Главная страница  |  Описание сайта  |  Контакты
ПРОИЗВОДНЫЕ ИНДАНА ИЛИ ХИНОЛИНА
ПРОИЗВОДНЫЕ ИНДАНА ИЛИ ХИНОЛИНА

ПРОИЗВОДНЫЕ ИНДАНА ИЛИ ХИНОЛИНА

Патент Российской Федерации
Суть изобретения: Использование: в медицине как сердечно-сосудистые средства. Сущность изобретения: производные индана или хинолина формулы (I), где X-кислород, NCN; Y-NH; R1 - фенил, фенил-низший алкил: R2-H, OH; R3- R4, низший алкил; R5-NO2, CN; A - одинарная связь, NR6; R6-H. Структура формулы (I)
8 з.п. ф-лы, 1 табл.
Поиск по сайту

1. С помощью поисковых систем

   С помощью Google:    

   С помощью Яндекс:  

2. Экспресс-поиск по номеру патента


введите номер патента (7 цифр)

3. По номеру патента и году публикации

2000000 ... 2099999   (1994-1997 гг.)

2100000 ... 2199999   (1997-2003 гг.)
Номер патента: 2058980
Класс(ы) патента: C07D215/46
Номер заявки: 5010280/04
Дата подачи заявки: 25.11.1991
Дата публикации: 27.04.1996
Заявитель(и): Е.Р.Сквибб энд Санз, Инк.(US)
Автор(ы): Карнейл Этвал[US]
Патентообладатель(и): Е.Р.Сквибб энд Санз, Инк.(US)
Описание изобретения: Изобретение касается ранее неизвестных активаторов калиевого обмена и направлено на получение производных индана и хинолина, обладающих стимулирующей активностью в отношении калиевого обмена.
В соответствии с настоящим изобретением обнаружены ранее неизвестные активаторы калиевого обмена, обладающие стимулирующей активностью в отношении калиевого обмена. Эти соединения, используемые, например, в качестве сердечно-сосудистых и противоишемических средств, обладают общей формулой
(I) в которой Х может представлять собой кислород или NCN; А представляет собой одинарную связь, NH; Y представляет собой NH; R1 представляет собой фенил, фенил-низший алкил; R2 представляет собой водород, гидроксигруппу; каждая из групп R3 и R4 независимо представляет собой низший алкил; R5 NO2, CN, галоид.
Термин алкил, используемый при определении различных символов, относится к насыщенным углеводородным радикалом с прямой или разветвленной цепью, содержащим до шести атомов углерода.
Соединения с формулой (I), в которой Х NCN и Y NH, могут быть получены взаимодействием соединения с формулой
(II) с тиомочевиной, имеющей формулу
= S (III) в присутствии сопрегающего вещества, например карбодиимида, в органическом растворителе, например в диметилформамиде, тетрагидрофуране, ацетонитриле или дихлорметане. Если, к примеру, используют дициклогексилкарбодиимид, то его следует использовать с источником кислоты.
Тиомочевина с формулой (III) может быть получена нагреванием изотиоцианата с формулой
R1N= C=S (IV) c эфирным однонатриевым цианамидом или с цианамидом в присутствии основания, например триэтиламина.
Синтез соединений с формулой (II) может быть осуществлен известными способами. Например, соединения с формулой (II), где А группа NH, могут быть получены по способу, описанному в патенте WO 85/00602А.
Соединения с формулой (II), где А одинарная связь, могут быть получены по способу, описанному в патенте ЕР-321-175.
Соединения с формулой (I), где Х О и Y NH, могут быть получены взаимодействием соединения с формулой
R (V) с 4-нитрофенилхлорформатом, в результате чего получают промежуточное соединение с формулой
R1__ __ __ ONO2 (VI)
Промежуточное соединение с формулой (VI) могут быть затем подвергнуто взаимодействию с амином, имеющим формулу (II), в органическом растворителе, таком как диметилформамид, тетрагидрофуран, ацетонитрил или дихлорметан, с образованием соединений с формулой (I), где Х кислород и Y NH.
Соединения с формулой (I), где Х кислород и Y NR8 (где R8 водород) могут быть также получены из соединения с формулой (II) обработкой изоцианатом или изотиоцианатом с формулой
R1N C Z (Z O, S) (VII)
Если в приведенных выше реакциях какая-либо из групп R содержит одну или несколько гидроксигрупп, то тогда функциональная гидроксильная группа должна быть защищена во время взаимодействия. К подходящим защитным группам относятся бензилоксикарбонильная группа, трет-бутоксикарбонильная группа, бензильная группа, бензгидрильная группа и т.д. Защитная группа может быть удалена стандартными способами после завершения взаимодействия.
Соединения, отвечающие настоящему изобретению, могут иметь асимметричные центры на кольцевых атомах углерода. Кроме того, всякая из групп R может содержать асимметричный атом углерода. Следовательно, соединения с формулой (I) могут существовать в диастереизомерных формах или в смесях таковых. В случае описанного выше способа в качестве исходных веществ могут быть использованы рацематы, энантиомеры или диастереоизомеры. При получении диастереоизомерных продуктов они могут быть разделены обычными способами посредством проведения хроматографии или фракционной кристаллизации.
Соединения, отвечающие настоящему изобретению могут существовать в виде смеси таутомеров со следующими структурными формулами. Таутомерные продукты получают при относительных содержаниях, которые различаются от одного соединения к другому. Все эти разновидности попадают под формулу (I).
(I')
(I'')
(I''')
Соединения с формулой (I) и фармацевтически приемлемые соли выступают в роли активаторов каналов калиевой проводимости. Таким образом, соединения, отвечающие настоящему изобретению, являются полезными сердечно-сосудистыми препаратами, например противоаритмическими средствами и противоишемическими средствами.
Соединения с формулой (I) являются особенно полезными в качестве противоишемических средств, поскольку они обладают небольшой или совсем не обладают антигипертензивной активностью. Таким образом, соединения с формулой (I) являются полезными в терапии ишемических состояний, например миокардиальной ишемии, церебральной ишемии, ишемии нижних конечностей и им подобных. Предпочтение следует отдавать тем соединениям с формулой (I), в которой группа R1 представляет собой арильную группу. Представляется, что эти соединения являются "селективными" противоишемическими средствами, т.е. в нормальной ткани они обладают небольшим или совсем не обладают вазодилаторным действием. Под небольшим или совсем отсутствующим вазодилаторным действием понимается то, что средства обладают величинами IC50 (крысиная аорта), более высокими, чем у известного активатора каналов калиевой проводимости кромакалима. Желательно, чтобы эти соединения обладали величинами IC50 (крысиная аорта), более чем в 10 раз превышающими таковую у кромакалима, и еще лучше, более чем в 50 раз превышающими таковую у кромакалима. Под селективностью, т. е. под антиишемической активностью при небольшой или отсутствующей антигипертензивной активности, понимается такая ситуация, в случае которой при проведении терапии, напpимеp, ишемического сердца эти соединения оказываются менее склонными вызывать появление синдрома коронарного обкрадывания, глубокой гипотензии и коронарной недостаточной перфузии.
Например, вводят препарат, содержащий одно (или комбинацию) из соединений, отвечающих настоящему изобретению, у млекопитающего реципиента (например, у человека) ослабляют ишемические состояния. Для ослабления ишемических состояний приемлемой является единичная доза или, что более желательно, две-четыре распределенные в течение дня дозы, составленные из расчета примерно от 0,001 и примерно до 100 мг на 1 кг веса тела в день, а лучше из расчета примерно от 0,1 и примерно до 25 мг на 1 кг в день. Вещество желательно вводить орально, оно может быть введено и парентеральными способами, такими как подкожные, внутримышечные и внутривенные инъекции, или же могут быть применены какие-либо иные приемлемые системы отпуска, такие как ингаляционные или внутриназальные растворы или трансдермальные пластыри. Указанные выше дозы являются также приемлемыми в случае иных сердечно-сосудистых и не сердечно-сосудистых применений.
Из-за наличия активности в отношении воздействия на каналы проводимости калия у соединений, отвечающих настоящему изобретению, эти соединения являются также полезными при лечении сердечно-сосудистых нарушений. Например, соединения, отвечающие настоящему изобретению, являются полезными в терапии застойной сердечной недостаточности, в качестве антистенокардических средств, в качестве антифибрилляторных средств, в качестве тромболитических средств и при ограничении инфаркта миокарда.
Можно ожидать, что соединения, отвечающие настоящему изобретению, могут оказаться полезными в терапии нарушений центральной нервной системы (например, в случае паркинсонизма, в качестве антитреморных средств, при эпилепсии).
