циклическому атому углерода), 3-гидрокси-3-пиперидинила, 4-гидрокси-4-пиперидинила, 2- или 3-морфолинила (или 2- или 3-морфолинила, замещенного низшей алкильной группой по любому доступному атому углерода), 2- или 3-тиоморфолинила (или его S-оксидов, или 2- или 3-тиоморфолинила, или его S-оксидов, замещенного низшей алкильной группой по любому доступному циклическому атому углерода его), 3-(1,2,5,6-тетрагидропиридинила), 2-азетидинила, 2-, 3- или 4-гексагидроазепинила, 2,3,4,5,6,7-гексагидро-1,4-тиазепинила, 2-пиперазинила и 2-индолинила, где каждая из указанных групп Het может быть либо незамещенной, либо замещенной низшей алкильной, бензильной, низшей алкоксибензильной или бензгидрильной группой по атому азота (или атомам азота) группы Het; и
n является 0 или 1, за исключением того, что n не является 0, когда остаток (Alk) присоединяется к циклическому атому углерода, примыкающему к циклическому атому N, O или S группы Het;
(B) соли этих соединений при присоединении кислот.
Также в пределах сферы действия изобретения являются соединения, полезные в качестве промежуточных при получении соединений формулы (I), имеющие формулу VII
R (Vll) где R2 является водородом или низшим алкилом;
R3 является фенилом (или фенилом, замещенным от одного до двух заместителями, выбираемыми из галогена, низшей алкокси-, гидрокси-, низшей алкильной, нитро-, амино-, низшей алкиламино-, ди-низшей алкиламино-, низшей алкилмеркапто-, низшей алкил тионильной, низшей алкилсульфонильной и метилендиоксигруппы), 2- или 4-бифенилом или 1- или 2-нафтилом (или 1- или 2-нафтилом, замещенным от одного до двух заместителями, выбираемыми из низшей алкильной, низшей алкокси-, галогена, низшей алкилмеркапто-, низшей алкилтионильной, низшей алкилсульфонильной и трифторметильной группы);
R4 является водородом или от одного до двух заместителями, выбираемыми из низшей алкильной, гидрокси-, низшей алкокси-группы или галогена в положениях 4, 5, 6 или 7;
R" является низшим алкилом или арилом, таким как фенил или фенил, замещенный низшей алкильной группой.
Кроме того, в пределах сферы действия изобретения находятся соединения, полезные в качестве промежуточных при получении соединений формулы (I), имеющие формулу IX
R (lX) где R2 является водородом или низшим алкилом;
R3 является фенилом (или фенилом, замещенным от одного до двух заместителями, выбираемыми из галогена, низшей алкокси-, гидрокси-, низшей алкильной, нитро-, амино-, низшей алкиламино-, ди-низшей алкиламино-, низшей алкилмеркапто-, низшей алкилтионильной, низшей алкилсульфонильной и метилендиокси-группы), 2- или 4-бифенилом или 1- или 2-нафтилом (или 1- или 2-нафтилом, замещенным от одного до двух заместителями, выбираемыми из низшей алкильной, низшей алкокси-, галогена, низшей алкилмеркапто-, низшей алкилтиональной, низшей алкилсульфонильной и трифторметильной группы);
R4 является водородом или от одного до двух заместителями, выбираемыми из низшей алкильной, гидрокси-, низшей алкокси-группы и галогена в положениях 4, 5, 6 или 7;
TAS является три-низший алкил-силильной группой.
Используемые в описании, если не определено особо, термины низший алкил и низшая алкокси-группа означает моновалентные алифатические радикалы, включая разветвленно-цепные радикалы, от одного до четырех атомов углерода, например, метил, этил, пропил, изопропил, бутил, втор-бутил, метокси-, этокси-, пропокси-, изопропокси-, бутокси- и втор-бутокси-группу. Используемые в описании термины галоид и галоген означают фтор, хлор или бром. Используемые в описании термины С-присоединенный-N-гетерил и С-присоединенный-N-гетероцикл означают азотсодержащий гетероцикл, который более точно определяется в описании и который присоединяется через циклический атом углерода его к атому азота индольного ядра либо непосредственно простой связью, либо через алкиленовую кислоту, Alk, где Alk является таким, как определено выше.
В первом способе, соединения формулы (I) получаются реакцией взаимодействия 2-R2-R4-замещенного -1-[(C-присоединенного-N-гетерил)(Alk)n]-1H-индола с соответствующим галоидангидридом арилкарбоновой кислоты (R3CO-X) в присутствии кислоты Льюиса, такой как хлористый алюминий, и в органическом растворителе, инертным в условиях реакции. Подходящими растворителями являются хлорированные углеводороды, такие как хлористый метилен (в дальнейшем ХМ) или дихлорэтан (в дальнейшем ДХЭ). Реакция проводится при температуре от 0оС вплоть до температуры кипения используемого растворителя. Способ поясняется реакцией
RR3CO-X__→ R
где R2, R3, R4; Alk, Het и n имеют значения, представленные выше для формулы (II), а Х является галогеном.
Промежуточные 2-R2-R4-замещенные -1-[(C-присоединенные-N-гетерил)-(Alk)n] -1H-ин- долы формулы (II) получаются по одному из нескольких способов. В первом способе соответствующий индол формулы III подвергается реакции с соответствующим С-присоединенным [галоид-(Alk)n]-N-гетероциклом формулы (V) в присутствии акцептора кислоты и в органическом растворителе, инертным при условиях реакции, как это представляется уравнением
R + X-(Alk)et __→ (II)
где R2, R4, Alk, Het, n и Х имеют значения, представленные выше для формулы (II). Подходящими акцепторами кислот являются карбонаты или гидроокиси щелочных металлов, а подходящими растворителями являются низшие алканолы, ацетон, диметилформамид (в дальнейшем ДМФА) или диметилсульфоксид (в дальнейшем ДМСО). Реакция проводится при температуре между температурой окружающей среды и температурой кипения растворителя.
Второй способ получения интермедиатов формулы (II) включает получение 2-R2-R4-замещенного -3-фенилмеркапто-1-[(C-присоединенного-N-гетерил) (Alk)n)]-1H-индола путем циклизации N-[(C-присоединенного-N-гетерил) (Alk)n] -фенилгидразина формулы (IV) с помощью фенилмеркаптоацетальдегида (R2 является водородом) или с помощью фенилмеркаптометил-низший алкилкетона (R2является низшим алкилом) путем нагревания реагирующих веществ в ледяной уксусной кислоте, за которой следует каталитическое отщепление фенилмеркапто-группы от получающегося продукта реакции, предпочтительно путем нагревания последнего в присутствии никеля Ренея в кипящем с обратным холодильником низшем алканоле, таком как этиловый спирт. Промежуточный N-[(C-присоединенный-N-гетерил)-(Alk)n] фенилгидразин получается путем нитрозирования соответствующего N-[(C-присоединенного-N-гетерил) (Alk)n]-фениламина с помощью нитрита натрия в разбавленной неорганической кислоте, например, разбавленной соляной кислоте, и восстановлением получающегося N-нитроза-N-[(C-присоединенного-N-гетерил) (Alk)n]-фениламина с помощью алюмогидрида щелочного металла в инертном органическом растворителе, например тетрагидрофуране (в дальнейшем ТГФ), диэтиловом эфире или дибутиловом эфире. Способ поясняется последовательностью реакций
R
где R2, R4, Alk, Het и n имеют значения, представленные выше для формулы (II).
Промежуточный 2-R2-R4-замещенный -3-фенилмеркапто-1-[(C-присоединенный-N- -гетерил)(Alk)n]-1H-индол, используемый в описанном выше методе синтеза, может быть получен также через реакцию Гриньяра путем взаимодействия низшего алкил-магний-галогенида с соответствующим 2-R2-R4-замещенным-индолом формулы II и реакцией получающегося соединения Гриньяра с дифенилдисульфидом. Реакция проводится при температуре от 0 до 20оС и в инертном органическом растворителе, таком как диэтиловый эфир, ТГФ или диоксан.
Соединения формулы (II), где Het является 2-морфолинилом или 3-низший алкил-2-морфолинилом, а n является 1, получаются по одному из двух способов. В первом способе соответствующий индол подвергается реакции с 1-галоид-3-R5-2,3-пропиленоксидом, т.е. с галоидгидрином, в присутствии основания, такого как карбонат или гидроокись щелочного металла, и получающийся 2-R2-R4-замещенный -1-(3-R5-2,3-эпокси-1-пропил)-1Н-индол подвергается реакции либо с аммиаком, либо с низшим алкиламином, R6NH2, в органическом растворителе. Подходящими растворителями для обеих реакций являются ДМФА, ДМСО или ТГФ, а реакция проводится при температурах примерно от температуры окружающей среды до температуры кипения используемого растворителя. Получающийся 2-R2-1-(3-амино-3-R5-2-гидроксипропил)-1Н-индол подвергается затем реакции с галоиндангидридом галоиндуксусной кислоты в присутствии основания, такого как три-низший алкиламин, в инертном органическом растворителе, таком как ХМ, диэтиловый эфир или ТГФ, при температуре от -70оС до температуры окружающей среды, и продукт реакции, 2-R2-R4-замещенный-1-[(4-R6-5-оксо-3-R5-2- морфолинил)-метил] -1H-индол, восстанавливается с помощью комплекса боран. ТГФ в подходящем органическом растворителе, например ТГФ, диэтиловый эфир или дубитуловый эфир, при температуре примерно от температуры окружающей среды вплоть до температуры кипения используемого органического растворителя. Способ поясняется следующей последовательностью реакций:

где R2 и R4 имеют значения, представленные выше, а R', R5 и R6 каждый является водородом или низшим алкилом.
Как показано последовательностью реакции, этот способ представляет средство получения соединений формулы (II), где Het является 2-морфолинилом с низшей алкильной группой в любой или в обеих положениях 3 и 6.
Способ получения соединений формулы (II), где Het является 2-морфолинилом с низшей алкильной группой в любой или в обеих положениях 3 и 5, включает реакцию 2-R2-R4-1-(3-R5-2,3-эпокси-1-пропил)-1Н-индола, полученного так, как описано выше, с 2-(N-R6)2-R5-этаноламином и реакцию получающегося 2-R2-R4-замещенного -1-[2-гидрокси-3-[(N-(2-гидрокси-1-R5-этиламино)-3-R5-3-N-R6] пропил]-1H-индола с ди-низшим алкиловым эфиром азодикарбоновой кислоты в присутствии трифенилфосфина, или с три-низший алкил-фосфином, чтобы получить целевой продукт), реакции формулы II. Реакция циклизации проводится в органическом растворителе, инертным при условиях реакции, например, ХМ, ДХЭ ити ТГФ, и эта реакция является обычно экзотермической и требует охлаждения с помощью внешней ледяной бани. Способ поясняется последовательностью реакций


где R', R2, R4, R5 и R6 имеют значения, предcтавленные выше.
Другой путь получения конечных продуктов реакции формулы (I) включает реакцию 2-R2-R4-замещенного-3-арилкарбонил-индо-ла формулы (VI) с соответствующим С-присоединенным [X'-(Alk)n] -N-гетероциклом формулы (V), используя такие условия, что и описанные выше для первого описанного способа получения соединений формулы (II). Способ поясняется следующей последовательностью реакций:
R-(AlkHet __→ (I)
где R2, R3, R4, Alk, Het и n имеют значения, представленные выше для формулы (I), а Х, является галогеном или толуол-сульфонилокси-(тозилокси) группой.
При условиях описанной выше реакции галоид- или тозилокси-(Alk)n-N-гетероцикл иногда подвергается перегруппировке, приводящей либо к расширению цикла, либо к сужению цикла гетероциклического кольца. В таких случаях выделенный продукт реакции может состоять полностью из перегруппированного продукта или из смеси последнего и ожидаемого неперегруппированного продукта, таким образом делая необходимым разделение продуктов реакции путем стандартных методик очистки, таких как фракционированная кристаллизация или хроматография. Например, использование 1-метил-2-хлорметилпиперидина в качестве алкилирующего средства приводит к образованию соединений, где пиперидинилметильная группа подвергается расширению цикла с образованием 1-метил-3-азепинильной группы. С другой стороны, в эксперименте, использование либо 1-метил-3-тозилоксипиперидина, либо 1-этил-3-хлор-пиперидина в качестве алкилирующих средств дает в виде основных продуктов реакции соединения, где пиперидиновое кольцо подвергается сужению цикла с образованием 1-метил-2-пирролидинилметильной и 1-этил-2-пирролидинилметильной групп соответственно.
Другой способ получения конечных продуктов реакции формула (I) включает реакцию 2-R2-R4-замещенного -3-R3-арилкарбонил-1-низший алкилсульфонил- или 1-арилсульфонил-1Н-индола формулы (VII) с гидрокси-(Alk)n-N-гетероциклом формулы (VIII) в присутствии сильного основания, например гидрида натрия или калия или карбоната калия или цезия, в безводном, органическом растворителе, инертным при условиях реакции, например, толуоле, диоксане, ацетонитриле, ТГФ, ДМФА или ДМСО, при температурах от обычной окружающей до температуры кипения растворителя, в соответствии с уравнением
RHO-(Alt __→ (I)
где R2, R3, R4, Alk, Нet и n имеют значения, представленные выше для формулы (I), а R" является низшим алкилом или арилом. Способ приспосабливается особенно к получению соединений, где группа Het является 2- или 3-тиоморфолинилом, 5-низший алкил-2- или 3-тиоморфолинилом или 3-морфолинилом. Исходные вещества формулы (VII) получаются реакцией взаимодействия соответствующего 2-R2-R4-замещенного -3-арилкарбонил-индола формулы (VI) с низшим алкилсульфонил-галогенидом или арилсульфонил-галогенидом в присутствии сильного основания, такого как концентрированная водная щелочь, и тетра-низший алкил-аммонийной соли, такой как тетрабутиламмоний-сульфат, в органическом растворителе, инертным при условиях реакции, таком как ХМ, ДХЭ, ИГФ, ДМФА или ДМСО.
