Главная страница  |  Описание сайта  |  Контакты
ПРОИЗВОДНЫЕ ХРОМАНА, ПРОМЕЖУТОЧНЫЕ СОЕДИНЕНИЯ И СПОСОБ ПРОФИЛАКТИКИ И ЛЕЧЕНИЯ
ПРОИЗВОДНЫЕ ХРОМАНА, ПРОМЕЖУТОЧНЫЕ СОЕДИНЕНИЯ И СПОСОБ ПРОФИЛАКТИКИ И ЛЕЧЕНИЯ

ПРОИЗВОДНЫЕ ХРОМАНА, ПРОМЕЖУТОЧНЫЕ СОЕДИНЕНИЯ И СПОСОБ ПРОФИЛАКТИКИ И ЛЕЧЕНИЯ

Патент Российской Федерации
Суть изобретения: Использование: в медицине в качестве средства профилактики и лечения разнообразных симптомов, вызванных сокращением гладких мышц, для профилактики и лечения заболеваний сердечно-сосудистой системы и для профилактики и лечения эпилепсии. Сущность изобретения: продукт - производные хромона ф-лы I, указанной в тексте описания, промежуточные соединения ф-лы II, указанной в тексте описания, и способ профилактики и лечения. Производное хромона ф-лы I, где R1 - циан, нитрогруппа, галогенметил или - SO2 - X группа, где X - низший алкил с 1 - 6 атомами углерода или фенил, R2 - Н или ОА группа, где А - Н, нитрогруппа, низший ацил с 1 - 6 атомами углерода, фенилкарбонил, низший алкилсульфонил с 1 - 6 атомами углерода, фенилсульфонил, фенил с 1 - 6 атомами углерода, тетрагидропиранил, низший алкоксикарбонил с 1 - 6 атомами углерода, фенил с 1 - 6 атомами, алкоксикарбонил или производное силильной группы, R3-Н, или R3 совместно с R образуют связь и, по крайней мере, один из R4, R5, R6 и R7 представляет Y - (ОА)n группу, где Y - алкилен нормального или изо-строения с 1 - 6 атомами углерода, n = 1 - 3, а остальные - Н. Промежуточное соединение ф-лы II, где указано и - низший алкил, соединенный с гидроксилом. 8 с. и 4 з. п. ф-лы, 3 табл.
Поиск по сайту

1. С помощью поисковых систем

   С помощью Google:    

   С помощью Яндекс:  

2. Экспресс-поиск по номеру патента


введите номер патента (7 цифр)

3. По номеру патента и году публикации

2000000 ... 2099999   (1994-1997 гг.)

2100000 ... 2199999   (1997-2003 гг.)
Номер патента: 2056419
Класс(ы) патента: C07D405/04, A61K31/35, A61K31/435, C07D405/04, C07D213:50, C07D311:20
Номер заявки: 5052008/04
Дата подачи заявки: 11.06.1992
Дата публикации: 20.03.1996
Заявитель(и): Ниппон Каяку Кабусики Кайся (JP)
Автор(ы): Акира Сиозава[JP]; Ацуро Инубуси[JP]; Казухиса Нарита[JP]; Юкихиро Сагава[JP]; Макото Хосоно[JP]; Масаси Иида[JP]
Патентообладатель(и): Ниппон Каяку Кабусики Кайся (JP)
Описание изобретения: Изобретение относится к новым производным хромана, обладающим активностью открывания К-ионных каналов.
Известны соединения [1-3] применимые в качестве антигипертензивных средств вследствие их активности открывателей К-ионных каналов и отвечающие формуле