Соединения, отвечающие настоящему изобретению, могут быть также введены в рецептуру в сочетании с диуретиком, таким как хлортиазид, гидрохлортиазид, флумтиазид, гидрофлуматиазид, бендрофлуматиазид, метилхлортиазид, трихлорметиазид, политиазид или бензтиазид, а также таким как этакриновая кислота, трикринафен хлорталидон, фуросемид, муслимин, буметанид, триамтерен, амилорид и спиронолактон, и солями таких соединений; ингибиторами ангиотензин-конвертирующего фермента, такими как каптоприл, зофеноприл, фосиноприл, эналаприл, цераноприл, цилазоприл, делаприл, пентоприл, хинаприл, рамиприл, лисиноприл, и солями таких соединений; тромболитическими веществами, такими как тканевый плазминогенный активатор рекомбинантный тканевый плазминогенный активатор, стрептокиназа, урокиназа, пропурокиназа и комплекс-активатор анизоилированной плазминогенной стрептокиназы (АПСАК, Эминаза, Бичемские лаборатории); или веществами, блокирующими проводимость кальциевых каналов, такими как нифедипин или дилтиазем. Такой комбинированный препарат готовится с фиксированным дозовым содержанием соединений, отвечающих настоящему изобретению, в диапазоне доз, о котором говорили выше, и содержанием другого фармацевтически активного вещества в пределах его санкционированного диапазона доз.
Соединения с формулой (I) и комбинации таковых могут быть составлены, как это говорили выше, в таких формах, как таблетки, капсулы или эликсиры, предназначенные для орального введения, стерильные растворы или суспензии, предназначенные для парентерального введения, и могут быть также введены наложением трансдермальной лепешки или путем использования назальных ингаляционных растворов. Соединение с формулой (I), взятое в количестве, составляющем примерно от 10 до 500 мг, сочетают с физиологически приемлемыми растворителем, носителем, наполнителем, связующим веществом, консервантом, стабилизатором, пахучим веществом и т.д. готовя единичную дозированную форму согласно принятой фармацевтической практике. Количество активного вещества в этих композициях или препаратах берется таким, чтобы достигалась надлежащая дозировка, лежащая в указанном диапазоне.
Наиболее предпочтительными являются такие соединения, у которых:
А одинарная связь;
R1 фенильная, фенилметильная группа;
R2 группа ОН в транс-положении;
R3- и R4 метильная группа в каждом случае;
R5 водород;
R6 CN, NO2;
Х кислород;
Y NH.
Специфические случаи реализации изобретения описаны в приведенных примерах.
П р и м е р 1. (транс)-N''-Циано-N-(2-гидрокси-3,3-диметил-6-нитро-1-инданил)-N'- фенилгуанидин.
А. 4-Метил-4-фенил-2-пентанон
К шламу из хлорида алюминия (40,0 г, 0,3 моль) в бензоле (90 мл), находящемся при 10оС в среде аргона, добавляли по каплям оксид мезитила (19,63 г, 0,2 моль). После завершения добавления реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1,5 ч. Реакционную смесь затем выливали в 10% -ный раствор хлористоводородной кислоты со льдом (350 г). Органический слой отделяли и водный слой экстрагировали этилацетатом (100 мл). Объединенные органические экстракты промывали дистиллированной водой, насыщенным раствором бикарбоната натрия, насыщенным раствором хлорида натрия и сушили над сульфатом натрия. Растворитель выпаривали под вакуумом и сырой продукт подвергали (продукт был в количестве 31,6 г) вакуумной перегонке (при 3,0 мм рт. ст. температура кипения составляла 107оС), в результате чего получали 24,5 г названного соединения А, представляющего собой бесцветное маслянистое вещество.
Получали следующий спектр ядерного магнитного резонанса для 1Н (CDCl3)δ 7,38-7,19 (мультиплет, 5Н); 2,74 (синглет, 2Н); 1,80 (синглет, 6Н).
Получали следующий спектр ядерного магнитного резонанса для 13С (СDCl3)δ 207,94; 148,16; 128,26; 125,95; 125,46; 56,96; 37,29; 31,76; 28,88.
В. 3-Метил-3-фенилбутановая кислота
К раствору из гидроксида натрия (47,2 г, 1,18 ммоль) в воде со льдом (270 г), находящемуся при 4-5оС, добавляли бром (68,7 г, 0,43 ммоль), а затем соединение с названием А (23,7 г, 0,135 ммоль). Раствор перемешивали 18 ч при комнатной температуре. Сырую реакционную смесь экстрагировали четыреххлористым углеродом (отбрасывали), подкисляли до величины рН 1-2 концентрированным раствором хлористоводородной кислоты и экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические экстракты промывали насыщенным раствором хлорида натрия, сушили над сульфатом натрия и упаривали в вакууме, получая 22,5 г названного соединения В, имевшего вид небелого твердого вещества. Его использовали на следующей стадии, не проводя дополнительную очистку.
Получали следующий спектр ядерного магнитного резонанса для 1Н (CDCl3) δ 7,88-7,16 (мультиплет, 5Н); 2,64 (синглет, 2Н); 1,46 (синглет, 6Н).
Получали следующий спектр ядерного магнитного резонанса для 13С (CDCl3) δ 177,87; 147,96; 128,23; 126,04; 125,38; 47,97; 36,97; 28,79.
С. 3,3-Диметил-1-инданон
К раствору соединения с названием В (17,1 г, 95,5 ммоль) в бензоле (70 мл) добавляли пентахлорид фосфора (23,0 г, 0,11 моль, 1,15 эквивалента), делая это порциями при охлаждении. После завершения добавления реакционную смесь грели в сосуде с обратным холодильником в течение 30 мин и охлаждали до комнатной температуры. Порциями добавляли хлорид алюминия (13,1 г. 98,3 ммоль) и реакционную смесь грели в сосуде с обратным холодильником в течение 30 мин. Реакционную смесь выливали на лед, маслянистый слой отделяли и водный слой экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические экстракты промывали 5%-ным раствором хлористоводородной кислоты, насыщенным раствором бикарбоната натрия, насыщенным раствором хлорида натрия и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель выпаривали в вакууме и сырой продукт (14,3 г) подвергали вакуумной перегонке (при 2,3 мм рт.ст. температура кипения составляла 103оС), в результате чего получали 9,98 г соединения с названием С, представляющего собой бесцветную маслянистую жидкость.
Получали следующий спектр ядерного магнитного резонанса для 1Н (CDCl3) δ 7,70 (дублет, J 7,62 Гц, 1Н); 7,61 (мультиплет, 1Н); 7,50 (дублет, J 7,62 Гц, 1Н); 7,39 (мультиплет, 1Н); 2,59 (синглет, 2Н); 1,42 (синглет, 6Н).
Получали следующий спектр ядерного магнитного резонанса для 13С (CDCl3) δ 205,78; 163,76; 163,76; 135,26; 134,88; 127,34; 123,45; 123,28; 52,93; 38,47; 29,92; 29,48.
D. 1,1-Диметил-5-нитро-3-инданон
Смесь азотной кислоты (дымящая кислота с концентрацией 90% 35 мл) с мочевиной (0,17 г) охлаждали до -10оС и продували воздухом в течение 20 мин; добавляли соединение с названием С (8,68 г, 54,2 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч при температуре в области от -10 до 5оС. Реакционную смесь выливали в воду со льдом и экстрагировали этилацетатом. Объединенные экстракты промывали дистиллированной водой, насыщенным раствором бикарбоната натрия, насыщенным раствором хлорида натрия и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель выпаривали под вакуумом, получая 10,0 г желтого твердого вещества. Сырой продукт перекристаллизовывали из метанола два раза, в результате чего получали 8,08 г соединения с названием D в виде желтых игольчатых кристаллов.
Получали следующий спектр ядерного магнитного резонанса для 1Н (CDCl3) δ 8,49 (дублет, J 1,76, 1Н); 8,45 (дублет, J 2,24 Гц, 1Н); 7,69 (дублет, J 8,21 Гц, 1Н); 2,71 (синглет, 2Н); 1,49 (синглет, 6Н).
Получали следующий спектр ядерного магнитного резонанса для 13С (CDCl3) δ 203,36; 169,15; 147,84; 136,29; 129,24; 124,84; 118,82; 52,96; 39,13; 29,63.
Е. 1,1-Диметил-5-нитроиндал-3-ол
Раствор соединения с названием D (6,75 г, 32,9 ммоль) в метаноле (200 мл) охлаждали до 0оС и обрабатывали боргидридом калия (1,77 г, 32,9 ммоль). Реакционную смесь перемешивали 1 ч при 0-10оС и концентрировали под вакуумом. Остаток распределяли между этилацетатом и дистиллированной водой, водную фазу экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические экстракты промывали насыщенным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом магния и упаривали в вакууме, получая 6,61 г соединения с названием Е в виде желтого твердого вещества. Сырой продукт использовали на следующем этапе, не проводя дополнительную очистку.