Еще способ получения соединений формулы (I), где Het является 2- или 3-пирролидинилом или 5-низший алкил-2- или 3-пирролидинилом, 2-, 3- или 4-пиперидинилом или 2-пиперазинилом, причем указанные группы необязательно являются замещенными низшей алкильной группой (и которая устраняет проблему перегруппировки пиперидинового ядра, используя описанную выше методику N-алкилирования) по атому (или атомами) азота группы Het, включает каталитическое восстановление соединения формулы (I), где Het является 2- или 3-пирролилом, 5-низший алкил-2- или 3-пирролилом или соответствующей четвертичной низший алкиламмонийной солью основной части ее (т.е. где Het является 2-, 3- или 4-пиридинилом или 2-пиразинилом) в органическом растворителе, инертным при условиях реакции, например, низших алканолах, таких как метиловый спирт или этиловый спирт. Подходящим катализатором является окись платины, а реакция предпочтительно проводится в присутствии неорганической кислоты или в ледяной уксусной кислоте, в качестве растворителя.
Соединения формулы (I), в которой Het является 2- или 3-пирролилом, 5-низший алкил-2- или 3-пирролилом или соответствующей четвертичной низший алкил-аммонийной солью основной части группы Het, которые используются в качестве химических интермедиатов в вышеуказанном способе, получаются из соединений формулы (II), в которой R2, R4, Alk и n имеют соответствующие определения и в которой Het является 2- или 3-пирролилом, 5-низший алкил-2- или 3-пирролилом или соответствующей четвертичной низший алкил-аммонийной солью основной части группы Het, путем реакции взаимодействия с галоидангидридом арилкарбоновой кислоты (R3CO-X) в присутствии кислоты Льюиса, как это описано выше в связи с получением конечных соединений формулы (I) из соединений формулы (II), когда Het является алифатическим гетероциклом.
Соединения формулы (I), где Het является 3-гидрокси-3-пиперидинилом или 4-гидрокси-4-пиперидинилом или такими группами, замещенными низшей алкильной, бензильной или бензгидрильной группой по атому азота, Alk является метиленом, а n является 1, получаются реакцией взаимодействия 2-R2-R4-замещенного -3-арилкарбонил-индола формулы (VI) с галоидметил-три-низший алкил-силаном в присутствии сильного основания и в органическом растворителе, инертным при условиях реакции, таком как ДМФА, ТГФ или диоксан, и реакцией получающегося 2-R2-R4-замещенного -3-арилкарбонил-1-три-низший алкил-солилметил-1Н-индола формулы (IX) с соответствующим 1-R7-3 или 1-R7-4-пиперидоном в присутствии фторида щелочного металла в инертном органическом растворителе. Предпочтительным растворителем является диметиловый эфир диэтиленгликоля (диглим). Способ поясняется следующей последовательностью реакций для получения соединений, где группой Het является 1-R7-4-гидрокси-4-пиперидинил, и хлорметил-триметилсилан используется в качестве галоидметил-три-низший алкил-силана:
(VI) +X-CH2TAS ___→ R
(IX) + ___→ R где R2, R3 и R4 имеют представленные значения R7 представляет низший алкил, бензил или бензгидрил, а TAS представляет тринизший алкил-силильную группу.
Другие соединения формулы (I) в пределах сферы изобретения могут быть получены путем обычных химических превращений функциональных групп, чтобы получить соединения с различными функциональными группами. Такие превращения, которые являются хорошо известными специалистам в данной области техники, включают окисление соединений, содержащих двухвалентную серу, например, соединений, содержащих низшие алкилмеркапто- или тиоморфолинильные группы, с перекисью водорода или с органическими перкислотами, такими как надмуравьиная, надуксусная или орто-хлорнадбейнзойная кислоты, чтобы получить соответствующий сульфоксид или сульфон; каталитическое восстановление с помощью водорода над соответствующим катализатором, таким как палладий на древесном угле, соединений, содержащих бензильную или бензгидрильную группу, на атоме азота, чтобы осуществить дебензилирование или дебензгидрилирование; каталитическое восстановление нитро-группы, чтобы получить соответствующее амино-соединение или восстановительное алкилирование вторичных амино-функций с помощью соответствующего альдегида, чтобы получить соответствующие N-замещенные соединения, такие как N-низший алкил-пиперазинил-замещенные соединения.
Промежуточные 2-R2-R4-замещенные индолы формулы (III) и 2-R2-R4-замещенные-3-арилкарбонил-индолы формулы (VI) являются в большинстве случаев известными соединениями, также известны 3-(1-нафтилкарбонил)-индол формулы (VI) (R2 и R4 являются водородом, а R3 является 1-нафтилом).
Промежуточные продукты формулы (V) и (VIII), полезные при получении соединений в пределах действия изобретения, также являются в большинстве случаев известными в данной области техники.
Соединения изобретения могут иметь несколько хиральных центров, например, в группе Alk, разделяющей индол и С-присоединенную-N-гетерильную группу, когда группа Alk замещается низшей алкильной группой на атоме углерода, примыкающем к атому азота индола и на атоме углерода N-гетерильной группы, к которому функциональная группа Alk присоединяется, и при любом атоме углерода N-гетерильной группы, имеющей присоединенную низшую алкильную группу, R5. Соединения могут существовать таким образом в виде оптических активных стереоизомеров. Все такие стереоизомеры должны рассматриваться в пределах сферы действия изобретения и, если это необходимо, выделение вещества определенной стереохимической формы, такой как соли, образуемые из оптически активных кислот, может быть осуществлено применением общих принципов, хорошо известных в данной области техники. Вследствие присутствия, по меньшей мере, одной основной амино-группы в С-присоединенной-N-гетерильной группе, соединения формулы (I) могут образовывать соли присоединения кислот. Соединения формулы (I) в свободной основной форме превращаются в аддитивную соль кислоты путем взаимодействия основания с кислотой. Подобным путем свободное основание может быть регенерировано из соли обычным путем, то есть путем обработки солей холодными, слабыми водными основаниями, например карбонатами щелочных металлов и бикарбонатами щелочных металлов. Регенерируемые таким образом основания могут быть введены во взаимодействие с той же или с другой кислотой, чтобы получить обратно ту же или другую соль при присоединении кислоты. Таким образом, новые основания и все их соли при присоединении кислот являются легко взаимопревращаемыми.
Таким образом должно быть понятным, что формула (I) не только представляет структурную конфигурацию оснований формулы (I), но является также показательной структурной сущности, которая является общей для всех соединений формулы (I), находятся ли они в форме свободного основания или в форме аддитивных кислых солей основания. Найдено, что благодаря этим общим структурным сущностям, основания формулы (I) и их соли присоединения кислот имеют присущие им фармакологическую активность типа, которая более полно описывается ниже. Эта свойственная фармакологическая активность может быть использована в полезной форме для фармацевтических целей путем применения самих свободных оснований или аддитивных солей кислот, образуемых из фармацевтически приемлемых кислот, то есть кислот, анионы которых являются безвредными для организма животных в эффективных дозах солей с тем, чтобы благотворные свойства, присущие в обычной структурной сущности, характерной для свободных оснований, не ухудшались из-за побочных эффектов за счет анионов.
При использовании этой фармакологической активности солей изобретения предпочитается использовать фармацевтически приемлемые соли. Хотя нерастворимость в воде, высокая токсичность или потеря кристаллического характера могут делать некоторые определенные разновидности солей непригодными или менее желательными для использования как таковых в данном фармацевтическом применении, не растворимые в воде или токсичные соли могут быть превращены в соответствующие фармацевтически приемлемые основания путем разложения солей водным основанием, как это объяснено выше, или, с другой стороны, они могут быть превращены в любую желательную фармацевтически приемлемую соль при присоединении кислоты путем двукратных реакций разложения, включающих анион, например, путем использования ионообменных методик. Кроме того, помимо их полезности в фармацевтических применениях, соли являются полезными в качестве характеризующих или идентифицирующих производных свободных оснований или при методиках выделения или очистки. Подобно всем солям присоединения кислот такие характеризующие или очищающие вещество солевые производные могут, при необходимости, быть использованы для регенерирования фармацевтически приемлемых свободных оснований реакцией взаимодействия солей с водным основанием или, с другой стороны, они могут быть превращены в фармацевтически приемлемую соль присоединения кислоты с помощью, например, ионообменных методик. Новая особенность соединений изобретения, в таком случае, находится в понятии оснований и катионных форм новых 2-R2-R4-замещенных-3-арилкарбонил-1-[(C-присое- диненного-N-гетерил)(Alk)n] -1H-индолов формулы (I), а не в любом определенном кислотном остатке или кислотном анионе, связанным с солевыми формами соединений, скорее, кислотные остатки или анионы, которые могут быть связаны с солевыми формами, являются сами по себе ни новыми, ни решающими и поэтому могут быть любым кислотным анионом или кислотно-подобным веществом, способным образовывать соль с основаниями.
Таким образом, соответствующими солями присоединения кислот являются соли, полученные из таких разнообразных кислот, как муравьиная кислота, уксусная кислота, изомасляная кислота, альфа-меркапто-пропионовая кислота, яблочная кислота, фумаровая кислота, янтарная кислота, полуамид янтарной кислоты, винная кислота, лимонная кислота, молочная кислота, бензойная кислота, 4-метоксибензойная кислота, фталевая кислота, антраниловая кислота, 1-нафталинкарбоновая кислота, коричная кислота, циклогексанкарбоновая кислота, миндальная кислота, троповая кислота, кротоновая кислота, ацетилендикарбоновая кислота, сорбиновая кислота, 2-фуранкарбоновая кислота, холевая кислота, пиренкарбоновая кислота, 2-пиридинкарбоновая кислота, 3-индолилуксусная кислота, хинная кислота, сульфаминовая кислота, метансульфоновая кислота, бензолсульфоновая кислота, пара-толуолсульфоновая кислота, бензолсульфиновая кислота, бутиларсиновая кислота, диэтилфосфиновая кислота, пара-аминофениларсиновая кислота, фенилсурьмяная кислота, фенилфосфинистая кислота, метилфосфиновая кислота, фенилфосфиновая кислота, фтористоводородная кислота, хлористоводородная кислота, бромистоводородная кислота, йодистоводородная кислота, хлорная кислота, азотная кислота, серная кислота, фосфорная кислота, цианистоводородная кислота, фосфовольфрамовая кислота, молибденовая кислота, фосфомолибденовая кислота, пирофосфорная кислота, мышьяковая кислота, пикриновая кислота, пикролоновая кислота, барбитуровая кислота, трехфтористый бор и тому подобные. Соли присоединения кислот получаются путем взаимодействия свободного основания и кислоты в органическом растворителе и выделении соли непосредственно или путем концентрирования раствора.
Следующие примеры дополнительно показывают иллюстративно изобретение, однако без ограничения его при этом. Все температуры плавления являются неисправленными. Молекулярные структуры соединений настоящего изобретения были определены на основе изучения их инфракрасных, ультрафиолетовых и ЯМР-спектров. Структуры были подтверждены соответствием между вычисленным и найденным значениями для элементарных анализов по элементам.
Получение промежуточных продуктов.
Соединения формулы (II).
Получение 1А. К раствору, содержащему 31,03 г (0,237 ммоль) 2-метилиндола и 17,2 г (0,260 моль) порошкообразной гидроокиси калия и в 100 мл ДМСО при температуре окружающей среды, добавляют по каплям в атмосфере азота в течение полутора часов 22,3 г (0,26 моль) эпибромгидрина. Реакционную смесь перемешивают в течение примерно 8 ч, затем выливают в воду и экстрагируют диэтиловым эфиром. Органические экстракты высушивают над осушителем и выпаривают досуха, чтобы получить 35,5 г 1-(2,3-эпокси-1-пропил)-2-метил-1Н-индола в виде янтарного масла. Раствор последнего в 100 мл ДМСО обрабатывают с 50 мл 40%-ного водного раствора метиламина, полученный раствор перемешивают в течение примерно 8 ч, выливают в 700 мл воды и смесь экстрагируют диэтиловым эфиром. Объединенные органические экстракты высушивают над сульфатом магния, концентрируют примерно до 200 мл, охлаждают до -20оС, и твердое вещество, которое выделяется, собирают чтобы получить 13,0 г 1-(3-металамино-2-гидроксипропил)-2-метил-1Н-индола. Хроматография на силикагеле маточников из продукта реакции, элюируя сначала 1:1 смесью этилацетата и гексана, а затем 1:1 смесью этилацетат и метанола, дает дополнительно 20,3 г продукта реакции. Перекристаллизация образца их ХМ дает вещество, имеющее т.пл. 110-112оС.
Раствор 10,57 г (0,048 моля) продукта реакции из вышеописанной реакции и 6,75 мл триэтиламина в 150 мл ХМ охлаждают в бане с сухим льдом и обрабатывают по каплям с 5,48 г (0,048 моль) хлорангидрида хлоруксусной кислоты в 40 мл ХМ. После завершения добавления, раствор подогревают до температуры окружающей среды и реакционную смесь обрабатывают так, чтобы получить 14,15 г 1-[3-(N-метил-N-хлорацетил)-2-гидроксипропил] -2-метил-1Н-индо- ла в виде светло-желтого пенистого вещества. Последнее растворяют в 50 мл ТГФ и раствор по каплям добавляют к перемешиваемому раствору трет-бутоксида калия в 100 мл ТГФ. Смесь перемешивают в течение примерно 1 ч, затем гасят с помощью уксусной кислоты, выпаривают досуха под вакуумом и остаток разделяют на части между слоями ХМ и воды. Органический слой разделяют, высушивают над сульфатом магния, фильтруют и выпаривают досуха, чтобы получить 10,05 г 1-[(4-метил-5-оксо-2-морфолинил)-метил] -2-метил-1Н-индола, т.пл. 95-97оС (из смеси этилацетата и гексана). Последний (9,0 г 0,035 моль), растворенный в 100 мл ТГФ, обрабатывают с 45 мл 1М раствора борана в ТГФ. Раствор нагревают до кипения с обратным стеканием флегмы в атмосфере азота в течение примерно 12 ч, затем гасят с помощью 100 мл метанола и обрабатывают, чтобы получить 9,1 с сырого продукта реакции, который хроматографируют на силикагеле, чтобы получить 6,84 г 1-[(4-метил-2-морфолинил)-метил]-2-метил- 1Н-индола в виде янтарного масла. Тозилатная соль показывает т.пл. 140-142оС.
