Главная страница  |  Описание сайта  |  Контакты
СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ГИДРОХЛОРИДА 1-ФЕНИЛ-1-П-НИТРОБЕНЗОИЛ- АМИНО-5-N,N-ДИЭТИЛАМИНОПЕНТАНА И 1-ФЕНИЛ-1-АМИНО-5-N,N- ДИЭТИЛАМИНОПЕНТАНА
СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ГИДРОХЛОРИДА 1-ФЕНИЛ-1-П-НИТРОБЕНЗОИЛ- АМИНО-5-N,N-ДИЭТИЛАМИНОПЕНТАНА И 1-ФЕНИЛ-1-АМИНО-5-N,N- ДИЭТИЛАМИНОПЕНТАНА

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ГИДРОХЛОРИДА 1-ФЕНИЛ-1-П-НИТРОБЕНЗОИЛ- АМИНО-5-N,N-ДИЭТИЛАМИНОПЕНТАНА И 1-ФЕНИЛ-1-АМИНО-5-N,N- ДИЭТИЛАМИНОПЕНТАНА

Патент Российской Федерации
Суть изобретения: Сущность: продукт 1: гидрохлорид 1-фенил-n-нитробензоила-мино-5-N, N-диэтиламинопентан. Реагент 1: 1-фенил-1 амино-5-N, N-диэтиламинопентан. Реагент 2: n-нитробензоилхлорид. Условия реакции: в среде безводного апротонного растворителя при температуре от 0oС до температуры кипения. Продукт 2: 1-фенил-1амино-5-N, N-диэтиаминопентан. Реагент 1: 1-фенил-1-циан-1-карбэтокси-5-бромпентан. Реагент 2: диэтиамин. Условия реакции: при кипячении с последующим омылением и декарбоксилированием полученного продукта, кислотным или щелочным гидролизом образовавшегося 1-фенил-1-циан-5-N, N-диэтиламинопентана, обработкой полученного продукта бромом в среде метанола в присутствии метилата натрия при температуре от (-1)oС до температуры кипения, или бромсукцинимидом в присутствии ацетат ртути в смеси ДМФ и метанола и кипячением полученного продукта в спиртово-щелочной среде. 2 с. и 8 з. п. ф-лы, 1 табл.
Поиск по сайту

1. С помощью поисковых систем

   С помощью Google:    

   С помощью Яндекс:  

2. Экспресс-поиск по номеру патента


введите номер патента (7 цифр)

3. По номеру патента и году публикации

2000000 ... 2099999   (1994-1997 гг.)

2100000 ... 2199999   (1997-2003 гг.)
Номер патента: 2059612
Класс(ы) патента: C07C233/80, C07C231/02
Номер заявки: 93009940/04
Дата подачи заявки: 25.02.1993
Дата публикации: 10.05.1996
Заявитель(и): Центр по химии лекарственных средств (ЦХЛС-ВНИХФИ)
Автор(ы): Глушков Р.Г.; Львов А.И.; Давыдова Н.К.; Сизова О.С.; Санжарова Г.М.; Полякова М.Я.; Скачилова С.Я.; Желтухин Н.К.; Черкасова Е.М.
Патентообладатель(и): Центр по химии лекарственных средств (ЦХЛС-ВНИХФИ)
Описание изобретения: Изобретение относится к химии как N-замещенных амидов ароматических карбоновых кислот, так и замещенных аминов, и касается конкретно усовершенствования способа получения гидрохлорида 1-фенил-1-n-нитробензоиламино-5-N,N-диэтилами- нопентана формулы I

Соединение I обладает антиаритмической и антифибрилляторной активностью.
Цель изобретения способ получения соединения I.
Суть предлагаемого способа заключается в том, что целевой продукт I получают непосредственно путем взаимодействия исходного соединения 1-фенил-1-амино-5-N,N-диэтиламинопентана с n-нитробензоилхлоридом в среде безводного апротонного растворителя.
Заявляемый способ получения соединения I заключается в том, что 1-фенил-1-амино-5-N, N-диэтиламинопентан подвергают взаимодействию с n-нитробезоилхлоридом в среде безводного апротонного растворителя в температурном интервале от 0оС до температуры кипения реакционной массы.
Целевой продукт I выделяют обычным способом. Получают соединение I в виде светло-желтого или светло-желтого с зеленоватым оттенком кристаллического порошка, растворимого в воде, хлороформе и спирте, практически нерастворимого в эфире с т.пл. 165-167оС (из изопропанола) с выходом 73,1-92,6% считая на 1-фенил-1-амино-5-N,N-диэтиламинопентан.
Схема заявляемого способа получения соединения I