Получали следующий спектр ядерного магнитного резонанса для 1Н (СDCl3) δ 8,12 (синглет, 1Н); 8,07 (дублет, J 8,21 Гц, 1Н); 7,22 (дублет, J 8,80 Гц, 1Н); 5,24 (мультиплет, 1Н); 2,39 (дублет из дублета, J 7,04 и 12,90 Гц, 1Н); 1,85 (дублет из дублета, J 7,04 и 12,90 Гц); 1,35 (синглет, 3Н); 1,17 (синглет, 3Н).
Получали следующий спектр ядерного магнитного резонанса для 13С (СDCl3) δ 159,16; 147,49; 145,36; 124,14; 122,99; 119,79; 73,31; 51,69; 42,56; 29,40; 29,23.
F. 1,1-Диметил-5-нитро-2-инден.
Раствор соединения с названием Е (6,58 г, 31,8 ммоль) и n-толуолсульфоновой кислоты (0,5 г) в бензоле (165 мл) грели в сосуде с обратным холодильником в течение 18 ч с азеотропным удалением воды. Реакционную смесь охлаждали, промывали 2 н. раствором гидроксида натрия, насыщенным раствором бикарбоната натрия, насыщенным раствором хлорида натрия и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель извлекали под вакуумом, получая 5,91 г соединения с названием F в виде небелого твердого вещества. Продукт реакции использовали на следующем этапе не повергая дополнительной очистке.
Получали следующий спектр ядерного магнитного резонанса для 1Н (CDCl3) δ 8,03 (синглет, 1Н); 8,00 (синглет, 1Н); 7,33 (дублет, J 7,62 Гц, 1Н); 6,59 (дублет, J 5,86 Гц, 1Н); 6,47 (дублет, J 5,86 Гц, 1Н); 1,26 (синглет, 6Н).
Получали следующий спектр ядерного магнитного резонанса для 13С (CDCl3) δ 160,22; 150,06; 147,44; 143,92; 126,64; 121,36; 120,74; 116,14.
G. 1,1-Диметил-2,3-эпокси-5-нитроиндан
Раствор соединения с названием F (4,5 г, 23,8 ммоль) в дихлорметане (100 мл), охлажденный до 0оС, обрабатывали м-хлорнадбензойной кислотой (80% 5,64 г, 26,2 ммоль, 1,1-эквивалента) и перемешивали 18 ч при комнатной температуре. Растворитель извлекали под вакуумом, остаток распределяли между этилацетатом и 10%-ным раствором бисульфита натрия. Органический слой промывали 2 н. раствором гидроксида натрия (делая это до тех пор, пока промывочные воды не становились основными), насыщенным раствором хлорида натрия и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель выпаривали в вакууме, получали 4,84 г соединения с названием G в виде белого твердого вещества. Продукт использовали на следующем этапе, не подвергая дополнительной очистке.
Получали следующий спектр ядерного магнитного резонанса для 1Н (СDCl3) δ 8,23 (дублет, J 1,76 Гц, 1Н); 8,11 (дублет из дублета, J 2,35 и 8,21 Гц, 1Н); 7,24 (дублет, J 8,21 Гц, 1Н); 4,26 (дублет, J 2,93 Гц, 1Н); 3,73 (дублет, J 2,93 Гц, 1Н); 1,38 (синглет, 3Н); 1,20 (синглет, 3Н).
Получали следующий спектр ядерного магнитного резонанса для 13С (CDCl3) δ 160,22; 147,00; 141,24; 124,43; 120,45; 120,31; 64,90; 56,50; 44,43; 26,60; 22,08.
Н. (транс)-3-Амино-1,1-диметил-2-гидрокси-5-нитроиндан
Раствор соединения с названием G (4,80 г, 23,4 ммоль) в смеси с этанолом (24 мл), тетрагидрофураном (24 мл) и насыщенным раствором гидроксида аммония (24 мл) грели в толстостенной склянке при 55-60оС в течение 24 ч. Летучие вещества испаряли в вакууме, в результате чего получали 5,16 г зеленого твердого вещества. Сырое вещество перекристаллизовывали из горячего этанола в два приема, в результате чего получали 4,40 г соединения с названием Н в виде желтого кристаллического твердого вещества.
Получали следующий спектр ядерного магнитного резонанса для 1Н (диметилсульфоксид-d6) δ 8,14 (сиглет, 1Н); 8,10 (дублет, J 8,21 Гц, 1Н); 7,44 (дублет, J 8,21 Гц, 1Н); 3,95 (дублет, J 8,21 Гц, 1Н); 3,53 (дублет, J 8,80 Гц, 1Н); 1,30 (синглет, 3Н); 1,02 (синглет, 3Н).
Получали следующий спектр ядерного магнитного резонанса для 13С (диметилсульфоксид-d6) δ 156,67; 146,91; 145,36; 123,41; 122,87; 118,89; 88,40; 59,40; 44,02; 25,22; 22,37.
I. (транс)-N''-Циано-N-(2-гидрокси-3,3-диметил-6-нитро-1-инданил)-N'- фенилгуанидин
Раствор соединения с названием Н (1,0 г, 4,5 ммоль), N-циано-N'-фенилтиомочевины (1,04 г, 5,85 ммоль) и 1-(3-диметиламинопропил)-2-этилкарбодиимидгидрохлори- да (1,12 г, 5,85 ммоль) в N,N-диметилформамиде (8,5 мл) перемешивали при комнатной температуре в среде аргона в течение 3 ч. Реакционную смесь распределяли между этилацетатом и 1 н. раствором хлористоводородной кислоты. Водный слой экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические экстракты промывали насыщенным раствором бикарбоната натрия, насыщенным раствором хлорида натрия, сушили над сульфатом натрия и выпаривали в вакууме, получая 0,58 г небелого твердого вещества. Водную солянокислую фазу нейтрализовали бикарбонатом натрия и экстрагировали этилацетатом, в результате чего получали 0,44 г сырого продукта. Фракции продукта соединяли, подвергали перекристаллизации из смеси метанола с изопропанолом и растирали с простым изопропиловым эфиром, в результате чего получали 0,70 г названного соединения в виде небелого твердого вещества; температура плавления составляла 249-251оС.
Получали следующий спектр ядерного магнитного резонанса для 1Н (диметилсульфоксид-d6) δ 9,36 (синглет, 1Н); 8,16 (дублет, J 7,63 Гц, 1Н); 7,94 (синглет, 1Н); 7,79 (дублет, J 8,21 Гц, 1Н); 7,62 (дублет, J 8,21 Гц, 1Н); 7,36 (мультиплет, 4Н); 7,16 (мультиплет, 1Н); 5,81 (широкий синглет, 1Н); 5,24 (мультиплет, 1Н), 4,06 (мультиплет, 1Н); 1,31 (синглет, 3Н); 1,08 (синглет, 3Н).
Получали следующий спектр ядерного магнитного резонанса для 13С (диметилсульфоксид-d6) δ 158,86; 156,64; 146,85; 140,92; 137,61; 129,03; 124,77; 123,99; 123,62; 123,50; 118,63; 116,99; 83,82; 60,06; 43,99; 24,90; 22,51.
Расчетом элементарного состава для формулы С19Н19N5O3
получали, C 62,46; H 5,24; N 19,17;
находили, C 62,28; H 5,17; N 19,06.
П р и м е р 2. (транс)-N-(2-Гидрокси-3,3-диметил-6-нитро-1-инданил)-N'-фенилмоче- вина.
К раствору транс-3-амино-1,1-диметил-2-гидрокси-5-нитроиндана (0,75 г, 3,37 ммоль, в виде продукта, полученного в части Н примера 1), находящемуся в этаноле в условиях нагревания с конденсацией последнего в обратном холодильнике (6 мл), добавляли фенилизоцианат (0,40 г, 3,37 ммоль). Реакционную смесь грели в сосуде с обратным холодильником в течение 3 ч и охлаждали до комнатной температуры. Продукт, который выпадал из раствора, собирали фильтрованием с отсосом и промывали простым изопропиловым эфиром. Этим способом получали 0,82 г названного соединения в виде белого твердого вещества; температура плавления 194-195оС.
Получали следующий спектр ядерного магнитного резонанса для 1Н (диметилсульфоксид-d6) δ 8,66 (синглет, 1Н); 8,16 (дублет, J 8,79 Гц, 1Н); 7,94 (синглет, 1Н); 7,51 (мультиплет, 3Н); 7,28 (мультиплет, 2Н); 6,95 (мультиплет, 1Н); 6,73 (дублет, J 7,62 Гц, 1Н); 5,67 (дублет, J 5,28 Гц, 1Н); 5,00 (триплет, J 8,21 Гц, 1Н); 3,86 (дублет из дублета, J 5,86 и 8,79 Гц, 1Н); 1,36 (синглет, 3Н); 1,09 (синглет, 3Н).