Цель изобретения заключается в создании новых соединений, обладающих активностью открывания К-ионных каналов.
Для этого проведены разнообразные исследования нового соединения, в результате которых обнаружено, что производные хромана общей формулы (I) проявляют активность открывания К-ионных каналов
где R1 представляет цианогруппу, нитрогруппу, галоидметил или -SO2 -Х группа, где Х представляет низший алкил с 1-6 атомами углерода или фенил; R2 атом водорода или ОА группа, где А представляет атом водорода, нитрогруппу, низший ацил с 1-6 атомами углерода, фенилкарбонил, низший алкилсульфонил с 1-6 атомами углерода, фенилсульфонил, фенилалкил С16, тетрагидро- пиранил, низший алкоксикарбонил с 1-6 атомами углерода, фенил С16 алкоксикарбонил или производное силильной группы; в единственном числе R3 представляет атом водорода; или R3 совместно с R2 образует связь; и по крайней мере, один раз R4, R5, R6 и R7 представляет -Y-(OA)n группу, где Y-алкилен нормального или изо-строения с 1-6 атомами углерода или низший алкенилен с 1-6 атомами углерода, n 1-3, а остальные представляют атом водорода.
В общей формуле (I) примеры низшего алкила с 1-6 атомами углрода включают: метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, втор-бутил, трет-бутил, н-пентил, изопентил, н-гексил и т.п. Примеры арила включают: фенил, о-, м- или п-толил, 1- и 2-нафтил, о-, м- или п-метоксибензил и т.п. Примеры низшего ацила с 1-6 атомами углерода включают: ацетил, н-пропионил, н-бутирил, изобутирил, валерил, пивалоил и т.п. Примеры арилкарбонила включают: бензоил, о-, м- или п-хлорбензоил и т.п. Примеры низшего алкилсульфонила с 1-6 атомами углерода включают: метансульфонил, этансульфонил, 2-бутансульфонил и т. п. Примеры арилсульфонила включают: бензолсульфонил, о-, м- или п-толуолсульфонил и т.п. Примеры низшего алкоксикарбонила с 1-6 атомами углерода включают: изопропилоксикарбонил, н-амилоксикарбонил, трет-бутоксикарбонил и т. п. Примеры арилалкилоксикарбонила включают: бензилоксикарбонил, п-метоксибензилоксикарбонил, о-хлорбензилоксикарбонил, 2,4-дихлорбензилоксикарбонил и т.п. Примеры производных силила включают: трет-бутилдиметилсилил, трет-бутилдифенилсилил, диэтилизопропилсилил и т.п. Примеры низшего алкоксигруппы с 1-6 атомами углерода включают: метокси-, этокси-, н-пропокси, изопропокси-, н-бутокси-, втор-бутокси-, трет-бутокси-, н-пентилокси-, изопентилокси-, н-гексилоксигруппу и т.п. Примеры галогена в галогенометиле включают: фтор, хлор, бром и йод и их число замещения 1-3 и тригалогенметил предпочтителен. Примеры тригалогенметила включают: трифторметил, трихлорметил, трибромметил, трийодметил и т.п.
Примеры низшей алкиленовой группы, имеющей 1-6 атомов углерода, включают метилен, этилен, пропилен, бутилен, пентилен, изопропилен, 1- или 2-метилпропилен и т. д. и полиметилен, имеющий 1-4 атома углерода, полиметилен имеющий 1-4 атома углерода, замещенный низшим алкилом, имеющим 1-3 атома углерода и т. п. являются предпочтительными. В качестве низшей алкениленовой группы, имеющей 2-6 атомов углерода, предпочтительной является алкениленовая группа, имеющая 2-3 атомов углерода, такая как винилен, пропинилен и т.п.
Типичные примеры соединения настоящего изобретения включают следующие содинения:
1. транс-3-гидрокси-6-циано-3,4-дигидро-2,2-диметил-4-(1,2- дигидро-2-оксо-3-нитроксиметил-1-пиридинил)-2Н-бензо (b)-пиран,
2. транс-3-гидрокси-6-циано-3,4-дигидро-2,2-диметил-4-(1,2- дигидро-2-оксо-4-нитроксиметил-1-пиридинил)-2Н-бензо (b)-пиран,
3. транс-3-гидрокси-6-циано-3,4-дигидро-2,2-диметил-4-(1,2- дигидро-2-оксо-5-нитроксиметил-1-пиридинил)-2Н-бензо (b)-пиран,
4. транс-3-гидрокси-6-циано-3,4-дигидро-2,2-диметил-4-(1,2- дигидро-2-оксо-6-нитроксиметил-1-пиридинил)-2Н-бензо (b)-пиран,
5. транс-3-гидрокси-6-циано-3,4-дигидро-2,2-диметил-4-[1,2-дигидро- 2-оксо-4-(1-нитроксиэтил)-1-пиридинил]-2Н-бензо (b)-пиран,
6. транс-3-гидрокси-6-циано-3,4-дигидро-2,2-диметил-4-[1,2- дигидро-2-оксо-4-(2-нитроксиэтил)-1-пиридинил]-2Н-бензо (b)-пиран,
7. транс-3-гидрокси-6-циано-3,4-дигидро-2,2-диметил-4-[1,2- дигидро-2-оксо-5-(1-нитроксиэтил)-1-пиридинил]-2Н-бензо (b)-пиран,
8. транс-3-гидрокси-6-циано-3,4-дигидро-2,2-диметил-4-[1,2-дигидро- 2-оксо-5-(2-нитроксиэтил)-1-пиридинил]-2Н-бензо (b)-пиран,
9. транс-3-гидрокси-6-циано-3,4-дигидро-2,2-диметил-4-[1,2-дигидро-2-оксо-4-(2- нитр(b)пиран,
10. транс-3-гидрокси-6-циано-3,4-дигидро-2,2-диметил-4-[1,2-дигидро-2-оксо-4-(3- нитр
11. транс-3-гидрокси-6-циано-3,4-дигидро-2,2-диметил-4-[1,2- дигидро-2-оксо-5-(2-нитроксиэтил)-1-пиридинил]-2Н-бензо(b) -пиран,
12. транс-3-гидрокси-6-циано-3,4-дигидро-2,2-диметил-4-[1,2-дигидро-2- оксо-5-(3-нитроксипропил)-1-пиридинил]-2Н-бензо (b)пиран,
13. транс-3-гидрокси-6-циано-3,4-дигидро-2,2-диметил-4-[1,2-дигидро-2- оксо-4-(3-нитроксибутил)-1-пиридинил]-2Н-бензо (b)пиран,
14. транс-3-гидрокси-6-циано-3,4-дигидро-2,2-диметил-4-[1,2-дигидро-2-оксо-4-(4- нитр(b)пиран,
15. транс-3-гидрокси-6-циано-3,4-дигидро-2,2-диметил-4-[1,2- дигидро-2-оксо-5-(3-нитроксибутил)-1-пиридинил]-2Н-бензо (b) пиран,
16. транс-3-гидрокси-6-циано-3,4-дигидро-2,2-диметил-4-[1,2-дигидро-2-оксо- 5-(4-нитроксибутил)-1-пиридинил]-2Н-бензо (b)пиран,
17. транс-3-гидрокси-6-циано-3,4-дигидро-2,2-диметил-4-(1,2-дигидро- 2-оксо-3,4-биснитроксиметил-1-пиридинил)-2Н- бензо(b)пиран,
18. транс-3-гидрокси-6-циано-3,4-дигидро-2,2-диметил-4-(1,2- дигидро-2-оксо-3,5-биснитроксиметил-1-пиридинил)-2Н- бензо(b)пиран,
19. транс-3-гидрокси-6-циано-3,4-дигидро-2,2-диметил-4-[1,2- дигидро-2-оксо-4,5-биснитроксиметил-1-пиридинил)-2Н- бензо(b)пиран,
20. транс-3-гидрокси-6-циано-3,4-дигидро-2,2-диметил-4-[1,2 дигидро-2-оксо-4-(1,2-динитроксиэтил)-1-пиридинил]-2Н-бен- зо(b)пиран,
21. транс-3-гидрокси-6-циано-3,4-дигидро-2,2-диметил-4-[1,2-дигидро-2-оксо-5-(1, 2-дизо(b)пиран,
22. транс-3-гидрокси-6-циано-3,4-дигидро-2,2-диметил-4-[1,2-дигидро-2- оксо-4-(1,2-динитроксипропил)-1-пиридинил]-2Н-бензо(b)пиран,
23. транс-3-гидрокси-6-циано-3,4-дигидро-2,2-диметил-4-[1,2-дигидро-2- оксо-5-(1,2-динитроксипропил)-1-пиридинил]-2Н-бензо(b)пиран,
24. транс-3-гидроси-6-циано-3,4-дигидро-2,2-диметил-4-[1,2-дигидро-2- оксо-4-(1,3-динитроксиропил)-1-пиридинил]-2Н- бензо(b)пиран,
25. транс-3-гидрокси-6-циано-3,4-дигидро-2,2-диметил-4-[1,2-дигидро-2-оксо- 5-(1,3-динитроксипропил)-1-пиридинил]-2Н-бензо(b)пиран,
26. транс-3-гидрокси-6-циано-3,4-дигидро-2,2-диметил-4-[1,2-дигидро-2- оксо-4-(2,3-динитроксипропил)-1-пиридинил]-2Н-бензо(b)пиран,
27. транс-3-гидрокси-6-циано-3,4-дигидро-2,2-диметил-4-[1,2-дигидро-2- оксо-5-(2,3-динитроксипропил)-1-пиридинил]-2Н-бензо(b)пиран,
28. транс-3-гидрокси-6-циано-3,4-дигидро-2,2-диметил-4-[1,2-дигидро-2- оксо-4-(1,3-динитроксибутил)-1-пиридинил]-2Н- бензо(b)пиран,
29. транс-3-гидрокси-6-циано-3,4-дигидро-2,2-диметил-4-[1,2-дигидро-2- оксо-5-(1,3-динитроксибутил)-1-пиридинил]-2Н- бензо(b)пиран,
30. транс-3-гидрокси-6-циано-3,4-дигидро-2,2-диметил-4-[1,2-дигидро-2- оксо-4-(1,4-динитроксибутил)-1-пиридинил]-2Н- бензо(b)пиран,
31. транс-3-гидрокси-6-циано-3,4-дигидро-2,2-диметил-3-[1,2-дигидро-2- оксо-5-(1,4-динитроксибутил)-1-пиридинил]-2Н- бензо(b)пиран,
32. транс-3-гидрокси-6-циано-3,4-дигидро-2,2-диметил-4-[1,2-дигидро-2- оксо-4-(2,3-динитроксибутил)-1-пиридинил]-2Н- бензо(b)пиран,
33. транс-3-гидрокси-6-циано-3,4-дигидро-2,2-диметил-4-[1,2-дигидро-2-оксо- 5-(2,3-динитроксибутил)-1-пиридинил]-2Н- бензо(b)пиран,
34. транс-3-гидрокси-6-циано-3,4-дигидро-2,2-диметил-4-[1,2-дигидро-2- оксо-4-(2,4-динитроксибутил)-1-пиридинил]-2Н- бензо(b)пиран,
35. транс-3-гидрокси-6-циано-3,4-дигидро-2,2-диметил-4-[1,2-дигидро-2- оксо-5-(2,4-динитроксибутил)-1-пиридинил]-2Н- бензо(b)пиран,
36. транс-3-гидрокси-6-циано-3,4-дигидро-2,2-диметил-4-[1,2-дигидро-2- оксо-4-(3,4-динитроксибутил)-1-пиридинил]-2Н- бензо(b)пиран,
37. транс-3-гидрокси-6-циано-3,4-дигидро-2,2-диметил-4-[1,2-дигидро-2- оксо-5-(3,4-динитроксибутил)-1-пиридинил]-2Н- бензо(b)пиран,
38. транс-3-нитрокси-6-циано-3,4-дигидро-2,2-диметил-4-[1,2-дигидро-2- окси-4-нитроксиметил-1-пиридинил]-2Н-бензо(b)пиран,
39. транс-3-нитрокси-6-циано-3,4-дигидро-2,2-диметил-4-[1,2-дигидро-2- оксо-5-нитроксиметил-1-пиридинил]-2Н-бензо(b)пиран,
40. транс-3-нитрокси-6-циано-3,4-дигидро-2,2-диметил-4-[1,2-дигидро-2- оксо-4-(1-нитроксиэтил)-1-пиридинил]-2Н-бензо (b)пиран,
41. транс-3-нитрокси-6-циано-3,4-дигидро-2,2-диметил-4-[1,2-дигидро-2- оксо-4-(2-нитроксиэтил)-1-пиридинил]-2Н-бензо (b)пиран,
42. транс-3-нитрокси-6-циано-3,4-дигидро-2,2-диметил-4-[1,2-дигидро-2- оксо-4,5-биснитроксиметил-1-пиридинил)-2Н- бензо(b)пиран.
43. транс-3-нитрокси-6-циано-3,4-дигидро-2,2-диметил-4-[1,2-дигидро-2- оксо-4-(1,4-динитроксибутил)-1-пиридинил]-2Н- бензо(b)пиран,
44. транс-3-ацетокси-6-циано-3,4-дигидро-2,2-диметил-4-[1,2-дигидро-2- оксо-4-нитроксиметил-1-пиридинил]-2Н-бензо(b)пиран,
45. транс-3-ацетокси-6-циано-3,4-дигидро-2,2-диметил-4-[1,2-дигидро-2- оксо-5-нитроксиметил-1-пиридинил]-2Н-бензо(b)пиран,
46. транс-3-ацетокси-6-циано-3,4-дигидро-2,2-диметил-4-[1,2-дигидро-2- оксо-4-(1-нитроксиэтил)-1-пиридинил]-2Н-бензо (b)пиран,
47. транс-3-ацетокси-6-циано-3,4-дигидро-2,2-диметил-4-[1,2-дигидро-2- оксо-4-(2-нитроксиэтил)-1-пиридинил]-2Н-бензо (b)пиран,
48. транс-3-ацетокси-6-циано-3,4-дигидро-2,2-диметил-4-[1,2-дигидро-2- оксо-4,5-биснитроксиметил-1-пиридинил]-2Н- бензо(b)пиран,
49. транс-3-ацетокси-6-циано-3,4-дигидро-2,2-диметил-4-[1,2-дигидро-2- оксо-4-(1,4-динитроксибутил)-1-пиридинил]-2Н- бензо(b)пиран,
50. транс-3-гидрокси-6-трифторметил-3,4-дигидро-2,2-диметил-4-[1,2-дигидро- 2-оксо-4-нитроксиметил-1-пиридилин]-2Н- бензо(b)пиран,
51. транс-3-гидрокси-6-трифторметил-3,4-дигидро-2,2-диметил-4-[1,2-дигидро- 2-оксо-5-нитроксиметил-1-пиридинил]-2Н- бензо(b)пиран,
52. транс-3-гидрокси-6-трифторметил-3,4-дигидро-2,2-диметил-4-[1,2-дигидро- 2-оксо-4-(1-нитроксиэтил)-1-пиридинил]-2Н-бензо(b)пиран,
53. транс-3-гидрокси-6-трифторметил-3,4-дигидро-2,2-диметил-4-[1,2-дигидро- 2-оксо-4-(2-нитроксиэтил)-1-пиридинил]-2Н-бензо(b)пиран,
54. транс-3-гидрокси-6-трифторметил-3,4-дигидро-2,2-диметил-4-[1,2-дигидро- 2-оксо-4,5-биснитроксиметил-1-пиридинил]-2Н-бензо(b)пиран,
55. транс-3-гидрокси-6-трифторметил-3,4-дигидро-2,2-диметил-4-[1,2-дигидро-2- оксо-4-(1,4-динитроксибутил)-1-пиридинил]-2Н-бензо(b)пиран.
56. транс-3-нитрокси-6-трифторметил-3,4-дигидро-2,2-диметил-4-[1,2-дигидро-2- оксо-4-нитроксиметил-1-пиридинил]-2Н- бензо(b)пиран,
57. транс-3-нитрокси-6-трифторметил-3,4-дигидро-2,2-диметил-4-[1,2-дигидро-2- оксо-5-нитроксиметил-1-пиридинил]-2Н- бензо(b)пиран,
58. транс-3-нитрокси-6-трифторметил-3,4-дигидро-2-диметил-4- [1,2-дигидро-2-оксо-4-(1-нитроксиэтил)-1-пиридинил]-2Н-бен- зо(b)пиран,
59. транс-3-нитрокси-6-трифторметил-3,4-дигидро-2,2-диметил-4-[1,2-дигидро-2- оксо-4-(2-нитроксиэтил)-1-пиридинил]-2Н-бензо(b)пиран,
60. транс-3-нитрокси-6-трифторметил-3,4-дигидро-2,2-диметил-4- (1,2-дигидро-2-оксо-4,5-биснитроксиметил-1-пиридинил)-2Н-бензо(b) пиран,
61. транс-3-нитрокси-6-трифторметил-3,4-дигидро-2,2-диметил-4- [1,2-дигидро-2-оксо-(1,4-динитроксибутил)-1-пиридинил]-2Н-бензо(b) пиран,
62. транс-3-ацетокси-6-трифторметил-3,4-дигидро-2,2-диметил- 4-(1,2-дигидро-2-оксо-4-нитроксиметил-1-пиридинил)-2Н- бензо(b)пиран,
63. транс-3-ацетокси-6-трифторметил-3,4-дигидро-2,2-диметил-4- (1,2-дигидро-2-оксо-5-нитроксиметил-1-пиридинил)-2Н- бензо(b)пиран,
64. транс-3-ацетокси-6-нитрифторметил-3,4-дигидро-2,2-диметил-4- [1,2-дигидро-2-оксо-4-(1-нитроксиэтил)-1-пиридинил]-2Н-бензо(b)пиран.
65. транс-3-этокси-6-трифторметил-3,4-ди- гидро-2,2-диметил-4- [1,2-дигидро-2-оксо-4-(2-нитроксиэтил)-1-пиридинил]-2Н-бензо(b) пиран,
66. транс-3-ацетокси-6-трифторметил-3,4-дигидро-2,2-диметил-4- (1,2-дигидро-2-оксо-4,5-биснитроксиметил-1-пиридинил)-2Н-бензо(b)пиран,
67. транс-3-ацетокси-6-трифторметил-3,4-дигидро-2,2-диметил-4- [1,2-дигидро-2-оксо-4-(1,4-динитроксибутил)-1-пиридинил] -2Н-бензо(b) пиран,
68. 6-циано-2,2-диметил-4-(1,2-дигидро-2-оксо-3-нитроксиметил-1- пиридинил)-2Н-бензо(b)пиран,
69. 6-циано-2,2-диметил-4-(1,2-дигидро-2-оксо-4-нитроксиметил-1- пиридинил)-2Н-бензо(b)пиран,
70. 6-циано-2,2-диметил-4-(1,2-дигидро-2-оксо-5-нитроксиметил-1- пиридинил)-2Н-бензо(b)пиран,
71. 6-циано-2,2-диметил-4-(1,2-дигидро-2-оксо-6-нитроксиметил-1- пиридинил)-2Н-бензо(b)пиран,
72. 6-циано-2,2-диметил-4-[1,2-дигидро-2-оксо-4-[1,2-дигидро-2-оксо- 4-(1-нитроксиметил)-1-пиридинил]-2Н-бензо(b)пиран,
73. 6-циано-2,2-диметил-4-[1,2-дигидро-2-оксо-4-(2-нитроксиэтил) -1-пиридинил]-2Н-бензо(b)пиран,
74. 6-циано-2,2-диметил-4-[1,2-дигидро-2-оксо-5-(1-нитроксиэтил)-1- пиридинил]-2Н-бензо(b)пиран,
75. 6-циано-2,2-диметил-4-[1,2-дигидро-2-оксо-5-(2-нитроксиэтил)- 1-пиридинил]-2Н-бензо(b)пиран,
76. 6-циано-2,2-диметил-4-[1,2-дигидро-2-оксо-4-(2-нитрокси- пропилл)-1-пиридинил]-2Н-бензо(b)пиран,
77. 6-циано-2,2-диметил-4-[1,2-дигидро-2-оксо-4-(3-нитрокси- пропил)-1-пиридинил]-2Н-бензо(b)пиран,
78. 6-циано-2,2-диметил-4-[1,2-дигидро-2-оксо-5-(2-нитрокси- пропил)-1-пиридинил]-2Н-бензо(b)пиран,
79. 6-циано-2,2-диметил-4-[1,2-дигидро-2-оксо-5-(3-нитрокси- пропил)-1-пиридинил]-2Н-бензо(b)пиран,
80. 6-циано-2,2-диметил-4-[1,2-дигидро-2-оксо-4-(3-нитрокси- бутил)-1-пиридинил]-2Н-бензо(b)пиран,
81. 6-циано-2,2-диметил-4-[1,2-дигидро-2-оксо-4-(4-нитрокси- бутил)-1-пиридинил]-2Н-бензо(b)пиран,
82. 6-циано-2,2-диметил-4-[1,2-дигидро-2-оксо-5-(3-нитрокси- бутил)-1-пиридинил]-2Н-бензо(b)пиран,
83. 6-циано-2,2-диметил-4-[1,2-дигидро-2-оксо-5-(4-нитрокси- бутил)-1-пиридинил]-2Н-бензо(b)пиран,
84. 6-циано-2,2-диметил-4-[1,2-дигидро-2-оксо-3,4-биснитрокси- метил]-1-пиридинил)-2Н-бензо(b)пиран,
85. 6-циано-2,2-диметил-4-(1,2-дигнидро-2-оксо-3,5-биснитрокси- метил] -1-пиридинил]-2Н-бензо(b)пиран,
86. 6-циано-2,2-диметил-4-(1,2-дигидро-2-оксо-4,5-биснитрокси- метил)-1-пиридинил)-2Н-бензо(b)пиран,
87. 6-циано-2,2-диметил-4-[1,2-дигидро-2-оксо-4-(1,2-динитрокси- этил)-1-пиридинил]-2Н-бензо(b)пиран,
88. 6-циано-2,2-диметил-4-[1,2-дигидро-2-оксо-5-(1,2-динитрокси- этил)-1-пиридинил]-2Н-бензо(b)пиран,
89. 6-циано-2,2-диметил-4-[1,2-дигидро-2-оксо-4-(1,2-динитрокси- пропил)-1-пиридинил]-2Н-бензо(b)пиран,
90. 6-циано-2,2-диметил-4-[1,2-дигидро-2-оксо-5-(1,2-динитрокси- пропил)-1-пиридинил]-2Н-бензо(b)пиран,
91. 6-циано-2,2-диметил-4-[1,2-дигидро-2-оксо-4-(1,3-динитрокси- пропил)-1-пиридинил]-2Н-бензо(b)пиран,
92. 6-циано-2,2-диметил-4-[1,2-дигидро-2-оксо-5-(1,3-динитрокси- пропил)-1-пиридинил]-2Н-бензо(b)пиран,
93. 6-циано-2,2-диметил-4-[1,2-дигидро-2-оксо-4-(2,3-динитрокси- пропил)-1-пиридинил]-2Н-бензо(b)пиран,
94. 6-циано-2,2-диметил-4-[1,2-дигидро-2-оксо-5-(2,3-динитрокси- пропил)-1-пиридинил]-2Н-бензо(b)пиран,
95. 6-циано-2,2-диметил-4-[1,2-дигидро-2-оксо-4-(1,3-динитрокси- бутил)-1-пиридинил]-2Н-бензо(b)пиран,
96. 6-циано-2,2-диметил-4-[1,2-дигидро-2-оксо-5-(1,3-динитрокси- бутил)-1-пиридинил]-2Н-бензо(b)пиран,
97. 6-циано-2,2-диметил-4-[1,2-дигидро-2-оксо-4-(1,2-динитрокси- бутил)-1-пиридинил]-2Н-бензо(b)пиран,
98. 6-циано-2,2-диметил-4-[1,2-дигидро-2-оксо-5-(1,4-динитрокси- бутил)-1-пиридинил-2Н-бензо(b)пиран,
99. 6-циано-2,2-диметил-4-[1,2-дигидро-2-оксо-4-(2,3-динитрокси- бутил)-1-пиридинил]-2Н-бензо(b)пиран,
100. 6-циано-2,2-диметилд-4-[1,2-дигидро-2-оксо-5-(2,3-динитрокси- бутил)-1-пиридинил]-2Н-бензо(b)пиран,
101. 6-циано-2,2-диметил-4-[1,2-дигидро-2-оксо-4-(2,4-динитрокси- бутил)-1-пиридинил]-2Н-бензо(b)пиран,
102. 6-циано-2,2-диметил-4-[1,2-дигидро-2-оксо-5-(2,4-динитрокси- бутил)-1-пиридинил]-2Н-бензо(b)пиран,
103. 6-циано-2,2-диметил-4-[1,2-дигидро-2-оксо-4-(3,4-динитрокси- бутил)-1-пиридинил]-2Н-бензо(b)пиран,
104. 6-циано-2,2-диметил-4-[1,2-дигидро-2-оксо-5-(3,4-динитрокси- бутил)-1-пиридинил]-2Н-бензо(b)пиран,
105. 6-трифторметил-2,2-диметил-4-(1,2-дигидро-2-оксо-4-нитрокси- метил-1-пиридинил)-2Н-бензо(b)пиран,
106. 6-трифторметил-2,2-диметил-4-(1,2-дигидро-2-оксо-5-нитрокси- метил-1-пиридинил)-2Н-бензо(b)пиран,
107. 6-трифторметил-2,2-диметил-4-[1,2-дигиро-2-оксо-4-(1-нитрокси- этил)-1-пироидинил]-2Н-бензо(b)пиран,
108. 6-трифторметил-2,2-диметил-4-[1,2-дигидро-2-оксо-4-(2- нитроксиэтил)-1-пиридинил]-2Н-бензо(b)пиран,
109. 6-трифторметил-2,2-диметил-4-(1,2-дигидро-2-оксо-4,5- биснитроксиметил-1-пиридинил)-2Н-бензо(b)пиран,
110. 6-трифторметил-2,2-диметил-4-[1,2-дигидро-2-оксо-4-(1,4- динитроксибутил)-1-пиридинил]-2Н-бензо(b)пиран,
111. транс-3-гидрокси-6-циано-3,4-дигидро-2,2-диметил-4-(1,2- дигидро-2-оксо-4-гидроксиметил-1-пиридинил)-2Н-бензо(b)пиран,
112. транс-3-гидрокси-6-циано-3,4-дигидро-2,2-диметил-4-(1,2- дигидро-2-оксо-5-гидроксиметил-1-пиридинил)-2Н-бензо(b)пиран,
113. транс-3-гидрокси-6-циано-3,4-дигидро-2,2-диметил-4-[1,2- дигидро-2-оксо-4-(1-гидроксиэтил)-1-пиридинил]-2Н-бензо(b) пиран,
114. транс-3-гидрокси-6-циано-3,4-дигидро-2,2-диметил-4-[1,2-дигидро-2- оксо-4-(2-гидроксиэтил)-1-пиридинил]-2Н-бензо (b)пиран,
115. транс-3-гидрокси-6-циано-3,4-дигидро-2,2-диметил-4-(1,2- дигидро-2-оксо-4,5-бисгидроксиметил-1-пиридинил]-2Н- бензо(b)пиран,
116. транс-3-гидрокси-6-циано-3,4-дигидро-2,2-диметил-4-[1,2- дигидро-2-оксо-4-(1,4-дигидроксибутил)-1-пиридинил]-2Н-бен- зо(b)пиран,
117. транс-3-ацетокси-6-циано-3,4-дигидро-2,2-диметил-4- (1,2-дигидро-2-оксо-4-гидроксиметил-1-пиридинил)-2Н-бензо(b)пиран,
118. транс-3-ацетокси-6-циано-3,4-дигидро-2,2-диметил-4- (1,2-дигидро-2-оксо-5-гидроксиметил-1-пиридинил]-2Н-бензо(b)пиран,
119. транс-3-ацетокси-6-циано-3,4-дигидро-2,2-диметил-4-[1,2- дигидро-2-оксо-4-(1-гидроксиэтил)-1-пиридинил]-2Н-бензо (b)пиран,
120. транс-3-ацетокси-6-циано-3,4-дигидро-2,2-диметил-4-[1,2- дигидро-2-оксо-4-(2-гидроксиэтил)-1-пиридинил]-2Н-бензо (b)пиран,
121. транс-3-ацетокси-6-циано-3,4-дигидро-2,2-диметил-4-(1,2-дигидро-2-оксо-4, 5 бисгидроксиметил-1-пиридинил]-2Н- бензо(b)пиран,
122. транс-3-ацетокси-6-циано-3,4-дигидро-2,2-диметил-4-[1,2- дигидро-2-оксо-4-(1,4-дигидроксибутил)-1-пиридинил]-2Н-бен- зо(b)пиран,
123. транс-3-гидрокси-6-циано-3,4-дигидро-2,2-диметил-4-(1,2- дигидро-2-оксо-3-трет-бутилдиметилсилилоксиметил -1-пири- динил)-2Н- бензо(b)пиран,
124. транс-3-гидрокси-6-циано-3,4-дигидро-2,2-диметил-4-(1,2-дигидро-2- оксо-4-трет-бутилдиметилсилилоксиметил-1-пири- динил)-2Н-бензо(b)пиран,
125. транс-3-гидрокси-6-циано-3,4-дигидро-2,2-диметил-4-(1,2- дигидро-2-оксо-5-трет-бутилдиметилсилилоксиметил-1-пири- динил)-2Н- бензо(b)пиран,
126. транс-3-гидрокси-6-циано-3,4-дигидро-2,2-диметил-4-[1,2-дигидро-2-оксо- 4-(1-трет-бутилдиметилсилилоксиметил)-1-пи- ридинил] -2Н-бензо(b)пиран,
127. транс-3-гидрокси-6-циано-3,4-дигидро-2,2-диметил-4-[1,2-дигидро-2- оксо-4-(2-трет-бутилдиметилсилилоксиметил)-1-пи- ридинил]-2Н-бензо(b) пиран,
128. транс-3-гидрокси-6-циано-3,4-дигидро-2,2-диметил-4 -(1,2-дигидро-2-оксо-4, 5-бис-трет-бутилдиметилсилилоксиметил-1-пиридинил] -2Н- бензо(b)пиран,
129. транс-3-гидрокси-6-циано-3,4-дигидро-2,2-диметил-4-[1,2- дигидро-2-оксо-4-(1,4-ди-трет-бутилдиметилсилилоксиме- тил)-1-пиридинил] 2Н-бензо(b)пиран,
130. транс-3-ацетокси-6-циано-3,4-дигидро-2,2-диметил-4-(1,2-дигидро-2-оксо- 4-трет-бутилдиметилсилилоксиметил-1-пири- динил)-2Н-бензо(b)пиран,
131. транс-3-ацетокси-6-циано-3,4-дигидро-2,2-диметил-4-(1,2-дигидро-2- оксо-5-трет-бутилдиметилсилилоксиметил-оксиме- тил-1-пиридинил)-2Н- бензо(b)пиран,
132, транс-3-ацетокси-6-циано-3,4-дигидро-2,2-диметил-4-[1,2-дигидро- 2-оксо-4-(1-трет-бутилдиметилсилилоксиэтил)-1-пи-ридинил]-2Н-бензо(b) пиран,
133. транс-3-ацетокси-6-циано-3,4-дигидро-2,2-диметил-4-[1,2- дигидро-2-оксо-4-(2-трет-бутилдиметилсилилоксиэтил)-1-пи-ридинил]-2Н- бензо(b)пиран,
134. транс-3-ацетокси-6-циано-3,4-дигидро-2,2-диметил-4-(1,2-дигидро-2-оксо- 4,5-бис-трет-бутилдиметилсилилоксиметил-1-пиридинил)-2Н-бензо(b)пиран,
135. транс-3-ацетокси-6-циано-3,4-дигидро-2,2-диметил-4-[1,2-дигидро-2-оксо-4-(1, 4-ди2Н-бензо(b)пиран,
136. транс-3-гидрокси-6-циано-3,4-дигидро-2,2-диметил-4-(1,2-дигидро-2-оксо-4-бен зило
137. транс-3-гидрокси-6-циано-3,4-дигидро-2,2-диметил-4-(1,2-дигидро-2-оксо-5-бен зило
138. транс-3-гидрокси-6-циано-3,4-дигидро-2,2-диметил-4-[1,2-дигидро-2-оксо-4-(1- бенз
139. транс-3-гидрокси-6-циано-3,4-дигидро-2,2-диметил-4-[1,2-дигидро-2-оксо-4-(2- бенз
140. транс-3-гидрокси-6-циано-3,4-дигидро-2,2-диметил-4-(1,2-дигидро-2-оксо-4,5-б исбе
141. транс-3-гидрокси-6-циано-3,4-дигидро-2,2-диметил-4-[1,2-дигидро-2-оксо-4- (1,4-дибензилоксиметил)-1-пиридинил]-2Н-бензо(b)пиран,
142, транс-3-ацетокси-6-циано-3,4-дигидро-2,2-диметил-4-(1,2-дигидро-2- оксо-4-бензилоксиметил-1-пиридинил)-2Н-бензо (b)пиран,
143. транс-3-ацетокси-6-циано-3,4-дигидро-2,2-диметил-4-(1,2- дигидро-2-оксо-5-бензилоксиметил-1-пиридинил)-2Н-бензо (b)пиран,
144. транс-3-ацетокси-6-циано-3,4-дигидро-2,2-диметил-4-[1,2-дигидро-2- оксо-4-(1-бензилоксиэтил)-1-пиридинил]-1Н-бензо(b)пиран,
145. транс-3-ацетокси-6-циано-3,4-дигидро-2,2-диметил-4-[1,2-дигидро-4- (2-бензилоксиэтил)-1-пиридинил]-2Н-бензо(b)пи- ран,
146. транс-3-ацетокси-6-циано-3,4-дигидро-2,2-диметил-4-(1,2- дигидро-2-оксо-4,5-бензиолксиметил-1-пиридинил)-2Н-бензо(b)пиран,
147. транс-3-ацетокси-6-циано-3,4-дигидро-2,2-диметил-4-[1,2-дигидро-2-оксо- (1,4-дибензилоксибутил)-1-пиридинил]-2Н-бензо(b)пиран,
148. транс-3-гидрокси-6-циано-3,4-дигидро-2,2-диметил-4-(1,2-дигидро- 2-оксо-4-метансульфонилоксиметил-1-пиридинил)-2Н-бензо(b)пиран,
149. транс-3-гидрокси-6-циано-3,4-дигидро-2,2-диметил-4-(1,2-дигидро- 2-оксо-5-метансульфонилоксиметил-1-пиридинил)-2Н-бензо(b)пиран,
150. транс-3-гидрокси-6-циано-3,4-дигидро-2,2-диметил-4-[1,2-дигидро-2- оксо-4-(1-метансульфонилоксиэтил)-1-пиридинил]-2Н-бензо(b)пиран,
151. транс-3-гидрокси-6-циано-3,4-дигидро-2,2-диметил-4-[1,2-дигидро- 2-оксо-4-(2-метансульфонилоксиэтил)-1-пиридинил]-2Н-бензо(b)пиран,
152. транс-3-гидрокси-6-циано-3,4-дигидро-2,2-диметил-4-(1,2-дигидро- 2-оксо-4,5-бисметансульфонилосиметил-1-пири- динил)-2Н-бензо(b)пиран,
153. транс-3-гидрокси-6-циано-3,4-дигидро-2,2-диметил-4-[1,2- дигидро-2-оксо-4-(1,4-диметансульфонилоксибутил)-1-пири-динил]-2Н- бензо(b)пиран,
154. транс-3-ацетокси-6-циано-3,4-дигидро-2,2-диметил-4-(1,2-дигидро- 2-оксо-4-метансульфонилоксиметил-1-пиридинил)-2Н-бензо(b)пиран,
155. транс-3-ацетокси-6-циано-3,4-дигидро-2,2-диметил-4-(1,2- дигидиро-2-оксо-5-метансульфонилоксиметил-1-пиридинил)-2Н- бензо(b)пиран,
156. транс-3-ацетокси-6-циано-3,4-дигидро-2,2-диметил-4- [1,2-дигидро-2-оксо-4-(1-метансульфонилоксиэтил)-1-пиридинил] 2Н-бензо(b)пиран,
157. транс-3-ацетокси-6-циано-3,4-дигидро-2,2-диметил-4-[1,2-дигидро-2-оксо-4-(2- метабензо(b)пиран,
158. транс-3-ацетокси-6-циано-3,4-дигидро-2,2-диметил-4-(1,2- дигидро-2-оксо-4,5-бисметансульфонилоксиметил-1-пири-динил)-2Н- бензо(b)пиран,
159. транс-3-ацетокси-6-циано-3,4-дигидро-2,2-диметил-4-[1,2- дигидро-2-оксо-4-(1,4-диметансульфонилоксибутил)-1-пири-динил]-2Н- бензо(b)пиран,
160. 6-циано-2,2-диметил-4-(1,2-дигидро-2-оксо-3-гидроксиметил-1- пиридинил)-2Н-бензо(b)пиран,
161. 6-циано-2,2-диметил-4-(1,2-дигидро-2-оксо-4-гидрокси- метил-1-пиридинил)-2Н-бензо(b)пиран,
162. 6-циано-2,2-диметил-4-(1,2-дигидро-2-оксо-5-гидроксиметил-1- пиридинил)-2Н-бензо(b)пиран,
163. 6-циано-2,2-диметил-4-[1,2-дигидро-2-оксо-4-(1-гидроксиэтил)-1-пиридинил]-2Н -бен
164. 6-циано-2,2-диметил-4-[1,2-дигидро-2-оксо-4-(2-гидрокси- этил)-1-пиридинил]-2Н-бензо(b)пиран,
165. 6-циано-2,2-диметил-4-(1,2-дигидро-2-оксо-4,5-бисгидрокси- метил-1-пиридинил)-2Н-бензо(b)пиран,
166. 6-циано-2,2-диметил-[1,2-дигидро-2-оксо-4-(1,4-дигидрокси- бутил)-1-пиридинил]-2Н-бензо(b)пиран,
167. 6-циано-2,2-диметил-4-(1,2-дигидро-2-оксо-3-трет-бутил- метилсилилоксиметил-1-пиридинил)-2Н-бензо(b)пиран,
168. 6-циано-2,2-диметил-4-(1,2-дигидро-2-оксо-4-трет-бутил- диметилсилилоксиметил-1-пиридинил)-2Н-бензо(b)пиран,
169. 6-циано-2,2-диметил-4-(1,2-дигидро-2-оксо-5-трет-бутил- диметилсилилоксиметил-1-пиридинил)-2Н-бензо(b)пиран,
170. 6-циано-2,2-диметил-4-[1,2-дигидро-2-оксо-4-(1-третбутил- диметилсилилоксиэтил)-1-пиридинил]-2Н-бензо(b)пиран,
171. 6-циано-2,2-диметил-4-[1,2-дигидро-2-оксо-4-(2-третбутил- диметилсилилоксиэтил)-1-пиридинил]-2Н-бензо(b)пиран,
172. 6-циано-2,2-диметил-4-(1,2-дигидро-2-оксо-4,5-бистрет- бутилдиметилсилилоксиметил-1-пиридинил)-2Н-бензо(b)пи- ран,
173. 6-циано-2,2-диметил-4-[1,2-дигидро-2-оксо-4-(1,4-дитрет- бутилдиметилсилилоксибутил)-1-пиридинил]-2Н-бензо(b)пи-ран,
174. 6-циано-2,2-диметил-4-(1,2-дигидро-2-оксо-4-бензилокси- метил-1-пиридинил)-2Н-бензо(b)пиран,
175. 6-циано-2,2-диметил-4-(1,2-дигидро-2-оксо-5-бензилоксиметил-1-пиридинил)-2Н- бенз
176. 6-циано-2,2-диметил-4-[1,2-дигидро-2-оксо-4-(1- бензилоксиэтил)-1-пиридинил]-2Н-бензо(b)пиран,
177. 6-циано-2,2-диметил-4-[1,2-дигидро-2-оксо-4-(2-бензилоксиэтил)-1-пиридинил]- 2Н-б
178. 6-циано-2,2-диметил-4-(1,2-дигидро-2-оксо-4,5-бисбензил- оксиметил-1-пиридинил)-2Н-бензо(b)пиран,
179. 6-циано-2,2-диметил-4-[1,2-дигидро-2-оксо-4- (1,4-дибензилоксибутил)-1-пиридинил]-2Н-бензо(b)пиран,
180. 6-циано-2,2-диметил-4-(1,2-дигидро-2-оксо-3-метан- сульфонилоксиметил-1-пиридинил)-2Н-бензо(b)пиран,
181. 6-циано-2,2-диметил-4-(1,2-дигидро-2-оксо-4-метансульфонилоксиметил-1-пириди нил)
182. 6-циано-2,2-диметил-4-(1,2-дигидро-2-оксо-5-метансульфонилоксиметил-1-пириди нил)
183. 6-циано-2,2-диметил-4-[1,2-дигидро-2-оксо-4-(1-метансульфонилоксиэтил)-1-пир идин
184. 6-циано-2,2-диметил-4-[1,2-дигидро-2-оксо-4-(2-метансульфонилоксиэтил)-1-пир идин
185. 6-циано-2,2-диметил-2-оксо-4-(1,2-дигидро-2-оксо-4,5-бис- метансульфонилоксиметил-1-пиридинил)-2Н-бензо(b)пиран,
186. 6-циано-2,2-диметил-4-[1,2-дигидро-2-оксо-4-(1,4-диметансульфонилоксибу-тил) -1-п
187. транс-3-гидрокси-6-трифторметил-3,4-дигидро-2,2-диметил- 4-(1,2-дигидро-2-оксо-4-трет-бутилдиметилсилилоксиметил-1-пиридинил)- 2Н-бензо(b)пиран,
188. 6-трифторметил-2,2-диметил-4-(1,2-дигидро-2-оксо-4-трет- бутилдиметилсилилоксиметил-1-пиридинил)-2Н-бензо(b) пиран,
189, 6-трифторметил-2,2-диметил-4-(1,2-дигидро-2-оксо-4-гидроксиметил- 1-пиридинил)-2Н-бензо(b)пиран,
190. 6-циано-2,2-диметил-4-(1,2-дигидро-2-оксо-4-винил-1-пиридинил)- 2Н-бензо(b)пиран,
191. 6-циано-2,2-диметил-4-(1,2-дигидро-2-оксо-4-формил-1- пиридинил)-2Н-бензо(b)пиран,
192. 6-циано-2,2-диметил-4-[1,2-дигидро-2-оксо-4-(3-гидрокси- пропил)-1-пиридинил]-2Н-бензо(b)пиран,
193. 6-циано-2,2-диметил-4-[1,2-дигидро-2-оксо-4-(4-гидроксибутил)-1-пиридинил]-2 Н-бе
В случае, если соединения изобретения обладают асимметрическими атомами углерода в 3- и 4-положении хроманового цикла (а иногда в заместителе 1,2-ди- гидро-2-оксо-пиридинила), то также соединения существуют в виде несколько изомеров. Целевые соединения изобретения включают не только выделенные в чистом виде оптически актимвные соединения, но также и их рацемические смеси. Кроме того, соединения изобретения включают цис- и транс-изомеры, связанные с конформациями с 3- и 4-положении, из которых транс-изомеры предпочтительны.
Из перечисленных соединений рекомендуются соединения, 2, 69, 72, 77, 81, 105 и 190, из которых более предпочтительны соединения 69, 72, 77 и 105.
Пути синтеза соединений изобретения приводятся ниже.