I 92,6%
В качестве безводного апротонного растворителя используют ароматические углеводороды, например бензол, эфиры, например этилацетат, кетоны, например ацетон, предпочтительно нитрилы, например ацетонитрил.
Наличие третичной аминной функции в 1-фенил-1-амино-5-N,N-диэтиламинопентане давало основание предположить, что его взаимодействие с n-нитробензоилхлоридом может проходить по третичной аминной группе с образованием четвертичного ацилиевого производного, и процесс мог бы остановиться на этой стадии, однако этого не наблюдалось. Поэтому полученный результат был неочевиден.
Физико-химические характеристики целевого продукта I приведены в таблице.
Вторым объектом изобретения является новый способ получения 1-фенил-1-амино-5-N,N-диэтиламинопентана (VII).
Цель изобретения исходное соединение для синтеза соединения I.
Поставленная цель достигается предлагаемым способом получения соединения VII, заключающимся в том, что 1-фенил-1-циан-1-карбэтокси-5-бромпентан (II) обрабатывают диэтиламином при кипячении (65-75оС), полученный при этом 1-фенил-1-циан-1-карбэтокси-5-N,N-диэтиламинопентан (III) омыляют и декарбоксилируют, образовавшийся 1-фенил-1-циан-5-N,N-диэтиламинопентан (IV) подвергают кислотному или щелочному гидролизу, полученный 1-фенил-1-карбамидо-5-N,N-диэтиламинопентан (V) обрабатывают бромом в среде метанола в присутствии метилата натрия в температурном интервале от (-1)оС до температуры кипения реакционной массы или бромсукцинимидом в присутствии ацетата ртути в смеси диметилформамида (ДМФА) и метанола, образовавшийся 1-фенил-1-карбометоксиамино-5-N, N-диэтиламинопен- тан (VI) кипятят в спиртово-щелочной среде в присутствии межфазного катализатора, например, тетраэтилбензиламмоний хлорида (ТЭБАХ) или без него.
Получают соединение VII в виде бесцветной или бесцветной с светло-желтым оттенком маслянистой жидкости с т.кип. 117оС при 0,022 мм рт.ст.
Выход соединения VII 25,3% 42,3% считая на II.
Схема заявляемого способа получения 1-фенил-1-амино-5-N,N-диэтиламинопента- на (VII).