Получали следующий спектр ядерного магнитного резонанса для 13С (диметилсульфоксид-d6) δ 156,53; 155,75; 146,91; 142,36; 140,26; 128,74; 123,96; 123,47; 121,37; 118,63; 117,91; 84,71; 57,70; 44,11; 25,07; 22,42.
Расчетом элементарного состава для формулы С18Н19N3O4
получали, C 63,33; H 5,61; N 12,31;
находили, C 63,21; H 5,62; N 12,38.
П р и м е р 3. (транс)-N-(2-Гидрокси-3,3-диметил-6-нитро-1-инданил)-N'-(фенилме-тил) мочевина.
Раствор транс-3-амино-1,1-диметил-2-гидрокси-5-нитроиндана (0,75 г, 3,37 ммоль, как этот продукт был приготовлен в части Н примера 1) и бензилизоцианата (0,45 г, 3,37 ммоль) в этаноле (6 мл) грели в сосуде с обратным холодильником в течение 3 ч и охлаждали до комнатной температуры. Продукт реакции, который выпадал из раствора, собирали фильтрованием с отсосом и сушили под вакуумом, в результате чего получали 1,13 г названного продукта в виде чистого белого твердого вещества; температура плавления 202-204оС.
Получали следующий спектр ядерного магнитного резонанса для 1Н (диметилсульфоксид-d6) δ 8,14 (дублет из дублета, J 2,34 и 8,21 Гц, 1Н); 7,91 (синглет, 1Н); 7,50 (дублет, J 8,21 Гц, 1Н); 7,39-7,25 (мультиплет, 5Н); 6,61 (мультиплет, 1Н); 5,63 (дублет, J 5,28 Гц, 1Н); 4,93 (дублет из дублета, J 8,21 и 8,79 Гц, 1Н); 4,34 (дублет, J 5,68 Гц, 2Н); 3,79 (дублет из дублета, J 5,87 и 8,79 Гц, 1Н); 1,32 (синглет, 3Н); 1,06 (синглет, 3Н).
Получали следующий спектр ядерного магнитного резонанса для 13С (диметилсульфоксид-d6) δ 158,63; 156,50; 146,85; 142,88; 140,81; 128,25; 127,01; 126,61; 123,87; 123,33; 118,66; 84,74; 57,93; 44,05; 44,07; 25,04; 22,42.
Расчетом элементарного состава для формулы С19Н21N3O4
получали, C 64,21; H 5,96; N 11,82;
находили, C 64,07; H 5,92; N 11,66.
П р и м е р 4. (транс)-N-(6-Бром-1,2,3,4-тетрагидро-3-гидрокси-2,2-диметил-4-хино- линил)- N''-циано-N-'-фенилгуанидин.
А. 3-Хлор-3-метилбутин
Смесь, состоящую из 2-метил-3-бутил-2-ола (84,1 г, 100 ммоль, 98,8 мл), гидрохинона (1,0 г), хлорида кальция (100 г, 100 ммоль) в концентрированном растворе хлористоводородной кислоты (420 мл), энергично перемешивали (подвесной мешалкой), поддерживая льдом температуру на уровне 20оС. Реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре. Органический слой затем отделяли и сушили над безводным карбонатом калия. Удалением осушающего вещества и перегонкой при атмосферном давлении получали требуемый продукт (47,0 г); температура кипения 76-80оС.
Получали следующий спектр ядерного магнитного резонанса для 1Н (CDCl3) δ 2,6 (синглет, 1Н); 1,85 (синглет, 6Н).
В. 4-Бром-N-(1,1-диметил-2-пропинил)-анилин
Соединение с названием А (48,0 г, 470 ммоль) добавляли по каплям к энергично перемешиваемой смеси, состоящей из 4-броманилина (51,2 г, 298 ммоль), триэтиламина (41,0 г, 406 ммоль), хлорида меди (I) (0,8 г), медной бронзы (0,8 г) в водном этиловом эфире (40/200 мл), поддерживая при этом температуру на уровне 15-22оС. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. Затем ее выливали в водную смесь этилового эфира (100/200 мл). Органический слой отделяли и промывали водой (100 мл), рассолом (100 мл) и сушили над карбонатом калия и гидроксидом калия. Удалением осушающего вещества и испарением растворителя получали коричневую маслянистую жидкость, которую перегоняли в вакууме, в результате чего получали соединение с названием В (70,0 г), при давлении 0,1 мм рт.ст. температура кипения 120-125оС.
Получали следующий спектр ядерного магнитного резонанса для 1Н (CDCl3) δ 7,26 (дублет, J 9,0 Гц, 2Н); 6,80 (дублет, J 9,0 Гц, 2Н); 3,6 (синглет, 1Н); 2,4 (синглет, 1Н); 1,58 (синглет 6Н).
Получали следующий спектр ядерного магнитного резонанса для 13С (CDCl3) δ 144,6; 131,6; 118,1; 110,8; 70,9; 40,1; 30,4.
С. 6-Бром-2,2-диметил-2Н-1-дигидрохинолин
Соединение с названием В (70,0 г, 295 ммоль) растворяли в диоксане (250 мл) и обрабатывали хлоридом меди (I) (43,5 г). Реакционную смесь грели при температуре конденсации в обратном холодильнике в течение 4 ч в среде азота. Реакционную смесь охлаждали и разбавляли простым этиловым эфиром (300 мл). Затем ее промывали водой (3 раза по 100 мл), рассолом и сушили над безводным сульфатом магния. Эту смесь концентрировали в вакууме и очищали испарительной хроматографией, элюируя смесью гексана с этилацетатом (взятыми в соотношении 8:2), в результате чего получали 70,0 г соединения с названием С.
Получали следующий спектр ядерного магнитного резонанса для 1Н (CDCl3) δ 7,06 (мультиплет, 2Н); 6,32 (дублет, J 8,0 Гц, 1Н); 6,22 (дублет, J 10,0 Гц, 1Н); 5,54 (дублет, J 10,0 Гц, 1Н); 1,34 (синглет, 6Н).
Получали следующий спектр ядерного магнитного резонанса для 13С (CDCl3) δ 142,0; 132,0; 130,8; 128,8; 122,6; 121,7; 114,2; 108,3; 52,2; 31,0.
D. 1-Ацетил-6-бром-2,2-диметил-1,2-дигидрохинолин
Хлористый ацетил (12 мл) добавляли по каплям к перемешиваемому раствору соединения с названием С (19,8 г, 83,3 ммоль) и N,N-диметиланилина (24 мл) в хлористом метилене (200 мл) при 0оС. Реакционную смесь перемешивали еще в течение 24 ч при комнатной температуре и затем выливали в воду (100 мл). Органический слой отделяли и последовательно промывали 1 н. раствором хлористоводородной кислоты, 1 н. раствором бикарбоната натрия, водой и рассолом и сушили над безводным сульфатом магния. Удалением осушающего вещества и испарением растворителя получали сырой продукт в виде смолы (22,4 г).
Получали следующий спектр ядерного магнитного резонанса для 1Н (СDCl3) δ 7,26 (дублет, J 9,0 Гц, 1Н); 7,16 (синглет, 1Н); 6,68 (дублет, J 8,0 Гц, 1Н); 6,25 (дублет, J 10,0 Гц, 1Н); 5,73 (дублет, J 10,0 Гц, 1Н); 2,16 (синглет, 3Н); 1,54 (синглет, 6Н).
Получали следующий спектр ядерного магнитного резонанса для 13С (СDCl3) δ 172,1; 140,3; 135,6; 129,6; 129,0; 128,4; 124,6; 121,4; 117,0; 58,3; 26,2; 25,8.
Е. 1-Ацетил-3,6-дибром-2,2-диметил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ол
N-Бромсукцинимид (16,0 г, 89,0 ммоль) добавляли к энергично перемешиваемому раствору соединения с названием D (22,4 г, 80,0 ммоль) в 10%-ном водном растворе диметилсульфоксида (150 мл), находящемуся при 0оС. Смесь перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре и затем разбавляли водой (100 мл) и экстрагировали этилацетатом (3 раза по 150 мл). Органические экстракты промывали водой, рассолом и сушили над безводным сульфатом магния. Удалением осушающего вещества и выпариванием растворителя получали соединение с названием Е в виде смолы (30,0 г).