Раствор 50 г 1-[(4-метил-2-морфолинил)-метил]-2-метил-1Н-индола в этилацетате обрабатывают с 77 г (l)-дибензоилвинной кислоты, и твердое вещество, которое выделяется, собирают и промывают этилацетатом, чтобы получить 52,4 г соли о-основания и l-кислоты, состоящей из (d)-1-[(4-метил-2-морфолинил)-метил] -2-метил-1Н-индо- ла (l)-дибензоил-тартрата, т.пл. 149-150оС, [α] D25=-61,4o. Свободное основание из соли d-основания и l-кислоты выделяют путем разделения на части соли между слоями этилацетата и водного бикарбоната натрия и выделения свободного основания из органического слоя, чтобы получить 20,2 г (d)-1-[(4-метил-2-морфолинил)-метил]-2-метил-1Н-индола. [α] D25= +9,5o. Свободное основание из меточников после выделения соли d-основания и l-кислоты освобождают так, как описано выше, путем растворения в этилацетате и обработкой с 38,1 г (d)-дибензоилвинной кислоты. Твердое вещество, которое выделяется, собирают, промывают этилацетатом и высушивают, чтобы получить (d)-дибензоилтартрат(l)-1-[(4-метил-2-морфолинил)-метил] -2-метил-1Н-индола, т.пл. 157оС, [ αD25 + 59,8o. Освобождение свободного основания от соли l-основания и d-кислоты по вышеприведенной методике дает (l)-1-[(4-метил-2-морфолинил)-метил]-2-метил-1Н-индол, [ αD25= -10,2o.
Получение 1B. Действуя по методике, подобно описанной при получении 1А, подвергают реакции 23,4 г (0,2 моль) индола и 12,5 г порошкообразнoй гидроокиси калия в 100 мл ДМСО с 20,4 г (0,22 моль) эпихлоргидрина и продукт реакции выделяют перегонкой под вакуумом, чтобы получить 15,3 г 1-(2,3-эпоксипропил)-1Н-индола, т.кип. 150-160оС /0,15 мм. Последний при реакции с 6,56 г (0,087 моля) N-метилэтаноламина дает 21,6 г 1-[3-[N-метил-N-(2-гидроксиэтил)-амино] -2-гидроксипропил]-1H-индола. Раствор последнего (0,087 моль) и 23,1 г (0,086 моль) трифенилфосфина в 300 мл ХМ обрабатывают по частям раствором 15,3 г (0,088 моль) диэтилового эфира азодикарбоновой кислоты в 10 мл ХМ. После этого, как стихнет экзотермическая реакция, смесь перемешивают в течение 1 ч, оставляют стоять в течение примерно 48 ч, а затем выпаривают досуха под вакуумом. Остаток перегоняют под вакуумом, чтобы получить 10,0 г 1-[(4-метил-2-морфолинил)-метил]-1H-индола, т.кип. 160-170оС / 0,05 мм.
Получение 1С. К раствору 50 г (0,26 моль) N-(1-метил-4-пиперидинил)-N-фениламина в 1289 мл 2 н. соляной кислоты при 0оС добавляют с непрерывным потоком, перемешивая при этом, раствор 21 г (0,30 моль) нитрита натрия в 260 мл воды. Раствор перемешивают в течение дополнительно еще 1 ч при 0оС, а затем разбавляют водой и этилацетатом и нейтрализуют осторожным добавлением твердого бикарбоната натрия. Органический слой отделяют, водный слой экстрагируют с дополнительным количеством этилацетата, и объединенные органические экстракты промывают рассолом, чтобы получить 53 г N-(1-метил-4-пиперидинил)-N-фенил-N-нитрозоамина в виде желтого твердого вещества. Последнее (0,24 моль) растворяют в 1100 мл ТГФ и раствор обрабатывают в атмосфере азота при 0оС раствором 18 г литийалюминийгидрида в 180 мл ТГФ. После завершения добавления, реакционной смеси позволяют нагреваться до комнатной температуры ее нагревают при температуре кипения с обратным холодильником в течение полутора часов и гасят с помощью 36 мл рассола при 0оС. Смесь перемешивают энергично и обрабатывают дополнительно с 30 мл 3 н. раствора гидроокиси натрия, добавляемого по каплям, за которым следует 30 мл воды при комнатной температуре, затем фильтруют с помощью фильтра. Органический слой отделяют, высушивают над сульфатом магния и выпаривают досуха, чтобы получить масло, которое медленно кристаллизуется, состоящее из N-(1-метил-4-пиперидинил)-N-фенилгидразина (49,92 г). Раствор последнего (0,239 моль) и 32,3 г (0,195 моль) фенилтиоацетона в 686 мл ледяной уксусной кислоты нагревают при кипячении с обратным стеканием флегмы в течение примерно 12 ч, нагревают с дополнительным количеством в 7 г фенилтиоацетона и 150 мл ледяной уксусной кислоты и нагревают еще 2 ч. Смесь концентрируют до малого объема, нейтрализуют твердым карбонатом натрия и смесь экстрагируют этилацетатом. Органические экстракты при промывании рассолом, высушивании над сульфатом магния и выпаривания досуха, дают масло, которое хроматографируют на силикагеле, причем продукт реакции элюируется этилацетатом. Таким образом получают 53 г масла, часть которого растворяют в этаноле и обрабатывают этанольным раствором хлористого водорода, чтобы получить более твердое вещество, которое собирают, высушивают и перекристаллизовывают из этанола, чтобы получить 6,6 г хлоргидрата 1-(1-метил-4-пиперидинил)-2-метил-3-фенилтио-1Н-индола, т.пл. 165,5-169оС. Последний (46 г, 0,137 моль), растворенный в 450 мл абсолютного этанола, обрабатывают 10-ю большими полными ложками никеля Ренея в этаноле, смесь нагревают при кипении с обратным стеканием флегмы в течение 2 ч в атмосфере азота с перемешиванием. Дополнительно 20 полных ложек никеля Ренея в этаноле добавляют, смесь нагревают при кипячении с обратным стеканием флегмы в течение дополнительных 2 ч, а затем фильтруют через фильтр, причем фильтр промывается этилацетатом. Объединенный фильтрат высушивают над сульфатом магния и концентрируют до желтого масла, которое хроматографируют на силикагеле, причем продукт реакции элюируется 5%-ным триэтиламином в этилацетате. Таким образом получают 18,02 г 1-(1-метил-4-пиперидинил)-2-метил-1Н-индола в виде желтого масла.
Получение 1D. К суспензии 10,0 г (0,054 моль) 3-хлорметил-1-метилпиперидина в 75 мл ДМСО добавляют 6,3 г (0,113 моль) дробинок гидроокиси калия. Смесь перемешивают в течение 30 мин, а затем обрабатывают по каплям в атмосфере азота раствором 6,1 г (0,045 моля) 5-фтор-индола в ДМСО, перемешивая при этом при комнатной температуре. После завершения добавления реакционную смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение примерно 12 ч, а затем выливают в смесь льда и воды. Смесь экстрагируют этилацетатом, органические экстракты промывают водой, высушивают над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют досуха, чтобы получить 7,6 г 1-[(1-метил-3-пиперидинил)-метил] -5-фтор-1Н-индo- ла в виде масла. Гидрат 4-х хлоргидратов имеет т.пл. 190-191оС.
Получение 1E. К суспензии 10,0 г (0,26 моль) 60%-ной дисперсии гидрида натрия в гексане добавляют раствор 31,4 г (0,20 моль) этилового эфира 5-пирролидинон-2-карбоновой кислоты в 350 мл ТГФ. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч, обрабатывают с 42,75 г (0,25 моль) бромистого бензила, нагревают при кипячении с обратным стеканием флегмы в течение 2 ч, выпаривают досуха под вакуумом и остаток разделяют на части между ХМ и водой. Органический слой отделяют, высушивают над сульфатом магния и выпаривают досуха, чтобы получить 37,0 г этилового эфира 1-бензил-5-пирролидинон-2-карбоновой кислоты, т. кип. 138-147оС/ /0,08-0,12 мм. Последний растворяют в 350 мл этанола, раствор обрабатывают с 16,6 г (0,45 моль) борогидрида натрия и смесь перемешивают при кипячении с обратным стеканием флегмы в течение 3 ч, а затем обрабатывают ацетатом и водой. Жидкость декантируют из реакционной смеси и выпаривают досуха под вакуумом, а остаток разделяют на части между водой и ХМ. Органический слой отделяют, водный слой промывают дополнительным количеством ХМ, а объединенные органические экстракты высушивают над сульфатом магния и выпаривают досуха, чтобы получить 31,6 г бесцветного масла, которое затвердевает, и перекристаллизовывают из толуола, чтобы получить 27,2 г 1-бензил-2-гидрокис-метил-5-пирролидинона, т. пл. 69-79оС. Последнее (20,5 г, 0,10 моль) растворяют в 150 мл ХМ и раствор обрабатывают с 14,3 мл (0,12 моль) триэтиламина и 0,5 г 4-диметиламинопиридина (ДМАР). Смесь обрабатывают затем раствором 22,8 г (0,12 моль) пара-толуoлсульфонила хлористого в 100 мл ХМ, перемешивают при этом в ледяной бане, перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч 30 мин, а затем концентрируют досуха под вакуумом. Остаток переносят в этилацетат, раствор фильтруют, фильтрат промывают бикарбонатом натрия, высушивают над сульфатом магния и выпаривают досуха, чтобы получить бледно-желтое масло, которое медленно затвердевает, чтобы получить пара-толуолсульфонат 1-бензил-2-гидроксиметил-5-пирролидинона, т.пл. 72-78оС.
Раствор 15,7 г (0,12 моль) 2-метилиндола в 50 мл ДМСО обрабатывают с 17 г порошкообразной гидроокиси калия, а затем раствор 23,3 г (0,065 моль) пара-толуолсульфоната пирролидинона, описанного выше и растворенного в 30 мл ДМСО. Когда утихнет получающаяся экзотермическая реакция, смесь перемешивают в течение 2 ч при температуре окружающей среды, а затем выливают в воду и смесь экстрагируют с ХМ. Объединенные органические экстракты промывают водой, высушивают над сульфатом магния и выпаривают досуха, чтобы получить 30 г светло-янтарного масла, которое постепенно кристаллизуется и собирается, чтобы получить 17,3 г 1-[(1-бензил-5-оксо-2-пирролидинил)-метил]-2-метил-1Н-индола, т. пл. 130-131,5оС. Последний (31,8 г, 0,10 моль) в 100 мл ТГФ добавляют медленно с перемешиванием при комнатной температуре к 300 мл 1,2 М раствора метиллития в диэтиловом эфире. Смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение 30 мин, а затем добавляют с перемешиванием к 125 мл 1,0 М раствора литийалюминийгидрида в ТГФ при комнатной температуре. Смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение 2 ч 30 мин и затем разлагают добавлением 100 мл 5 н. раствора гидроокиси натрия, за которым следует 100 мл воды. Затем реакционную смесь выпаривают досуха под вакуумом и остаток разделяют на части между ХМ и водой и фильтруют с помощью фильтра. Органический слой отделяют от фильтрата, высушивают над сульфатом магния и выпаривают досуха под вакуумом, чтобы получить 29 г прозрачного янтарного масла, которое хроматографируют на силикагеле, элюируя смесью гексана и ХМ, чтобы получить 5,2 г 1-[(1-бензил-5-метил-2-пирролидинил)-метил]-2-метил-1Н-индола в виде соломенно-окрашенного масла.
Получение 1F. Следуя методике, подобно описанной в примере получения 1D, раствор 95 г (0,735 моль) 3-гидроксиметил-1-метилпиперидина в 600 мл ХМ охлаждают до 0оС и обрабатывают по каплям 53,6 мл хлористого тионила. После завершения добавления реакционную смесь нагревают до кипячения с обратным стеканием флегмы в течение 1 ч и выпаривают досуха, чтобы получить 135 г 3-хлорметил-1-метилпиперидина. К суспензии 3,9 г 60%-ной дисперсии гидрида натрия в гексане в 200 мл ДМФА добавляют раствор 9,5 г (0,081 моль) индола в 200 мл ДМФА с перемешиванием при комнатной температуре. Смесь затем обрабатывают смесью 18 г (0,098 моль) хлоргидрата 3-хлорметил-1-метилпиперидина и каталитического количества йодистого натрия, нагревают на паровой бане в течение примерно 12 ч, а затем выливают в 1 л воды и экстрагируют этилацетатом. Объединенные органические экстракты экстрагируют 2 н. раствором соляной кислоты, водные экстракты подщелачивают добавлением твердого карбоната натрия и экстрагируют этилацетатом. Органические экстракты, при высушивании над сульфатом магния и выпаривании досуха, дают 12 г 1-[(1-метил-3-пиперидинил)-метил]-1Н-индола в виде желто-коричневого масла.
Получение 1G. Следуя методике, подобно описанной выше в примере получения 1D, раствор 74,3 г (0,57 моль) 2-метилиндола в 600 мл ДМФА добавляют к перемешиваемой суспензии 27,4 г 60%-ного гидрида натрия в гексановой дисперсии в 1500 мл ДМФА. Реакционную смесь перемешивают в течение 30 мин, а затем обрабатывают раствором 100 г (0,68 моль) 3-хлорметил-1-метилпиперидина в 1 л ДМФА. Продукт реакции выделяют в форме свободного основания, как это описано в получении 1F, чтобы получить 104 г 1-[(1-метил-3-пиперидинил)-метил]-2-метил-1Н-индола в виде красновато-коричневого масла.
Получение 1H. Действуя по методике, подобно описанной в примере получения 1D, в двух отдельных опытах 11,7 г (0,1 моль) индола подвергают реакции с 15,5 г (0,11 моль) 1-метил-2-хлорметилпиперидина в 50 мл ДМСО в присутствии 16 г (0,29 моль) порошкообразной гидроокиси калия, чтобы получить всего 43,5 г сырого продукта реакции, который перегоняют под вакуумом при 115-120оС/0,3 мм, чтобы получить 38,5 г 1-[(1-метил-2-пиперидинил)-метил]-1H-инд- ола в виде светло-желтого масла.