где R1, R4, R5, R6, R7 и А принимают указанные значения.
Соединения формулы (1), где 1 подразумевает включение формул I-a, I-b и I-c, могут быть получены синтезом соединения (I-a) из 6-замещенного эпоксипроизводного формулы (II) и 1,2-дигидро-2-оксо-1-пиридилпроизводного формулы (III) использованием (пути 1) с последующим получением (I-b) из (I-a) по (пути 2) или непосредственным получением (I-c) из (I-a) по (пути 3), или получением (I-c) по (пути 4) из (I-b), полученного (по пути 2).
Путь 1. Соединение (I-a) изобретения получают из 6-эпоксипроизводного формулы (II) и 1,2-дигидро-2-оксо-1-пиридилпроизводного формулы (III). Конкретный способ получения соединения (I-a) изобретения заключается в следующем. Так, 1,2-дигидро-2-оксо-1-пиридилпроизводное формулы (III) применяют в количестве 0,5-10 моль, предпочтительно 1-3 моль на моль 6-замещенного эпоксипроизводного формулы (II). При желании может быть добавлен катализатор основного характера с достижением лучших результатов. В качестве катализатора основного характера применяют неорганические основания, такие как гидрид натрия, гидрид лития, гидроксид натрия, гидроксид калия и т.п. или органические соединения, такие как пиридин, триэтиламин, 4-диметиламинопиридин и т. п. Реакцию обычно проводят в органическом растворителе или в отсутствии растворителя, но предпочтительно в органическом растворителе. В качестве растворителя применяют спирты, такие как метанол, этанол и т.п. простые эфиры, такие как тетрагидрофуран и т.п. или полярные апротонные растворителе, такие как диметилформамид, диметилсульфоксид и т.п. Температура реакции решающей роли не играет, и реакция может быть проведена при охлаждении, при обычной температуре или при нагревании. Более конкретно, реакция может быть осуществлена в температурном интервале от комнатной температуры до температуры кипения растворителя в течение 1-48 ч с достижением в этих условиях хороших результатов. Соединение (I-a) изобретения может быть выделено обычными методами, такими как экстракция, перекристаллизация, хроматография и т.п.
Если один или два, или более R4, R5, R6 и R7 представлены формулой -Y-(OA)n и А водород в соединении (I-a), то такое соединение может быть ацилировано ангидридом кислоты, таким как уксусный ангидрид, пропионовый ангидрид и т.п. или галоидангидридом кислоты, таким как ацетилхлорид, пропионилхлорид и т. п. и сульфонилировано таким ангидридом кислоты, как: ангидрид метансульфоновой кислоты, ангидрид п-толуолсульфокислоты и т.п. или галоидангидридом сульфокислоты, таким как метансульфонилхлорид, бензолсульфонилхло- рид, п-толуолсульфонилхлорид и т.п. и алкилировано алкилгалидом, таким как метилйодид, этилбромид и т.п. или арилалкилгалидом, таким как бензилбромид, п-метоксибензилбромид и т.п. и превращено в силилпроизводное обработкой силилгалидом, таким как трет- бутилдиметилсилилхлорид, трет-бутилдифенилсилилхлорид, диэтилизопропилсилилхлорид и т. п. или подвергнуто нитриванием обработкой тетрафторборатом нитрония, серной кислотой-азотной кислотой, уксусной кислотой-азотной кислотой и т.п. Если А низший алкилсульфонил с 1-6 атомами углерода или арилсульфонил, тогда нитрование осуществляют тетраметиламмонийнитратом, тетраэтиламмонийнитратом, тетра-н-бутиламмонийтратом и т. п. Указанные реактивы применяют в количестве 0,5-10 моль на моль соединения (I-a) (-Y-(OA)n группы, гидроксипроизводного или сульфонилпроизводного). При желании добавляют катализатор основного характера с достижением лучших результатов. В качестве катализатора основного характера применяют неорганическое основание, такое гидрид натрия, гидрид лития, гидроксид натрия, гидроксид калия и т.п. или органическое основание, такое как пиридин, триэтиламин, 4-диметиламинопиридин и т.п. Реакцию обычно проводят в органическом растворителе или в воде или в отсутствии растворителя, но предпочтительно в органическом растворителе. В качестве органического растворителя применяют ароматические углеводороды, такие как: бензол, толуол, ксилол и т.п. спирты, такие как метанол, этанол и т.п. простые эфиры, такие как тетрагидрофуран и т. п. галогенированные углеводроды, такие как хлористый метилен, хлороформ и т.п. и полярные апротонные растворители, такие как: диметилформамид, диметилсульфоксид и т. п. Температура реакции решающей роли не играет, и реакция может быть проведена при охлаждении, при обычной температуре или при нагревании в течение 1-48 ч. Соединение (I-a) изобретения выделяют обычными методами, такими как экстракция, перекристаллизация, хроматография и т.п.
Если один или два, или более R4, R5, R6 и R7 в соединении (I-a) представлены группой -СО-Z и Z-гидроксил, то такое соединение может быть этерифицировано спиртом, таким как метанол, этанол, пропанол, бутанол и т.п. При желании для дочтижения лучших результатов может быть добавлен кислотный катализатолр. В качестве кислотного катализатора применяют соляную кислоту, серную кислоту, тионилхлорид и т.п. в количестве 0,01-100 моль, предпочтительно 1-10 моль на моль соединения (I-a)(-CO-Z группы гидроксипроизводного). Температура реакции решающей роли не играет, и реакцию проводят при охлаждении, при обычной температуре или при нагревании в течение 1-48 ч. Соединение (I-a) может быть выделено обычными методами, такими как экстракция, перекристаллизация, хроматография и т.п. Примеры соединений (I-a), синтезированных (путь 1) включают соединения 2, 123, 124, 125, 148 и т.п.
Путь 2. Конкретные способы получения соединений (I-b) изобретения подробно раскрываются ниже.
При ацилировании, сульфонилировании, алкилировании или силилировании 3-гидроксигруппы хроманового цикла соединения (I-a) к применяемым в указанных реакциях реагента относятся ангидриды кислот, такие как уксусный ангидрид, ангидрид метансульфоновой кислоты и т.п. галоидангидриды кислот, такие как: ацетилхлорид, метансульфонилхлорид, п-толуолсульфонилхлорид и т.п. низшие алкилгалиды, такие как метилйодид, этилбромид и т.п. аралкилгалиды, такие как бензилбромид, п-метоксибензилбромид и т.п. и силилгалиды, такие как: трет-бутилдиметилсилилхлорид, трет-бутилдифенилсилилхлорид и т.п.
При получении соединений (I-b) нитрованием 3-гидроксигруппы соединения (I-a) к реактивам, применяемым при этой реакции, относятся тетрафторборат натрония, серная кислота азотная кислота, уксусная кислота азотная кислота и т. п. Если группа А соединения (I-b) представлена низшим алкилсульфонилом с 1-6 атомами углерода или арилсульфонилом, в этом случае нитрование осуществляют тетраметиламмонийнитратом, тетраэтиламмонийнитратом, тетра-н-бутиламмонийнитратом и т. п. с образованием соединения (I-b), где А нитрогруппа. Перечисленные реактивы применяют в количестве 0,5-10 моль, предпочтительно 1-3 моль на моль соединения (I-a). При желании для достижения лучших результатов добавляют катализатор основного характера. В качестве катализатора основного характера применяют неорганические основания, такие как гидрид натрия, гидрид лития, гидроксид натрия, гидроксид калия и т.п. или органические основания, такие как пиридин, триэтиламин, 4-диметиламинопиридин и т. п. Реакцию обычно проводят в органическом растворителе или в воде без растворителя, но предпочтительно в органическом растворителе. Примеры органического растворителя включают спирты, такие как: метанол, этанол и т. п. простые эфиры, такие как тетрагидрофуран и т.п. галогенирование углеводороды, такие как: хлористый метилен, хлороформ и т.п. и апротонные полярные растворители, такие как диметилформамид, диметилсульфоксид и т.п. Температура реакции решающей роли не играет, и реакция может быть проведена при охлаждении, при нормальной температуре или при нагревании в течение 1-48 ч. Соединение (I-b) изобретения может быть выделено обычными методами, такими как: экстракция, перекристаллизация, хроматография и т.п.
Если один или два, или более R4, R5, R6 и R7 в соединении (I-b) представлены группой -Y-(OA), где A водород, низший алкилсульфонил с 1-6 атомами углерода, арил- сульфонил или Z в группе -СО-Z представляет гидроксил, в этом случае могут быть синтезированы различные производные теми же методами, что и приведенные выше в разделе (путь 1). Примеры соединений (I-b), которые можно синтезировать (путем 2) включают соединения 44, 117, 130, 154 и т.п.
Путь 3. Соеденения (I-c) могут быть синтезированы (путь 3) из соединений (I-a), полученных по (пути 1).
Конкретный способ получения соединения (I-c) изобретения заключается в следующем. Например, соединение (I-c) получают дегидратацией соединения (I-a). Реакцию дегидратации проводят в присутствии кислотного катализатора или катализатора основного характера и в органическом растворителе. Приемлимые органические растворители включают спирты, такие как метанол, этанол и т.п. простые эфиры, такие как тетрагидрофуран и т.п. галогенированные углеводороды, такие как хлористый метилен, хлороформ и т.п. и апротонные полярные растворители, такие как диметилформамид диметилсульфоксид и т.п. Что касается катализатора основного характера, то в качестве такого применяют неорганические основания, такие как гидрид натрия, гидрид лития, гидроксид натрия, гидроксид калия и т.п. или органические основания, такие как пиридин, триэтиламин, 4-диметиламинопиридин и т.п. В качестве кислотного катализатора используют кислоты, такие как серная кислота, соляная кислота, бромистоводородная кислота и т.п. или органические кислоты, такие как п-толуолсульфокислота, камфорсульфокислота и т.п. Указанные катализаторы применяют в количестве 0,1-10 моль, предпочтительно 0,5-2 моль на моль соединения (I-a). Температура реакции решающей роли не играет, и реакцию проводят при охлаждении, при обычной температуре или при нагревании. Если говорить конкретно, то лучшие результаты могут быть получены при проведении реакции в температурном интервале от комнатной температуры до температуры кипения растворителя в течение 1-48 ч. Соединение (I-c) изобретения может быть выделено обычными методами, такими как экстракция, перекристаллизация, хроматография и т.п. Если один или два, или более R4, R5, R6 и R7 в соединении (I-c) представлен группой -Y-(OA)n, где А атом водорода, низший алкилсульфонил с 1-6 атомами углерода или арилсульфонил или если Z в группе -СО-Z представлен гидросилом, в этом случае могут быть синтезированы различные производные теми же методами, что и приведенные в разделе (путь 1).
Примеры соединений (I-c), которые можно синтезировать (путь 3), включают соединения 69, 70, 160, 167, 168, 181 и т.п.
Путь 4. Соединения (I-c) изобретения могут быть синтезированы (путь 4) из соединений (I-b), полученных по (пути 2).
Конкретный способ получения соединения (I-c) изобретения заключается в следующем. Например, соединение (I-c) может быть синртезировано элиминированием в соединении (I-b) Н или ОА группы. Реакцию элиминирования проводят в органическом растворителе в присутствии кислотного катализатора или катализатора основного характера. Применяемые в данной реакции органические растворители включают спирты, такие как метанол, этанол и т.п. простые эфиры, такие как тетрагидрофуран и т.п. галогенированные углеводороды, такие как хлористый метилен, хлороформ и т. п. и апротонные полярные растворители, такие как диметилформамид, диметилсульфоксид и т.п. В качестве катализатора основного характера применяют неорганические основания, такие как гидрид натрия, гидрид лития, гидроксид натрия, гидроксид калия и т.п. или органические основанрия, такие как пиридин, триэтиламин, 4-диметиламинопиридин и т. п. В качестве кислотного катализатора применяют кислоты, такие как серная кислота, соляная кислота, бромистоводородная кислота и т.п. или органические кислоты, такие как п-толуолсульфокислота, камфорсульфокислота и т.п. Указанные катализаторы применяют в количестве 0,1-10 моль, предпочтительно 0,5-2 моль на моль соединения (I-b). Температура реакции решающей роли не играет, и реакция может быть проведена при охлаждении, при обычной температуре или при нагревании. Если говорить более конкретнро, то лучшие результаты получают при проведении реакции в температурном интервале от комнатной температуры до температуры кипения растворителя в течение 1-48 ч. Полученное в результате соединение (I-c) изобретения может быть выделено обычными методами, такими как экстракция, перекристаллизация, хроматография и т.п.
Если один или два, или более R4, R5, R6 и R7 в соединении (I-c) представлены группой -Y-(OA)n, где A водород, низший алкилсульфонил с 1-6 атомами углерода или арилсульфонил или если Z в группе -CO-Z представлен гидроксилом, в этом случае могут быть синтезированы различные производные теми же методами, то и приведенные в разделе (путь 1). Примеры соединений (I-c), которые можно синтезировать (путем 4), включают соединения 69, 70, 160, 167, 168, 169, 181 и т.п.
Далее более конкретно раскрывается синтез соединений 69, 72, 77 и 105, обладлающих более желательной фармацевтической активностью. Способ получения указанных соединений иллюстрируется схемой 1