Получали следующий спектр ядерного магнитного резонанса для 1Н (СDCl3) δ 7,73 (дублет, J 3,0 Гц, 1Н); 7,37 (дублет из дублета, J 2,0 и 7,0 Гц, 1Н); 6,84 (дублет, J9,0 Гц, 1Н); 4,79 (дублет, J 9,0 Гц, 1Н); 3,90 (дублет, J 9,0 Гц, 1Н); 2,76 (дублет, J 5,0 Гц, 1Н); 2,13 (синглет, 3Н); 1,73 (синглет, 3Н); 1,71 (синглет, 3Н).
Получали следующий спектр ядерного магнитного резонанса для 13С (СDCl3) δ 172,2; 135,8; 134,9; 130,9; 130,7; 128,4; 128,2; 126,5; 126,4; 118,9; 61,3; 26,4; 22,8.
F. 1-Ацетил-6-бром-3,4-эпокси-2,2-диметил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин
Смесь, состоящую из соединения с названием Е (30,0 г, 80,0 ммоль) и таблетированного гидроксида калия (25,0 г, 438 ммоль) в простом этиловом эфире (500 мл), энергично перемешивали при комнатной температуре в течение 72 ч. Раствор фильтровали и маточную жидкость концентрировали в вакууме, получая соединение с названием F (23,0 г).
Получали следующий спектр ядерного магнитного резонанса для 1Н (СDCl3) δ 7,51 (дублет, J 2,0 Гц, 1Н); 7,37 (дублет из дублета, J 2,0 и 6,0 Гц, 1Н); 6,71 (дублет, J 8,0 Гц, 1Н); 3,78 (дублет, J 4,0 Гц, 1Н); 3,40 (дублет, J 4,0 Гц, 1Н); 2,09 (синглет, 3Н); 1,89 (синглет, 3Н); 1,18 (синглет, 3Н).
Получали следующий спектр ядерного магнитного резонанса для 13С (СDCl3) δ 173,3; 136,9; 132,0; 131,8; 128,0; 126,9; 117,6; 66,76; 56,1; 51,2; 26,4; 25,6; 22,4.
G. 1-Ацетил-6-бром-3-гидрокси-4-амино-2,2-диметил-1,2,3,4- тетрагидрохинолин
Раствор соединения с названием F (18,0 г, 61 ммоль) в этаноле (150 мл) обрабатывали концентрированным раствором гидроксида аммония (150 мл) и грели в сосуде с обратным холодильником в течение 24 ч. Смесь концентрировали в вакууме и остаток растирали с простым этиловым эфиром, в результате чего получали соединение с названием G в виде твердого вещества (14,0 г).
Получали следующий спектр ядерного магнитного резонанса для 1Н (диметилсульфоксид-d6) δ 8,07 (дублет, J 9,0 Гц, 1Н); 7,01 (дублет, J 8,0 Гц, 1Н); 6,94 (синглет, 1Н); 6,94 (синглет, 1Н); 6,43 (дублет, J 8,0 Гц, 1Н); 5,9 (синглет, 1Н); 5,07 (синглет, 1Н); 4,71 (триплет, J 9,0 и 10,0 Гц, 1Н); 3,33 (мультиплет, 2Н); 1,92 (синглет, 3Н); 1,16 (синглет, 3Н); 1,06 (синглет, 3Н).
Получали следующий спектр ядерного магнитного резонанса для 13С (СDCl3) δ 170,2; 143,3; 130,0; 129,8; 123,2; 115,5; 106,2; 73,5; 53,6; 50,3; 27,4; 23,0; 20,5
Н. 6-Бром-3-гидрокси-4-амино-2,2-диметил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин
К раствору с названием G (20,0 г, 64,1 ммоль) в диоксане (100 мл) добавляли концентрированную серную кислоту (20 г) в воде (50 мл) и реакционную смесь грели в сосуде с обратным холодильником в течение 16 ч. Диоксан отгоняли и реакционную смесь разбавляли водой (50 мл), повышали основность до величины рН 13, добавляли 10 н. раствор гидроксида натрия и экстрагировали этилацетатом (3 раза по 150 мл). Объединенные органические экстракты промывали водой и сушили над безводным сульфатом магния. Раствор концентрировали в вакууме и остаток растирали с простым изопропиловым эфиром, получая соединение с названием Н в виде твердого вещества (13,0 г).
Получали следующий спектр ядерного магнитного резонанса для 1Н (диметилсульфоксид-d6) δ 7,55 (синглет, 1Н); 7,25 (дублет из дублета, J 2,0 и 6,0 Гц, 1Н); 6,48 (дублет, J 8,0 Гц, 1Н); 3,77 (дублет, J 10,0 Гц, 1Н); 3,40 (дублет, J 10,0 Гц, 1Н); 2,60 (широкий синглет, 3Н); 1,47 (синглет, 3Н); 1,26 (синглет, 3Н).
Получали следующий спектр ядерного магнитного резонанса для 13С (СDCl3) δ 171,9; 142,3; 130,1; 129,8; 115,2; 107,3; 75,5; 53,5; 50,8; 26,7; 22,4; 19,9.
I. (транс)-N-(6-Бром-1,2,3,4-тетрагидро-3-гидрокси-2,2-диметил-4-хинолин)- N''-циано-N'-фенилгуанидин
Раствор из N-циано-N'-фенилтиомочевины (4,3 г, 24,2 ммоль) и соединения с названием Н (5,0 г, 18,6 ммоль) в диметилфомамиде (30 мл) в среде аргона обрабатывали 1-(3-диметиламинопропил)2-этилкар- бодиимидгидрохлоридом (4,6 г, 24,2 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч и затем распределяли между 1 н. раствором хлористоводородной кислоты и этилацетатом. Водную фазу вновь экстрагировали этилацетатом и объединенные экстракты промывали водой, бикарбонатом натрия и рассолом. После сушки над безводным сульфатом магния растворитель выпаривали и остаток подвергали хроматографии на силикагеле, элюируя смесью гексанов с этилацетатом (взятыми в соотношении 1:1/21 и опять с этилацетатом (взятым в соотношении 1: 2/21), в результате чего получали названное соединение (3,4 г); температура плавления 232-233оС.
Получали следующий спектр ядерного магнитного резонанса для 1Н (диметилсульфоксид-d6) δ 9,2 (синглет, 1Н); 7,64 (дублет, J 9,0 Гц, 1Н); 7,40 (мультиплет, 6Н); 7,16 (мультиплет, 1Н); 6,53 (дублет, J 8,8 Гц, 1Н); 6,0 (синглет, 1Н); 5,6 (широкий синглет, 2Н); 4,92 (триплет, J 9,0 Гц, 1Н); 3,6 (мультиплет, 1Н); 1,27, 1,10 (синглет, 3Н, каждая линия).
Получали следующий спектр ядерного магнитного резонанса для 13С (диметилсульфоксид-d6) δ 159,1; 143,2; 137,8; 130,2; 129,6; 128,9; 124,3; 122,9; 122,2; 117,2; 115,5; 106,0; 73,0; 53,8; 27,2; 20,5.
Получали следующий инфракрасный спектр (КВr), см-1: 3419,2; 2968,0; 2927,7; 2174,7; 1581,5; 1489,5; 1456,0; 1383,9; 1076,7.
Расчетом элементарного состава для формулы С19Н20BrN5O
получали, C 55,08; H 4,87; N 16,91;
находили, C 55,59; H 4,92; N 16,67.
П р и м е р 5. (транс)-N-(6-Циано-1,2,3,4-тетрагидро-3-гидрокси-2,2-диметил-4- хинолинил)-N''-циано-N'-фенилгуанидин.
А. 1-Ацетил-6-бром-3-гидрокси-4-амино-N-ацетил-2,2-диметил-1,2,3,4- тетрагидрохинолин
Суспензию, состоящую из 1-ацетил-6-бром-3-гидрокси-4-амино-2,2-диметил-1,2,3,4-тетрагидрохинолина (2,6 г, 8,0 моль, соединение приготовлено по методике, описанной в части G примера 4) в уксусном ангидриде (30 мл), обрабатывали ацетатом натрия (2,4 г) и грели при 90оС в течение 3 ч. Смесь выливали в воду и экстрагировали этилацетатом (3 раза по 150 мл). Объединенные органические экстракты промывали водой, сушили над сульфатом магния и концентрировали в вакууме. Остаток растирали с простым изопропиловым эфиром, в результате чего получали соединение с названием А в виде твердого вещества (2,0 г).
Получали следующий спектр ядерного магнитного резонанса для 1Н (СDCl3) δ: 7,31 (синглет, 1Н); 7,18 (дублет из дублета, J 3,0 и 7,0 Гц, 1Н); 6,41 (дублет, J 9,0 Гц, 1Н); 5,70 (дублет, J 9,0 Гц, 1Н); 5,36 (триплет, J 10,0 Гц, 1Н); 4,97 (дублет, J 10,0 Гц, 1Н); 2,16 (синглет, 3Н); 2,10 (синглет, 3Н); 1,28 (синглет, 3Н); 1,24 (синглет, 3Н).