___→
___→
___→
Омыление и декарбоксилирование 1-фенил-1-циан-1-карбэтокси-5-N,N-диэтил- аминопентана (III) проводят, как при кипячении с этилатом натрия в этаноле или с хлоридом щелочного металла, например, хлоридом натрия или хлоридом лития, в среде водного диметилсульфоксида (ДМСО), так и с водным раствором едкой щелочи в присутствии межфазного катализатора, например, ТЭБАХа, как в среде ароматического растворителя, так и без него в температурном интервале от комнатной температуры до 50оС.
Кислотный гидролиз 1-фенил-1-циан-5-N,N-диэтиламинопентана (IV) проводят в присутствии соляной кислоты в температурном интервале от комнатной температуры до 50оС или в присутствии серной кислоты при 0-50оС.
Щелочной гидролиз соединения IV проводят в присутствии едкой щелочи и перекиси водорода в среде ДМСО в температурном интервале от 5оС до комнатной температуры или в присутствии трет-бутилата калия при кипячении.
Исходное соединение II новое, ранее не описано.
Синтез соединения II основан на известной реакции получения натровой соли этилового эфира фенилциануксусной кислоты с последующим ее алкилированием 1,4-дибромбутаном при комнатной температуре или при нагревании.
Соединение II получают путем взаимодействия цианистого бензила с диэтилкарбонатом в присутствии этилата натрия при кипячении, образующуюся соответствующую натровую соль этилового эфира фенилциануксусной кислоты обрабатывают 1,4-дибромбутаном согласно следующей схеме:
___→
Получают соединение II с выходом 86,3% считая на цианистый бензил.
В качестве исходных соединений для получения соединения II используют выпускаемые отечественной промышленностью цианистый бензил и диэтилкарбонат. Промежуточные продукты III, IV, V, VI новые, неописанные в литературе соединения.
Физико-химические характеристики соединений II-VII приведены в таблице.
Примеры, иллюстрирующие заявляемый способ получения 1-фенил-1-амино-5-N, N-диэтиламинопентана (VII) и использование его в качестве исходного продукта для синтеза гидрохлорида 1-фенил-1-n-нитробензоиламино-5-N,N-диэтиламинопентана (I), приведены в Приложении.
На основе заявляемых способов получения соединений VII и I будет создано промышленное производство отечественного потенциального препарата (соединение I), обладающего антиаритмической и антифибрилляторной активностью.
П р и м е р 1. Получение гидрохлорида 1-фенил-1-n-нитробензоиламино-5-N, N-ди- этиламинопентана (I).
I. В среде безводного ацетонитрила.
1) К 20 г 90%-ного или 18 г (0,0768 моль) 100%-ного 1-фенил-1-амино-5-N, N-диэтиламинопентана приливают 20 мл безводного ацетонитрила, перемешивают 10 минут при комнатной температуре, затем охлаждают до 0-5оС и при этой температуре добавляют раствор 16,63 г 90%-ного или 14,97 г (0,0807 моль) 100% -ного n-нитробензоилхлорида в 46 мл безводного ацетонитрила. По окончании загрузки n-нитробензоилхлорида реакционную массу перемешивают в течение 4 ч при 0-5оС. Выпавший осадок отфильтровывают, промывают 30 мл абсолютированного изопропанола и сушат до постоянной массы.
Получают 29,96 г (93%) 99,5%-ного гидрохлорида 1-фенил-1-n-нитробензоиламино-5-N,N-диэтиламинопентана (I) или 29,81 г (92,6%) в пересчете на 100% -ное содержание I, считая на 1-фенил-1-амино-5-N,N-диэтиламинопентан. Т.пл. 165-167оС (из абсолютированного изопропанола).
2) К 20 г 90%-ного или 18 г (0,0768 моль) 100%-ного 1-фенил-1-амино-5-N, N-диэтиламинопентана приливают 20 мл безводного ацетонитрила, перемешивают 10 мин при комнатной температуре, затем охлаждают до 0-5оС и добавляют раствор 16,63 г 90%-ного или 14,97 г (0,0807 моль) 100%-ного n-нитробезоилхлорида в 46 мл безводного ацетонитрила. Затем реакционную массу нагревают до кипения (80-81оС), кипятят при перемешивании 30 мин, охлаждают до комнатной температуры и перемешивают 1 ч.