где R1, А, Y и n принимают указанные значения, A' активированная сложноэфирная группа и A" атом водорода или защитная группа.
На приведенной схеме реакции примеры активированной сложноэфирной группы A' включают остаток сульфоновой кислоты (остаток, образованный удалением гидроксила из группы сульфоновой кислоты), такой как тозил, метансульфонил и т.п. Защитная группа A" включает защитную группу силильного типа, такую как, например, трет-бутилдиметилсилил, трет-бутилдифенилсилил, диэтилизопропилсилил и т.п.
Пояснения к схеме 1 реакции.
Например, 1 моль 6-циано- или 6-трифторметил-2,2-диметил-3,4-эпоксихромана (а) вводят в реакцию с 0,5-10 моль, предпочтительнро 1-3 моль 1,2-дигидро-2-оксо-1-пиридинилпроизводного общей формулы (b) в органическом растворителе, таком как спирт (например, метанол, этанол и т.п.), простой эфир (например, тетрагидрофуран и т. п. ) или апротонный полярный растворитель (например, диметилформамид, диметилсульфоксид и т.п.) или без растворителя в присутствии 0,1-3 моль, предпочтительно 0,3-2 моль, катализатора основного характера, такого как гидрид натрия, гидрид лития, пиридин, триэтиламин, 4-диметиламинопиридин и т.п. предпочтительно в присутствии гидрида натрия, пиридина и т.п. в температурном интервале от комнатной температуры до температуры кипения растворителя в течение 1-100 ч, предпочтительно 5-48 ч. В качестве последующей обработки можно использовать обычные методы. Например, реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении и полученный остаток непосредственно используют в последующей реакции или остаток подвергают колоночной хроматографии на силикагеле с элюированием соответствующим единственным органическим растворителем, таким как этилацетат, н-гексан и т.п. или их смесью. Этим путем целевые 2Н-бензо(b)-пирановые производные общей формулы (с) могут быть получены с выходами 50-100%
Примеры 1,2-дигидро-2-оксо-1Н-пиридинилпроизводных общей формулы (b) включают: 1,2-дигидро-2-оксо-4-трет-бутилдиметилсилилоксиметил-1Н-пиридин, 1,2-дигидро-2-оксо-4-[1,3-(третбутилдиметилси- лилокси)этил] -1Н-пиридин, 1,2-дигидро-2-оксо-4-[3-(трет-бутилдиметилсилилокси)пр- опил] -1Н-пиридин и т. п. Примеры производных 2Н-бензо(b)пирана общей формулы (с) включают: транс-3-гидрокси-6-циано- или 6-трифторметил-3,4-дигидро-2,2-диметил-4- (1,2-дигидро-2-оксо-4-трет- бутилдиметилсилилоксиметил-1-пиридинил)-2Н-бензо(b) пиран, транс-3-гидрокси-6-циано- или 6-трифторметил-3,4-дигидро-2,2-диметил-4- [1,2-дигидро-2-оксо-4-(1-трет-бутилдиметилсилилоксиэтил)-1-пиридинил]-2Н-бен зо(bпиран, транс-3-гидрокси-6-циано- или 6-трифторметил-3,4-дигидро-2,2-диметил-4- [1,2-дигидро-2-оксо-4- (3-трет-бутилдиметилсилилоксипропил)-1-пиридинил] -2Н-бен- зо(b)пиран и и т.д. Затем производные 2Н-бензо(b)пирана общей формулы (с) дегидратируют методом (пути 3) с образованием в результате соединения общей формулы (d). Напаример, проводят реакцию соединения общей формулы (с) в спирте, таком как метанол, этанол и т.п. и простом эфире, таком как тетрагидрофуран и т.п. галогенированном углеводороде, таком как: хлористый метилен, хлороформ и т.п. или апротонном полярном растворителе, таком как диметилформамид, диметилсульфоксид и т.д. предпочтительно в тетрагидрофуране, этаноле или диметилформамиде в присутствии неорганического катализатора основного характера, такого как гидрид натрия, гидрид лития, гидроксид калия и т.п. или органического катализатора основного характера, такого как пиридин, триэтиламин, 4-диметиламинопиридин и т.п. или в присутствии кислотного катализатора, такого как серная кислота, соляная кислота, бромистоводородная кислота, п-толуолсульфокислота, камфоросульфоновая кислота и т.п. в температурном интервале от комнатной температуры до температуры кипения растворителя в течение 1-48 ч, предпочтительно 1-4 ч, при условии, что указанный катализатор применяют в количестве 0,5-2 моль на 1 моль соединения формулы (с).
В качестве способа последующей обработки могут быть использованы обычные методы. Например, по окончании реакции добавляют воду в реакционной смеси, которую затем экстрагируют гидрофобным органическим растворителем, таким как эфир, этилацетат, толуол, хлороформ и т.п. Органический слой последовательно промывают водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушат над осушающим средством, таким как безводный сульфат магния, безводный сульфат натрия и т.п. после чего концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток непосредственно применяют в последующей реакции или его очишают колоночной хроматографией на силикагеле, окиси алюминия и т.п. Таким способом получают производное 2Н-бензо(b)пирана, в котором 3,4-положения дегидрированы, общей формулы (d) с выходом 50-100% Примеры производных формулы (d) включают: 6-циано- или 6-трифторметил-2,2- диметимл-4-(1,2-дигидро-2-оксо-4-трет-бутил-диметилсилилокси- метил- 1-пиридинил)-2Н-бензо(b)пиран, 6-циано- или 6-трифторметил-2,2- диметил-4-[1,2-дигидро-2-оксо-4-(1-трет-бутилдиметил- силилоксиэтил)-1- пиридинил]-2Н-бензо(b)пиран, 6-циано- или 6-трифторме- тил-2,2-диметил- 4-[1,2-дигидро-2-оксо-4-(3-трет-бутилдиметилсилилоксипропил)-1- пиридинил] -2Н-бензо(b)пиран. Затем в соединении общей формулы (d), полученным методом (пути 3), удаляют защищающую группу в А с получением в результате соединения общей формулы (е). Например, соединение общей формулы (d) растворяют в органическом растворителе, например в спирте, таком как метанол, этанол и т.п. или галогенированном углеводороде, таком как хлористый метилен, хлороформ и т.п. Затем при температуре в интервале от -30оС до температуры кипения растворителя, предпочтительно при температуре от -10оС до 30оС добавляют 0,2-10 моль, предпочтительно 1-5 моль, снимающего защитную группу реагента, например кислотного катализатора, т.е. неорганической кислоты, такой как соляная кисдлота, серная кислота; органической кислоты такой, как п-толуолсульфокислота, уксусная кислота; смолы кислотнрого типа такой, как Амберлит (Amberlite®), которая имеет группу сульфоновой кислоты; четвертичной соли аммониятакой, как тетрабутиламмонийфторид и полученную смесь оставляют при температуре от -10оС до 30оС на 0,5-48 ч, предпочтительно на 1-24 ч. Последующая обработка может быть осуществлена обычными методами. Например, реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении, а остаток растворяют в воде и экстрагируют гидрофобным растворителем, таким как этилацетат, хлористый метилен, хлороформ и т.п. После экстрагирования органический слой отделяют, последовательно промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия и водой и сушат над безводным сульфатом магния, безводным сульфатом натрия и т.п. После сушки органический слой концентрируют при пониженном давлении, а полученный в результате остаток непосредственно применяют в последующей реакции или очищают колоночной хроматографией на силикагеле, окиси алюминия и т.п. с получением целевого гидроксипроизводного общей формулы (е) с выходом 50-100%
Полученное в результате соединение общей формулы (е) превращают в соединение общей формулы (f) введением в гидроксил соединения общей формулы (е) способной элиминироваться группы. Например, 1 моль соединения общей формулы (е) сульфинируют 0,5-10 моль, предпочтительно 1-5 моль ангидрида кислоты, такой как ангидрид п-толуолсульфокислоты и т.п. или галоидингидрида кислоты, такого как метансульфнилхлорид, п-толуолсульфонилхлорид и т.п. В качестве растворителя для этой реакции применяют галогенированные углеводороды, такие как хлористый метилен, хлороформ и т.п. или ароматические углеводороды, такие как бензол, толуол и т.п. Реакцию ведут в указанном органическом растворителе в присутствии 0,1-10 моль, предпочтительно 1-5 моль, неорганического основания, такого как гидрид натрия, гидрид лития и т.п. или органического катализатора, такого как пиридин, триэтиламин, 4-диметиламинопиридин и т.п. в температурном интервале от -30оС до температуры кипения органического растворителя, предпочтительно от -10оС до 50оС, в течение 1-48 ч, предпочтительно 1-24 ч. Последующая обработка заключается в следующем. После реакции реакционную смесь разбавляют водой для прекращения реакции, после чего экстрагируют гидрофобным органическим растворителем, таким как хлористый метилен, хлороформ и т.п. Органический слой последовательно промывают 0,1-6 н. водным раствором соляной кислоты или серной кислоты, водой и насыщенным раствором хлорида натрия, сушат над осушителем, таким как безводный сульфат магния или безводный сульфат натрия, после чего органический растворитель отгоняют при пониженном давлении. Остаток непосредственно используют в последующей реакции или очищают колоночной хроматографией на силикагеле, окиси алюминия и т. п. Таким способом с выходом 50-100% получают сульфонилоксипроиз- водное общей формулы (f).
Примеры сульфонилоксипроизводного общей формулы (f) включают: 6-циано- или 6-трифторметил-2,2-диметил-4-(1,2-дигидро -2-оксо-4- метансульфонилоксиметил-1-пиридинил)-2Н-бензо(b)пиран, 6-циано- или 6-трифторметил-2,2-диметил-4-[1,2-дигидро-2-оксо-4-(1-метансульфонилоксиэтил )-1-ридинил]-2Н-бензо(b)пиран, 6-циано- или 6-трифторметил-2,2-диметил-4-[1,2-дигидро-2-оксо-4-(3-метансульфонилоксипроп ил)-и т.п. И на- конец, полученное сульфонилоксипроизводное общей формулы (f) превращают в целевое нитроксипроизводное общей формулы (g). Например, 1 моль сульфонилоксипроизводного общей формулы (f) смешивают с 1-10 моль, предпочтительно 1-5 моль, в пересчете на нитрат-ион образующего эфир азотной кислоты средства в инертном растворителе, таком как ароматический углеводород (нпример, бензол, толуол и т.п.), или галогенированный углеводород (например, хлористый метилен, хлороформ и т.п.) в температурном интервале от -30оС до температуры кипения растворителя, предпочтительно от -10оС до 100оС, и полученную смесь оставляют для реакции на 0,25-48 ч, предпочтительно на 0,5-24 ч, в температурном интервале от комнатной температуры (15оС) до температуры кипения растворителя.
В качестве примера образующего эфир азотной кислоты средства можно указать смеси азотной кислоты с другими кислотами, такие как смешанная кислота (смесь азотной и серной кислот), смесь азотная кислота-уксусная кислота, смесь азотная кислота-сульфокислота и т.п. тетрабензиламмоний-нитрат, реактивы типа тетраалкиламмонийнитрата, такие как третраметиламмонийнитрат, тетраэтиламмонийнитрат, тетра-н-бутиламмонийнитрат и т.п. из которых рекомендуется тетра-н-бутиламмонийнитрат. Последующая обработка заключается в следующем. После реакции реакционную смесь разбавляют ледяной водой и экстрагируют гидрофобным органическим растворителем, таким как этилацетат и т.п. Органический слой последовательно промывают водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушат над осушителем, таким как безводный сульфат магния, безводный сульфат натрия и т.п. после чего растворитель испаряют при пониженном давлении. Полученный в результате остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, окиси алюминия и т.п. с получением целевого эфира азотной кислоты общей формулы (g) с выходом 50-100%
Примеры нитропроизводного общей формулы (g) включают: 6-циано- или 6-трифторметил-2,2-диметил-4(1,2-дигидро-2-оксо -4-нитроксиметил-1- пиридинил)-2Н-бензо(b)пиран, 6-циано- или 6-трифторметил-2,2-диметил-4-[1,2-дигидро-2-оксо-4(1-нит-роксиэтил)-1- пиридинил] -2Н-бензо(b)пиран, 6-циано- или 6-трифторметил-2,2-диметил-4-[1,2-дигидро-2-оксо-4-(3-нитроксипроп- ил)-1- пиридинил]-2Н-бензо(b)пиран и т.п.
В качестве промежуточного для получения этерифицированного азотной кислоты соединения рекомендуются производные хромана следующей общей формулы (e'):
где R'1, представляет циан или галогенметил, R'2 совместно с R'3, образует связь или R'2 представляет гидроксид или ацетоксигруппу, R'3представляет атом водорода и R'5 представляет низший алкил, присоединенный к гидроксиду. В качестве особенно рекомендуемых заместителей для R'1 циан или трифторметил, R'2 совместно с R'3образует связь и для R'5 гидроксиметил, гидроксиэтил или гидроксипропил.
Примеры нитропроизводного общей формулы (e') включают: 6-циано- или 6-трифторметил-2,2-диметил-4-(1,2-дигидро-2-ок- со-4-гидроксиметил-1-пиридинил)-2Н-бен-зо(b)пиран, 6-циан- или 6-трифторметил-4-[1,2-дигидро-2-оксо-4-(1-гидроксиэтил)-1- пиридинил]-2Н-бензо(b)пиран, 6-циано- или 6-трифторметил-2,2-диметил-4-[1,2-дигидро -2-оксо- 4-(3-гидроксипропил)-1-пиридинил]-2Н-бензо(b)пиран и т.п.
При использовании соединения изобретения в качестве лекарства его обычно смешивают с фармацевтически приемлемой добавкой, такой как носитель, разбавитель, наполнитель, солюбилизатор и т.п. с образованием таких препаратов, как таблетка, включая таблетки с покрытием из сахара или таблетки с пленочным покрытием, капсулы, порошки, гранулы, инъекции, капли, свечи, припарки и т.п, которые могут быть введены млекопитающему без вреда для него перорально или неорально. В препаратах количество соединения изобретения составляет 0,01-99% а количество добавок 1-99,9% Хотя доза зависит от пути введения, обычно она составляет 0,01-20 мг/кг/день.
Ниже следуют пояснения к действию соединений изобретения.
1. Спазмолитическое действие на отделенную аорту крысы или коронарную артерию собаки.
1). Аорта крысы.
Методика. У самцов крыс линии SD извлекают грудную аорту, которую нарезают на кольцевые препараты шириной 3 мм. Каждый препарат погружают в раствор Кребса-Гензелайта в ванночке для органов на 10 мл и прилагают нагрузку покоя в 1 г. Температуру питательного раствора устанавливают в 37оС с аэрацией газообразной смесью 95% О2/5% СО2. Изометрическую нагрузку препарата определяют датчиком FD и регистрируют с помощью записывающего устройства.
После примерно часа установления равновесия кумулятивно вводят в препарат соединение изобретения и определяют его спазмолитическое действие на препарат, сокращающийся под действием 20 мМ KCl. Спазмолитическое действие соединения изобретения выражают в виде процента ингибирования, приняв максимальное ингибирование, достигаемое действием гидрохлорида папаверина (10-4 М) за 100. Значение ИК50 (50% ингибирования) для соединения изоббретения определяют на основании кривой концентрация-реакция, построенной методом нелинейной регрессии с применением персонального компьютера, и активность соединения выражают в виде log ИК50 (средняя величина ± стандартная ошибка). Полученные результаты приведены в табл.1.
Приведенным опытом выявлено, что предлагаемые соединения обладают явным спазмолитическим действием на аорту крысы. Значения log ИК50этих соединений находятся в интервале 5,18-8,48.
2) Коронарная артерия собаки.
Методика. У беспородных собак обоего пола отбирают кольцевые препараты коронарной артерии приведенным методом определяют изометрическую нагрузку на препарат за исключением того, что нагрузка покоя составляет 1,5. Для установления определено также сокращение, вызванное действием 80 мМ KCl. Результаты приведены в табл.2.
Соединение изобретения обладают прекрасным спазмолитическим действием на коронарную артерию собаки под действием 20 мМ KCl. Соединения 69, 77 и 81, кроме того, показали спазмолитическое действие и на сокращение, вызванное 80 мМ KCl, хотя их активность ниже по сравнению с действием на сокращение, вызванное 20 мМ KCl. Данные результаты предполагают, что поскольку эти соединения включают нитратную структуру, действие, связанное с нитратом, также ответственно за их спазмолитическое действием помимо ответственности за действие по открыванию К-канала.
Из приведенных результатов очевидно, что предлагаемые соединения обладают сильным сосудорасширяющим действием, каким бы не был его механизм, вследствие чего можно ожидать, что соединения найдут применение в качестве новых антигипертензивных средств, терапевтического средства для лечения стенокардии, сердечной недостаточности, инфаркта миокарда и аритмии, лекарства для защиты миокарда и систем кровообращения, такого как улучшающего церебральное кровообращение лекарство и т.п. противоастматического средства, терапевтических средств для лечения нарушений, вызванных спазмами гладкой мускулатуры в матке и мочевых проходах, например, дизурии и противоэпилептического средства и т.п.
2. Бронхолитическое действие на извлеченные трахейные гладкие мышцы.
1). Трахея морской свинки.
Методикаа. Морских свинок фермы Хартли (NISSEIKEN) оглушали ударом по голове и у них удаляют трахеи. Каждую трахею тщательно разделяют на 20 небольших кусочков так, чтобы не повредить их, и пять кусочков соединяют друг с другом пряжей с приготовлением трахейной цепочки в виде полосы. Препарат подвешивают в ванночке для органов на 15 мл, заполненной модифицированным раствором Кребса-Гензелайта, содержащим индометацин (5х10-6М), и прилагают нагрузку в 0,5 г. Температуру раствора поддерживают при 35оС с аэрацией газовой смесью 95% О2/5% СО2. После установления равновесия в течение примерно часа проводят опыт. Результаты регистрируют с помощью многоперьевого записывающего устройства (R-64VL фирмы Рика Денки Когио) через датчик (TD-112S фирмы Нигон Когден) и преобразователь (ID-112S фирмы Нигон-Когден). В каждом препарате добиваются максимального сжатия добавлением карбахола (3х10-6 и 10-5М) и затем промывают. После достижения равновесия на препарат действуют 1-цистеином (3х10-3М) в качестве ингибитора аминопептидазы. Спустя 30 мин добавлением лейкотриена D4 (3х10-9М) создают реакцию сокращения. После того, как сокращение достигает постоянной величины, в ванночку в дозировочном отношении 3 кумулятивно вводят испытуемое лекарство (10-8 3 х 10-5М). И наконец добавлением папаверина подтверждают максимальную релаксацию каждого препарата.
Релаксацию, вызываемую каждым испытуемым лекарством в различных концентрациях, переводят в процент релаксации, приняв максимальную релаксацию, вызываемую добавлением папаверина по 100. Максимальная релаксация (%) для каждого испытуемого лекарства и -log ЭД30 (М), т.е. доза каждого испытуемого лекарства, дающая 30% релаксации при определении методом линейной регрессии по проценту релаксации при двух различных дозах, приводится в табл.3.
Из таблицы видно, что соединение 69 оказывает сильное расслабляющее действие на удаленные у морской свинки трахейные гладкие мышцы, сокращаемые действием лейкотриена D4. Из таблицы видно, что соединения изобретения обладают сильной бронхолитической активностью. Соответственно можно ожидать, что соединения найдут применение в качестве бронхолитических средств, которые будут эффективны не только в случае слабых и умеренных припадков, но и в случае серьезных припадков. Кроме того, по тем же причинам, что и приведенные выше, можно ожидать, что соединения найдут применение в качестве средств, ослаблающих симптомы не только астмы, но также симптомы астматического бронхита, острого бронхита, эмфиземы легких, силикоза легких, пневмокониоза, туберкулеза легких и т.д.
3. Острая токсичность на мышах.
Острую токсичность испытуемого лекарства определяют на мышах после внутривенного введения. ЛД50 испытуемого соединения определяют метод повышения и понижения. Для соединения 69 примера 11 ЛД50 составляет 81,2 мг/кг. в.в.
В заключение можно отметить, что предлагаемые соединения мощно расслабляют гладкие мышцы, такие как сосудистые гладкие мышцы, бронхиальные гладкие мышцы и т.п. Соответственно можно сказать, что соединение может быть эффективно использовано в качестве расслаюляющего гладкие мышцы средства, предназначенного для профилактики и лечения различных симптомов, обусловленных сокращением гладких мышц, а также для лечения заболеваний сердечно-сосудистой системы.
П р и м е р 1 (соединение 124). Получение транс-3-гидрокси-6-циано-3,4-дигидро-2,2-диметил-4-(1,2-дигидро- 2-оксо-4-трет-бу- тилдиметилсилилоксиметил-1-пиридинил)-2Н-бензо(b)пиран.
К смеси 4,02 г 3,4-эпокси-3,4-дигидро-6-циано-2,2-диметил-2Н-бензо(b)пирана и 7,18 г 1,2-дигидро-2-оксо-4-трет-бутилдметилсилиоксиметил-1Н-пиридина при комнатной температуре добавляют 30 мл этанола и 1,29 мл пиридина и полученную смесь кипятят 12 ч. Затем реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении и остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле с применением в качестве элюирующего растворителя смеси этилацетат-н-гексан (1: 4). В результате получено 5,48 г транс-3-гидрокси-6-циано- 2,2-диметил-3,4-дигидро-4-(1,2-дигидро-2-оксо-4-трет-бутилдиметил- силилоксиметил-1-пиридинил)-2Н-бензо(b)пирана и в качестве побочного продукта 1,96 г транс-3-гидрокси-6-циано-3,4-дигидро-2,2-диметил-4-[(4-третбутилдиметилсилил ок- симетил-2-пиридил)окси]-2Н-бензо(b)пира- на.
1Н-ЯМР (200 МГц, CDCl3) δ 0,13 (с, 6Н), 0,95 (с, 9Н), 1,37 (с, 3Н), 1,55 (с, 3Н), 3,85 (дв. д. 1Н), 4,23 (д, 1Н), 4,59 (д, 2Н), 6,2 (дв. д. 1Н). 6,32 (д. 1Н), 6,29 (д, 1Н), 6,84 (д, 1Н), 6,98 (д. 1Н), 7,1 (м, 1Н), 7,5 (дв. д. 1Н).
П р и м е р 2 (соединение 148). Получение транс-3-гидрокси-6- циано-3,4-дигидро-2,2-диметил-4-(1,2-дигидро-2-оксо-4-метан- сульфонилоксиметил-1-пиридинил)-2Н-бен- зо(b)пирана.
В 12,2 мл метанола растворяют 1,32 г транс-3-гидрокси-6-циано- 3,4-дигидро-2,2-диметил-4-(1,2-дигидро-2-оксо-4-трет-бути- лдиметилсилилоксиметил-1-пиридинил)-2Н-бензо(b)пирана примера 1. Затем к полученному раствору добавляют при 0оС 3,15 мл 4 н.соляной кислоты в диоксане и оставляют на 2 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении, остаток смешивают с этилацетатом и водой и продукт экстрагируют в слой этилацетата. Органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушат над безводным сульфатом натрия. После фильтрования неорганического вещества фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Остаток суспендируют в хлористом метилене и фильтрованием образовавшегося кристаллического вещества получают 0,91 г бесцветного кристаллического продукта. Полученные бесцветные кристаллы (326 мг) растворяют в 4 мл пиридина, к полученному раствору при 0оС по каплям прибавляют 4 мл раствора 192 мг ангидрида метансульфоновой кислоты в безводном хлористом метилене и полученную смесь оставляют на 6 ч при той же температуре. После прекращения реакции добавлением воды реакционную смесь экстрагируют хлористым метиленом. Органический слой последовательно промывают 2 н.водным раствором соляной кислоты, водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушат над безводным сульфатом натрия. Затем неорганическое вещество отфильтровывают, фильтрат концентрируют при пониженном давлении и полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле с применением в качестве элюирующего растворителя смеси метанола с хлористым метиленом (1:20). В результате получено 201 мг транс-3-гидрокси-6-циано-3,4-дигидро-2,2-диметил-4-(1,2-дигидро-2- оксо-4-метансульфонилоксиметил-1-пиридилин)-2Н- бензо(b)пирана.
1Н-ЯМР (200 МГц, CDCl3) δ: 1,36 (с, 3Н), 1,56 (с, 3Н), 1,66 (м, 1Н), 3,14 (с, 3Н), 3,85 (д, 1Н), 5,09 (д, 2Н), 6,28 (дв. д, 1Н), 6,31 (д. 1Н), 6,68 (с, 1Н), 6,94 (д, 1Н), 6,98 (д, 1Н), 7,08 (м, 1Н), 7,51 (дв, д, 1Н).
П р и м е р 3 (соединение 2). Получение транс-3-гидрокси-6- циано-3,4-дигидро-2,2-диметил-4-(1,2-дигидро-2-оксо-4-нитрокси- метил-1-пиридинил)-2Н-бензо(b)пирана.
В 3 мл безводного толуола растворяют 315 мг транс-3-гидрокси-6-циано-3,4-дигидро-2,2-диметил-4-(1,2-дигидро- 2-оксо-4-метансульфонилоксиметил-1-пиридинил)-2Н-бензо(b)пирана примера 2. Затем к раствору при комнатной температуре добавляют 711 мг тетра-н-бутиламмонийнитрата и нагревают 1 ч при 90оС. После прекращения реакции добавлением ледяной воды реакционную смесь экстрагируют этилацетатом. Органический слой последовательно промывают водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушат над безводным сульфатом натрия. Затем неорганические вещества отфильтровывают и фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле с применением для элюирования смеси метанола с хлористым метиленом (1:40). Перекристаллизацией полученных кристаллов из этанола получают 137 мг транс-3-гидрокси-6-циано-3,4-дигидро-2,2-диметил-4-(1,2-ди-гидро- 2-оксо-4-нитроксиметил-1-пиридинил)-2Н-бензо(b)пирана.
ИК (КВr): 2315, 1665, 1645, 1580, 1280 см-1.
П р и м е р 4 (соединение 130). Получение транс-3-ацетокси-6- циано-3,4-дигидро-2,2-диметил-4-(1,2-дигидро-2-оксо-4-трет- бутилдиметилсилилоксиметил-1-пириди- нил)-2Н-бензо(b)пирана.
В 15 мл безводного хлористого метилена растворяют 1,32 г транс-3-гидрокси-6-циано-3,4-дигидро-2,2-диметил-4-(1,2- дигид- ро-2-оксо-4-трет-бутилдиметилсилилокси-метил-1-пиридинил)- 2Н-бензо(b)пирана примера 1, после чего добавляют 0,49 мл пиридина и 73 мг 4-диметиламинопиридина. Затем к полученной смеси при 0оС по каплям прибавляют 0,43 мл уксусного ангидрида и оставляют на 30 мин при комнатной температуре. После прекращения реакции добавлением к реакционной смеси воды смесь экстрагируют эфиром. Органический слой последовательно промывают водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушат над безводным сульфатом натрия. Неорганические вещества отфильтровывают и фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле с элюированием смесью этилацетата с хлористым метиленом (1:3) и получением 1,45 г транс-3-ацетокси-6-циа- но-3,4-дигидро-2,2-диметил-4-( 1,2-дигид- ро-2-оксо-4-трет-бутилдиметилсилилоксиметил-1-пиридинил)- 2H-бензо(b)ппирана.
1Н-ЯМР (200 МГц, CDCl3) δ: 0,13 (с, 6Н), 0,95 (с, 9Н), 1,44 (с, 3Н), 1,46 (с, 3Н), 2,03 (с, 3Н), 4,57 (д, 2Н), 5,33 (д, 1Н), 6,09 (дв.д. 1Н), 6,57 (д. 1Н), 6,64 (м. 1Н), 6,85 (д, 1Н), 6,97 (д, 1Н), 7,09 (м, 1Н), 7,49 (дв.д, 1Н).
П р и м еп р 5 (соединение 117). Получение транс-3-ацетокси-6- циано-3,4-дигидро-2,2-диметил-4-(1,2-дигидро-2-оксо-4-гидро- ксиметил-1-пиридинил)-2Н-бензо(b)пирана.
В 15 мл метанола растворяют 1,45 г транс-3-ацетокси-6-циано-3,4- дигидро-2,2-диметил-4-(1,2-дигидро-2-оксо-4-трет-бути- лдиметилсилилоксиметил-1-пиридинил)-2Н-бензо(b)пирана примера 4. Здесь к раствору добавляют 3 мл 4 н. соляной кислоты в диоксане (0оС) и оставляют на 2 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении, остаток смешивают с водой и этилацетатом и продукт экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушат над безводным сульфатом натрия. Затем неорганические вещества отфильтровывают и фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Очисткой остатка колоночной хроматографией на силикагеле с применением в качестве элюирующего растворителя этилацетата получают 1,06 г транс-3-ацетокси-6-циано-3,4-дигидро-2,2-диметил- 4-(1,2-дигидро-2-оксо-4-гидроксиметил-1-пириди- нил)-2Н-бензо(b)пирана.
1Н-ЯМР (200 МГц, CDCl3) δ: 1,43 (с, 3Н), 1,46 (с, 3Н), 2,04 (с, 3Н), 2,65 (т, 1Н), 4,57 (д, 2Н), 5,32 (д, 1Н), 6,18 (дв. д. 1Н), 6,55 (д, 1Н), 6,66 (м, 1Н), 6,93 (д, 1Н), 6,98 (д, 1Н), 7,01 (м, 1Н), 7,49 (дв, д, 1Н).
П р и м е р 6 (соединение 154). Получение транс-3-ацетокси-6- циано-3,4-дигидро-2,2-диметил-4-(1,2-дигидро-2-оксо-4-метан- сульфонилоксиметил-1-пиридинил)-2Н-бензо(b)пирана.
В 10 мл безводного хлористого метилена растворяют 1,06 г транс-3- ацетокси-6-циано-3,4-дигидро-2,2-диметил-4-(1,2-дигидро -2-оксо- 4-гидроксиметил-1-пиридинил)-2Н-бензо(b)пирана примера 5. Затем добав ляют 0,7 мл пиридина и 71 мг 4-диметиламинопиридина. К полученной смеси при 0оС добавляют по каплям 5 мл раствора ангидрида метансульфоновой кислоты (0,75 г) и оставляют на 30 мин при комнатной температуре. После прекращения реакции добавлением воды реакционную смесь экстрагируют этилацетатом. Органический слой последовательно промывают 1 н.водным раствором соляной кислоты, водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушат над безводным сульфатом натрия. После фильтрования неорганического вещества и концентрирования фильтрата получают 1,28 г транс-3-ацетокси-6-циано-3,4-дигидро-2,2-диметил-4-(1,2- дигидро-2-оксо-4-метансульфонилоксиметил-1-пиридинил)-2Н- бензо(b)пирана.
1Н-ЯМР (200 МГц, CDCl3) δ: 1,44 (с, 3Н), 1,47 (с, 3Н), 2,04 (с, 3Н), 3,11 (с, 3Н), 5,07 (с, 2Н), 5,3 (д, 1Н), 6,18 (дв.д, 1Н), 6,54 (д, 1Н), 6,63 (м, 1Н), 6,96 (д, 1Н), 6,99 (д, 1Н), 7,08 (м, 1Н), 7,52 (дв, д, 1Н).