Получение 1I. Следуя методике, подобно описанной выше в примере получения 1D, 48 г (0,17 моль) 5-фтор-2-изопропилиндола подвергают реакции с 20 г (0,11 моль) пара-толуолсульфоната 1-метил-3-гидроксиметилпиперидина в присутствии 39,9 г (0,62 моль) дробинок гидрокиси калия в ДМСО, чтобы получить 3,0 г 1/4-гидрата хлоргидрата, т.пл. 190-191оС.
Получение 1J. Следуя методике, подобно описанной в примере получения 1D, 16,9 г (0,106 моль) 2-изопропилиндола подвергают реакции с 51 г (0,18 моль) пара-толуолсульфоната 1-метил-3-гидроксиметилпиперидина в ДМСО в присутствии 37,4 г (0,58 моль) дробинок гидроокиси калия, чтобы получить хлоргидрат 1-[(1-метил-3-пиперидинил)-метил)-2-изопропил-1Н-индола, т.пл. 144-148оС.
Получение 1К. Следуя методике, подобно описанной в примере 1D, 6,56 г (0,05 моль) 2-метилиндола подвергают реакции с 8,3 г (0,049 моль) 1-метил-2-хлорметилпирролидина в 50 мл ДМСО в присутствии 10 г (0,18 моль) порошкообразной гидроокиси калия, чтобы получить 3,92 г 1-[(1-метил-2-пирролидинил)-метил]-2-метил-1Н-индола, т.кип. 120,5оС/0,05 мм.
Получение 1L. Следуя методике, подобно описанной в примере получения 1D, 11,27 г (0,086 моль) 2-метилиндола подвергают реакции с 28,44 г (0,086 моль) пара-толуолсульфоната 1-бензил-3-гидроксипирролидина в 110 мл ДМСО в присутствии 6,75 г (0,12 моль) порошкообразной гидроокиси калия, чтобы получить 10,19 г 1-(1-бензил-3-пирролидинил)2-метил-1Е-индола в виде вязкого оранжевого масла.
Получение 1М. Следуя методике, подобно описанной в примере получения 1D, 29,1 г (0,222 моль) 2-метилиндола подвергают реакции с 38,8 г (0,137 моль) пара-толуолсульфоната 1-метил-2-гидроксиметил-5-пирролидона в ДМСО в присутствии 35 г (0,63 моль) порошкообразной гидроокиси калия, чтобы получить два сбора, составляющих в общем 24,5 г 1-[(1-метил-5-оксо-2-пирролидинил)-метил] -2-метил-1Н-индола, т. пл. 102-104оС. Следуя методике, подобно описанной в примере получения 1Е, последний продукт реакции подвергают реакции с 300 мл 1,2 М раствора метиллития в эфире, и получающийся продукт реакции восстанавливают с помощью 125 мл 1,0 М раствора литийалюминийгидрида в ТГФ. Таким образом получают смесь цис- и транс- изомеров 1-[(1,5-диметил-2-пирролидинил)-метил] -2- метил-1Н-индола, которая при хроматографии на силикагеле, элюируя с помощью 5% эфира в ХМ, дает 2,75 г цис-изомера.
Получение 1N. К суспензии 8,7 г (0,22 моль) 60%-ной дисперсии гидрида натрия в гексане в 100 мл ДМФА добавляют 21,3 г (0,18 моль) индола, и смесь перемешивают в течение 1 ч при температуре окружающей среды, охлаждают до 0оС, разбавляют с 500 мл ДМФА, а затем обрабатывают с энергичным перемешиванием с 33,1 г (0,22 моль) α -хлор-N-метил-N-метоксиацетамида в 75 мл ДМФА. После завершения добавления реакционную смесь гасят с помощью 200 мл воды и экстрагируют этилацетатом. Объединенные органические экстракты промывают рассолом, высушивают и выпаривают досуха, чтобы получить 29,4 г α -(1-индолил)-N-метил-N- метоксиацетамида в виде слегка пурпурного масла. Последнее (13,6 г, 0,059 моль) в диэтиловом эфире обрабатывают, с охлаждением и в атмосфере азота, раствором 0,176 моль бромистого тетраметил-этилен-дисилиламинопропил-магния в диэтиловом эфире. После завершения добавления реакционную смесь перемешивают в течение 1 ч при температуре окружающей среды, обрабатывают с 450 мл 10%-ного хлористого водорода в этанольном растворе, а затем перемешивают в течение полутора часов. Смесь обрабатывают затем с 7,5 г борогидрида натрия при 0оС, пеpемешивают при температуре окружающей среды в течение 12 ч, а затем выпаривают досуха. Остаток разделяют на части между слоями диэтилового эфира и воды, водный слой отделяют и подщелачивают 5 н. раствором гидроокиси натрия, экстрагируют диэтиловым эфиром, и объединенные органические экстракты высушивают и выпаривают досуха, чтобы получить 13,5 г масла, которое хроматографируют на силикагеле, элюируя с помощью 2% триэтиламина в этилацетате, чтобы получить 6,75 г 1-[1-(4,5-дигидро-2-пирролил)-1-этил]-1H- индола и 2,4 г 1-[1-(2-пирролил)-1-этил]-1H-индола.
Образец 1-[1-(4,5-дигидро-2-пирролил)-1-этил] -1H-индола (0,0318 моль) растворяют в 200 мл этанола и обрабатывают при 0оС с 1,3 г борогидрида натрия. Реакционную смесь перемешивают в течение примерно 12 ч, затем выпаривают досуха под вакуумом и остаток разделяют на части между слоями воды и этилацетата. Объединенные органические экстракты выпаривают досуха, чтобы получить масло, которое хроматографируют на силикагеле, элюируя 2%-ным триэтиламином в этилацетате, чтобы получить 3,2 г анти- формы 1-[1-(2-пирролидинил)-1-этил]-1H-индола и 1,0 г син-формы его.
Получение 1S. Следуя методике, подобно описанной в примере получения 1D, 29,7 г (0,227 моль) -2-метилиндола подвергают реакции с 64,1 г (0,227 моль) 1-метил-5-(пара-тозилокси)-метил-2-пирролидинона в 250 мл ДМСО в присутствии 23,0 г (0,48 моль) хлопьев гидроокиси калия, чтобы получить 15,0 г 2-метил-1-[(1-метил-5-оксо-2-пирролидинил)-метил]-1Н-индола, т.пл. 104-105оС.
Получение 1P. Следуя методике, подобно описанной в примере получения 1D, 74,3 г (0,57 моль) 2-метилиндола подвергают реакции со 100 г (0,68 моль) 1-метил-3-хлорметилпиперидина в присутствии 27,4 г 60%-ной дисперсии гидрида натрия в гексане и 5 г йодистого натрия в 1500 мл ДМФА. Примерно одну пятую часть полученного таким образом продукта реакции (неочищенного) превращают в хлористоводородную соль, чтобы получить 3 г хлоргидрата 2-метил-1-[(1-метил-3-пиперидинил)-метил] -1H-индо- ла, т. пл. 177-179оС (кристаллизуют из смеси метанола и диэтилового эфира).
Получение 1Q. Следуя методике, подобно описанной в примере получения 1D, 20 г (0,15 моль) 2-метилиндола подвергают реакции с 29 г (0,18 моль) хлоргидрата 1-метил-2-(2-хлорэтил)пиперидина в ДМФА в присутствии 7,2 г 60%-ной дисперсии гидрида натрия в гексане. Таким образом получают 10 г 2-метил-1-[2-(1-метил-2-пиперидинил)-этил]-1H-индола, т.пл. 61-62оС (из этанола).
Получение 1R. К 350 мл раствора, содержащего 0,49 моль метиллития в диэтиловом эфире, добавляют раствор 45,9 г (0,144 моль) 2-метил-1-[(1-бензил-5-оксо-2-пирролидин- ил)-метил] -1H-индола в 150 мл ТГФ, перемешивая и охлаждая при этом в ледяной бане. Обработка реакционной смеси, используя методику, описанную в примере получение 1Е, дает 2,1 г хлоргидрата транс-2-метил-1-[(1-бензил-5-метил-2-пирролидинил)-метил]-1H-индола, т.пл. 225-228оС (из смеси изопропанола и этанола) и 800 мг цис-2-метил-1-[(1-бензил)5-метил-2-пирролидинил)-метил]-1H-индола, т.пл. 75-77оС (из циклогексана).
Соединения формулы (VI).
Получение 2A. К раствору 46 мл 2,9 М метилмагнийбромида в диэтиловом эфире добавляют раствор 17,5 г (0,12 моль) -2-этилиндола в 70 мл диэтилового эфира, перемешивая в атмосфере азота и охлаждая при этом в ледяной бане. После завершения добавления ледяную баню удаляют и реакционную смесь перемешивают в течение 45 мин при температуре окружающей среды, затем снова охлаждают в ледяной бане и обрабатывают, в течение 15 ми раствором 22 г (0,13 моль) хлорангидрида 4-метоксибензойной кислоты в 25 мл диэтилового эфира. Смесь нагревают при кипячении с обратным стеканием флегмы на паровой бане в течение 2 ч, обрабатывают с 200 мл насыщенного раствора хлористого аммония и эфир отгоняют на паровой бане с перемешиванием. Остаток смешивают с водой, а твердое вещество, которое выделяется, собирают, промывают сначала водой, а затем диэтиловым эфиром и высушивают под вакуумом, чтобы получить 38 г белого твердого вещества, которое перекристаллизовывают из этилацетата, чтобы получить 27,7 г 2-этил-3-(4-метоксибензоил)-индола, т.пл. 204,5-206,5оС.
Получение 2B. Следуя методике, подобно описанной в примере получения 2A, 42 г (0,036 моль) индола подвергают реакции со 150 мл 2,9 М раствора метилмагнийбромида в диэтиловом эфире, и получающийся реактив Гриньяра обрабатывают с 47,5 мл (63,7 г, 0,039 моль) хлорангидрида 2-фторбензойной кислоты в диэтиловом эфире. Таким образом получают 3-(2-фторбензоил)-индол в виде масла.
Получение 2С. Следуя методике, подобно описанной в примере получения 2A, 30,7 г (0,262 моль) индола подвергают реакции с 112,5 мл 2,8 М раствора метилмагнийбромида в ХМ, и получающийся реактив Гриньяра подвергают обработке раствором 50 г (0,26 моль) хлорангидрида 1-нафтойной кислоты в 50 мл ХМ. Таким образом получают 57,3 г 3-(1-нафтилкарбонил)-индола в виде масла.
Соединение формулы (V).
Получение 3А. К суспензии 2,0 г (0,053 моль) литийалюминийгидрида в 200 мл ТГФ добавляют раствор 7 г (0,044 моль) метилового эфира 1-метил-1,2,3,6-тетрагидро-3-пиридинкарбоновой кислоты в течение 30 мин и смесь перемешивают затем при -50оС в течение 3 ч. Непрореагировавший литийалюминийгидрид разрушают осторожным добавлением воды, за которым следует добавление 40 мл 10%-ной гидроокиси натрия с последующим добавлением еще 40 мл воды. Реакционную смесь фильтруют и органическую фазу отделяют от водной фазы, промывают рассолом, высушивают над сульфатом магния и выпаривают досуха, чтобы получить 4,2 г 3-гидроксиметил-1-метил-1,2,3,6-тетрагидропиридина в виде желтого масла. Раствор последнего (2,0 г, 0,016 моль) в 50 мл хлористого метилена (ХМ) охлаждают до 0оС, обрабатывают с 2,25 г (0,019 моль) хлористого тионила, и реакционную смесь нагревают при кипячении с обратным стеканием флегмы в течение 1 ч, а затем выпаривают досуха. Остаток дважды смешивают с 50 мл толуола и выпаривают досуха, чтобы удалить избыток хлористого тионила, получая таким образом 2,9 г хлоргидрата 3-хлорметил-1-метил-1,2,3,6-тетрагидропиридина в виде белого твердого вещества.
Получение 3B. Следуя методике, подобно описанной в примере получения 3A, 90 г (0,49 моль) этилового эфира 1-этил-3-пиперидин-карбоновой кислоты, растворенного в 200 мл ТГФ, восстанавливают с помощью 20 г литийалюминийгидрида в 1500 мл ТГФ, чтобы получить 64 г 1-этил-3-гидроксиметилпиперидина в виде светло-желтого масла, которое растворяют в 500 мл ХМ и подвергают реакции с 35 мл (0,48 моль) хлористого тионила. Таким образом получают 84 г хлоргидрата 3-хлорметил-1-этилпиперидина.
Получение 3С. Следуя методике, подобно описанной в примере получения 3A, 23,75 г (0,08 моль) этилового эфира 1-бензгидрил-2-азетидинил-карбоновой кислоты в 240 мл диэтилового эфира восстанавливают с помощью 6,1 г (0,16 моль) литийалюминийгидрида в 600 мл диэтилового эфира, чтобы получить 25,2 г 1-бензгидрил-2-гидроксиметил-азетидина, 24,7 г (0,098 моль) которого растворяют в 265 мл ХМ и обрабатывают с 15,8 мл (0,11 моль) триэтиламина и 0,5 г ДМАР, за которым следует добавление 21,5 г (0,113 моль) хлористого пара-толуолсульфонила, чтобы получить 39,6 г паратолуолсульфоната 1-бензгидрил-2-гидроксиметил-азетидина в виде масла.
Получение 3D. Следуя методике, подобно описанной в примере получения 3A, 22 г (0,15 моль) 1,4-диметил-2-гидроксиметилпиперазина (получение 5Е) подвергают реакции с 23,7 мл (0,321 моль) хлористого тионила в 500 мл ХМ, чтобы получить 11,21 г 2-хлорметил-1,4-диметилпиперазина в виде масла.
Соединения формулы (VII)
Получение 4A. К раствору 13,2 г (0,0498 моль) 3-(4-метоксибензоил)-2-метилиндола в 250 мл ХМ добавляют 100 мл 50%-ной гидроокиси натрия и 170 мг тетрабутиламмонийсульфата. Раствор охлаждают до 200оС, а затем обрабатывают по каплям раствором 14 мл хлористого метансульфонила в 15 мл ХМ, поддерживая при этом температуру между 25 и 29оС. После завершения добавления реакционную смесь выливают в воду, органический слой отделяют, а водный слой экстрагируют дополнительным количеством ХМ. Объединенные органические экстракты промывают водой, высушивают над сульфатом магния и выпаривают досуха под вакуумом, чтобы получить рыжевато-коричневое твердое вещество, которое растирают в порошок с помощью ацетонитрила, фильтруют и высушивают, чтобы получить 13,4 г 1-метилсульфонил-2-метил-3-(4-метоксибензоил)-1Н-индола.