Выпавший осадок отфильтровывают, промывают 30 мл абсолютированного изопропанола и сушат до постоянной массы.
Получают 29,73 г (92,3%) 99,5%-ного гидрохлорида 1-фенил-1-n-нитробензоиламино-5-N, N-диэтдиламинопентана (I) или 29,58 г (91,9%) в пересчете на 100%-ное содержание I, считая на 1-фенил-1-амино-5-N,N-диэтиламинопентан. Т. пл. 165-167оС (из абсолютированного изопропанола).
II. В среде безводного ацетона.
К 20 г 90%-ного или 18 г (0,0768 моль) 100%-ного 1-фенил-1-амино-5-N, N-диэтиламинопентана приливают 20 мл безводного ацетона, перемешивают 10 мин при комнатной температуре и при этой температуре добавляют 16,63 г 90%-ного или 14,97 г (0,0807 моль) 100%-ного n-нитробензоилхлорида. По окончании загрузки n-нитробезоилхлорида реакционную массу перемешивают в течение 2 ч при комнатной температуре. Выпавший осадок отфильтровывают, промывают 30 мл абсолютного изопропанола и сушат до постоянной массы.
Получают 28,54 г (88,6%) 99,5%-ного гидрохлорида 1-фенил-1-n-нитробензоиламино-5-N, N-диэтиламинопентана (I) или 28,4 г (88,2%) в пересчете на 100% -ное содержание I, считая на 1-фенил-1-амино-5-N,N-диэтиламинопентан. Т.пл. 165-167оС.
III. В среде ароматического углеводорода.
К раствору 20 г 90%-ного или 18 г (0,0768 моль) 1-фенил-1-амино-5-N,N-диэтиламинопентана (VII) в 40 мл бензола при перемешивании и комнатной температуре прикапывают раствор 16,78 г 90%-ного или 15,10 г (0,0814 моль) 100% -ного n-нитробензоилхлорида в 60 мл бензола. Реакционную массу нагревают до кипения (80оС), кипятят при перемешивании 3 ч и охлаждают до комнатной температуры. Выпавший осадок отфильтровывают.
Получают 23,93 г (74,3%) 98,8%-ного гидрохлорида 1-фенил-1-n-нитробензоиламино-5-N,N-диэтиламинопентана (I) или 23,64 г (73,4%) в пересчете на 100% -ное содержание I, считая на VII. Т.пл. 165-167оС (из абсолютированного изопропанола).
IV. В среде этилацетата.
Аналогично предыдущему пункту VIII реакцию проводят в растворе этилацетата при температуре кипения растворителя.
Получают 25,53 г (79,3%) 92,2%-ного гидрохлорида 1-фенил-1-n-нитробензоиламино-5-N,N-диэтиламинопентана (I) или 23,54 г (73,1%) в пересчете на 100% -ное содержание I, считая на VII, т.пл. 165-167оС (из абсолютированного изопропанола).
Данные элементного анализа синтезированного соединения I соответствуют расчетным.
П р и м е р 2. Получение 1-фенил-1-амино-5-N,N-диэтиламинопентана (VII).
Стадия I. Получение 1-фенил-1-циан-1-карбэтокси-5-N,N-диэтиламинопентана (III).
К 121 г 96%-ного (116,16 г (0,358 моль) 100%-ного) 1-фенил-1-циан-1-карбэтокси-5-бромпентана (II) приливают 112 мл (79,8 г) 98,4%-ного (78,55 г (1,074 моль) 100%-ного) диэтиламина, нагревают до кипения (62-65оС) и выдерживают при перемешивании 2 ч при этом температура реакционной массы повышается до 75оС. К реакционной смеси приливают 60 мл толуола, перемешивают и охлаждают до комнатной температуры. Выпавший в осадок бромгидрат диэтиламина отфильтровывают, промывают толуолом (2х20 мл). Фильтрат упаривают. Получают остаток в виде маслянистой желтовато-коричневой жидкости в количестве 115 г с 94,5%-ным содержанием 1-фенил-1-циан-1-карбэтокси-5-N,N-диэтиламинопентана (III) или 108,67 г (95,9%) в пересчете на 100%-ное содержание основного вещества III, считая на II.
Стадия II. Получение 1-фенил-1-циан-5-N,N-диэтиламинопентана (IV).
1. С использованием этилата натрия.