В. 1-Ацетил-6-циано-3-гидрокси-4-амино-N-ацетил-2,2-диметил-1,2,3,4- тетрагидрохинолин
Раствор соединения с названием А (2,0 г, 5,6 ммоль) и цианид меди (I) (1,0 г) в N-метилпирролидоне (15 мл) грели при 200оС в течение 4 ч. После охлаждения смесь выливали в 6 н. раствор гидроксида аммония (100 мл) и экстрагировали этилацетатом (3 раза по 150 мл). Объединенные экстракты промывали водой и сушили над безводным сульфатом магния. Удалением растворителя в вакууме получали соединение В в виде маслянистой жидкости (1,6 г).
Получали следующий спектр ядерного магнитного резонанса для 1Н (СDCl3) δ: 7,26 (синглет, 1Н); 7,16 (дублет, J 8,0 Гц, 1Н); 6,41 (дублет, J 9,0 Гц, 1Н); 6,09 (дублет, J 10,0 Гц, 1Н); 5,18 (тpиплет, J 10,0 Гц, 1Н); 4,84 (дублет, J 10,0 Гц, 1Н); 4,69 (синглет, 1Н); 2,25 (триплет, J 8,0 Гц, 1Н); 2,04 (синглет, 3Н); 1,99 (синглет, 3Н); 1,18 (синглет, 3Н); 1,13 (синглет, 3Н).
Получали следующий спектр ядерного магнитного резонанса для 13С (СDCl3) δ: 171,0; 170,8; 146,2; 132,4; 120,0; 119,6; 114,0; 99,2; 75,1; 53,5; 49,3; 48,5; 30,6; 26,9; 23,1; 22,3; 20,7.
С. 6-Циано-3-гидрокси-4-амино-2,2-диметил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин
К раствору соединения с названием В (1,6 г, 5,3 ммоль) в диоксане (15 мл) добавляли концентрированную серную кислоту (1,6 г) в воде (10 мл) и реакционную смесь грели в сосуде с обратным холодильником в течение 16 ч. Диоксан отгоняли и реакционную смесь разбавляли водой (50 мл), повышали основность до величины рН 13, добавляя 10 н. раствор гидроксида натрия и экстрагировали этилацетатом (3 раза по 150 мл). Объединенные органические экстракты промывали водой и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель выпаривали в вакууме и остаток растирали с простым изопропиловым эфиром, получая соединение с названием С в виде твердого вещества (0,7 г).
Получали следующий спектр ядерного магнитного резонанса для 1Н (диметилсульфоксид-d6) δ: 7,58 (синглет, 1Н); 7,17 (дублет из дублета, J 8,0 Гц, 1Н); 6,36 (дублет, J9,0 Гц, 1Н); 4,5 (синглет, 1Н); 3,55 (дублет, J 10,0 Гц, 1Н); 3,14 (дублет, J 10,0 Гц, 1Н); 1,27 (синглет, 3Н); 1,06 (синглет, 3Н).
Получали следующий спектр ядерного магнитного резонанса для 13С (СDCl3) δ: 146,3; 131,9; 131,5; 113,2; 76,8; 53,9; 51,8; 27,9; 22,4; 21,9.
D. (транс)-N-(6-Циано-1,2,3,4-тетрагидро-3-гидрокси-2,2-диметил-4- хинолинил)-N''-циано-N'-фенилгуанидин
Раствор N-циано-N'-фенилтиомочевины (0,72 г, 4,1 ммоль) и соединения с названием С (0,68 г, 3,1 ммоль) в диметилформамиде (10 мл), находящийся в среде аргона, обрабатывали 1-(3-диметиламинопропил)-2-этилкарбодиимидгидрохлоридом (0,89 г, 4,7 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч и затем распределяли между 1 н. раствором хлористоводородной кислоты и этилацетатом. Водную фазу вновь экстрагировали этилацетатом и объединенные экстракты промывали водой, бикарбонатом натрия и рассолом. После сушки над безводным сульфатом магния растворитель выпаривали и остаток растирали с простым эфиром, получая бесцветное твердое вещество (1,0 г). Его перекристаллизовывали из этилацетата, получая названное соединения; температура плавления 218-219оС.
Получали следующий спектр ядерного магнитного резонанса для 1Н (диметилсульфоксид-d6) δ: 9,32 (синглет, 1Н); 7,67 (дублет, J 9,0 Гц, 1Н); 7,40 (мультиплет, 6Н); 7,22 (мультиплет, 1Н); 6,96 (синглет, 1Н); 6,63 (дублет, J 8,2 Гц, 1Н); 5,6 (широкий синглет, 2Н); 4,91 (триплет, J 9,0, 1Н); 3,46 (мультиплет, 1Н); 1,30, 1,13 (синглет, 3Н, каждая линия).
Получали следующий спектр ядерного магнитного резонанса для 13С (диметилсульфоксид-d6) δ: 159,2; 147,5; 137,8; 131,7; 129,0; 124,4; 123,2; 120,2; 117,3; 113,5; 95,4; 54,0; 53,2; 27,1; 21,3.
Получали следующий инфракрасный спектр (КВr), см-1: 3427,7; 2214,4; 2175,8; 1610,7; 1581,7; 1510,4.
Расчетом элементарного состава для формулы С20Н20N6O˙0,4H2O
получали, C 65,35; H 5,70; N 22,87;
находили, C 65,24; H 5,45; N 23,07.
П р и м е р 6. N-(6-Циано-3,3-диметил-1-инданил)-N'-фенилмочевина
А. 5-Амино-1,1-диметилиндан-3-он.
Раствор 1,1-диметил-5-нитроиндан-3-она (6,5 г, 3,17 ммоль, соединение получено согласно части D примера 1) в метаноле (150 мл), содержащий 5%-ный палладиевый катализатор на углероде (0,75 г), перемешивали в среде водорода при давлении 0,98 кг/см2 (15 фунт/кв.дюйм) в течение 4 ч. Катализатор отфильтровывали и метанол извлекали под вакуумом, получая зеленое твердое вещество (5,72 г). Продукт реакции использовали на следующем этапе, не подвергая дополнительной очистке.
Получали следующий спектр ядерного магнитного резонанса для 1Н (СDCl3) δ: 7,26 (дублет, J 8,20 Гц, 1Н); 6,95 (мультиплет, 2Н); 3,82 (широкий синглет, 2Н); 2,55 (синглет, 2Н); 1,36 (синглет, 6Н).
Получали следующий спектр ядерного магнитного резонанса для 13С (СDCl3) δ: 206,25; 154,53; 146,05; 136,27; 124,04; 123,03; 107,03; 53,41; 37,74; 30,04.
В. 5-Циано-1,1-диметилиндан-3-он.
К раствору соединения с названием А (5,70 г, 32,5 ммоль) в этаноле (28,5 мл), охлажденному до 0оС, добавляли холодный разбавленный водный раствор хлористоводородной кислоты (7,98 мл концентрированной хлористоводородной кислоты вводили в 57 мл воды), а затем добавляли раствор нитрита натрия (2,51 г), растворенного в воде (17 мл), делая это по каплям до тех пор, пока не даст положительную реакцию иодисто-крахмальный тест. Раствор диазониевой соли переносили в капельную воронку с рубашкой (охлажденную до 0оС) и по каплям добавляли к суспензии, состоящей из цианида калия (8,44 г, 0,13 ммоль) и цианида меди (I) (11,57 г, 0,13 ммоль) в воде (115 мл), нагретой до 90оС. Реакционную смесь перемешивали еще в течение 25 мин при 90оС, охлаждали до комнатной температуры и распределяли между водой и диэтиловым эфиром. Органическую фазу промывали насыщенным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом магния и выпаривали в вакууме, получая 7,25 г оранжевого твердого вещества. Сырой продукт кристаллизовали из изопропанола, получая соединение с названием В в виде желтого твердого вещества (3,7 г). Остаток, полученный после выпаривания маточного раствора (1,54 г), подвергали хроматографии на кремнеземе с использованием для элюирования смеси гексана с уксусной кислотой (взятыми в соотношении 4:1), в результате чего получали еще 0,44 г продукта, для которого суммарный выход составлял 70,2%
Получали следующий спектр ядерного магнитного резонанса для 1Н (CDCl3) δ: 7,98 (синглет, 1Н); 7,87 (дублет, J 8,21 Гц, 1Н); 7,66 (дублет, J 8,21, 1Н); 2,66 (синглет, 2Н); 1,49 (синглет, 6Н).