Получение 4B. Следуя методике, подобно описанной в примере получения 4A, примерно 5 г 3-(1-нафтилкарбонил)-индола подвергают реакции с 5,7 мл хлористого метансульфонила в присутствии 0,5 г кислой сернокислой слои тетрабутиламмония в 140 мл ХМ и 50 мл 50%-ной водной гидроокиси натрия. Сырой продукт реакции растирают в порошок с помощью ацетонитрила, фильтруют и высушивают, чтобы получить 4,4 г 1-сульфонилметил-3-(1-нафтилкарбонил)-1Н-индола.
Соединения формулы (VIII).
Получение 5A. К суспензии 0,9 г (1,02 моль) литийалюминийгидрида в 50 мл ТГФ при 0оС в атмосфере азота добавляют раствор 2,0 мл (0,02 моль) 1-метилпиррол-2-карбоксальдегида. После затихания сильной экзотермической реакции реакционную смесь охлаждают до 0оС и гасят осторожным добавлением 10 мл воды. Реакционную смесь высушивают над сульфатом магния, фильтруют и выпаривают досуха под вакуумом, чтобы получить 2,0 г 2-гидроксиметил-1-метилпиррола.
Получение 5B. К суспензии 15,7 г (0,413 моль) литийалюминийгидрида в 1 л ТГФ добавляют при комнатной температуре в атмосфере азота раствор 26,0 г (0,138 моль) этилового эфира 4-метил-3-тиоморфолинкарбоновой кислоты (Химия гетероцикл. соедин, 10, 1357-8 (1983)) в ТГФ. Реакционную смесь обрабатывают так, как описано в примере получения 5A, чтобы получить 18,55 г 3-гидроксиметил-4-метилтиоморфолина в виде прозрачного, вязкого бесцветного масла, т. кип. 75-100оС/0,15 мм.
Получение 5С. Следуя методике, подобно описанной в примере получения 5A, 10,0 г (0,081 моль) 2-ацетил-1-метилпиррола в ТГФ восстанавливают с помощью 3,8 г (0,10 моль) литийалюминийгидрида, чтобы получить 10,0 г 2(1-гидроксиэтил)-1-метилпиррола в виде прозрачного бесцветного масла.
Получения 5D. К энергично перемешиваемому раствору 10, г (0,095 моль) d, l-серина в водной гидроокиси натрия (полученной растворением 3,8 г твердого вещества в 50 мл воды) при комнатной температуре добавляют 20 мл бензальдегида, и смесь перемешивают в течение 30 мин, а затем охлаждают до 5оС. Полученный раствор обрабатывают с 2 г борогидрида натрия, добавляют по частям в течение 25 мин, поддерживая при этом температуру ниже примерно 10оС. Смесь перемешивают в течение 1 ч при комнатной температуре, затем промывают диэтиловым эфиром и водный раствор доводят до рН 6,5 добавлением разбавленной соляной кислоты. Твердое вещество, которое выделяется, собирают фильтрацией и высушивают, чтобы получить 7,13 г α -бензиламино- β -гидроксипропионовой кислоты. Раствор последней (0,037 моль) в разбавленной гидроокиси натрия охлаждают до 0оС и раствор обрабатывают по каплям с общим количеством в 30 мл хлорангидрида хлоруксусной кислоты, поддерживая при этом рН при 14. После завершения добавления реакционную смесь перемешивают в течение 2 ч при 25оС, промывают хлороформом и рафинат подкисляют до рН 1 добавлением 6 н. соляной кислоты. Экстракция водной смеси хлороформом и выпаривание объединенных экстрактов досуха дает 5,4 г 4-бензил-5-оксо-3-морфолинкарбоновой кислоты. Последнюю (0,02 моль), суспендированную в толуоле, восстанавливают с помощью 32 мл 3,4 М раствора бис-(метоксиэтокси)алюминийгидрида натрия в толуоле, поддерживая при этом температуру при 0оС, и реакционную смесь обрабатывают так, как это описано в примере получения 5А. Таким образом получают 3,49 г 4-бензил-3-гидроксиметилморфолина в виде желтого масла.
Получение 5Е. Смесь 36 г (0,23 моль) N,N'-диметилэтилендиамина, 33 мл (0,23 моль) этилового эфира α, β -дибромпропионовой кислоты 48 г (0,45 моль) карбоната натрия и 64 мл (0,45 моль) триэтиламина в 300 мл метанола нагревают при кипячении с обратным стеканием флегмы в течение 5 ч 30 мин, а затем охлаждают, фильтруют и выпадающий осадок промывают метанолом. Объединенные фильтраты выпаривают досуха под вакуумом и остаток разделяют на части между слоями воды и диэтилового эфира. Водный слой экстрагируют дополнительным количеством диэтилового эфира, и объединенные эфирные экстракты высушивают и выпаривают досуха, чтобы получить 46,4 г сырого продукта реакции в виде масла, которое перегоняют под вакуумом, чтобы получить 33,47 г этилового эфира N,N'-диметилпиперазин-2-карбоновой кислоты, т.пл. 110-145оС/24 мм. Последний (0,18 моль) восстанавливают с помощью 26,5 г (0,70 моль) литийалюминийгидрида в 300 мл диэтилового эфира, чтобы получить 23,16 г 1,4-диметил-2-гидроксиметилпиперазина, т.кип. 110-140оС/23 мм.
Соединения формулы (IX).
Получение 6. Раствор 15 г (0,057 моль) 2-метил-3-(4-метоксибензиол)индола в 120 мл ДМФА обрабатывают в атмосфере азота с 1,36 г (0,057 моль) гидрида натрия при 0оС. Смесь оставляют нагреваться до комнатной температуры в течение 2 ч, а затем обрабатывают с 20 мл хлорметил-триметилсилана и каталитическим количеством йодистого натрия и перемешивают при комнатной температуре в течение примерно 12 ч. Растворитель удаляют перегонкой под вакуумом, остаток смешивают с 500 мл диэтилового эфира и смесь фильтруют, фильтрат выпаривают досуха и остаток хроматографируют на силикагеле, элюируя с помощью 30% этилацетат в гексане. Продукт реакции, состоящий из 16,5 г 2-метил-3-(4-метоксибензоил)-1-триметилсилилме-тил-1Н-индола, выделяют в виде светло-янтарного масла из первоначальных, более подвижных, фракций.
Разнообразные способы получения промежуточных продуктов.
Получение 7А. К раствору 10,0 г (0,08 моль) 1-метил-2-(1-гидроксиэтил)пиррола в толуоле добавляют 21,0 г (0,062 моль) 2-метил-3-(4-метоксибензоил)-1-метилсульфонил- 1Н-индола в толуоле, и реакционную смесь обрабатывают с 1,63 г (0,066 моль) 97%-ного гидрида натрия. Смесь перемешивают в течение 10 мин при комнатной температуре до тех пор, пока реакция не утихнет, нагревают в масляной бане при 110оС в течение примерно полутора часов, а затем охлаждают, гасят с помощью льда и экстрагируют этилацетатом. Объединенные органические экстракты обрабатывают, чтобы получить 7 г 2-метил-3-(4-метоксибензоил)-1-[-1-(1-метил-2-пирролил)-этил] -1Н-индола, т.пл. 153-154оС (из этилацетата). Следуя методике, подобно описанной в примере получения 7А, следующие соединения формулы (I), приведенные в табл. 1, получают по реакции соответствующего 2-R2-R4-замещенного 3-арилкарбонил-1-метилсульфонил-1Н-индола с соответствующим С-гидроксинизший алкил-N-ароматическим гетероциклом в присутствии гидрида натрия. В табл. 1-3 разнообразные гетероциклические и другие группы сокращаются следующим образом:
pip пиперидинил
mor морфолинил
azep гексанидроацепинил
pyr пирролил
pyrd пирролидинил
pzl пиперазинил
pyd пиридинил
thiaz 2,3,4,5,6,7-гексагидро-1,4-тиазепинил
thiom тиоморфолинил
ind индолинил
bzl бензил
bzhyd бензгидрил
pyz пиразинил
4H-pyd 1,2,5,6-тетрагидропиридинил
azet азетидинил
Получение 8А. Раствор 10 г (0,04 моль) 3-(4-метоксибензоил)индола в 125 мл ДМФА обрабатывают при перемешивании с 1,92 г (0,08 моль) 97%-ного гидрида натрия, смесь перемешивают в течение 1 ч, затем обрабатывают раствором 15,5 г (0,04 моль) 1-(4-метоксибензил)-5-толуолсульфонилоксиметил-2-пирролидинона в 125 мл ДМФА, за которым следует добавление 1 г йодистого калия, и перемешивают на паровой бане в течение примерно 18 ч, затем гасят с помощью льда и воды и выпаривают досуха под вакуумом. Остаток разделяют на части между слоями этилацетата и воды, и органический слой отделяют, промывают рассолом, высушивают над сульфатом магния и выпаривают досуха, чтобы получить 19,7 г сырого продукта реакции, который перекристаллизовывают из этилацетата, чтобы получить 9,8 г 3-(4-метоксибензоил)-1-{[1-(4-метоксибензил)-5-оксо-2-пирролиди-нил] -метил}-1H-индола, т.пл. 159-160оС.
Следуя методике, подобно описанной в примере получения 8А соединения формулы (I) в табл. 2, где N=B является ароматическим N-гетероциклом, а R4 является водородом, получают реакцией соответствующего 2-R2-3-арилкарбонил-индола с соответствующим N-ароматическим гетерилметил-хлоридом в присутствии сильного основания.
Получение 9А. К перемешиваемой смеси 58 г (0,93 моль) хлористого алюминия в 240 мл ХМ добавляют раствор 28,6 г (0,18 моль) хлорангидрида 2-фторбензойной кислоты в 100 мл ХМ. Полученную смесь перемешивают в течение 2 ч, а затем по каплям добавляют к раствору 29 г (0,149 моль) 1-(3-пиридинил)-1Н-индола в 200 мл ХМ. После завершения добавления реакционную смесь перемешивают в течение 15 мин, а затем выливают в 1 л воды. Органический слой отделяют, промывают водным бикарбонатом натрия, высушивают над сульфатом магния и выпаривают досуха под вакуумом, чтобы получить 50 г красного масла. Последнее растворяют в 200 мл изопропанола, раствор обрабатывают с 10 мл концентрированной соляной кислоты, и твердое вещество, которое выделяется, собирают и высушивают, чтобы получить 24,8 г продукта реакции, который перекристаллизовывают из этанола, чтобы получить хлоргидрат 3-(2-фторбензоил)-1-(3-пиридинил)-1Н-индола, т.пл. 205-212оС.
Следуя методике, подобно описанной в примере получения 9А, соединения формулы (I) в табл. 3, где N=B является ароматическим N-гетероциклом, получают реакцией соответствующего 2-R2-R4-замещенного -1-[C-присоединенного-N-ароматического гетерил)(Alk)n] -1H-индола с соответствующим хлорангидридом арилкарбоновой кислоты в присутствии хлористого алюминия.
Получение 10. Раствор 50 мл (0,46 моль) 3-ацетилпиридина, 42 мл (0,46 моль) анилина, 10 мл ледяной уксусной кислоты и 1 л толуола перемешивают и нагревают при кипячении с обратным стеканием флегмы с ловушкой Дина-Старка для воды в течение 72 ч и реакционную смесь выпаривают досуха, чтобы получить 3-[(1-фенилимино)этил]пиридин в виде желтого масла. Последнее растворяют в 1 л этанола и раствор обрабатывают с 20,2 г (0,53 моль) борогидрида натрия, добавляемого двумя равными порциями с интервалом примерно в 1 ч. Смесь нагревают затем при кипячении с обратным стеканием флегмы в течение 1 ч, перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин, обрабатывают с незначительным количеством воды и выпаривают досуха под вакуумом. Остаток разделяют на части между слоями этилацетата и воды, органический слой отделяют, а водный слой промывают дополнительным количеством этилацетата. Объединенные органические экстракты высушивают над сульфатом магния и выпаривают досуха, чтобы получить 44 г твердого вещества, которое перекристаллизовывают из циклогексана, чтобы получить 41,1 г 3-[1-(фениламино)этил]пиридина, т.пл. 131-132,5оС. Последний (19,8 г, 0,1 моль) растворяют в 100 мл 2 н. соляной кислоты и раствор охлаждают в ледяной бане и обрабатывают по каплям с перемешиванием раствором 7,6 г (0,11 моль) нитрита натрия в 20 мл воды. После завершения добавления смесь обрабатывают этилацетатом и твердым бикарбонатом натрия, органический слой отделяют и водный слой промывают дополнительным количеством этилацетата. Объединенные органические экстракты высушивают над сульфатом магния и выпаривают досуха под вакуумом, чтобы получить 22,6 г 3-[1-(фенил-N-нитрозоамино)этил]пиридина в виде оранжево-зеленого масла. Последнее растворяют в растворе 30 мл воды и 30 мл ледяной уксусной кислоты и раствор обрабатывают с перемешиванием с 20 г (0,31 моль) цинкового порошка, добавляемого по частям в течение полуторачасового периода времени. Реакционную смесь затем фильтруют, фильтрат выпаривают досуха под вакуумом, и остаток разделяют на части между слоями хлороформа и воды и обрабатывают избытком твердого бикарбоната натрия. Органический слой отделяют, водный слой промывают дополнительным количеством хлороформа, и объединенные органические экстракты высушивают над сульфатом магния и выпаривают досуха под вакуумом, чтобы получить 19 г N-[1-(3-пиридинил)этил]-N-фенилгидразина в виде светло-желтого масла. Раствор 17 г (0,09 моль) последнего, 19,2 г (0,10 моль) 4-(4-метоксифенил)-2,4-бутандиона и 0,5 г толуолсульфоновой кислоты в 200 мл толуола нагревают при кипячении с обратным стеканием флегмы с перемешиванием в течение 2,5 ч, а затем выпаривают досуха под вакуумом. Остаток растворяют в 200 мл ледяной уксусной кислоты и нагревают при кипячении с обратным стеканием флегмы в течение 92 ч. Выпаривание реакционной смеси досуха под вакуумом дает оранжево-коричневый остаток, который растворяют в ХМ и хроматографируют на 750 г силикагеля, причем продукт реакции элюируется 1:1 смесью диэтилового эфира и ХМ. Полученный таким образом продукт реакции растворяют в изопропаноле, раствор обрабатывают концентрированной соляной кислотой, затем незначительным количеством диэтилового эфира, и твердое вещество, которое выделяется, собирают и перекристаллизовывают из смеси изопропанола и диэтилового эфира, чтобы получить 5,07 г хлоргидрата 2-метил-3-(4-метоксибензоил)-1-[1-(3-пириди- нил)этил]-1H-индола, т.пл. 180-183оС.