К 150 мл абсолютного этанола при перемешивании порциями прибавляют 3,31 г (0,1439 г-а) металлического натрия. К полученному раствору этилата натрия при перемешивании приливают раствор 25,49 г (0,0805 моль) 1-фенил-1-циан-1-карбэтокси-5-N, N-диэтиламинопентана в 25 мл абсолютного этанола. Реакционную массу нагревают до кипения (78-80оС) и выдерживают при кипении и перемешивании в течение 4 ч. Упаривают. В остаток добавляют 100 мл воды и экстрагируют толуолом (эфиром) (3х100 мл). Толуольный раствор сушат над осушителем, например, безводным сульфатом магния. Неорганический осадок отфильтровывают, промывают 50 мл толуола. Толуол упаривают. Остаток перегоняют в вакууме. Собирают фракцию с т.кип. 150-160оС при 1 мм рт.ст. в виде маслянистой жидкости желтого цвета.
Получают 17,59 г (89,33%) 95,96%-ного 1-фенил-1-циан-5-N,N-диэтиламинопентана (IV) или 16,88 г (88%) в пересчете на 100%-ное содержание IV, считая на III.
2. С использованием хлорида щелочного металла (NaCl) в среде водного диметилсульфоксида (ДМСО).
К 300 мл ДМСО при перемешивании добавляют 20 мл воды, 5,15 г (0,088 моль) хлорида натрия и 27,75 г (0,088 моль) 1-фенил-1-циан-1-карбэтокси-5-N, N-диэтиламинопентана (III). Смесь нагревают до кипения (146-147оС) и кипятят в течение 2 ч.
Реакционную массу смешивают с водой и экстрагируют толуолом (2х200 мл). Толуольный раствор сушат над безводным сульфатом магния. Неорганический осадок отфильтровывают, промывают 50 мл толуола. Толуол упаривают. Остаток перегоняют в вакууме. Собирают фракцию с т.кип. 150-160оС при 1 мм рт.ст. в виде маслянистой жидкости желтого цвета.
Получают 17,35 г (80,96%) 95,46%-ного 1-фенил-1-циан-5-N,N-диэтиламинопентана (IV) или 16,56 г (77,3%) в пересчете на 100%-ное содержание IV, считая на III.
3. С использованием межфазного катализатора триэтилбензиламмоний хлорида (ТЭБАХ) и водного раствора щелочи.
В 30 мл воды при перемешивании растворяют 20 г (0,3564 моль) гидроксида калия или 20 г (0,5 моль) гидроксида натрия. К полученному раствору при 25-46оС при перемешивании добавляют 0,34 г (0,0015 моль) ТЭБАХа и 34,03 г 93% -ного или 31,65 г (0,1 моль) 100%-ного 1-фенил-1-циан-1-карбэтокси-5-N, N-диэтиламинопентана (III). Реакционную массу выдерживают при 45-50оС и перемешивании 1 ч, затем добавляют 67 мл толуола, перемешивают 2-3 мин, приливают 50 мл воды и охлаждают до комнатной температуры. Смесь экстрагируют толуолом (2х30 мл). Объединенные толуольные экстракты промывают водой (2х50 мл) до рН 7-8, сушат над осушителем, например, безводным сульфатом натрия. Неорганический осадок отфильтровывают, промывают 50 мл толуола. Толуол упаривают. Остаток перегоняют в вакууме. Собирают фракцию с т.кип. 150-160оС при 1 мм рт.ст. в виде маслянистой жидкости желтого цвета.
Получают 21,71 г (88,8%) 99,4%-ного 1-фенил-1-циан-5-N,N-диэтиламинопентана (IV) или 21,58 г (88,3%) в пересчете на 100%-ное содержание IV, считая на III.
4. С использованием межфазного катализатора триэтилбензиламмоний хлорида (ТЭБАХ), водного раствора щелочи в среде ароматического углеводорода.
а) В 20 мл воды при перемешивании растворяют 20 г (0,3564 моль) гидроксида калия или 20 г (0,5 моль) гидроксида натрия. К полученному раствору щелочи при 25-45оС и при перемешивании прибавляют 0,34 г (0,0015 моль) ТЭБАХа и раствор 33,67 г 94%-ного или 31,65 г (0,1 моль) 100%-ного 1-фенил-1-циан-1-карбэтокси-5-N,N-диэтиламинопентана (III) в 33 мл толуола. Реакционную массу выдерживают при 45-50оС и перемешивании 1 ч, приливают 40 мл воды и охлаждают до комнатной температуры.
Смесь экстрагируют толуолом (2х20 мл). Объединенные толуольные экстракты промывают водой (2х50 мл) до рН 7-8 и сушат над безводным сульфатом натрия. Неорганический осадок отфильтровывают, промывают 50 мл толуола. Упаривают. Остаток перегоняют в вакууме. Собирают фракцию с т.кип. 150-160оС при 1 мм рт.ст. в виде маслянистой жидкости желтого цвета.