Получали следующий спектр ядерного магнитного резонанса для 13С (СDCl3) δ: 203,42; 167,45; 137,59; 135,89; 127,68; 124,86; 117,95; 111,79; 52,58; 39,16; 29,60.
Данные по масс-спектрометрии были следующими: (M+H)+ примерно равно 203, М- примерно равно 185.
С. 5-Циано-1,1-диметилиндан-3-ол
К штамму из соединения с названием В (3,59 г, 18,89 ммоль) в абсолютном этиловом спирте (195 мл), охлажденному до 0оС, добавляли боргидрид натрия (0,72 г, 18,89 ммоль). Реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в среде аргона в течение 3 ч. Этанол извлекали под вакуумом, остаток распределяли между этилацетатом и водой. Водную фазу экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические экстракты промывали насыщенным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом магния и упаривали в вакууме, получая 3,66 г желтой смолы. Сырой продукт подвергали хроматографии на кремнеземе, элюируя смесью гексана с этилацетатом, взятыми в соотношении 7:3, в результате чего получали соединение с названием С, имевшее вид бесцветной смолы (3,15 г).
Получали следующий спектр ядерного магнитного резонанса для 1Н (СDCl3) δ: 7,66 (синглет, 1Н); 7,58 (дублет, J 7,63 Гц, 1Н); 7,28 (дублет, J 7,63 Гц, 1Н); 5,29 (мультиплет, 1Н); 2,42 (дублет из дублета, J 7,04 и 12,90, 1Н); 1,88 (дублет из дублета, J 6,74 и 13,20 Гц, 1Н); 1,40 (синглет, 3Н); 1,22 (синглет, 3Н).
Получали следующий спектр ядерного магнитного резонанса для 13С (СDCl3) δ: 157,13; 145,01; 132,38; 128,20; 123,15; 119,17; 110,20; 73,22; 51,18; 42,59; 29,32; 29,09.
Данные по масс-спектрометрии были следующими: (M+NH4)+ примерно равно 205.
D. 3-Хлор-5-циано-1,1-диметилиндан
К раствору соединения с названием С (3,15 г, 16,82 ммоль) в пиридине (31,5 мл), охлажденному до 0оС, добавляли по каплям хлористый метансульфонил (3,85 г, 33,6 ммоль, 2 эквивалента). Реакционную смесь нагревали до комнатной температуры, перемешивали в среде аргона в течение 4 ч, затем распределяли между этилацетатом и холодным разбавленным 5%-ным раствором хлористоводородной кислоты. Водную фазу экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические экстракты промывали 5%-ным раствором хлористоводородной кислоты, насыщенным раствором бикарбоната натрия, насыщенным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом магния и упаривали в вакууме, получая соединение с названием D в виде оранжевой маслянистой жидкости (3,01 г), которая отверждалась при стоянии. Продукт реакции использовали на следующем этапе, не подвергая дополнительной очистке.
Получали следующий спектр ядерного магнитного резонанса для 1Н (СDCl3) δ: 7,71 (синглет, 1Н); 7,62 (дублет из дублета, J1,10 и 7,92 Гц, 1Н); 7,32 (дублет, J 7,92 Гц, 1Н); 5,40 (дублет из дублета, J 5,42 и 7,13 Гц, 1Н); 2,62 (дублет из дублета, J 7,48 и 14,06 Гц, 1Н); 2,30 (дублет из дублета, J 5,22 и 13,92 Гц, 1Н); 1,46 (синглет, 3Н); 1,30 (синглет, 3Н).
Получали следующий спектр ядерного магнитного резонанса для 13С (СDCl3) δ: 156,89; 142,96; 133,01; 129,19; 123,45; 118,84; 111,06; 58,61; 51,41; 43,91; 29,20; 28,94.
Данные по масс-спектрометрии были следующие: (M+NH4)+ примерно равно 223, М- примерно равно 205.
Е. 3-Азидо-5-циано-1,1-диметилиндан
Раствор соединения с названием D (3,0 г, 14,6 ммоль) и азида натрия (1,9 г, 29,2 ммоль, 2 эквивалента) в N,N-диметилформамиде (30 мл) перемешивали в среде аргона при комнатной температуре в течение 18 ч. Реакционную смесь распределяли между водой и этилацетатом. Водную фазу экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические экстракты промывали водой, 10%-ным раствором карбоната натрия, насыщенным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом магния и упаривали в вакууме, получая соединение с названием Е в виде оранжевой смолы (2,14 г). Продукт реакции использовали на последующем этапе, не подвергая дополнительной очистке.
Получали следующий спектр ядерного магнитного резонанса для 1Н (СDCl3) δ: 7,64 (синглет, 1Н); 7,61 (синглет, 1Н); 7,31 (дублет, J 8,21 Гц, 1Н); 4,95 (дублет, J 6,74 Гц, 1Н); 2,40 (дублет из дублета, J 7,32 и 13, 20 Гц, 1Н); 2,02 (дублет из дублета, J 6,15 и 13,20 Гц, 1Н); 1,40 (синглет, 3Н); 1,19 (синглет, 3Н).
Получали следующий спектр ядерного магнитного резонанса для 13С (СDCl3) δ: 157,14; 140,67; 132,81; 128,06; 123,39; 118,55; 110,58; 62,69; 46,96; 42,53; 28,71.
Данные по масс-спектрометрии были следующими: (M+NH4)+ примерно равно 230.
F. 3-Амино-5-циано-1,1-диметилиндан
Раствор соединения с названием Е (2,14 г, 10,1 ммоль) в этаноле (55мл), содержащий 5% -ный палладиевый катализатор, нанесенный на углерод (0,29 г), перемешивали в водороде в течение 3 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь фильтровали с целью удаления катализатора. Фильтрат подкисляли до величины рН 1-2, добавляя концентрированную хлористоводородную кислоту, и концентрировали под вакуумом, получая небелое полутвердое вещество. Сырой продукт распределяли между водой и этилацетатом. Органическую фазу отбрасывали, у водной фазы величину рН доводили до 11-12, добавляя 50%-ный раствор гидроксида натрия, и экстрагировали диэталовым эфиром. Экстракт промывали насыщенным раствором хлорида натрия, сушили над сульфатом натрия и упаривали в вакууме, получая соединение с названием F в виде бледно-зеленой смолы (1,16 г).
Получали следующий спектр ядерного магнитного резонанса для 1Н (СDCl3) δ: 7,61 (синглет, 1Н); 7,51 (дублет, J 7,62 Гц, 1Н); 7,25 (дублет, J 7,62 Гц, 1Н); 4,42 (дублет, J 7,92 Гц, 1Н); 2,42 (дублет из дублета, J7,32 и 12,60, 1Н); 1,63 (мультиплет, 1Н); 1,39 (синглет, 3Н).
Получали следующий спектр ядерного магнитного резонанса для 13С (СDCl3) δ: 156,62; 147,15; 131,22; 127,05; 122,53; 119,01; 109,89; 53,96; 52,84; 41,92; 28,65; 28,07.
Данные по масс-спектрометрии были следующими: (M+H)+ примерно равно 187, (М-Н)- примерно равно 185.
G. N-(6-Циано-3-диметил-1-инданил)-N'-фенилмочевина
Раствор соединения с названием F (0,40 г, 2,15 ммоль) и фенилизоциана (0,26 г, 2,15 ммоль) в эатноле (3,5 мл), находящийся в среде аргона, грели в сосуде с обратным холодильником в течение 3 ч. Растворитель извлекали под вакуумом и остаток подвергали хроматографии на силикагеле, элюируя смесью гексана с этилацетатом (взятыми в соотношении 7:3), в результате чего получали белое аморфное твердое вещество (0,49 г). Это вещество затем очищали кристаллизацией из простого изопропилового эфира, в результате чего получали названное соединение в виде чистого белого твердого вещества (0,39 г); температура плавления 150-152оС.
Получали следующий спектр ядерного магнитного резонанса для 1Н (диметилсульфоксид-d6) δ: 8,47 (синглет, 1Н); 7,73 (дублет, J 7,62 Гц, 1Н); 7,66 (синглет, 1Н); 7,46 (мультиплет, 3Н); 7,25 (дублет, J 7,62 Гц, 2Н); 6,92 (дублет, J 7,33 Гц, 1Н); 6,62 (дублет, J 8,20 Гц, 1Н); 5,28 (мультиплет, 1Н); 2,37 (дублет из дублета, J 7,62 и 12,90 Гц, 1Н); 1,77 (дублет, J 8,80 Гц, 1Н); 1,38 (синглет, 3Н); 1,21 (синглет, 3Н).