Получение 11. К 200 мл диэтилового эфира, содержащего 33 мл 3 М метилмагнийбромида, добавляют раствор 13,1 г (0,1 моль) 2-метилиндола в малом количестве диэтилового эфира. Смесь перемешивают в течение 1 ч, а затем обрабатывают с 21,8 г (0,01 моль) дифенилдисульфида, растворенного приблизительно в 25 мл ТГФ. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение примерно 12 ч, выпаривают досуха, растворитель заменяют с ТГФ, и раствор нагревают при кипячении с обратным стеканием флегмы в течение 4 ч, а затем оставляют стоять при комнатной температуре в течение примерно 12 ч. Смесь обрабатывают водой и экстрактивно обрабатывают диэтиловым эфиром и 10% -ной гидроокисью натрия. Объединенные органические экстракты выпаривают досуха и хроматографируют на силикагеле в 1:1 смеси диэтилового эфира и гексана, чтобы получить 10,7 г 2-метил-3-фенилтиондола. Последний (4,7 г, 0,197 моль) алкилируют с помощью 8,0 г (0,03 моль) 1-метил-3-(пара-толуолсульфонилокси)пиперидина в 220 мл ДМФА в присутствии 1,6 г (0,04 моль) гидрида натрия, используя методику, описанную в примере получения 8А. Продукт реакции, получающийся при сужении цикла алкилирующего вещества, выделяют в форме хлористоводородной соли, чтобы получить 2,3 г хлоргидрата 2-метил-3-фенилтио-1-[(1-метил-2-пирролидинил)метил]-1Н-индола, т.пл. 163-165оС.
Получение конечных продуктов реакции путем ацилирования соединений формулы (II).
П р и м е р 1А. К перемешиваемому шламу из 5,86 г (0,44 моль) хлористого алюминия в ХМ добавляют при комнатной температуре в атмосфере азота раствор 5,0 г (0,29 моль) хлорангидрида 4-метоксибензойной кислоты в 30 мл ХМ. Полученный раствор перемешивают в течение одного часа, а затем добавляют медленным потоком к раствору 5,96 г (0,024 моль) 1-[(4-метил-2-морфолинил)метил] -2-метил-1Н-индола в 75 мл ХМ. Реакционную смесь перемешивают в течение 30 мин, а затем выливают в 250 г льда с водой и нейтрализуют насыщенным раствором бикарбоната натрия. Органический слой отделяют, высушивают над сульфатом магния, фильтруют и выпаривают досуха, чтобы получить 8,3 г янтарного масла, которое растворяют в сухом диэтиловом эфире и обрабатывают эфирным раствором хлористого водорода. Твердое вещество, которое выделяется, собирают, высушивают и перекристаллизовывают из этанола и эфирного раствора хлористого водорода, чтобы получить 6,68 г хлоргидрата 1-[(4-метил-2-морфолинил)-метил] -2-метил-3-(4-метокси- бензоил)-1Н-индола, т.пл. 169-171оС. Свободное основание, выделяемое из хлористоводородной соли, дает т.пл. 169-170оС (из этилацетата). Реакция 14,0 г (0,057 моль) (I) -1-[(4-метил-2-морфолинил)метил] -2-метил-1Н-индола (получение 1А) с 18,9 мл (0,115 моль) хлорангидрида 4-метоксибензойной кислоты в фХМ в присутствии 19 г (0,14 моль) хлористого алюминия и выделение продукта реакции в форме хлористоводородной соли дает 10,0 г хлоргидрата (I)-1-[(4-метил-2-морфолинил)метил]-2-ме- тил-3-(4-метоксибензоил)-1Н-индола в виде диморфных кристаллов, т.пл. 151-159оС и 219-221оС (из смеси этанола и диэтилового эфира) [ α25D=+3,1o (1% в ДМФА).
Следуя методике, подобно описанной в примере 1А, подобным образом получают соединения формулы (I), перечисленные в табл. 4.
Примечания к табл. 4:
(а) моно-(циклогексилмульфамата)полугидрат;
(b) малеатная соль имеет т.пл. 137-140оС, из этилацетата;
(с) исходным веществом был 1-[(1-метил-2-пирролидинил)метил]-1H-индол, а (1-метил-2-пирролидинил)метильная группа подвергается перегруппировке и расширению кольца при условиях реакции;
(d) продукт реакции выпадает в осадок из диэтилового эфира без перекристаллизации;
(e) транс-;
(f) цис-;
(g) син-;
(h) анти-.
Путем N-алкилирования соединений формулы (VI).
П р и м е р 2А. К суспензии 1,6 г (0,041 моль) 60%-ной дисперсии гидрида натрия в гексане в 160 мл ДМФА добавляют 7,7 г (0,027 моль) 5-фтор-2-метил-3-(4-метоксибензиол)индола в атмосфере азота. Реакционную смесь перемешивают в течение 1 ч при комнатной температуре, обрабатывают раствором 2-(2-хлорэтил)-1-метилпирролидина в 25 мл ДМФА и перемешивают при комнатной температуре в течение примерно 12 ч. Смесь обрабатывают, затем избытком уксусной кислоты, концентрируют до малого объема под вакуумом, обрабатывают водой и экстрагируют с ХМ. Объединенные органические экстракты промывают водой, затем рассолом, высушивают над сульфатом магния, фильтруют и выпаривают досуха, чтобы получить 13,0 г продукта реакции в форме свободного основания, которое превращают в хлористоводородную соль в эфирном растворе хлористого водорода. Перекристаллизация соли из смеси метанола и эфира дает 7,2 г полугидрата хлоргидрата 5-фтор-2-метил-1-[2-(1-метил-2-пирролидинил)- этил]-3-(4-метоксибензоил) -1Н-индола, т. пл. 145-147оС. Безводный монохлоргидрат показывает т.пл. 154-156оС (из смеси метанола и этилацетата).
Следуя методике, описанной в примере 2А, подобным образом получают следующие соединения формулы (I), указанные в табл. 5.
Примечания к табл. 5:
(a) свободное основание имеет т.пл. 84-85оС (из ацетонитрила);
(b) негидратированный хлоргидрат, перекристаллизованный из смеси ХМ, метанола и диэтилового эфира, также имеет т.пл. 168-170оС;
(с) хлористоводородная соль имеет т.пл. 229-232оС (из этанола);
(d) малеатная соль имеет т.пл. 153-154оС (из ацетонитрила).
Реакция (l)-1-метил-2-гидроксиметилпирролидина [α]25D=-47,7o и (d)-1-метил-2-гидроксиметилпирролидина [α] 25D= +50,1o с хлористым тионилом в ХМ дает соответствующие (l) и (d)-1-метил-2-хлорметилпирролидины. Последние при реакции с 2-метил-3-(4-метоксибензоил)-индолом в ДМФА в присутствии карбоната калия и выделении продуктов реакции в форме хлористоводородных солей, дают хлоргидрат (l)-1-(1-метил-2-пирролидинметил)-2-метил- 3-(4-метоксибензоил) -1Н-индола, т.пл. 235-238оС (из смеси метанола и эфира). [ α]25D= -7,4oC (метанол) и хлоргидрат (d)-1-(1-метило -2-пирролидинилметил)-2-метил-3-(4-метоксибензоил)-1Н-индола, т. пл. 235-238оС (из смеси метанола и эфира), [ α]25D=+7,7o (метанол).
(e) твердое вещество, кристаллизуемое из масла и не перекристаллизованное;
(f) свободное основание, очищенное хроматографией на силикагеле, элюируя 1:1 смесью гексана и этилацетата и перекристаллизовывая из ацетона, имеет т. пл. 122-123оС;
(g) хлоргидрат имеет т.пл. 247-249оС (из смеси этанола и эфира);
(h) исходным алкилирующим реагентом был хлоргидрат 1-метил-3-хлорметилпиперидина, который подвергается перегруппировке с расширением цикла в течение реакции;
(i) исходным алкилирующим реагентом был хлоргидрат 1-этил-3-хлорпиперидина, который подвергается перегруппировке с сужением цикла во время реакции;
(j) исходным алкилирующим реагентом был хлоргидрат 1-метил-2-хлорметилпиперидина, который подвергается перегруппировке с расширением цикла во время реакции;
(k) продукты реакции примеров 2AC (a) и 2AC (b) являются d- и l-энантиомерами соответственно, имеющие [ α]D25=+3,1o (метанол) и [ α25D=-2,4o (метанол) соответственно, и были выделены в виде побочных продуктов реакций в примере 2E, используя (d) и (l)-1-метил-2-хлорметилпирролидины в качестве алкилирующих реагентов, которые таким образом подвергаются перегруппировке, с расширением цикла и сохранением стереоконфигурации, во время реакции (смотрите пример 4A для рацемической формы);
(l) моногидрат хлоргидрата имеет т.пл. 115-116оС (из смеси изопропанола и эфира).
Путем замещения N-низшей алкилсульфонильной группы в соединении формулы (VII).
П р и м е р 3А. К раствору 8,82 г (0,06 моль) 3-гидроксиметил-4-метилтиоморфолина в 500 мл толуола добавляют 1,44 г (0,66 моль) 97%-ного гидрида натрия в атмосфере азота при 0оС. Смесь перемешивают в течение 30 мин, оставляют нагреваться до комнатной температуры, нагревают при кипячении с обратным стеканием флегмы и обрабатывают с 17,15 г (0,05 моль) 1-метан сульфонил-2-метил-3-(4-метоксибензоил)-1Н-индола. После 3 ч смесь охлаждают и обрабатывают льдом. Реакционную смесь разделяют на части между слоями этилацетата и воды, органический слой отделяют, а водный слой экстрагируют дополнительным количеством этилацетата. Объединенные органические экстракты промывают водой, высушивают над сульфатом магния и выпаривают досуха под вакуумом, чтобы получить вязкое масло, которое затвердевает. Масло переносят в толуол и хроматографируют на силикагеле, элюируя вначале 50%-ным этилацетатом в гексане, чтобы удалить непрореагировавшее исходное вещество, а затем этилацетатом самим, чтобы отделить продукты реакции. Таким образом получают 11,51 г сырого продукта реакции, который перекристаллизовывают из ацетона, чтобы получить 10,68 г 1-[(4-метил-3-тиоморфолинил)-метил]-2-метил-3-(4-метоксибензоил)-1Н-индола, т.пл. 127,5- 127оС.
Действуя по методике, подобно описанной в примере 3А, подобным образом получают соединения в табл. 6.
Примечания к табл. 6:
(а) продукт реакции получают в виде побочного продукта примера 3А, в котором исходный алкилирующий реагент, 3-гидроксиметил-4-метилтиоморфолин, подвергается перегруппировке во время реакции;
(b) четвертичная моно-пара-толуолсульфонатная соль, 1,0 г, т. пл. 220,0-222,0оС, получается реакцией 1,0 г свободного основания примера 3С с 0,45 г метил пара-толуолсульфоната в 5 мл ацетона, и продукт собирают, растирают в порошок смесью хлороформа и эфира и высушивают.
Путем каталитического восстановления 1-гетероарильной группы.
П р и м е р 4А. Раствор 15,8 г (0,03 моль) пара-толуолсульфоната 1-(1-метил-3-пиридин)-2-метил-3-(4-метоксибензоил)-1Н-ин-дола в 250 мл этанола, содержащего 3 мл концентрированной соляной кислоты, восстанавливают в трясучке Парра над 1 г катализатора-окиси платины при комнатной температуре при начальном давлении водорода 3,512 атм. После прекращения поглощения водорода катализатор удаляют фильтрацией, добавляют дополнительное 1,0 г свежего катализатора и гидрирование продолжают с нагреванием. После завершения восстановления, катализатор снова удаляют фильтрацией и фильтрат выпаривают досуха под вакуумом, чтобы получить 17,0 г желтого масла, которое хроматографируют на силикагеле, элюируя 3:1 смесью этилацетата и ацетона, причем продукт реакции собирается в виде последних фракций. Сырой продукт реакции, полученный таким образом, превращают в хлористоводородную соль и последнюю перекристаллизовывают из изопропанола, чтобы получить 4,6 г хлоргидрата 1-(1-метил-3-пиперидинил)-2-метил-3-(4-метоксибензоил)-1Н-индола, т.пл. 190-193оС.
Следуя методике, подобно описанной в примере 4А, подобным образом получают соединения формулы (I), представленные в табл. 7.
Примечания к табл. 7:
(a) хлоргидрат ˙ 1/4 Н2О имеет т.пл. 150-151оС (из этанола);
(b) анти-изомер (смотрите пример 4E);
(с) син-изомер (смотрите пример 4F).
Путем замещения триметилсилильной группы.
П р и м е р 5. Раствор 36 г (0,10 моль) 2-метил-3-(4-метоксибензоил)-1-триметил-силилметил-1Н-индола в 700 мл диметилового эфира диэтиленгликоля обрабатывают с 15 мл (0,12 моль) 1-метил-4-оксо-пиперидина, реакционную колбу промывают струей азота, добавляют 10 мл молекулярных сит размером 3 , реакционную смесь перемешивают в течение 15 мин, обрабатывают с 17 г (0,11 моль) фтористого цезия и реакционную смесь нагревают при 80-100оС в течение примерно 12 ч, а затем выпаривают досуха под вакуумом. Остаток переносят в этилацетат, раствор фильтруют с помощью фильтра и фильтр промывают с ХМ. Объединенные фильтраты выпаривают досуха под вакуумом, остаток снова растворяют в этилацетате и раствор экстрагируют с помощью 1 н. соляной кислоты. Объединенные водные экстракты промывают этилацетатом, подщелачивают гидроокисью натрия и экстрагируют этилацетатом и объединенные органические экстракты высушивают над сульфатом натрия и выпаривают досуха. Получающийся остаток суспендируют в шлам с помощью смеси этилацетата и ацетона и полученное твердое вещество собирают и высушивают, чтобы получить 0,9 г 2-метил-3-(4-метоксибензоил)-1-[(4-метил-4- гидрокси-4-пиперидинил) -метил]-1Н-индола, т. пл. 138-140оС.