П р и м е р 7 (соединение 44). Получение транс-3-ацетокси-6- циано-3,4-дигидро-2,2-диметил-4-(1,2-дигидро-2-оксо-4-нитрокси- метил-1-пиридинил)-2Н-бензо(b)пирана. В 15 мл безводного толуола растворяют 1,28 г транс-3-ацетокси- 6-циано-3,4-дигидро-2,2-диметил-4-(1,2-дигидро-2-оксо-4-ме-тансульфонилоксим етилпримера 6, после чего к раствору при комнатной температуре добавляют 2,7 г тетра-н-бутиламмонийнитрата и полученную смесь нагревают 2 ч при 90оС. После прекращения реакции добавлением ледяной воды реакционную смесь экстрагируют этилацетатом. Органический слой последовательно промывают водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушат над безводным сульфатом натрия. Неорганические вещества отфильтровывают и фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле с применением в качестве элюирующего растворителя смеси этилацетат-н-гексан (3:2). В результате получено 1,07 г транс-3-ацетокси-6-циано-3,4-дигидро-2,2-диметил- 4-(1,2-дигидро-2-оксo-4-нитроксиметил-1-пиридинил)-2Н-бензо(b)пирана.
1Н ЯМР (200 МГц, CDCl3) δ: 1,43 (с, 3Н), 1,46 (с, 3Н), 2,03 (с, 3Н), 5,29 (д, 2Н), 5,32 (м, 1Н), 6,16 (дв.д. 1Н), 6,52 (д, 1Н), 6,61 (м, 1Н), 6,97 (д, 1Н), 6,99 (д, 1Н), 7,08 (м, 1Н), 7,52 (дв. д, 1Н).
ИК (КВr) 1750, 1670, 1640, 1595, 1280 см-1.
П р и м е р 8 (соединение 168). Получение 6-циано-2,2-диметил-4-(1,2-дигидро-2-оксо-4-третбутилдиметилсилилоксиме- тил-1-пиридинил)-2Н-бензо(b)пирана.
А 50 мл безводного тетрагидрофурана растворяют 1,32 г транс-3- гидрокси-6-циано-3,4-дигидро-2,2-диметил-4-(1,2-дигидро-2-оксо- 4-трет-бутилдиметилсилилоксиметил-1-пиридинил)-2Н-бензо(b)пирана примера 1, после чего к раствору при комнатной температуре добавляют 0,12 г 60%-ного гидрида натрия в масле и затем кипятят 4 ч. После прекращения реакции добавлением воды реакционную смесь экстрагируют эфиром. Органический слой последовательно промывают водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушат над безводным сульфатом натрия. Неорганические вещества отфильтровывают и фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле применением в качестве элюирующего растворителя смеси этилацетат-хлористый метилен (1:7). В результате получено 1,04 г 6-циано-2,2-диметил-4-(1,2-дигидро-2-оксо-4-трет-бутилдиметилсили- локсиметил-1-пиридинил)-2Н-бензо(b)пира- на.
1Н-ЯМР (200 МГц, CDCl3) δ: 0,15 (с, 6Е), 0,97 (с, 9Н), 1,56 (с, 3Н), 1,62 (с, 3Н), 4,62 (д, 2Н), 5,8 (с, 1Н), 6,22 (дв. д. 1Н), 6,65 (д, 1Н), 6,9 (д, 1Н), 6,96 (дв.д. 1Н), 7,09 (д, 1Н), 7,44 (дв.д, 1Н).
П р и м е р 9 (соединение 161). Получение 6-циано-2,2-диметил-4- (1,2-дигидро-2-оксо-4-гидроксиметил-1-пиридинил)-2Н- бензо(b)пирана.
В 10,5 мл метанола растворяют 1,04 г 6-циано-2,2-диметил-4-(1,2-дигидро-2-оксо-4-трет-бутилметилсилилоксиметил-1- пиридинил)-2Н-бензо(b)пирана примера 8, к полученному раствору при 0оС добавляют 2,59 мл 4 н.соляной кислоты в диоксане и полученную смесь оставляют на 2 ч при комнатной температуре. Затем реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении, остаток смешивают с этилацетатом им водой и продукт экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушат над безводным сульфатом натрия. Неорганическое вещество отфильтровывают и фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Хроматографией остатка на силикагеле с элюированием смесью метанол-хлористый метилен (1:20) получают 0,76 г 6-циано-2,2-диметил-4-(1,2-дигидро-2-оксо-4-гидроксиметил- 1-пиридинил)-2Н-бензо(b)пирана.
1Н-ЯМР (200 МГц, CDCl3) δ: 1,56 (с, 3Н), 1,62 (с, 3Н), 4,34 (т, 1Н), 4,57 (д, 2Н), 5,81 (с, 1Н), 6,3 (дв.д, 1Н), 6,68 (д, 1Н), 6,91 (д, 1Н), 6,93 (с, 1Н), 7,13 (д, 1Н), 7,45 (дв, д. 1Н).
П р и м е р 10 (соединение 181). Получение 6-циано-2,2-диметил- 4-(1,2-дигидро-2-оксо-4-метансульфонилоксиметил-1-пири-динил)-2Н- бензо(b)пирана.
В 7 мл пиридина растворяют 655 мг 6-циано-2,2-диметил-4-(1,2-дигидро-2-оксо-4-гидроксиметил-1- пиридинил)-2Н-бензо(b)пирана, к полученному раствору по каплям прибавляют 7 мл раствора 555 мг ангидрида метансульфоновой кислоты при температуре 0оС и полученную смесь оставляют на один час при комнатной температуре. После прекращения реакции добавлением воды реакционную смесь экстрагируют хлористым метиленом. Органический слой последовательно промывают 2 н.соляной кислотой, водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушат над безводным сульфатом натрия. Неорганическое вещество отфильтровывают и фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Хроматографией полученного остатка на колонке с силикагелем с элюированием смесью метанол-хлористый метилен (1: 10) получают 756 мг 6-циано-2,2-диметил-4-(1,2-дигидро-2-оксо-4- метансульфонилоксиметил-1-пиридинил)-2Н-бензо(b)пирана.
1Н-ЯМР (200 МГц, CDCl3) δ: 1,57 (с, 3Н), 1,62 (с, 3Н), 3,15 (с, 3Н), 5,12 (с, 2Н), 5,81 (с, 1Н), 6,3 (дв. д. 1Н), 6,66 (м, 1Н), 6,91 (д, 1Н), 6,94 (с, 1Н), 7,2 (д, 1Н), 7,46 (дв. д. 1Н).
П р и м е р 11 (соединение 69). Получение 6-циано-2,2-диметил-4- (1,2-дигидро-2-оксо-4-нитроксиметил-1-пиридинил)-2Н- бензо(b)пирана.
В 7 мл безводного толуола растворяют 0,78 г 6-циано-2,2-диметил-4-(1,2-дигидро-2-оксо-4-метансульфонилоксиметил-1-пири-д инилпримера 10, к раствору при комнатной температуре добавляют 1,84 г тетра-н-бутиламмонийнитрата и полученную смесь нагревают 1 ч при 90оС. После прекращения реакции добавлением ледяной воды реакционную смесь экстрагируют этиленацетатом. Органический слой последовательно промывают водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушат над безводным сульфатом натрия. Неорганические вещества отфильтровывают и фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Полученный в результате остаток огрубо очищают колоночной хроматографией на силикагеле с применением в качестве элюирующего растворителя смеси этилацетат-н-гексан (1: 7) и после последующей очистки колоночной хроматографией с применением в качестве элюирующего растворителя смеси метанол-хлористый метилен (1: 50) получают 0,29 г 6-циано-2,2-диметил-4-(1,2-дигидро-2-оксо-4-нитроксиметил-1- пиридинил)-2Н-бензо(b)пирана (соединение N 69) и в качестве добавочного продукта 0,2 г 6-циана-2,2-диметил-4-(1,2-дигидро-2-оксо-4-пиридинил)-2Н-бензо(b) пирана.
1Н-ЯМР (200 МГц, CDCl3) δ: 1,57 (с, 3Н), 1,62 (с, 3Н), 5,33 (с, 2Н), 5,81 (с, 1Н), 6,26 (дв. д. 1Н), 6,66 (м, 1Н), 6,92 (д, 1Н), 6,93 (с, 1Н), 7,21 (д, 1Н), 7,46 (дв. д. 1Н).
ИК (КВr): 2320, 1670, 1640, 1600, 1280 см-1.
П р и м е р 12 (соединение 125). Получение транс-3-гидрокси-6- циано-3,4-дигидро-2,2-диметил-4-(1,2-дигидро-2-оксо-5-третбу- тилдиметилсилилоксиметил-1-пиридинил)-2Н-бензо(b)пирана.
К смеси 3,4-эпокси-3,4-дигидро-6-циано-2,2-диметил-2Н-бензо(b)пирана (4,02 г) и 1,2-дигидро-2-оксо-5-трет-бутилдиметилси- лилоксиметил-1Н-пиридина (7,18 г) при комнатной температуре добавляют 30 мл метанола и 1,29 мл пиридина и полученную смесь кипятят 12 ч. После концентрирования реакционной смеси при пониженном давлении остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле с применением в качестве элюирующего растворителя смеси этилацетат-н-гексан (1:1) и получают 5,98 г транс-3-гидрокси-6-циано-3,4-дигидро-2,2-диметил-4-(1,2-дигидро- 2-оксо-5-трет-бутилдиметилсилилоксиметил-1-пиридинил) -2Н-бензо(b) пирана и в качестве побочного продукта 1,84 г транс-3-гидрокси-6-циано-3,4-дигидро-2,2-диметил-4-[(5-трет- бутилди- метилсилилоксиметил-2-пиридил)-окси]-2Н- бензо(b)пирана.
1Н-ЯМР (200 МГц, СDCl3) δ: 0,02 (с, 6Н), 0,79 (с, 9Н), 1,36 (с, 3Н), 1,55 (с, 3Н), 3,87 (дв. д. 1Н), 4,14 (д, 1Н), 4,41 (с, 2Н), 6,35 (д, 1Н), 6,7 (д, 1Н), 6,82 (м, 1Н), 7 (д, 1Н), 7,12 (м, 1Н), 7,35 (м, 1Н), 7,52 (дв, д. 1Н).
П р и м е р 13 (соединение 169). Получение 6-циано-2,2-диметил- 4-(1,2-дигидро-2-оксо-5-трет-бутилдиметилсилилоксиметил-1- пиридинил)-2Н-бензо(b)пирана.
В 50 мл безводного тетрагидрофурана растворяют 1,32 г транс-3-гидрокси-6-циано-3,4-дигидро-2,2-диметил-4-(1,2-дигидро- 2-оксо-5-трет-бутилдиметилсилилоксиме- тил-1-пиридинил)-2Н-бензо(b) пирана примера 12, к раствору добавляют 0,12 г 60%-ного гидрида натрия в масле при комнатной температуре и полученную смесь кипятят 3 ч. Затем реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении, остаток смешивают с этилацетатом и водой и экстрагируют этилацетатом. Органический слой последовательно промывают водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушат над безводным сульфатом натрия. Неорганические вещества отфильтровывают и фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Очисткой остатка колоночной хроматографией на силикагеле с применением в качестве элюирующего растворителя смеси этилацетата с хлористым метиленом получают 1,16 г 6-циано-2,2-диметил-4-(1,2-дигидро-2-оксо-5-трет- бутилдиметилсилилоксиметил-1-пиридинил)-2Н-бензо(b)пира- на.
1Н-ЯМР (200 МГц, CDCl3) δ: 0,12 (с, 6Н), 0,92 (с, 9Н), 1,56 (с, 3Н), 1,62 (с, 3Н), 4,51 (д, 2Н), 5,8 (с, 1Н), 5,8 (с, 1Н), 6,66 (д, 1Н), 6,91 (д, 1Н), 6,96 (д, 1Н), 7,08 (м, 1Н), 7,43 (дв. д. 1Н), 7,45 (дв. д. 1Н).
П р и м е р 14 (соединение 162). Получение 6-циано-2,2-диметил- 4-(1,2-дигидро-2-оксо-5-гидроксиметил-1-пиридинил)-2Н- бензо(b)пирана.
В 11,5 мл метанола растворяют 1,16 г 6-циано-2,2-диметил-4-(1,2- дигидро-2-оксо-5-трет-бутилдиметилсилилоксиметил-1-пи- ридинил)- 2Н-бензо(b)пирана примера 13, к раствору при 0оС добавляют 2,87 мл 4 н.соляной кислоты в диоксане и оставляют на 1,5 ч при комнатной температуре. После прекращения реакции добавлением воды реакционную смесь экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушат над безводным сульфатом натрия. Неорганические вещества отфильтровывают и фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Очисткой полученного остатка колоночной хроматографией на силикагеле с элюированием смесью метанол-хлористый метилен (1: 20) получают 0,8 г 6-циано-2,2-диметил-4-(1,2-дигидро-2-оксо-5-гидроксиметил-1-пиридинил)-2Н-бе нзо (b)пирана.
1Н-ЯМР (200 МГц, CDCl3) δ: 1,56 (с, 3Н), 1,62 (с, 3Н), 4,45 (с, 2Н), 4,46 (м, 1Н), 5,82 (с, 1Н), 6,64 (д, 1Н), 6,91 (д, 1Н), 6,95 (д, 1Н), 7,19 (д, 1Н), 7,45 (дв. д. 1Н).
П р и м е р 15 (соединение 70). Получение 6-циано-2,2-диметил-4- (1,2-дигидро-2-оксо-5-нитроксиметил-1-пиридинил)-2Н- бензо(b)пирана.
В 10 мл безводного хлористого метилена суспендируют 581 мг 6-циано-2,2-диметил-4-(1,2-дигидро-2-оксо-5-гидроксиметил-1- пиридинил)-2Н-бензо(b)пирина примера 14, к суспензии при комнатной температуре добавляют 270 мг тетрафторбората нитрония и оставляют на 30 мин при той же температуре. После прекращения реакции добавлением ледяной воды реакционную смесь экстрагируют хлористым метиленом, органический слой промывают насыщенным раствором хлорида и сушат над безводным сульфатом натрия. Неорганические вещества отфильтровывают и фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Полученный в результате остаток очищают колоночной хроматографией с применением в качестве элюирующего растворителя смеси этилацетат-эфир (1:25). Таким способом получено 328 мг 6-циано-2,2-диметил-4-(1,2-дигидро-2-оксо-5- нитроксиметил-1-пи- ридинил)-2Н-бензо(b)пирана.
1Н-ЯМР (200 МГц, CDCl3) δ: 1,58 (с, 3Н), 1,62 (с, 3Н), 5,22 (с, 2Н), 5,83 (с, 1Н), 6,69 (д, 1Н), 6,91 (д, 1Н), 6,93 (д, 1Н), 7,32 (д, 1Н), 7,47 (дв. д. 1Н), 7,51 (дв. д. 1Н).
ИК (КВr): 1670, 1630, 1610, 1280 cм-1.
П р и м е р 16 (соединение 123). Получение транс-3-гидрокси-6-циано- 3,4-дигидро-2-диметил-4-(1,2-дигидро-2-окср-3-трет-бу-тилдиметилсилилоксимет ил-1
К смеси 4,02 г 3,4-этокси-3,4-дигидро-6-циано-2,2-диметил-2Н-бензо(b) пирана и 7,18 г 1,2-дигидро-2-оксо-3-трет-бутилдиметилсилилоксиметил-1Н-пиридина при комнатной температуре добавляют 30 мл этанола и 1,29 мл пиридина и полученную смесь кипятят 12 ч. Затем реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении и остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле с применением в качестве элюирующего растворителя смеси этилацетат-н-гексан (1: 4) и получением 5,08 г транс-3-гидрокси-6-циано-3,4-дигидро-2,2-диметил-4-(1,2-дигидро-2-оксо-3- трет-бутилдиметилсилилоксиметил-1- пиридинил)-2Н-бензо(b)пирана и в качестве побочного продукта 2,1 г транс-3-гидрокси-6-цианo-3,4-дигидро-2,2-диметил-4-[(3-трет-бутилдиметилсили локс
1Н-ЯМР (200 МГц, CDCl3) δ: 0,15 (с, 3Н), 0,16 (с, 3Н), 0,98 (с, 9Н), 1,36 (с, 3Н), 1,55 (с, 3Н), 3,87 (дв. д. 1Н), 4 (д, 1Н), 4,68 (с, 2Н), 6,34 (д, 1Н), 6,39 (д, 1Н), 6,81 (дв. д. 1Н), 6,98 (д, 1Н), 7,08 (м, 1Н), 7,5 (дв. д. 1Н), 7,6 (дв. д. 1Н).
П р и м е р 17. Получение 6-циано-2,2-диметил-4-(1,2-дигидро- 2-оксо-3-трет-бутилдиметилсилилоксиметил-1-пиридинил)-2Н-бензо(b) пирана.
В 50 мл безводного тетрагидрофурана растворяют 1,32 г транс-3-гидрокси-6-циано-3,4-дигидро-2,2-диметил-4-(1,2-дигидро- 2-оксо-3-трет-бутилдиметилсилилоксиме- тил-1-пиридинил)-2Н-бензо(b)пирана примера 16, к раствору добавляют при комнатной температуре 0,12 г 60%-ного гидрида натрия в масле и кипятят 3 ч. После прекращения реакции добавлением воды реакционную смесь экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушат над безводным сульфатом натрия. Неорганические вещества отфильтровывают и фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Очисткой полученного остатка колоночной хроматографией на силикагеле с применением в качестве элюирующего растворителя смеси мета- нол-хлористый метилен получают 0,61 г 6-циано-2,2-диметил-4-(1,2-дигидро-2-оксо-3-трет-бутилдиметилсилилоксиметил- 1-пи
1Н-ЯМР (200 МГц, CDCl3) δ: 0,14 (с, 3Н), 0,15 (с, 3Н), 0,98 (с, 9Н), 1,57 (с, 3Н), 1,61 (с, 3Н), 4,68 (д, 3Н), 5,8 (с, 1Н), 6,37 (т, 1Н), 6,89 (с, 1Н), 6,92 (д, 1Н), 7,08 (дв. д. 1Н), 7,45 (дв, д. 1Н), 7,65 (дв. д. 1Н).
П р и м е р 18 (соединение 160). Получение 6-циано-2,2-диметил- 4-(1,2-дигидро-2-оксо-3-гидроксиметил-1-пиридинил)-2Н- бензо(b)пирана.
В 9 мл метанола растворяют 877 мг 6-циано-2,2-диметил-4-(1,2- дигидро-2-оксо-3-трет-бутилдиметилсилилоксиметил-1-пири- динил)-2Н- бензо(b)пирана, при 0оС добавляют 2,2 мл 4 н.соляной кислоты в диоксане и оставляют на 1 ч при комнатной температуре. После прекращения реакции добавлением воды реакционную смесь экстра- гируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушат над безводным сульфатом натрия. Неорганические вещества отфильтровывают и фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток оцищают колоночной хроматографией с примерением в качестве элюирующего растворителя смеси метанол-хлористый метилен (1:20) и затем колоночной хроматографией на силикагеле с применением в качестве элюирующего растворителя смеси этилацетат-н-гексан (1:1). В результате получают 472 мг 6-циано-2,2-диметил-(1,2-дигидро-2- оксо-3-гидроксиметил-1-пиридинил)-2Н-бензо(b)пирана.
1Н-ЯМР (200 МГц, CDCl3) δ: 1,56 (с, 3Н), 1,63 (с, 3Н), 3,26 (т, 1Н), 4,53-4,73 (м, 2Н), 5,83 (с, 1Н), 6,34 (т, 1Н), 6,91 (с, 1Н), 6,94 (д, 1Н), 7,15 (д, 1Н), 7,45 (д, 1Н), 7,49 (м, 1Н).
П р и м е р 19. Получение транс-3-гидрокси-6-циано-3,4-дигидро- 2,2-диметил-4-(4-этоксикарбонил-1,2-дигидро-2-оксо-1-пи- ридинил)- 2Н-бензо(b)пирана.
К смеси 8,05 г 3,4-эпокси-3,4-дигидро-6-циано-2,2-диметил-2Н- бензо(b)пирана и 9,19 г 1,2-дигидро-2-оксо-4-метоксикарбонил- 1Н-пиридина при комнатной температуре добавляют 60 мл метанола и 2,59 мл пиридина и полученную смесь кипятят 12 ч. Затем реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении и остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле с применением в качестве элюирующего растворителя смеси этил-ацетат-н-гексан (1:2) и получением 8,93 г транс-3-гидрокси-6-циано-3,4-дигидро-2,2-диме- тил-4-(4-этоксикарбонил-1,2-дигидро-2-ок-со-1-пиридинил)- 2Н-бензо(b)пирана и в качестве побочного продукта 3,39 г транс- 3-гидрокси-6-циано-3,4-дигидро-2,2-диметил-4-[(4-этоксикарбонил- 2-пиридил)окси]-2Н-бензо(b)пирана.
1Н-ЯМР (200 МГц, CDCl3) δ: 1,37 (с, 3Н), 1,4 (т, 3Н), 1,57 (с, 3Н), 1,75 (м, 1Н), 3,87 (д, 1Н), 4,39 (к, 2Н), 6,33 (д, 1Н), 6,76 (дв. д. 1Н), 6,97 (д, 1Н), 7 (с, 1Н), 7,04 (м, 1Н), 7,28 (д, 1Н), 7,51 (дв. д. 1Н).
П р и м е р 20. Получение транс-3-метан-сульфонилокси-6-циано- 3,4-дигидро-2,2-диметил-4-4(4-этоксикарбонил-1,2-ди- гидро-2- оксо-1-пиридинил)-2Н-бензо(b)пирана.
В 7 мл безводного хлористого метилена растворяют 368 мг транс-3- гидрокси-6-циано-3,4-дигидро-2,2-диметил-4-(4-этоксикар- бонил-1,2- дигидро-2-оксо-1-пиридинил)-2Н-бензо(b)пирана примера 19, добавляют 4 мл раствора 607 мг триэтиламина в хлористом метилене, затем по каплям при 0оС добавляют 4 мл раствора 687 мг метансульфонилхлорида в безводном хлористом метилене и оставляют на 2 ч при комнатной температуре. После прекращения реакции добавлением воды реакционную смесь экстрагируют хлористым метиленом. Органический слой последовательно промывают 2 н.водным раствором соляной кислоты, насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушат над безводным сульфатом натрия. Неорганические вещества отфильтровывают и фильтрат концентрируют при пониженном давлении. В результате получено 446 мг транс-3-метан-сульфонилокси-6-циано-3,4-дигидро-2,2-ди- метил-4-(4-этоксикарбонил-1,2-дигидро-2- оксо-1-пиридинил)-2Н-бензо(b)пирана.
1Н-ЯМР (200 МГц, CDCl3) δ: 1,4 (т, 3Н), 1,43 (с, 3Н), 1,64 (с, 3Н), 2,92 (c, 3H), 4,39 (к, 2Н), 4,96 (д. 1Н), 6,66 (д, 1Н), 6,74 (дв. д. 1Н), 6,96 (д, 1Н), 7,01 (д, 1Н), 7,08 (м, 1Н), 7,32 (д, 1Н), 7,53 (дв. д. 1Н).
П р и м е р 21. Получение 6-циано-2,2-диметил-4-(4-этоксикарбонил-1,2-дигидро-2-оксо-1-пиридинил)-2Н-б ензо
В 8 мл безводного тетрагидрофурана растворяют 250 мг транс-3-метансульфонилокси-6-циано-3,4-дигидро-2,2-диметил-4- (4- этоксикарбонил-1,2-дигидро-2-оксо-1-пиридинил)-2Н-бензо(b)пирана примера 20, при комнатной температуре добавляют 112 мг трет-бутоксида калия и полученную смесь оставляют на 40 мин при той же температуре. Затем реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении, остаток растворяют в хлористом метилене, промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушат над безводным сульфатом магния. Неорганические вещества отфильтровывают и фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией на cиликагеле с применением в качестве элюирующего растворителя смеси этилацетат-н-гексан (1: 2). В результате получено 109 мг 6-циано-2,2-диметил-4-(4-этоксикарбонил-1,2-дигидро-2-оксо-1- пиридинил)-2Н-бензо(b)пирана.
1Н-ЯМР (200 МГц, CDC l3) δ 1,42 (м, 3Н), 1,57 (с, 3Н), 1,63 (с, 3Н), 4,42 (к, 2Н), 5,83 (с, 1Н), 6,78 (дв. д. 1Н), 6,9 (д, 1Н), 6,93 (д, 1Н), 7,22 (дв. д. 1Н), 7,31 (д, 1Н), 7,46 (дв. д. 1Н).
П р и м е р 22 (соединение 161). Получение 6-циано-2,2-диметил- 4-(1,2-дигидро-2-оксо-4-гидроксиметил-1-пиридинил)-2Н- бензо(b)пирана. В 4 мл безводного тетрагидрофурана растворяют 350 мг 6-циано- 2,2-диметил-4-(4-этоксикарбонил-1,2-дигидро-2-оксо-1-пи- ридинил)-2Н- бензо(b)примера 21, при комнатной температуре добавляют к раствору 0,5 мл 2М раствора боргидрида лития в тетрагидрофуране и оставляют на 1,5 ч при той же температуре. После прекращения реакции добавлением 0,2 М фосфатного буфера нерастворимые вещества переводят в растворимое состояние добавлением 2 н. водной соляной кислоты. Органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушат над безводным сульфатом натрия. Неорганические вещества отфильтровывают и фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Очисткой полученного остатка колоночной хроматографией на силикагеле с применением в качестве элюирующего растворителя смеси метанола с хлористым метиленом (1:20) получают 163 мг 6-циано-2,2-диметил-4-(1,2- дигидро-2-оксо-4-гидроксиметил-1-пириди- нил)-2Н-бензо(b)пирана.
П р и м е р 23 (соединение 127). Получение транс-3-гидрокси-6- циано-3,4-дигидро-2, 2 диметил 4 [1, 2- дигидро -2-оксо-4-(2-трет- бутилдиметилсилилоксиэтил)-1-пиридинил] 2Н -бензо(b)пирана.
В смеси 3,62 г 3,4-эпокси-3,4-дигидро-6-циано-2,2-диметил-2Н- бензо(b)пирана и 6,84 г 1,2-дигидро-2-оксо-4-(2-трет-бутил- диметилсилилоксиэтил)-1Н-пиридина при комнатной температуре добавляют 27 мл этанола и 1,17 мл пиридина и полученную смесь кипятят 9 ч. Затем реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении и после очистки остатка колоночной хроматографией на силикагеле с применением в качестве элюирующего растворителя смеси этилацетат-хлористый метилен (1:3) получают 4,22 г транс- 3-гидрокси-6-циано-3,4-дигидро-2,2-диметил-4-[1,2-дигидро-2- ок- со-4-(2-трет-бутилдиметилсилилоксиэтил)-1-пиридинил]-2Н-бензо(b) пирана и в качестве побочного продукта транс-3-гидрокси-6-циано-3,4-дигидро-2,2-диметил-4-[4- (2-трет-бутилдиметилсилилоксиэтил)-2-пи-ридилокси]-2Н-бензо(b)пирана.
1Н-ЯМР (200 МГц, CDCl3) δ: 0,04 (с, 6Н), 0,88 (с, 9Н), 1,36 (с, 3Н), 1,55 (с, 3Н), 2,69 (т, 2Н) 3,83 (д, 1Н), 3,85 (т, 2Н), 4,17 (д, 1Н), 6,22 (дв. д.1Н), 6,31 (д, 1Н), 6,54 (с, 1Н), 6,79 (д, 1Н), 6,97 (д, 1Н), 7,09 (м, 1Н), 7,5 (дв. д.1Н).
П р и м е р 24 (соединение 190). Получение 6-циано-2,2-диметил- 4-(1,2-дигидро-2-оксо-4-винил-1-пиридинил)-2Н-бензо(b)пи- рана.
В 105 мл безводного тетрагидрофурана растворяют 3,18 г транс-3- гидрокси-6-циано-3,4-дигидро-2,2-диметил-4-(1,2-дигидро-2-оксо- 4-(2-трет-бутилдиметилсилилоксиэтил)-1-пиридинил)-2Н-бензо(b)пирана примера 23, к полученному раствору при комнатной температуре добавляют 0,28 г 60%-ного гидрида натрия в масле и кипятят один час. После прекращения реакции добавлением воды реакционную смесь экстрагируют эфиром. Органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушат над безводным сульфатом натрия. Неорганические вещества отфильтровывают и фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Очисткой полученного остатка колоночной хроматографией на силикагеле с применением в качестве элюирующего растворителя смеси этилацетата-хлористый метилен (1:4) получают 2,01 г 6-циано-2,2-диметил-4-(1,2-дигидро-2-оксо-4-винил-1-пиридинил)-2Н-бе- нзо(b)пирана.
1Н-ЯМР (200 МГц, CDCl3) δ: 1,57 (с, 3Н), 1,62 (с, 3Н), 5,61 (д, 1Н), 5,85 (с. 1Н), 5,96 (д, 1Н), 6,49 (дв, д. 1Н), 6,56 (д, 1Н), 6,62 (дв, д. 1Н), 6,92 (д, 1Н), 6,96 (д, 1Н), 7,19 (д, 1Н), 7,46 (дв. д. 1Н).
П р и м е р 25 (соединение 191). Получение 6-циано-2,2-диметил- 4-(1,2-дигидро-2-оксо-4-формил-1-пиридинил)-2Н-бензо(b) пирана.
В 200 мл безводного хлористого метилена растворяют 3,84 мл оксалилхлорида, полученный раствор охлаждают от -50 до -60оС, по каплям прибавляют 6,24 мл диметилсульфоксида и перемешивают при той же температуре 5 мин. Затем в течение 25 мин при той же температуре добавляют 200 мл раствора, содержащего 12,3 г 6-циано-2,2-диметил-4-(1,2-дигидро-2-оксо-4-гидроксиметил-1- пиридинил)-2Н-бензо(b)пирана прмера 9 (или примера 22) в безводном хлористом метилене, и оставляют при той же температуре на 20 мин. После добавления к реакционной смеси 27,9 мл триэтиламина и перемешивания 10 мин при той же температуре смесь медленно нагревают до комнатной температуры. После перемешивания смеси при комнатной температуре еще один час реакцию прекращают добавлением воды и реакционную смесь экстрагируют хлористым метиленом. Органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушат над безводным сульфатом натрия. Неорганические вещества отфильтровывают и фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле с применением в качестве элюирующего растворителя смеси метанол-хлористый метилен (1:30), В результате получено 12,2 г 6-циано-2,2-диметил-4-(1,2-дигидро-2-оксо-4-формил-1-пиридинил)- 2Н-бензо(b)пирана.
1Н-ЯМР (200 МГц, CDCl3) δ: 1,58 (с, 3Н), 1,63 (с, 3Н), 5,84 (с, 1Н), 6,7 (дв. д. 1Н) 6,92 (д, 1Н), 6,94 (д, 1Н), 7,12 (д, 1Н), 7,29 (д, 1Н), 7,47 (дв. д. 1Н), 9,97 (с, 1Н).
П р и м е р 26. Получение 6-циано-2,2-диметил-4-[1,2-дигидро- 2-оксо-4-(1-гидрокси-2-триметилсилил)-этил-1-пиридинил]-2Н-бензо(b) пирана.
В 15 мл безводного тетрагидрофурана растворяют 919 мг 6-циано- 2,2-диметил-4-(1,2-дигидро-2-оксо-4-формил-1-пиридинил) -2Н-бензо(b) пирана, затем при 0оС добавляют 1 М раствор триметилсилилмагнийхлорида в эфире (30,6 мл) и оставляют на один час при комнатной температуре. После прекращения реакции добавлением насыщенного водного раствора аммонийхлорида реакционную смесь экстрагируют этилацетатом, органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушат над сульфатом магния. Неорганические вещества отфильтровывают и фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле с применением в качестве элюирующего растворителя смеси этилацетат-хлористый метилен (1: 3). В результате получено 883 мг 6-циано-2,2-диметил-4-[1,2-дигидро-2-оксо-4-(1-гидрок- си-2-триметилсилил)-этил-1-пиридинил] 2Н- бензо(b)пирана.
1Н-ЯМР (200 МГц, CDCl3) δ: 0,09 (д, 9Н), 1,06-1,22 (м, 2Н), 1,56 (с, 3Н), 1,62 (с, 3Н), 2,17 (д, 1Н), 4,72 (м, 1Н), 5,78 (д, 1Н), 6,34 (дв, т, 1Н), 6,59 (с, 1Н), 6,89 (д, 1Н), 6,92 (м, 1Н), 7,13 (д, 1Н), 7,44 (дв. д. 1Н).
П р и м е р 27 (соединение 190). Получение 6-циано-2,2-диметил- 4-(1,2-дигидро-2-оксо-4-винил-1-пиридинил)-2Н-бензо(b)пи- рана.
В 22 мл безводного тетрагидрофурана растворяют 875 мг 6-циано-2,2-диметил-4-[1,2-дигидро-2-оксо-4-(1-гидрокси-2-триме-тилcилилэтил )-1-рана, примера 26 к раствору при комнатной температуре добавляют 89 мг 60%-ного гидрида натрия в масле и оставляют при той же температуре на 4 ч. После прекращения реакции добавлением 0,2 М фосфатного буфера реакционную смесь экстрагируют этилацетатом. Органический слой последовательно промывают водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушат над безводным сульфатом магния. Неорганические вещества отфильтровывают и фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле с применением в качестве элюирующего растворителя смеси этилацетат-хлористый метилен (1:10). В результате получено 493 мг 6-циано-2,2-диме- тил-4-(1,2-дигидро-2- оксо-4-винил-1-пиридинил)-2Н-бензо(b)пиран.
П р и м е р 28 (соединение 163). Получение 6-циано-2,2-диметил- [1,2-дигидро-2-оксо-4-(1-гидроксиэтил)-1-пиридинил]-2Н-бензо(b)пирана.
В 4 мл безводного тетрагидрофурана растворяют 355 мг 6-циано-2,2-диметил-4-(1,2-дигидро-2-оксо-4-формил-1-пиридинил) 2Н-бензо(b)пирана примера 25, затем при 0оС добавляют 1,73 мл 0,94 М раствора метилмагнийбромида и реакцию проводят сначала 50 мин при той же температуре и еще 20 мин при комнатной температуре. После прекращения реакции добавлением насыщенного водного раствора хлорида аммония реакционную смесь экстрагируют этилацетатом, органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида и сушат над безводным сульфатом натрия. Неорганические вещества отфильтровывают и фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле с применением в качестве элюирующего растворителя смеси хлористый метилен-этилацетат (1:1). В результате получено 281 мг 6-циано-2,2-диметил-4-[1,2-дигидро-2- оксо-4-(1-гидроксиэтил)-1-пири- динил]-2Н-бензо(b)пирана.
1Н-ЯМР (200 МГц, CDCL3) δ: 1,5 (дв. д. 3Н), 1,56 (с, 3Н), 1,62 (с, 3Н), 2,42 (дв. д. 1Н), 4,76 (м, 1Н), 5,8 (с, 1Н), 6,34 (два дв. д. 1Н), 6,9 (д, 1Н), 6,94 (д, 1Н), 7,14 (д, 1Н), 7,45 (дв. д. 1Н).
П р и м е р 29 (соединение 183). Получение 6-циано-2,2-диметил- 4-[1,2-дигидро-2-оксо-4-(1-метансульфонилоксиэтил)-1-пири- динил] 2Н-бензо(b)пирана.
В 3 мл пиридина растворяют 276 мг 6-циано-2,2-диметил-4-[1,2- дигидро-2-оксо-4-(1-гидроксиэтил)-1-пиридинил] -2Н-бензо(b) пирана примера 28, затем при 0оС добавляют 3 мл раствора, содержащего 224 мг ангидрида метансульфоновой кислоты в безводном хлористом метилене, и оставляют 1 ч при той же температуре. После прекращения реакции добавлением воды реакционную смесь экстрагируют хлористым метиленом. Органический слой последовательно промывают 2 н. соляной кислотой, водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушат над безводным сульфатом натрия. Неорганические вещества отфильтровывают и фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле с применением в качестве элюирующего растворителя смеси метанол-хлористый метилен (1:30). В результате получено 336 мг 6-циано-2,2-диметил-4-[1,2-дигидро- 2-оксо-4-(1-метансуль- фонилоксиэтил)-1-пиридинил]-2Н-бензо(b)пирана.
1Н-ЯМР (200 МГц, CDCl3) δ: 1,57 (с, 3Н), 1,61 (с, 3Н), 1,73 (д, 3Н), 3,08 (д, 3Н), 5,59 (к, 1Н), 5,8 (д, 1Н), 6,3 (два дв. д. 1Н), 6,64 (д, 1Н), 6,91 (д, 1Н), 6,96 (д, 1Н), 7,26 (с, 1Н), 7,46 (дв. д. 1Н).
П р и м е р 30 (соединение 72). Получение 6-циано-2,2-диметил-4- [1,2-дигидро-2-оксо-4-(1-нитроксиэтил)-1-пиридинил]-2Н-бензо(b)пирана.