Получают 21,53 г (88,1%) 97,54%-ного 1-фенил-1-циан-5-N,N-диэтиламинопента- на (IV) или 21,0 г (85,93%) в пересчете на 100%-ное содержание IV, считая на III.
б) В 10 мл воды при перемешивании растворяют 10 г (0,1782 моль) гидроксида калия или 10 г (0,2500 моль) гидроксида натрия. К полученному раствору щелочи при 25-45оС и при перемешивании прибавляют 0,17 г (0,0007 моль) ТЭБАХа и раствор 16,66 г 95%-ного или 15,83 г (0,0500 моль) 100%-ного 1-фенил-1-циан-карбэтокси-5-N,N-диэтиламинопентана (III) в 17 мл бензола. Реакционную смесь выдерживают при 45-50оС и перемешивании 1 ч, приливают 35 мл воды и охлаждают до комнатной температуры. Затем реакционную массу обрабатывают аналогично 4а.
Получают 10,76 г (88%) 91%-ного 1-фенил-1-циан-5-N,N-диэтиламинопентана (IV) или 9,79 г (80%) в пересчете на 100%-ное содержание IV, считая на III.
Стадия III. Получение 1-фенил-1-карбамидо-5-N,N-диэтиламинопентана (V).
1. В присутствии соляной кислоты.
Раствор 13,4 г (0,0511 моль) 1-фенил-1-циан-5-N,N-диэтиламинопентана (IV) в 70 мл концентрированной соляной кислоты при перемешивании нагревают до 50оС и выдерживают при 50оС 4 ч. Реакционную массу охлаждают до комнатной температуры, выливают в 100 г льда и добавляют 40% NaOH до рН 10,0. Щелочной раствор экстрагируют толуолом (3х50 мл), толуольный экстракт промывают 100 мл воды и сушат над безводным сульфатом натрия. Неорганический осадок отфильтровывают, промывают 50 мл толуола. Упаривают. Остаток закристаллизовывают в гексане. Осадок отфильтровывают, промывают гексаном, высушивают на воздухе.
Получают 9.5 г (66%) 99,76%-ного 1-фенил-1-карбамидо-5-N,N-диэтиламинопентана (V) или 9,48 г (65,9%) в пересчете на 100%-ное содержание V, считая на IV. Т.пл. 70-73оС (из гексана).
ИК-спектр, ν, см-1: 3370, 3160 (NH2), 1640, 1490 (C O, CH CH аром, СН2).
2. В присутствии серной кислоты.
К 6 г 97,2%-ного или 5,83 г (0,0239 моль) 100%-ного 1-фенил-1-циан-5-N, N-диэтиламинопентана (IV) при охлаждении (0оС, лед) и перемешивании прикапывают 10,9 мл концентрированной серной кислоты. Реакционную массу нагревают до 45оС и выдерживают при перемешивании и 45оС 5 ч.
Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, выливают в 50 г льда, подщелачивают раствором едкого натра до рН 10-11. Щелочной раствор экстрагируют толуолом (3х50 мл), толуольный экстракт промывают водой до рН 9 и сушат над безводным сульфатом натрия. Неорганический осадок отфильтровывают, промывают 30 мл толуола. Упаривают. Остаток закристаллизовывают в гексане. Осадок отфильтровывают, промывают гексаном, высушивают.
Получают 3,89 г (62%) 97,3%-ного 1-фенил-1-карбамидо-5-N,N-диэтиламинопента- на (V) или 3,78 г (60%) в пересчете на 100%-ное содержание V, считая на IV.
3. В присутствии щелочи в среде ДМСО.
а). К 74,55 г 99,4%-ного или 74,10 г (0,3032 моль) 100%-ного 1-фенил-1-циан-5-N,N-диэтиламинопентана (IV), 9,3 г (0,1654 моль) гидроксида калия в 400 мл диметилсульфоксида (ДМСО) при перемешивании и охлаждении (5-10оС) прикапывают 80 мл 30%-ной перекиси водорода. При этом температура реакционной массы не должна превышать 30оС. Реакционную смесь выдерживают при перемешивании и комнатной температуре 1 ч. Контроль реакции осуществляют методом ТСХ. По окончании реакции добавляют 530 мл воды и экстрагируют толуолом (3х400 мл). Объединенные толуольные экстракты промывают 270 мл воды и сушат над безводным сульфатом натрия. Неорганический осадок отфильтровывают, промывают 200 мл толуола. Упаривают. Остаток закристаллизовывают в гексане. Осадок отфильтровывают, промывают гексаном, высушивают.