Разнообразные способы.
П р и м е р 6А. Раствор 17,1 г (0,04 моль) хлоргидрата 1-[(1-метил-3-пиперидинил)метил] -2-метил-3-(4-метилмеркаптобензоил) -1Н-индола в 200 мл хлороформа обрабатывают раствором 10 г (0,046 моль) мета-хлорнадбензойной кислоты в 100 мл хлороформа, охлаждая при этом в бане со льдом и метанолом. Полученную смесь перемешивают в течение 1 ч, оставляют стоять при комнатной температуре в течение 18 ч, а затем выпаривают досуха под вакуумом, чтобы получить оранжевое масло, которое разделяют на части между слоями воды и хлороформа. Органический слой промывают 10%-ной гидроокисью натрия, разделяют, высушивают над сульфатом магния и выпаривают досуха, чтобы получить 19,5 г желто-оранжевого масла, которое растворяют в изопропиловом спирте и обрабатывают концентрированной соляной кислотой. Твердое вещество, которое отделяют, собирают и перекристаллизовывают из смеси этанола и диэтилового эфира, чтобы получить 10,9 г хлоргидрата 1-[(1-метил-3-пиперидинил)метил]-2-метил-3-(4-метилтионилбензоил) -1Н-индола, т.пл. 245-256оС.
П р и м е р 6B. Следуя методике, подобно описанной в примере 6А, 1,09 г (0,0025 моль) хлоргидрата 2-метил-3-(4-метоксибензоил)-1- [(4-метил-3-тиоморфолинил)-метил] -1Н-индола в 15 мл ХМ окисляют с помощью 423 мкл 30%-ной перекиси водорода в 423 мкл гексафторацетон-сесквигидрата, и продукт реакции выделяют в форме свободного основания,чтобы получить 1,23 г S-оксида 2-метил-3-(4-метоксибензоил)-1-[(4-метил-3-тиоморфолинил)-метил] -1Н-индола, т.пл. 172-174оС (перекристаллизовывают из смеси ацетона и хлороформа).
П р и м е р 7. Раствор 3,98 г (0,01 моль) хлоргидрата 2-метил-3-(4-метоксибензоил)-1-[(3-пиперидинил)метил]-1H-индола и 1,2 г (0,021 моль) пропионового альдегида в 50 мл метанола обрабатывают с 0,63 г (0,01 моль) цианоборогидрида натрия и добавляют 3 г молекулярных сит размером 3 . Реакционную смесь перемешивают в течение 24 ч в колбе, защищенной от влаги с помощью осушительной трубки, обрабатывают дополнительно с 0,5 мл пропионового альдегида и 0,63 г цианоборогидрида натрия, перемешивают в течение дополнительных 2 ч, а затем выливают в разбавленную соляную кислоту. Смесь подщелачивают добавлением концентрированной гидроокиси аммония, а затем экстрагируют с ХМ. Объединенные органические экстракты высушивают над сульфатом магния и концентрируют под вакуумом, чтобы получить масло, которое обрабатывают избытком эфирного раствора хлористого водорода. Твердое вещество, которое выделяется, собирают и перекристаллизовывают из ацетонитрила, чтобы получить 3,3 г хлоргидрата 2-метил-3-(4-метоксибензоил)-1-[(1-пропил- 3-пиперидинил)метил] -1H-индола, т.пл. 225-227оС.
П р и м е р 8А. Смесь 3,7 г (0,0084 моль) 2-метил-3-(4-метоксибензоил)-1-[(1-бензил- 2-пирролидинил)метил] -1H-индола, 1,0 г 10%-ного палладия на древесном угле и 50 мл метанола нагревают при кипячении с обратным стеканием флегмы при перемешивании в атмосфере азота, а затем обрабатывают с 4,0 г аммонийной соли муравьиной кислоты, добавляемой по частям в течение 5 мин. Реакционную смесь нагревают при кипячении с обратным стеканием флегмы в течение дополнительных 2 ч, затем фильтруют и фильтрат концентрируют до незначительного объема под вакуумом. Остаток подщелачивают концентрированной гидроокисью аммония, экстрагируют с помощью ХС, объединенные органические экстракты высушивают над сульфатом магния, выпаривают досуха, а полученное желтое масло растворяют в этилацетате и обрабатывают эфирным раствором хлористого водорода. Твердое вещество, которое выделяется, перекристаллизовывают из смеси ацетонитрила и метанола, чтобы получить 5,8 г хлоргидрата 2-метил-3-(4-метоксибензоил)-1-[(2-пирролидинил)-метил] -1H- индола, т.пл. 170-172оС.
Следуя методике, подобно описанной в примере 8А, получают соединения, представленные в табл. 8.
Примечания к табл. 8:
(a) восстановление проводят над Pd/C в присутствии аммонийной соли муравьиной кислоты;
(b) исходным веществом было соответствующее N-бензгидрильное соединение, а восстановление проводят только над Pd/C;
(с) исходным веществом было соответствующее 4-метоксибензильное соединение (смотрите пример 1A I) и расщепление проводят нагреванием эквимолярных количеств исходного вещества и хлорангидрида α-хлорэтоксимуравьиной кислоты в ДХЭ.
П р и м е р 9. Хлоргидрат 2-метил-3-(4-нитробензоил)-1-[(1-метил-3-пиперидинил)- метил]-1H-индола (2,0 г, 0,0046 моль), растворенный в 240 мл этанола, восстанавливают с помощью водорода при температуре окружающей среды под давлением 3,512 атм в трясучке Парра над 4 г 10%-ного палладия на древесном угле. После завершения восстановления катализатор удаляют фильтрацией, фильтрат выпаривают досуха, а остаток растворяют в 35 мл этанола и разбавляют диэтиловым эфиром. Твердое вещество, которое выделяется, собирают и высушивают, чтобы получить 1,2 г полугидрата хлоргидрата 2-метил-3-(4-аминобензоил)-1-[(1-метил-3-пиперидинил)метил]1H- индола, т.пл. 171-173оС.
П р и м е р 10А. Раствор 2,2 г (0,0069 моль) 2-метил-3-(4-метоксибензоил)-1-(3-азетидинил)-1Н-индола в 38 мл 97%-ной муравьиной кислоты и 13 мл 35% -ного водного формальдегида нагревают при кипячении с обратным стеканием флегмы в течение 2 ч, а затем выпаривают досуха под вакуумом. Остаток разделяют на части между слоями гидроокиси аммония и этилацетата, органический слой отделяют, а водный слой экстрагируют дополнительным количеством этилацетата. Объединенные органические экстракты промывают рассолом, высушивают над сульфатом магния, фильтруют и выпаривают досуха, чтобы получить 2,0 г остатка, который растворяют в 20 мл изопропанола и раствор обрабатывают раствором 348 мг малеиновой кислоты в 5 мл изопропанола. Твердое вещество, которое выделяется, собирают и перекристаллизовывают из изопропанола, чтобы получить 0,66 г малеата 2-метил-3-(4-метоксибензоил)-1-(1-метил-3-азетидинил)-1Н-индола, т.пл. 131-133оС.
П р и м е р 10B. Следуя методике, подобно описанной в примере 10А, 1,5 г (0,004 моль) 2-метил-3-(4-метоксибензоил)-1-[(3-морфолинил)метил]-1H-индола подвергают восстановительному метилированию, используя 0,84 мл 37%-ного формальдегида и 0,65 мл 95%-ной муравьиной кислоты. Продукт реакции выделяют в форме свободного основания, которое очищают хроматографией на силикагеле в хлороформе, причем продукт реакции элюируется с помощью 5% метанола в хлороформе, чтобы получить 1,2 г 2-метил-3-(4-метоксибензоил)-1-[(4-метил-3-морфолинил)метил]-1H-индола, т.пл. 125-126оС.
П р и м е р 10С. Следуя методике, подобно описанной в примере 10А, 1,25 г 3-(1-нафтилкарбонил)-1-[(3-морфолинил)метил] 1H-индола подвергают восстановительному алкилированию, используя 758 мкл 37%-ного формальдегида и 513 мкл 97% -ной муравьиной кислоты. Продукт реакции выделяют в форме хлористоводородной соли, которую очищают путем перекристаллизации из этанола, чтобы получить 0,94 г хлоргидрата 3-(1-нафтилкарбонил)-1-[(4-метил-3-морфолинил)метил]-1H-ин- дола, т.пл. 165-167оС.
П р и м е р 11А. Смесь 3,0 г малеата 2-метил-3-(4-метоксибензоил)-1-[(1-метил- 2-пирролидинил)метил]-1H-индола и 2,2 г (0,019 моль) хлоргидрата пиридина нагревают с перемешиванием при 210оС в течение 5 ч, затем охлаждают, разбавляют водой и выливают в 2 н. соляную кислоту. Смесь подщелачивают разбавленной гидроокисью натрия, экстрагируют хлороформом и рН водного слоя доводят примерно до 6 с помощью разбавленной соляной кислоты и экстрагируют хлороформом. Объединенные органические экстракты высушивают над сульфатом магния и выпаривают досуха, чтобы получить 0,6 г желтого масла, которое растворяют в изопропаноле и обрабатывают избытком концентрированного хлористого водорода и диэтилового эфира. Перекристаллизация полученного твердого вещества из смеси изопропанола и эфира дает 0,13 г хлоргидрата 2-метил-3-(4-гидроксибензоил)-1-[(1-метил)-2-пирролидинил- м етил]-1H-индола, т.пл. 282-284оС.
П р и м е р 11B. Следуя методике, подобно описанной в примере 1А, 1,5 г (0,004 моль) 2-метил-3-(4-метоксибензоил)-1-[(1,5-диметил-2-пирролидинил)метил] _1H-индола расщепляют с помощью 2,77 г (0,024 моль) хлоргидрата пиридина при 210оС и продукт реакции выделяют в форме хлористоводородной соли, чтобы получить 0,91 г хлоргидрата 2-метил-3-(4-гидроксибензоил)-1-[(1,5-диметил-2-пирролидинил)метил] -1H-индола, т.пл. 274-275оС (из смеси метанола и диэтилового эфира).
Соединения изобретения являются полезными в качестве аналгетиков, противоревматических, противовоспалительных и противоглаукомых средств. К примеру, 2-R2-R4-замещенные-3-арилкарбонил-1-[(C-присо- единенные-N-алифатический гетерил)(Alk)n] -1H-индолы являются полезными для облегчения боли или при ревматических, или воспалительных состояний. Композиция для облегчения боли или ревматических, или воспалительных состояний включает введение пациенту, при необходимости такого облегчения, эффективного количества указанных 2-R2-R4-замещенных-3-арил-карбонил- 1-[(C-присоединенный-N-алифатический гетерил) (Alk)n]-1H-индолов.
Кроме того, являются полезными в качестве антиглаукомного средства соединения формулы (I)
где R2 является водородом или низшим алкилом;
R3 является фенилом или фенилом, замещенным заместителями в качестве от одного до двух выбранных из галогена, низшей алкокси, низшей алкильной, или низшей алкилмеркаптогруппой, или 1-нафтилом;
Alk является низшим алкиленом, содержащим от одного до четырех атомов углерода, который может содержать низшую алкильную группу;
Het является алифатическим гетероциклом, выбранным из группы, состоящей из 2- или 3-пирролидинила 5-низший алкил-2-пирролидинила, 5,5-ди-низший алкил-2-пирролидинила, 2-, 3- или 4-пиперидинила, 2- или 3-морфолинила, 3-азетидинила, 3-гексагидроазепинила или 2-пиперазинила, где каждая из указанных групп Het может быть либо незамещенной, либо замещенной по ее атому азота (или атомам азота) низшей алкильной или бензильной группой;
n является 0 или 1, за исключением того, что n не является 0, когда остаток Alk присоединен к кольцевому атому углерода, примыкающему к кольцевому атому N, O или S группы Het; или их фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли, или их четвертичные низший алкиламмониевые соли.
Можно лечить глаукому путем введения пациенту, требующему такое лечение, эффективного, понижающего внутриглазное давление количества 2-R2-3-арилкарбонил-1-[(C-присоединенного-N-алифатического гетерил)(Alk)n] -1H-индола или его фармацевтически приемлемой соли присоединения кислоты, или четвертичной низшей алкиламмонийной соли. Композиция для лечения глаукомы включает фармацевтический носитель и понижающее внутриглазное давление эффективное количество 2-R2-3-арилкарбонит-1-[(C-присоединенного-N-алифатического гетерил) (Alk)n]-1H-индола или его фармацевтически приемлемой соли при присоединении кислоты или четвертичной низшей алкил-аммонийной соли.
Методики испытаний, используемые для определения аналгетических активностей соединений, описаны подробно в прототипе и являются следующими: Испытание стягивания живота, индуцированного ацетилхолином, которое является первичным аналгетическим скрининговым испытанием, предназначенным для измерения способности испытуемого средства подавлять стягивание живота индуцированного ацетилхолином, у мышей, описанной Коллиером и др. (Collier et al. Brit J. Pharmacol. Chemotherap 32, 295(1968)); модификация анти-брадикининового испытания, которая также является первичным аналгетическим скрининговым методом, описанным Берковицем и др. (Berkowitz et al. J. Pharmacol. Exptl. Therap. 177.500-508 (1971)), Блейном и др. (Blane et al. J. Pharm. Pharmacol. 19, 367-373, (1967)), Бота и др. (Botha et al. Eur.J.Pharmacol 6, 312-321 (1969)) и Деффеню и др. (Deffenu et al. J.Pharm. Pharmacol 18, 135 (1966)), и аналгетическое испытание Рэндалла-Селитто, описанное Рэндаллом и Селитто (Randall and Selitto, Arсh, Int. Pharmacodyn, 111, 409-419 (1957)).