В 3,5 мл безводного толуола растворяют 343 мл 6-циано-2,2-диметил-4-[1,2-дигидро-2-оксо-4-(1-метансульфонилоксиэтил)-1-пи- ридинил] 2Н-бензо(b)пирана примера 29, к раствору при комнатной температуре добавляют 782 мг тетра-н-бутиламмонийнитрата и полученую смесь нагревают 3 ч при 90оС. После прекращения реакции добавлением ледяной воды реакционную смесь экстрагируют этилацетатом. Органический слой последовательно промывают водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушат над безводным сульфатом натрия. Неорганические вещества отфильтровывают и фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле с применением в качестве элюирующего растворителя смеси этилацетата с хлористым метиленом (1:20). В результате получено 252 мг 6-циано- 2,2-диметил-4-[1,2-дигидро-2-оксо-4-(1-нит- роксиэтил)-1-пиридинил] 2Н-бензо(b)пирана.
1Н-ЯМР (200 МГц, CDCl3) δ: 1,56 (с, 3Н), 1,62 (с, 3Н), 1,66 (дв.д. 3Н), 5,76 (к, 1Н), 5,81 (с, 1Н), 6,26 (два дв. д. 1Н), 6,62 (м, 1Н), 6,91 (д, 1Н), 6,97 (д. 1Н), 7,2 (дв. д. 1Н), 7,46 (дв. д. 1Н).
ИК (KBr): 2310, 1670, 1630, 1590, 1275 см-1.
П р и м е р 31. Получение 6-циано-2,2-диметил-4-[1,2-дигидро-2- оксо-4-(1-гидрокси-2-этоксикарбонилэтил)-1-пиридинил]-2Н-бензо(b) пирана.
В 40 мл безводного тетрагидрофурана расторяют 3,64 мл диизопропиламина и полученный раствор охлаждают до 0оС. После прикапывания к раствору 15,4 ммл 1,62 М раствора н-бутиллития в н-гексане и перемешивания полученной смеси 10 мин при той же температуре реакционную смесь охлаждают до -78оС и перемешивают 20 мин. Затем по каплям прибавляют 2,34 мл этилацетата и перемешивают 30 мин при -78оС. Затем при той же температуре в течение 55 мин прибавляют 160 мл раствора безводного тетрагидрофурана, содержащего 6,13 г 6-циано-2,2-диметил-4- [1,2-дигидро-2-оксо-4-формил-1-пиридинил)-2Н-бензо(b)пирана, и полученную смесь сначала 1 ч выдерживают при -78оС, затем 30 мин при 0оС и наконец 30 мин при комнатной температуре. После прекращения реакции добавлением 0,2 М фосфатного буфера реакционую смесь экстрагируют этилацетатом. Органический слой последовательно промывают 2 н. водной соляной кислотой, водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушат над безводным сулфатом натрия. Неорганические вещества отфильтровывают и фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле с применением в качестве элюирующего растворителя смеси этилацетат-н-гексан (3: 1). В результате получено 5,88 г 6-циано- 2,2-диметил-4-[1,2-дигидро-2-оксо-(1-гидрокси-2-этоксикарбонилэтил)- 1-пиридинил]-2Н-бензо(b)пирана.
1Н-ЯМР (200 МГц, CDCl3) δ: 1,31 (т, 3Н), 1,56 (с, 3Н), 1,62 (с, 3Н), 2,71-2,79 (м, 2Н), 3,68 (м, 1Н), 4,23 (к, 2Н), 5 (дв. д. 1Н), 5,8 (с, 1Н), 6,36 (дв. д, 1Н), 6,66 (с, 1Н), 6,9 (д, 1Н), 6,94 (д, 1Н), 7,15 (д, 1Н), 7,45 (дв. д. 1Н).
П р и м е р 32. Получение 6-циано-2,2-диметил-4-[1,2-дигидро-2- оксо-4-(1-фенокситиокарбонилокси-2-этоксикарбонил)-1- пиридинил] 2Н-бензо(b)пирана.
В 10 мл ацетонитрила растворяют 314 мг 6-циано-2,2-диметил-4- [1,2-дигидро-2-оксо-4-(1-гидрокси-2-этоксикарбонилэтил)-1-пиридинил] -2Н-бенз о(b)примера 31, затем при комнатной температуре добавляют 195 мг 4-диметиламинопиридина и 0,17 мл фенокситиокарбонилхлорида и полученную смесь оставляют на 19,5 ч при той же температуре. После прекращения реакции добавлением 0,1 М водного раствора гидрокарбоната натрия реакционную смесь экстрагируют этилацетатом. Органический слой последовательно промывают водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушат над безводным сульфатом натрия. Неорганические вещества отфильтровывают и фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле с применением смеси этилацетата с н-гексаном. В результате получено 77 мг 6-циано-2,2-диметил-4-[1,2-дигидро-2-оксо-4-(1- фенокситиокарбонилокси-2-этоксикарбон- илэтил)-1-пиридинил]-2Н- бензо(b)пирана и в качестве побочного продукта 20 мг 6-циано-2,2- диметил-4-[1,2-дигидро-2-оксо-4-(2-этоксикарбонилэтенил)-1-пиридинил]-2Н-бен зо(b)пирана.
1Н-ЯМР (200 МГц, CDCl3) δ: 1,32 (т, 3Н), 1,56 (с, 3Н), 1,62 (с, 3Н), 3,05 (два дв, д. 2Н), 4,24 (к. 2Н), 5,82 (с, 1Н), 6,34 (д, 1Н), 6,46 (м, 1Н), 6,72 (с, 1Н), 6,91 (д, 1Н), 6,97 (т, 1Н), 7,1 (с, 1Н), 7,14 (с, 1Н), 7,19 (дв. д. 1Н), 7,32 (д, 1Н), 7,4 (с, 1Н), 7,43 (с, 1Н), 7,46 (дв. д. 1Н).
П р и м е р 33. Получение 6-циано-2,2-диметил-4-[1,2-дигидро- 2-оксо-4-(2-этоксикарбонилэтил)-1-пиридинил]-2Н-бензо(b)пи- рана.
В 3 мл безводного толуола растворяют 73 мг 6-циано-2,2-диметил- 4-[1,2-дигидро-2-оксо-(1-фенокситиокарбонилокси-2-эток- сикарбонилэтил)-1-пиридинил] -2Н-бензо(b) пирана примера 32, затем к раствору при комнатной температуре добавляют 45 мг 2,2-азобисиизобутиронитрила и 80 мг три-н-бутиллитий гидрида и полученную смесь нагревают 30 мин при 90оС. По окончании реакции смесь непосредственно очищают колоночной хроматографией на силикагеле и получают 42 мг 6-циано-2,2-диметил-4-[1,2-дигидро-2- оксо-4-(2-этоксикарбонил)-1-пиридинил]-2Н-бензо(b)пирана.
1Н-ЯМР (200 МГц, CDCl3) δ: 1,29 (т, 3Н), 1,56 (с, 3Н), 1,61 (с, 3Н), 2,67 (т, 2Н), 2,86 (т, 2Н), 4,18 (к, 2Н), 5,78 (с, 1Н), 6,17 (дв. д. 1Н), 6,47 (д, 1Н), 6,9 (д, 1Н), 6,95 (д, 1Н), 7,07 (д, 1Н), 7,44 (дв. д. 1Н).
П р и м е р 34. Получение 6-циано-2,2-диметил-4-[1,2-дигидро- 2-оксо-4-(3-гидроксипропил)-1-пиридинил]-2Н-бензо(b)пира- на.
В 6 мл диоксана растворяют 617 мг 6-циано-2,2-диметил-4-[1,2- дигидро-2-оксо-4-(2-этоксикарбонилэтил)-1-пиридинил] -2Н-бен- зо(b) пирана примера 33, затем добавляют 16 мл водного раствора, содержащего 617 мл боргидрида натрия, и проводят реакцию сначала 1,5 ч при комнатной температуре и затем 1 ч при 60оС. После прекращения реакции добавлением 20 мл 2 М водной соляной кислоты реакционную смесь экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушат над безводным сульфатом магния. Неорганические вещества отфильтровывают и фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле с применением в качестве элюирующего растворителя смеси метано- хлористый метилен (1:10). В результате получено 493 мг 6-циано-2,2-диметил-4-[1,2-дигидро-2-оксо-4-(3-гидроксипропил)-1- пиридинил] -2Н-бензо(b)пирана.
1Н-ЯМР (200 МГц, CDCl3) δ: 1,56 (с, 3Н), 1,62 (с, 3Н), 1,76 (м, 1Н), 1,83-1,99 (м, 2Н), 2,64 (т, 2Н), 3,73 (т, 2Н), 5,79 (с, 1Н), 6,18 (дв. д. 1Н), 6,49 (с, 1Н), 6,9 (д, 1Н), 6,96 (д, 1Н), 7,07 (д, 1Н), 7,44 (дв, д. 1Н).
П р и м е р 35. Получение 6-циано-2,2-диметил-4-[1,2-дигидро- 2-оксо-4-(3-метансульфонилоксипропил)-1-пиридинил]-2Н-бензо(b)пирана.
В 4 мл пиридина растворяют 387 мг 6-циано-2,2-диметил-4-[1,2- дигидро-2-оксо-4-(3-гидроксипропил)-1-пиридинил] -2Н-бензо (b)пирана примера 34 (или примера 41), к полученному раствору при 0оС по каплям прибавляют 4 мл раствора 301 мг ангидрида метансульфоновой кислоты в безводном хлористом метилене и реакционную смесь оставляют на 30 мин при той же температуре. После прекращения реакции добавлением воды реакционную смесь экстрагируют хлористым метиленом. Органический слой последовательно промывают 2 н. соляной кислотой, водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушат над безводным сульфатом магния. Неорганические вещества отфильтровывают и фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Очисткой остатка колоночной хроматографией на силикагеле с применением в качестве элюирующего растворителя смеси метанол-хлористый метилен (1: 15) получают 403 мг 6-циано-2,2-диметил-4-[1,2-дигидро-2-оксо-4-(3-метансульфонил)-1-пиридинил]- 2Н-б
1Н-ЯМР (200 МГц, CDCl3) δ 1,56 (c, 3Н), 1,62 (с, 3Н), 2,04-2,21 (м, 2Н), 2,68 (т, 2Н), 3,06 (с, 3Н), 4,32 (т, 2Н), 5,8 (с, 1Н), 6,16 (дв. д. 1Н), 6,48 (д, 1Н), 6,9 (д, 1Н), 6,95 (д, 1Н), 7,1 (д, 1Н), 7,45 (дв. д, 1Н).
П р и м е р 36 (соединение 77). Получение 6-циано-2,2-диметил- 4-[1,2-дигидро-2-оксо-4-(3-нитроксипропил)-1-пиридинил]-2Н-бензо(b) пирана.
В 8 мл безводного толуола растворяют 396 мг 6-циано-2,2-диметил- 4-[1,2-дигидро-2-оксо-4-(3-метансульфонилоксипропил)-1-пиридинил] 2Н-бензо(b)пирана примера 35, к раствору при комнатной температуре добавляют 873 мг тетра-н-бутиламмонийнитрата и реакционную смесь нагревают 2 ч при 90оС. После прекращения реакции добавлением ледяной воды реакционную смесь экстрагируют этилацетатом. Органический слой последовательно промывают водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушат над безводным сульфатом натрия. Неорганические вещества отфильтровывают и фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией с применением в качестве элюирующего растворителя смеси этилацетат-хлористый метилен (1:10). В результате получено 333 мг 6-циано-2,2- диметил-4-[1,2-дигидро-2-оксо-4-(3-нитроксипропил)-1-пиридинил] 2Н-бензо(b)пирана.
1Н-ЯМР (200 МГц, CDCl3) δ: 1,56 (с, 3Н), 1,62 (с, 3Н), 2,02-2,19 (м, 2Н), 2,66 (т, 2Н), 4,55 (т, 2Н), 5,8 (с, 1Н), 6,14 (дв. д. 1Н), 6,46 (с, 1Н), 6,9 (д, 1Н), 6,95 (д, 1Н), 7,1 (д, 1Н), 7,45 (дв. д. 1Н).
ИК (КВr): 2310, 1670, 1630, 1595, 1280 см-1.
П р и м е р 37. Получение 6-циано-2,2-диметил-4-[1,2- дигидро-2-оксо-4-(1,3-дигидроксипропил)-1-пиридинил]-2Н-бензо(b) пирана.
В 50 мл диоксана растворяют 3,87 г 6-циано-2,2-диметил-4-[1,2- дигидро-2-оксо-4-(1-гидрокси-2-этоксикарбонилэтил)-1-пири- динил] 2Н-бензо(b)пирана примера 31, затем при комнатной температуре добавляют 50 мл водного раствора, содержащего 3,71 г боргидрида натрия, и оставляют на 1 ч при той же температуре. После прекращения реакции добавлением 100 мл 2М водной соляной кислоты реакционную смесь экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушат над безводным сульфатом магния. Неорганические вещества отфильтровывают и фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле с применением в качестве элюирующего растворителя смеси метанол-хлористый метилен. В результате получено 2,32 г 6-циано-2,2-диметил-4-[1,2-диметил-2-оксо-4-(1,3-дигидроксипропил)- 1-пиридинил] -2Н-бензо(b)пирана.
1Н-ЯМР (200 МГц, CDCl3) δ: 1,56 (с, 3Н), 1,62 (с, 3Н), 1,82-2,01 (м, 2Н), 3,24 (м, 1Н), 3,78-3,99 (м, 2Н), 4,49 (м, 1Н), 4,83 (м, 1Н), 5,82 (с, 1Н), 6,37 (два дв. д. 1Н), 6,69 (д, 1Н), 6,9 (д, 1Н), 6,92 (д, 1Н), 7,17 (д, 1Н), 7,45 (дв. д. 1Н).
П р и м е р 38. Получение 6-циано-2,2-диметил-4-[1,2-дигидро- 2-оксо-4-(1-гидрокси-3-трет-бутилдиметилсилилоксипропил)-1- пиридинил] -2Н-бензо(b)пирана.
В 15 мл безводного хлористого метилена растворяют 1,06 г 6-циано-2,2-диметил-4-[1,2-дигидро-2-оксо-4-(1,3-дигидрокси- пропил)-1-пиридинил]-2Н-бензо(b)пирана примера 38, к полученному раствору добавляют при 0оС 0,46 мл триэтиламина и 6 мл раствора, содержащего 0,48 г трет-бутилдиметилхлорида в безводном хлористом метилене, и полученную смесь оставляют на 8 ч при комнатной температуре. После прекращения реакции добавлением 0,2 М фосфатного буфера реакционную смесь экстрагируют хлористым метиленом. Органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушат над безводным сульфатом натрия. Неорганические вещества отфильтровывают и фильтрат концентрируют при пониженном давлении. В результате получено 1,46 г 6-циано-2,2-диметил-4-[1,2-дигидро-2-оксо-4-(1-гидрокси-3-трет- бутилдиметилсилилоксипропил)-1-пиридинил]-2Н-бензо(b)пира-на.
1Н-ЯМР (200 МГц, CDCl3) δ: 0,13 (с, 6Н), 0,94 (с, 9Н), 1,56 (с, 3Н), 1,62 (с, 3Н), 1,89-2,05 (м, 2Н), 3,95 (дв. т, 2Н), 4,19 (дв. д. 1Н), 4,84 (м, 1Н), 5,8 (с, 1Н), 6,36 (два дв. д. 1Н), 6,65 (д, 1Н), 6,9 (д, 1Н), 6,96 (д, 1Н), 7,12 (дв. д. 1Н), 7,45 (дв. д. 1Н).
П р и м е р 39. Получение 6-циано-2,2-диметил-4-[1,2-дигидро-2- оксо-4-(1-фенокситиокарбонилокси-3-трет-бутилдиметил-силилоксипропил)-1-пири дини
В 30 мл безводного ацетонитрила растворяют 1,46 г 6-циано-2,2-диметил-4-[1,2-дигидро-2-оксо-4-(1-гидрокси-3- трет-бутилди- метилсилилоксипропил)-1-пиридинил] -2Н-бензо(b) пирана примера 33, к полученному раствору при комнатной температуре добавляют 0,73 г 4-диметиламинопиридина и 0,79 мл фенокситиокарбонилхлорида и реакционную смесь оставляют на 6 ч при той же температуре. После прекращения реакции добавлением 0,1 М водного раствора гидрокарбоната натрия реакционную смесь экстрагируют эфиром. Органический слой последовательно промывают водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушат над безводным сульфатом натрия. Неорганические вещества отфильтровывают и фильтрат конценртрируют при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле с применением в качестве элюирующего растворителя смеси этилацетата с н-гексаном. В результате получено 1,2 г 6-циано-2,2-диметил-4-[1,2-дигидро-2-оксо-4-(1-фе-нокситиокаронил- окси-3-трет-бутилдиметилсилилоксипропил)-1-пиридинил] -2Н- бензо(b) пирана. 1Н-ЯМР (200 МГц, CDCl3) δ: 0,11 (с, 6Н), 0,94 (с, 9Н), 1,57 (с, 3Н), 1,62 (с, 3Н), 2,02-2,35 (м, 2Н), 3,69-3,94 (м, 2Н), 5,82 (с, 1Н), 6,19 (м, 1Н), 6,3 (два дв. д. 1Н), 6,68 (с, 1Н), 6,91 (д, 1Н), 6,99 (т, 1Н), 6,99 (т, 1Н), 7,1 (с, 1Н), 7,14 (с, 1Н), 7,18 (д, 1Н), 7,32 (д, 1Н), 7,4 (с, 1Н), 7,43 (с, 1Н), 7,46 (дв. д. 1Н).
П р и м е р 40. Получение 6-циано-2,2-диметил-4-[1,2-дигидро-2- оксо-4-(3-трет-бутилдиметилсилилоксипропил)-1-пириди- нил]-2Н- бензо(b)пирана.
В 40 мл безводного толуола растворяют 1,2 г 6-циано-2,2-диметил- 4-[1,2-дигидро-2-оксо-4-(1-фенокситиокарбонилокси-3-трет-бутилдиметилсилокси проппримера 39, к полученному раствору при комнатной температуре добавляют 0,66 г 2,2-азобисизо- бутиронитрила и 1,16 г три-н-бутилоловогидрида и реакционную смесь нагревают 30 мин при 100оС. По окончании реакции реакционную смесь непосредственно очищают колоночной храматографией на силикагеле с применением в качестве элюирующего растворителя смеси этилацетата с н-гексаном (1: 1). В результате получено 0,83 г 6-циано-2,2-диметил-4-[1,2-дигидро-2-оксо-4-(3- трет-бутилметилсилилоксипропил)-1-пири- динил] -2Н-бензо(b)пирана.
1Н-ЯМР (200 МГц, CDCl3) δ: 0,08 (с, 6Н), 0,92 (с, 9Н), 1,56 (с, 3Н), 1,62 (с, 3Н), 1,77-1,94 (м, 2Н), 2,6 (т, 2Н), 3,7 (т, 2Н), 5,78 (с, 1Н), 6,16 (дв, д. 1Н), 6,47 (с, 1Н), 6,89 (д, 1Н), 6,96 (д, 1Н), 7,05 (д, 1Н), 7,44 (дв. д. 1Н).
П р и м е р 41. Получение 6-циано-2,2-диметил-4-[1,2-дигидро-2- оксо-4-(3-гидроксипропил)-1-пиридинил]-2Н-бензо(b)пи- рана.
В 7,5 мл метанола растворяют 819 мг 6-циано-2,2-диметил-4-[1,2- дигидро-2-оксо-4-(3-трет-бутилдиметилсилилоксипропил)-1-пиридинил] 2Н-бензо(b)пирана примера 40, к полученному раствору при 0оС добавляют 1,9 мл 4 н. соляной кислоты в диоксане и реакционную смесь оставляют на 30 мин при комнатной температуре. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении, остаток смешивают с этилацетатом и водой и продукт экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушат над безводным сульфатом натрия. Неорганические вещества отфильтровывают и фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле с применением в качестве элюирующего растворителя смеси метанол-хлористый метилен (1:10). В результате получено 577 мг 6-циано-2,2-диметил-4-[1,2-дигидро-2-оксо-4-(3-гидроксипропил)-1- пиридинил]-2Н-бензо(b)пирана.
П р и м е р 42. Получение 6-циано-2,2-диметил-4-[1,2- дигидро-2-оксо-4-(1,3-бисметансульфонилоксипропил)-1- пиридинил]-2Н-бензо(b)пирана.
В 8 мл пиридина растворяют 0,71 г 6-циано-2,2-диметил-4- [1,2-дигидро-2-оксо-4-(1,3-дигидроксипропил)-1-пиридинил] 2Н-бензо(b)пиран примера 37, к полученному раствору при 0оС добавляют 8 мл раствора, содержащего 1,05 г ангидрида метансульфоной кислоты в безводном хлористом метилене, и реакционную смесь оставляют на один час при той же температуре. После прекращения реакции добавлением воды реакционную смесь экстрагируют хлористым метиленом. Органический слой последовательно промывают 2 н. соляной кислотой, водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушат над безводным сульфатом магния. Неорганические вещества отфильтровывают и фильтрат концентрируют при пониженном давлении. В результате получено 1,03 г 6-циано-2,2-диметил-4-[1,2-дигидро-2-оксо-4- (1,3-бисметансульфонилоксипропил)-1-пи-ридинил]-2Н-бензо(b)пирана.
1Н-ЯМР (200 МГц, CDCl3) δ: 1,57 (с, 3Н), 1,61 (с, 3Н), 2,3-2,45 (м, 2Н), 3,11 (с, 3Н), 3,12 (с, 3Н), 4,43 (т, 2Н), 5,61 (т, 1Н), 5,82 (д, 1Н), 6,29 (два дв. д. 1Н), 6,68 (дв, д. 1Н), 6,92 (д, 1Н), 6,96 (д, 1Н), 7,23 (дв, д. 1Н), 7,46 (дв. д. 1Н).
П р и м е р 43 (соединение 91). Получение 6-циано-2,2-диметил-4- [1,2-дигидро-2-оксо-4-(1,3-динитроксипропил)-1-пириди- нил]-2Н-бензо(b) пирана.
В 12 мл безводного толуола растворяют 1,03 г 6-циано-2,2-диметил- 4-[1,2-дигидро-2-оксо-4-(1,3-бисметансульфонилоксипро-пил)-1- пиридинил]-2Н-бензо(b)пирана примера 35, добавляют при комнатной температуре 5,48 г тетра-н-бутиламмонийнитрата и полученную смесь нагревают 4 ч при 90оС. После прекращения реакции добавлением ледяной воды реакционную смесь экстрагируют этилацетатом. Органический слой последовательно промывают водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушат над безводным сульфатом натрия. Неорганические вещества отфильтровывают и фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле с применением в качестве элюирующего растворителя смеси этилацетат-хлористый метилен (1: 20). В результате получено 0,15 г 6-циано-2,2-диметил-4-[1,2-дигидро-2-оксо-4-(1,3-динитроксипропил)- 1-пиридинил]-2Н-бензо(b)пирана.
1Н-ЯМР (200 МГц, CDCl3) δ: 1,57 (с, 3Н), 1,61 (с, 3Н), 2,23-2,45 (м, 2Н), 4,54-4,74 (м, 2Н), 5,68-5,8 (м, 1Н), 5,82 (с, 1Н), 6,25 (два дв. д. 1Н), 6,67 (с, 1Н), 6,92 (д, 1Н), 6,96 (д, 1Н), 7,22 (с, 1Н), 7,47 (дв. д, 1Н).
ИК (KBr): 2310, 1670, 1640, 1600, 1275 см-1.
П р и м е р 44. Получение 6-циано-2,2-диметил-4-[1,2-дигидро- 2-оксо-4-(1-гидрокси-4-п-метоксибензилоксибутил)-1-пири-динил] 2Н-бензо(b)пирана.
К раствору реактива Гриньяра, полученному из 0,19 г магния и 1,94 г 1-бром-3-п-метоксибензилоксипропана в 5 мл безводного тетрагидрофурана, при 0оС добавляют 40 мл раствора безводного тетрагидрофурана, содержащего 10,53 г 6-циано-2,2-диметил-4-(1,2- дигидро-2-оксо-4-формил-1-пири- динил)-2Н-бензо(b)пирана примера 25, и полученную смесь сначала выдерживают 10 мин при той же температуре и затем один час при комнатной температуре. После прекращения реакции добавлением насыщенного водного раствора аммонийхлорида реакционную смесь экстрагируют с этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушат над безводным сульфатом натрия. Неорганические вещества отфильтровывают и фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией с применением в качестве элюирующего растворителя смеси этилацетат-хлористый метилен (1: 1). В результате получено 1,043 г 6-циано-2,2-диметил- 4-[1,2-дигидро-2-оксо-4-(1-гидрокси-4-п-метоксибензилоксибутил)-1- пири- динил] -2Н-бензо(b)пирана.
1Н-ЯМР (200 МГц, CDCl3) δ: 1,56 (с, 3Н), 1,61 (с, 3Н), 1,75-1,88 (м, 4Н), 1,92 (м, 1Н), 3,55 (т, 2Н), 3,81 (с, 3Н), 4,5 (с, 2Н), 4,52-4,63 (м, 1Н), 5,78 (д, 1Н), 6,31 (дв, д. 1Н), 6,62 (с, 1Н), 6,9 (д, 1Н), 6,9 (д, 2Н), 6,93 (дв. д. 1Н), 7,1 (д, 1Н), 7,28 )д, 2Н), 7,44 (дв. д. 1Н).
П р и м е р 45. Получение 6-циано-2,2-диметил-4-[1,2-дигидро-2- оксо-4-(1-фенокситиокарбонилокси-4-п-метоксибензилок-сибутил)-1- пиридинил]-2Н-бензо(b)пирана.
В 30 мл безводного ацетонитрила растворяют 1,42 г 6-циано-2,2- диметил-4-[1,2-дигидро-2-оксо-4-(1-гидрокси-4-п-метокси-бензилоксибутил)-1-п ирид(b)пирана примера 44, к полученному раствору при комнатной температуре добавляют 1,5 г 4-диметиламинопиридина и 0,81 мл фенокситиокарбонилхлорида и оставляют при той же температуре на 8 ч. После прекращения реакции добавлением 0,1 М водного раствора гидрокарбоната натрия реакционную смесь экстрагируют эфиром. Органический слой последовательно промывают водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушат над безводным сульфатом натрия. Неорганические вещества отфильтровывают и фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток офищают колоночной хроматографией на силикагеле с применением в качестве элюирующего растворителя смеси этилацетата с н-гексаном (1:2). В результате получено 1,61 г 6-циано-2,2-диметил-4-[1,2-дигидро-2-оксо-4-(1- фенокситио- карбонилокси-4-п-метоксибензилоксибу- тил)-1-пиридинил] 2Н-бензо(b)пирана.
1Н-ЯМР (200 МГц, CDCl3) δ: 1,56 (с, 3Н), 1,61 (с, 3Н), 1,72-1,89 (м, 2Н), 2,06-2,22 (м, 2Н), 3,54 (т, 2Н), 3,8 (с, 3Н), 4,46 (с, 2Н), 5,81 (с, 1Н), 6,09 (дв. д. 1Н), 6,26 (дв. д. 1Н), 6,65 (с, 1Н), 6,86-6,94 (м, 3Н), 6,98 (т, 1Н), 7,08-7,18 (м, 3Н), 7,28-7,35 (м, 2Н), 7,38-7,49 (м, 4Н).
П р и м е р 46. Получение 6-циано-2,2-диметил-4-[1,2-дигидро-2- оксо-4-(4-п-метоксибензилоксибутил)-1-пиридинил]-2Н-бензо(b)пирана
В 46 г мл безводного толуола растворяют 1,44 г 6-циано-2,2- диметил-4-[1,2-дигидро-2-оксо-4-(1-фенокситиокарбонилокси-4-п- метоксибензилоксибутил)-1-пиридинил] -2Н-бензо(b)пирана примера 45, к раствору добавляют 0,76 г 2,2-азобисизобутиронитрила и 1,35 г три-н-бутилоловогидрида и реакционную смесь нагревают 15 мин при 100оС. По окончании реакции реакционную смесь непосредственно очищают колоночной хроматографией на силикагеле с применением в качестве элюирующего растворителя смеси этилацетата с н-гексаном. В результате получено 1,03 г 6-циано-2,2-диметил-4-[1,2-дигидро- 2-оксо-4-(4-п-ме- токсибензилоксибутил)-1-пиридинил]-2Н-бензо(b)пирана.
1Н-ЯМР (200 МГц, CDCl3) δ: 1,56 (с, 3Н), 1,61 (с, 3Н), 1,67-1,78 (м, 4Н), 2,52 (т, 2Н), 3,5 (т, 2Н), 3,81 (с, 3Н), 4,45 (с, 2Н), 5,78 (с, 1Н), 6,13 (дв. д. 1Н), 6,45 (д, 1Н), 6,89 (д, 1Н), 6,89 (д, 2Н), 6,96 (д, 2Н), 7,04 (д, 1Н), 7,28 (д, 2Н), 7,44 (дв, д. 1Н).
П р и м е р 47. Получение 6-циано-2,2-диметил-4-[1,2-дигидро-2- оксо-4-(4-гидроксибутил)-1-пиридинил]-2Н-бензо(b)пирана.
В 24 мл хлористого метилена растворяют 1,13 г 6-циано-2,2-диметил-4-[1,2-дигидро-2-оксо-4-(4-п-метоксибензилоксибу- тил)-1-пиридинил] -2Н-бензо(b)пирана примера 46, к раствору добавляют 1,33 мл воды, затем при комнатной температуре добавляют 0,82 г 2,3-дигидро-5,6-дициано-1,4-бензохинола и полученную смесь оставляют на 40 мин при той же температуре. После прекращения реакции добавлением воды реакционную смесь экстрагируют хлористым метиленом. Органический слой последовательно промывают 0,1 М водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушат над безводным сульфатом натрия. Неорганические вещества отфильтровывают и фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле с применением в качестве элюирующего растворителя смеси метанол-хлористый метилен (1:10). В результате получено 0,78 г 6-циано-2,2-диме- тил-4-[1,2-дигидро-2-оксо-4- (4-гидрокси- бутил)-1-пиридинил]-2Н-бензо(b)пирана.
1Н-ЯМР (200 МГц, CDCl3) δ: 1,56 (с, 3Н), 1,61 (с, 3Н), 1,65-1,77 (м, 5Н), 2,56 (т, 2Н), 3,71 (т, 2Н), 5,79 (с, 1Н), 6,16 (дв, д. 1Н), 6,47 (с, 1Н), 6,9 (д, 1Н), 6,96 (д, 1Н), 7,06 (д, 1Н), 7,44 (дв, д. 1Н).
П р и м е р 48, Получение 6-циано-2,2-диметил-4-[1,2-дигидро- 2-оксо-4-(4-метансульфонилоксибутил)-1-пиридинил]-2Н- бензо(b)пирана.
В 6 мл пиридина растворяют 631 мг 6-циано-2,2-диметил-4-[1,2- дигидро-2-оксо-4-(4-гидроксибутил)-1-пиридинил]-2Н-бензо (b)пирана примера 47, к полученному раствору при 0оС добавляют 6 мл раствора, содержащего 470 мг ангидрида метансульфоновой кислоты в безводном хлористом метилене, и реакционную смесь выдерживают 30 мин при той же температуре. После прекращения реакции добавлением воды реакционную смесь экстрагируют хлористым метиленом. Органический слой последовательно промывают 2 н. соляной кислотой, водой и насыщенным водным растволром хлорида натрия и сушат над безводным сульфатом магния. Неорганические вещества отфильтровывают и концентрированием фильтрата при пониженном давлении получают 765 мг 6-циано-2,2-диме- тил-4-[1,2-дигидро-2- оксо-4-(4-метансульфонилоксибутил)-1-пиридинил]-2Н-бензо(b) пирана.
1Н-ЯМР (200 МГц, CDCl3) δ: 1,56 (с, 2Н), 1,62 (с, 2Н), 1,78-1,9 (м, 4Н), 2,58 (т, 2Н), 3,04 (с, 3Н), 4,29 (т, 2Н), 5,8 (с, 1Н), 6,15 (дв. д. 1Н), 6,46 (д, 1Н), 6,9 (д, 1Н), 6,96 (д, 1Н), 7,08 (д, 1Н), 7,45 (дв, д. 1Н).
П р и м е р 49 (соединение 81). Получение 6-циано-2,2-диметил-4- [1,2-дигидро-2-оксо-4-(4-нитроксибутил)-1-пиридинил]-2Н-бензо(b)пирана.
В 72 мл безводного толуола растворяют 0,77 г 6-циано-2,2-диметил- 4-[1,2-дигидро-2-оксо-4-(4-метансульфонилоксибутил)-1- пиридинил] 2Н-бензо(b)пирана примера 48, затем к раствору добавляют при комнатной температуре 1,64 г тетра-н-бутиламмонийнитрата и реакционную смесь нагревают 1 ч при 90оС. После прекращения реакции добавлением ледяной воды реакционную смесь экстрагируют этилацетатом. Органический слой последовательно промывают водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушат над безводным сульфатом натрия. Неорганические вещества отфильтровывают и фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Очисткой остатка колоночной хроматографией на силикагеле с применением в качестве элюирующего растворителя смеси этилацетата с хлористым метиленом (1: 4) получают 0,65 г 6-циано-2,2-диметил-4-[1,2-дигидро-2-оксо- 4-(4-нитроксибутил)-1-пиридинил-]-2Н-бен- зо(b)пирана.
1Н-ЯМР (200 МГц, CDCl3) δ: 1,56 (с, 3Н), 1,62 (с, 3Н), 1,72-1,9 (м, 4Н), 2,57 (т, 2Н), 4,51 (т, 2Н), 5,79 (с, 1Н), 6,13 (дв. д. 1Н), 6,46 (с, 1Н), 6,9 (д, 1Н), 7,08 (д, 1Н), 7,45 (дв, д. 1Н).
ИК (KBr): 2310, 1670, 1635, 1600, 1280 см-1.
П р и м е р 50 (соединение 187). Получение транс-3-гидрокси-6- трифторметил-3,4-дигидро-2,2-диметил-4-(1,2-дигидро-2-оксо-4- трет-бутилдиметилсилилоксиметил-1-пиридинил)-2Н-бензо(b)пирана.
Воспроизведены реакция и последующая обработка примера 1, за ис ключением того, что вместo 3,4-эпокси-3,4-дигидро-6-циано- 2,2-диметил-2Н-бензо(b)пирана примера 1 использован 3,4-эпокси- 3,4-дигидро-6-трифторметил-2,2-диметил-2Н-бензо(b)пиран. В результате получен транс-3-гидрокси-6-трифторметил-3,4-ди- гидро- 2,2-диметил-4-(1,2-дигидро-2-оксо-4-трет-бутилдиметилсилилоксиметил-1-пири- динил)-2Н-бензо(b)пиран.
1Н-ЯМР (200 МГц, CDCl3) δ: 0,12 (с, 6Н), 0,95 (с, 9Н), 1,35 (с, 3Н), 1,54 (с, 3Н), 3,85 (д, 1Н), 4,22 (уш. полоса, 1Н), 4,58 (с, 2Н), 6,17 (дв. д. 1Н), 6,33 (д, 1Н), 6,71 (м, 1Н), 6,85 (д, 1Н), 7,01 (м, 2Н), 7,47 (дв. д. 1Н).
П р и м е р 51 (соединение 188). Получение 6-трифторметил-2,2- диметил-4-(1,2-дигидро-2-оксо-4-трет-бутилдиметилсилокси- метил- 1-пиридинил)-2Н-бензо(b)пирана.
Воспроизведены реакции и последующая обработка примера 8, за исключением того, что вместо транс-3-гидрокси-6-циано-3,4-дигидро-2,2-диметил-4-(1,2-дигидро- 2-оксо-4-трет-бутилдиметилсилилоксиметил-1-пиридинил)-2Н-бензо(b) пирана примера 8 использован транс-3-гидрокси-6-трифторметил- 3,4-дигидро-2,2-диметил-4-(1,2-дигидро-2-оксо-4-трет-бутилдиметилсили- локсиметил-1-пиридинил)-2Н-бензо(b)пи- ран примера 50. В результате получен 6-трифторметил-2,2-диметил-4-(1,2-дигидро-2-оксо-4-трет- бутилдиметилсилилоксиметил-1-пиридинил)-2Н-бензо(b)пиран.
1Н-ЯМР (200 МГц, CDCl3) δ: 0,14 (с, 6Н), 0,96 (с, 9Н), 1,55 (с, 3Н), 1,61 (с, 3Н), 4,61 (д, 2Н), 5,76 (с, 1Н), 6,19 (дв. д. 1Н), 6,64 (с, 1Н), 6,92 (д, 1Н), 7,1 (д, 1Н), 7,41 (дв. д. 1Н).
П р и м е р 52 (соединение 189). Получение 6-трифторметил- 2,2-диметил-4-(1,2-дигидро-2-оксо-4-гидроксиметил-1-пириди- нил)- 2Н-бензо(b)пирана.
Воспроизведены роеакция и последующая обработка примера 9, за исключением того, что вместо 6-циано-2,2-диметил-4-(1,2-дигидро- 2-оксо-4-трет-бутилдиметилсилилоксиметил-1-пиридинил)-2Н-бензо(b) пирана примера 9 использован 6-трифторметил-2,2-диметил-4-(1,2- дигидро-2-оксо-4-трет-бутилдиметилсилилоксиметил-1-пири- динил)- 2Н-бензо(b)пиран. В результате получен 6-трифторметил-2,2-диметил- 4-(1,2-дигидро-2-оксо-4-гидроксиметил-1-пириди- нил)-2Н-бензо(b) пиран (соединение N 189).
1Н-ЯМР (200 МГц, CDCl3) δ:1,55 (с, 3Н), 1,61 (с, 3Н), 1,31 (уш, полоса, 1Н), 4,57 (с, 2Н), 5,77 (с, 1Н), 6,24 (дв. д. 1Н), 6,68 (с, 1Н), 6,89 (м, 2Н), 7,13 (д, 1Н), 7,42 (дв. д. 1Н).
П р и м е р 53 (соединение 105). Воспроизведены реакция и последующая обработка примеров 10 и 11, за исключением того, что вместо 6-циано-2,2-диметил-4-(1,2-дигидро-2-оксо-4-гидроксиметил- 1-пиридинил)-2Н-бензо(b)пирана примера 10 использован 6-трифторметил-2,2-диметил-4-(1,2-дигидро-2-оксо-4-гидроксиметил-1- пиридинил)-2Н-бензо(b)пиран примера 52. В результате получен 6-трифторметил-2,2-диметил-4-(1,2-дигидро-2-оксо-4- нитроксиметил-1-пиридинил)-2Н-бензо(b)пиран.
1Н-ЯМР (200 МГц, CDCl3) δ: 1,56 (с, 3Н), 1,58 (с, 3Н), 5,33 (с, 2Н), 5,79 (с, 1Н), 6,24 (дв. д. 1Н), 6,75 (с, 1Н), 6,91 (м, 2Н), 7,21 (д, 1Н), 7,43 (дв. д. 1Н).
ИК (KBr): 1660, 1645, 1590, 1305, 1275 см-1.
Формула изобретения: 1. Производное хромана общей формулы I:

где R1 - цианогруппа, нитрогруппа, галогенометил или -SO2X-группу, где Х низший алкил с 1 - 6 атомами углерода или фенил;
R2 - водород или ОА-группу, где А - водород, нитрогруппа, низший ацил с 1 - 6 атомами углерода, фенилкарбонил, низший алкилсульфонил с 1- 6 атомами углерода, фенилсульфонил, фенил-С1 - С6-алкил, тетрагидропиранил, низший алкоксикарбонил с 1 - 6 атомами углерода, фенил-С1 - С6-алкоксикарбонил или производное силильной группы;
R3 в единственном числе - водород
или R3 совместно с R2 образует связь; по крайней мере, один из R4, R5, R6, R7 - Y-(ONO2)n-группа, где Y - алкилен нормального или изостроения с 1 - 6 атомами углерода;
n = 1 - 3,
а остальные - водород.
2. Производное хромана по п. 1, отличающееся тем, что R1 - циано или галогенометил; R2 - гидроксил или ацетоксигруппа; R3 - в единственном числе водород или R3 совместно с R2 образует связь; по крайней мере один из R4, R5, R6 - -Y-(ONO2)n-группа имеют 1 -6 атомов углерода, а два других - каждый водород и R7 - водород.
3. Производное хромана по п.2, отличающееся тем, что R1 - циногруппа или трифторметил; R2 и R3 совместно образуют связь; R5 - Y-(ONO2)n-группа.
4. Производное хромана по п.3, отличающееся тем, что Y -С1 - С4-(поли)метилен, необязательно замещенный метилом; А - нитрогруппа; n = 1.
5. 6-циано-2,2-диметил-4-( 1,2-дигидро-2-оксо-4-нитроксиметил-1-пиридинил)-2Н-бензо (в)пиран.
6. 6-Циано-2,2-диметил-4-( 1,2-дигидро-2-оксо-4- )1-нитроксиэтил(-1-пиридинил)-2Н-бензо(в)пиран.
7. 6-циано-2,2-диметил-4( -1,2-дигидро-2-оксо-4- )3-нитроксипропил(-1-пиридинил)-2Н-бензо(в)пиран.
8. 6-Трифторметил-2,2-диметил-4-(1,2-дигидро-2-оксо-4- нитроксиметил-1-пиридинил)-2Н-бензо(в) пиран.
9. Производное хромана общей формулы II