Получали следующий спектр ядерного магнитного резонанса для 13С (диметилсульфоксид-d6) δ: 157,05; 155,12; 144,81; 140,26; 132,11; 128,68; 127,73; 123,59; 121,25; 119,06; 117,80; 109,48; 51,88; 48,72; 42,18; 28,64; 28,38.
Расчетом элементарного состава для формулы С19Н19N3O
получали, C 74,73; H 6,27; N 13,76;
находили, C 74,94; H 6,34; N 13,65.
П р и м е р 7. N-(6-Циано-3,3-диметил-1-инданил)-N'-(фенилметил)мочевина
Раствор 3-амино-5-циано-1,1-диметилиндана (0,40 г, 2,15 ммоль, соединение приготовлено по методике, описанной в части F примера 6) и бензилизоцианата (0,29 г, 2,15 ммоль) в этаноле (3,5 мл), находящийся в среде аргона, грели в сосуде с обратным холодильником в течение 3 ч. Растворитель извлекали под вакуумом, получая 0,87 г желтой смолы. Сырой продукт подвергали хроматографии на кремнеземе, элюируя смесью этилацетата с гексаном, взятыми в соотношении 1: 1, в результате чего получали аморфное белое вещество (0,44 г). Выделенный хроматографией продукт подвергали дальнейшей очистке, для чего проводили кристаллизацию из простого изопропилового эфира, получая названное соединение в виде чистого белого твердого вещества (0,40 г); температура плавления 130-132оС.
Получали следующий спектр ядерного магнитного резонанса для 1Н, δ: 7,71 (дублет, J 8,21 Гц, 1Н); 7,52 (синглет, 1Н); 7,44 (дублет, J 7,63 Гц, 1Н); 7,31 (мультиплет, 5Н); 6,44 (мультиплет, 2Н); 5,22 (мультиплет, 1Н); 4,28 (дублет, J 5,86 Гц, 2Н); 2,30 (дублет из дублета, J 7,04 и 12,90 Гц, 1Н); 1,71 (дублет из дублета, J 9,38 и 12,31 Гц, 1Н); 1,35 (синглет, 3Н); 1,17 (синглет, 3Н).
Получали следующий спектр ядерного магнитного резонанса для 13С, δ: 157,97; 156,88; 145,38; 140,75; 131,88; 128,19; 127,59; 126,98; 123,50; 119,06; 109,33; 52,06; 48,74; 42,98; 42,00; 28,64; 28,21.
Расчетом элементарного состава для формулы С20Н21N3O
получали, C 75,21; H 6,63; N 13,16;
находили, C 75,31; H 6,79; N 12,95.
П р и м е р 8. N''-Циано-N'-(6-циано-3,3-диметил-1-инданил)-N'-фенилгуанидин
Раствор 3-амино-5-циано-1,1-диметилиндана (0,30 г, 1,58 ммоль, соединение приготовлено по методике, описанной в части F примера 6), N-циано-N'-фенилтиомочевины (0,36 г, 2,05 ммоль) и 1-(3-диметиламино-пропил)-2-этилкарбодиимидгидрохлорида (0,39 г, 2,05 ммоль) в N,N-диметилформамиде (2 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Реакционную смесь распределяли между 10%-ным раствором лимонной кислоты и этилацетатом. Органическую фракцию промывали дистиллированной водой, насыщенным раствором бикарбоната натрия, насыщенным раствором хлорида натрия, сушили безводным сульфатом магния и упаривали в вакууме, получая 0,54 г небелого твердого вещества. Сырой продукт реакции кристаллизовали из минимального количества этанола, получая названное соединение в виде чистого белого твердого вещества (0,35 г); температура плавления 215-217оС.
Получали следующий спектр ядерного магнитного резонанса для 1Н (диметилсульфоксид-d6) δ: 9,25 (синглет, 1Н); 7,73 (мультиплет, 2Н); 7,62 (дублет, J 8,79 Гц, 1Н); 7,46 (дублет, J 7,62 Гц, 1Н); 7,34 (мультиплет, 4Н); 7,13 (мультиплет, 1Н); 5,49 (дублет из дублета, J 8,21 и 16,42 Гц, 1Н); 2,34 (дублет из дублета, J 7,62 и 12,31 Гц, 1Н); 1,92 (дублет из дублета, J 9,38 и 12,32 Гц, 1Н); 1,33 (синглет, 3Н); 1,18 (синглет, 3Н).
Получали следующий спектр ядерного магнитного резонанса для 13С (диметилсульфоксид-d6) δ: 158,06; 156,96; 143,48; 137,61; 132,20; 128,94; 127,76; 124,77; 123,70; 123,56; 119,12; 116,96; 109,42; 54,22; 47,65; 42,12; 28,93; 27,87.
Расчетом элементарного состава для формула С20Н19N5˙0,22H2O
получали, C 72,05; H 5,88; N 21,01;
находили, C 72,40; H 5,92; N 20,66.
Описание эксперимента
В экспериментах использовали самцов крыс Sprague Dawley (450-550 г). Крыс подвергали анестезии с помощью пентабарбитала (30 мг/кг внутрибpюшинно), интубировали и вводили внутривенно гепарин. Сердца животных быстро переносили в аппарат Ландендорфа и перфузировали с помощью бикарбонатного буфера Кребса-Нанслейта (112 мМ NaCl, 25 мМ NaHCO3, 5 мМ KCl, 1,2 мМ MgSO4, 1,25 мМ СаСl2, 11,5 мМ декстрозы с пробулькиванием газовой смесью 95% О2 5% СО2 при постоянном давлении).
Заполненный водой баллончик из латекса, прикрепленный к введенной в аорту канюле, вводили, в свою очередь, в левый желудочек и с помощью переходика измеряли давление. Сердца оставляли в равновесном состоянии на 15 мин, а конечное давление доводили до 5 мм Нg и поддерживали в течение 5 мин. Измеряли преишемическую функцию, число ударов сердца в минуту и коронарный поток. Сердечную деятельность оценивали по двойному произведению числа ударов на давление в левом желудочке, деленному на 1000.
Протокол эксперимента
Как только нулевой отчет был взят, сердца обрабатывали соединениями или растворителями (0,01% ДМСО). Обработку проводили в течение 10 мин. Измеряли постсердечную деятельность и коронарный поток, а затем сердца приводили в ишемическое состояние путем прекращения перфузии буфером. Ишемическое состояние поддерживали в течение 25 мин, а затем подвергали реперфузии с помощью чистого буфера, не содержащего лекарства.
Реперфузию проводили в течение 30 мин и определяли снова сердечные показатели. Результаты суммированы в таблице.
Формула изобретения: 1. ПРОИЗВОДНЫЕ ИНДАНА ИЛИ ХИНОЛИНА общей формулы

где X кислород, NCN, Y-NN;
R1 фенил, фенил низший алкил;
R2 H,OH;
R3 R4 низший алкил;
R5 NO2, CN, галоид;
A одинарная связь, NR6, R6 H.
2. Соединение по п.1, отличающееся тем, что A одинарная связь, R1 фенил, фенилметильная группа, R2 водород, группа OH в транс-положении, R3 и R4 метильная группа в каждом случае, R5 CN, NO2, X кислород, Y NH.
3. Соединение по п. 1, отличающееся тем, что оно представляет собой (транс)-Nʺ-циано-N-(2-гидрокси-3,3-диметил-6-нитро -1-инданил)-Nʹ -фенилгуанидин.
4. Соединение по п. 1, отличающееся тем, что оно представляет собой (транс)-(N-(2 -гидрокси -3,3-диметил-6-нитро-1-инданил)-Nʹ-фенилмочевину.
5. Соединение по п. 1, отличающееся тем, что оно представляет собой (транс)-N-(2-гидрокси-3,3-диметил -6-нитро-1-инданил)-Nʹ-(фенилметил)мочевину.
6. Соединение по п. 1, отличающееся тем, что оно представляет собой (транс)-N-(6-бром-1,2,3,4-тетрагидро-3- гидрокси-2,2-диметил-4-хинолинил)-Nʺ-циано-Nʹ-фенилгуанидин.
7. Соединение по п.1, отличающееся тем, что оно представляет собой N-(6-циано-3,3-диметил-1-инданил)- Nʹ-фенилмочевину.
8. Соединение по п.1, отличающееся тем, что оно представляет собой Nʺ- (6-циано-3,3-диметил)-1-инданил-Nʹ-фенилметил) мочевину.
9. Соединение по п.1, отличающееся тем, что оно представляет собой Nʺ -циано-N-(6-циано-3,3-диметил)-1инданил- Nʹ -фенилгуанидин.
10. Соединение по п. 1, отличающееся тем, что оно представляет собой транс-N- (6-циано-1,2,3,4-тетрагидро-3-гидрокси-2,2- диметил-4-хинолинил)-Nʺ-циано-Nʹ- -фенилгуанидин.