Антиревматические и противовоспалительные активности предлагаемых соединений были определены, используя анализ развивающего адювантного артрита у крыс и анализ фибронектиновой плазмы у артритных крыс. Анализ развивающегося адъювантного артрита был использован в сочетании с анализом фибронектиновой плазмы в качестве первичного скринингового метода при оценке соединений для потенциального использования в качестве модифицирующих болезнь противоревматических лекарственных средств. Методика, используемая для индуцирования артрита у крыс, является модификацией методов, опубликованных Пирсоном (Pearcon J. Chron Dis 16, 864-874 (1973)) и Гленном и др. (Glenn et al. Amer. J Vit Res 1180-1193 (1965)). Индуцированный адъювантом артрит носит множество признаков ревматоидного артрита. Он является хроническим, прогрессирующим, деформирующим артритом периферических суставов с первичной одноядерной клеточной реакцией, состоящей из костной и суставной пространственной инвазии посредством паннуса. Для того, чтобы определить модифицирующую болезнь противоревматическую лекарственную активность, лекарственное лечение начинается до того, как болезнь станет окончательно установленной. Так как такие лекарства не предназначаются для профилактического приема, лекарственное лечение адъювантного артрита начинается в то время, когда болезнь является развивающейся, но все еще не является необратимой. У животных развивается значительная системная артритная болезнь, которая может быть измерена вздутием не подвергнутой инъекции задней лапы (ШР) от 15 до 20 дней после первоначальной инъекции в 1 день полного адъюванта Фреунда в правую заднюю ступню лапы.
Важная роль, которую играет фибронектин в артрите, доказана клиническими [Скотт и др. (Scott et al. Am. Rheum Dis, 40, 142 (1981)] а также экспериментальными [Вейцман (Weissmann, J. Lab. Clin Med. 100, 322 (1982)] исследованиями. Измерения фибронектина плазмы были сделаны, используя технику зондирующего иммуноэлектрофореза. Уровни фибронектина у артритной крысы являются значительно более высокими, чем у нормальных животных. Нестероидные, противовоспалительные лекарства не оказывают влияния на повышенные уровни фибронектина, наблюдаемого у артритных крыс, в то время как модифицирующие болезнь противоревматические лекарства вызывают значительное понижение фибронектина в плазме.
Ранее было показано, что курение марихуаны понижает внутриглазное давление у людей (курение марихуаны и внутриглазное давление Helper and Frank. J. Am. Med. Assoc. 217, 1392 (1971)). Наружное применение или системная инъекция дельта-9-тетрагидроканнабинола, основного действующего ингредиента в марихуане, также понижает внутриглазное давление (Пурнелл и Грегг, Дельта-9-тетрагидроканнабинол Эйфория и внутриглазное давление у людей (Purnell and Gregg Ann. Opth. 7, 921-923 (1975)); Грин и Педерсон, Действие дельта-9-тетрагидроканнабинола на водную динамику и проницаемость ресничного (цилиарного) тела глаз кролика. (Green and Pederson, Exptl. Eye Research 15, 499-507 (1973)), Коласанти, Крейг и Аллара. Внутриглазное давление, главная токсичность и нейтротоксичность после введения каннабинола или каннибигерола [Colasanti, Graig and Allara, Exptl, Eye Research. 39, 252-259 (1984)] Подобным образом, синтетические каннабиноиды также понижают внутриглазное давление Грин, Симундс, Оливер и Элиджах. Внутриглазное давление после системного введения каннабиноидов (Green, Symunds, Oliver, Elijah, Ceerr. Eye Research 2, 247-253 (1982)), Тидеман, Лилдс, Вебер, Кроу, Чоккетто, Харрис и Хоувс (Tiedemak, Shields, Weber, Crow, Coccetto, Harris and Howes, Opthalmology 88. 270-277 (1981)); Коласанти и др. см. выше). Клеточные рецепторы, связывающие каннабиноид, могут быть определены в виде клеточных рецепторов, с которыми меченый радиоактивным изотопом 4-(1,1-диметилгептил)-2,3'-дигидрокси-6'альфа-(3-гидроксипро- пил)- 1', 2',3',4',5',6'-гексагидробифенил(СР 55940) связывается специфическим и насыщенным способом и связывающие участки гетерогенно распределяются в головном мозге [Деван, Дисарз, Джонсон, Мелвин и Хаулетт, Определение и характеристика каннабиноидного рецептора в головном мозге крыс (Molecular Pharm. 34, 605-613 (1988)] Природные и синтетические каннабиноиды и некоторые соединения изобретения, которые более определенно описываются выше, связываются с клеточными рецепторами, связывающими СР 55940. Классификация независимо от того, является ли молекула агонистом или антагонистом, может быть сделана, используя ни витро препарат vasa deferentia мышей (MVD), причем соединения, которые ингибируют сжатия (сокращения) препарата MVD, рассматриваются активными в качестве агонистов, а те, которые не ингибируют сжатия, рассматриваются антагонистами. Полагается, что активность агониста на каннабиноидном рецепторе является промежуточным звеном анти-глаукомных действий каннабиноидов и что активность агониста на этом рецепторе коррелирует с действиями, понижающими глазное давление у людей. Таким образом, активность агниста на каннабиноидном рецепторе соединений изобретения показывает полезность их при понижении глазного давления.
Соединения формулы (I) изобретения могут быть получены для фармацевтического использования путем включения их в унифицированную лекарственную форму в виде таблеток или капсул для перорального или парентерального приема либо индивидуально, либо в сочетании с подходящими адъювантами, такими как карбонат кальция, крахмал, лактоза, тальк, стеарат магния, камедь акации и тому подобные. Дополнительно, соединения могут быть введены в состав для перорального, парентерального или наружного назначения либо в вводных растворах водорастворимых солей, либо в водных растворах спирта, гликоля или масла, либо водно-масляных эмульсий таким же способом, которым получаются обычные лекарственные вещества. Проценты действующего компонента в таких композициях могут варьировать так, что получается подходящая дозировка. Дозировка, вводимая определенному пациенту, является варьируемой, завися от оценки клинициста, используя в качестве критерия: способ введения, продолжительность лечения, размер и физическое состояние пациента, эффективность действующего компонента и ответной реакции самого пациента. Количество эффективной дозирвки действующего компонента может быть определено таким образом клиницистом после рассмотрения всех критериев и используя свою наилучшую оценку по поведению пациента.
Результаты биологических испытаний.
Данные, полученные с предлагаемыми соединениями при испытании стягивания живота, индуцированного ацетилхолином (АСН), выраженного в виде ЕД50 в мг/кг или в виде процента ингибирования при данном уровне дозы анти-брадикининовом испытании (ВДК), выраженного в виде ЕД50 или в виде процента ингибирования при данном уровне дозы, проверке на скорчивание от боли у крыс, индуцированное уксусной кислотой (RW) (выраженная в виде ЕД50 или процента ингибирования при данном уровне дозы) и испытании давления лапы по Рэндаллу-Селлитто (RS) (выраженном в виде минимальной эффективной дозы, МЕД, в мг/кг ЕД50), представлены в табл. 9. Данные по анализам развивающегося адъювантного артрита (АА) и фибронектина в плазме (FN) выражаются в виде процента ингибирования, т.е. ингибирования воспаления неинъецированной лапки (NIP) и инъецированной лапки (RPV), понижения фибронектина в плазме, причем звездочки * и ** показывают статистическую важность при p<0,01 и p<0,05 уровнях соответственно. Соединения считаются активными при уровне p<0,05. При испытании стягивания живота, индуцированного ацетилхолином, испытуемые соединения были введены либо в виде суспензий в смолистом трагакканте (GT), либо в виде водных растворов, полученных добавлением только достаточно разбавленной водной метансульфоновой кислоты (MS) или разбавленной молочной кислоты (LA), чтобы растворить соединение. Соединения идентифицируются номером указанного примера, где описываются их получение. Все данные при испытаниях анти-брадикинина, скорчивания крыс от боли, по Рэндаллу-Селлитто были получены при пероральном введении. Сокращения IA и Depr. представляют соответственно неактивный и депрессант. Результаты представлены в табл. 9.
Некоторые разновидности соединений в пределах действия формулы (I) обладают антиглаукомной активностью, что определено по методике, приведенной ранее при испытании vas deferens у мышей (MVD) и при анализе связывания СР 55940. Соединения считаются активными при испытании MVD при уровнях IC50 5,9 мкМ или меньше. Полученные таким образом данные, выраженные в виде IC50, представлены в табл. 10.
Формула изобретения: 1. ПРОИЗВОДНЫЕ ИНДОЛА общей формулы I

где R2 - водород или низший алкил;
R3 - фенил или фенил, замещенный заместителями, в количестве от одного до двух выбранными из группы, включающей галоген, гидрокси-, низшей алкильной, низшей алкокси-, нитро-, амино-, низшей алкиламино-, ди-низшей алкил-амино-, низшей алкилмеркапто-, низшей алкилсульфинильной низшей алкилсульфинильной и метилендиокси- группы, 2- или 4-бифенилом или 1- или 2-нафтилом/ или 1- или 2-нафтилом, замещенным от одного до двух заместителями, выбранными из низшей алкильной, низшей алкокси-, галогена, низшей алкилмеркапто-, низшей алкилсульфинильной, низшей алкилсульфинильной и трифторметильной группы;
R4 - водород или от одного до двух заместителей, выбранных из низшей алкильной, гидрокси-, низшей алкокси- группы и галогена в положениях 4-, 5-, 6- или 7-.
Alk - низший алкилен, содержащий от одного до четырех атомов углерода, который может содержать низшую алкильную группу;
Het - алифатический гетероцикл, выбранный из группы, состоящей из 2- или 3-пирролидила (или 2- или 3-пирролидинила, замещенного в любом доступном кольцевом углероде низшей алкильной группой), 2-, 3-или 4-пиперидинила(или 2-, 3- или 4-пиперидинила, замещенного в любом доступном кольцевом углероде низшей алкильной группой), 3-гидрокси-3-пиперидинила, 4-гидрокси-4-пиперидинила, 2- или 3-морфолинила, или 2- или 3-морфолинила, замещенного в любом доступном атоме углерода низшей алкильной группой, 2- или 3- тиоморфолинила, или S-оксидов его, или 2- или 3-тиоморфилинила, или S-оксидов его, замещенных в любом доступном кольцевом атоме углерода его низшей алкильной группой, 3- (1, 2, 5, 6-тетрагидропиридинила), 3-азетидинила, 2-, 3- или 4-гексагидроазепинила, 2, 3, 4, 5, 6, 7-гексагидро-1, 4-тиазепинила, 2-пиперазинила и 2-индолинила, где каждая из указанных групп Het может быть либо незамещенной, либо замещенной по ее атому азота (или атомам азота) низшей алкильной, бензильной, низшей алкоксибензильной или бензгидрильной группой;
n = 0 или 1, за исключением того, что n не является 0, когда остаток Alk присоединен к кольцевому атому углерода, примыкающему к кольцевому атому N, O или S группы Het,
или фармацевтически приемлемая кислотно-аддитивная его соль или четвертичная низшая алкил-аммониевая соль его.
2. Соединение по п.1, отличающееся тем, что R3 - фенил (или фенил, замещенный от одного до двух заместителями, выбираемыми из галогена, низшей алкокси-, гидрокси-, низшей алкильной, нитро-, амино-, низшей алкилмеркато- и низшей алкилтионильной группы) или 1-нафтил; Het - 2- или 3-пирролидинил, 5-низший алкил-2- или 3-пирролидинил, 5, 5-ди- низший алкил-2 или 3-пирролидинил, 2-, 3- или 4-пиперидинил, 5-низший алкил-2-, 3-, или 4-пиперидинил, 3-гидрокси-3-пиперидинил, 4-гидрокси-4-пиперидинил, 2- или 3-морфолинил, 5-низший алкил-2 или 3-морфолинил, 2- или 3-тиоморфолинил (или S-оксиды его), 5-низший алкил-2 или 3-тиоморфолинил, 3-(1, 2, 5 - 6-тетрагидропиридинил), 3-азетидинил, 2-, 3- или 4-гексагидроазепинил, 2, 3, 4, 5, 6, 7-гексагидро-1, 4-тиазепинил, 2-пиперазинил или 2-индолинил, где каждая из указанных групп Het может быть либо незамещенной по атому (или атомам) азота его, либо замещенной по азоту низшей алкильной, бензильной, низшей алкоксибензильной или бензгидрильной группой.
3. Соединение по п.2, отличающееся тем, что R4 - водород или галоген в положениях 4, 5, 6 или 7; Het - 2- или 3-пирролидинил, 5-низший алкил-2-пирролидинил, 5,5-ди-низший алкил-2- или 3-пирролидинил, 2-, 3- или 4-пиперидинил, 4-гидрокси-4-пиперидинил, 2- или 3-морфоменил, 2- или 3-тиоморфолинил (или S-оксиды его), 4-(1, 2, 5, 6-тетрагидропиридинил), 3-азетидинил, 3-гексагидроазепинил, 2, 3, 4, 5, 6, 7-гексагидро-1, 4-тиазепинил, 2-пиперазинил или 2-индолинил, где каждая из указанных групп Het может быть либо незамещенной по атому (или атомам) азота ее, либо замещенной по атому азоту (или атомам азота) низшей алкильной, бензильной, 4-низший алкоксибензильной или бензгидрильной группой.
4. Соединение по п.3, отличающееся тем, что R3 - низший алкокси-фенил или 1-нафтил; R4 - водород или 5-фтор; Het - низший алкил-2- или 3-пирролидинил, N - низший алкил-5-низший алкил-2- или 3-пирролидинил, N-низший алкил-2- или 3-пиперидинил, 4-низший алкил-2-морфолинил, 4-низший алкил-2- или 3-тиоморфолинил, или S-оксиды его, или 2-пиперазинил.
5. Соединение по п.4, отличающееся тем, что n = 1, Alk - CHR1, где R1 - водородом или низший алкил, или Alk - 1, 2-этилен.
6. Соединение по пп.1 - 5, обладающее анальгетической, противоревматической, противовоспалительной и актиглаукомной активностью.