где - циано или галогенометил;
совместно с образует связь или - гидроксил или ацетоксигруппа;
- водород;
- низший алкил, соединенный с гидроксилом.
10. Производное хромана общей формулы II по п.9, отличающееся тем, что - цианогруппа или трифторметил;
совместно с образует связь;
- гидроксиметил, гидроксиэтил или гидроксипропил.
11. Способ профилактики и лечение симптомов, вызванных сокращением гладких мышц, заболеваний сердечно-сосудистой системы или эпилепсии, путем введения лекарственных веществ, отличающийся тем, что вводит млекопитающему 0,01 - 20 мг/кг производного хромана общей формулы I по п.1.
12. Способ по п.11, отличающийся тем, что применяют соединение формулы I, представляющее собой 6-циано-2,2-диметил-4-( 1,2-дигидро-2-оксо-4-нитроксиметил-1-пиридинил)-2Н-бензо(b)-пиран, 6-циано-2,2-диметил-4-( 1,2-дигидро-2-оксо-4- )1-нитроксиэтил(-1-пиридинил )-2Н-бензо(b) пиран, 6-циано-2,2-диметил-4-( 1,2-дигидро-2-оксо-4- )3-нитроксипропил(-1-пиридинил)-2Н-бензо(в) пиран или 6-трифторметил-2,2-диметил-4-( 1,2-дигидро-2-оксо-4-нитроксиметил-1-пиридинил )2Н-бензо(в) пиран для профилактики и лечения астмы или дизурии по симптомам, вызываемым сокращением гладких мышц.