Получают 60,47 г (76%) 98%-ного 1-фенил-1-карбамидо-5-N,N-диэтиламинопента- на (V) или 59,26 г (74,4%) в пересчете на 100%-ное содержание V, считая на IV.
б). Из 14,4 г 97,3%-ного или 14 г (0,05723 моль) 100%-ного 1-фенил-1-циан-5-N, N-диэтиламинопентана (IV), 2,24 г (0,0560 моль) гидроксида натрия, 75 мл ДМСО и 25 мл 30%-ной Н2О2 по методике аналогичной предыдущему пункту а), получают 10,8 г (72%) 93%-ного 1-фенил-1-карбамидо-5-N,N-диэтиламинопентана (V) или 10,04 г (66,8%) в пересчете на 100%-ное содержание V, считая на IV.
4. В присутствии трет-бутилата калия.
К раствору 2,28 г 86,6%-ного или 1,97 г (0,0081 моль) 100%-ного 1-фенил-1-циан-5-N,N-диэтиламинопентана (IV) в 25 мл трет-бутилового спирта при перемешивании добавляют 2,12 г (0,0378 моль) измельченного гидроксида калия. Реакционную массу нагревают до 83оС и кипятят 7 ч. Контроль реакции осуществляют методом ТСХ.
Реакционную смесь выливают в 50 г льда, экстрагируют толуолом (3х30 мл), промывают насыщенным раствором хлорида натрия (1х50 мл), сушат над безводным сульфатом натрия. Неорганический осадок отфильтровывают, промывают 25 мл толуола. Упаривают. Остаток закристаллизовывают в гексане. Осадок отфильтровывают, промывают гексаном, высушивают.
Получают 1,3 г (61%) 98,5%-ного 1-фенил-1-карбамидо-5-N,N-диэтиламинопентана (V) или 1,28 г (60,4%) в пересчете на 100%-ное содержание V, считая на IV.
Стадия IV. Получение 1-фенил-1-карбометоксиамино-5-N,N-диэтиламинопентана (VI).
1. С использованием брома и метилата натрия в среде метанола.
К раствору метилата натрия, полученному из 300 мл метанола и 11,85 г (0,5153 г-а) металлического натрия, при перемешивании и комнатной температуре добавляют раствор 60,47 г 98%-ного или 59,26 г (0,2259 моль) 100%-ного 1-фенил-1-карбамидо-5-N,N-диэтиламинопентана (V) в 300 мл метанола. Реакционную смесь охлаждают до -1о-0оС и медленно (в течение 1 ч) прикапывают 13 мл (40,42 г) (0,2526 моль) брома при интенсивном перемешивании. Затем реакционную массу нагревают до кипения (65оС) и кипятят в течение 10 мин. Контроль реакции осуществляют методом ТСХ.
Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, приливают 1200 мл воды, экстрагируют толуолом (3х600) мл. Объединенный толуольный экстракт промывают водой (2х600 мл) и сушат над безводным сульфатом натрия. Неорганический осадок отфильтровывают, промывают 200 мл толуола. Упаривают.
Получают 59,2 г (90%) 96%-ного 1-фенил-1-карбометоксиамино-5-N,N-диэтил- аминопентана (VI) в виде маслянистой жидкости светло желтого цвета или 56,83 г (86%) в пересчете на 100%-ное содержание VI, считая на V.
Т.кип. 133оС при 0,025 мл рт.ст.
2. С использованием бромсукцинимида, ацетата ртути в смеси ДМФА-метанол.
К смеси 5,0 г (0,0191 моль) 1-фенил-1-карбамидо-5-N,N-диэтиламинопентана (V), 5,85 г (0,0200 моль) ацетата ртути (II) в 80 мл ДМФА и 35 мл метанола при перемешивании и комнатной температуре добавляют 3,65 г (0,0200 моль) бромсукцинимида в 25 мл ДМФА. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре (20-25оС) 6 часов.
Осадок отфильтровывают, промывают 10 мл ДМФА, фильтрат упаривают на 2/3 объема, добавляют 100 мл этилацетата и 100 мл 0,5% водного раствора соды. Органический слой отделяют, водный слой экстрагируют этилацетатом (2х100 мл). Объединенный органический экстракт промывают 100 мл воды, сушат над безводным сульфатом натрия. Неорганический осадок отфильтровывают, промывают 50 мл этилацетата. Упаривают.
Получают 4,5 г (80,7%) 1-фенил-1-карбометоксиамино-5-N,N-диэтиламинопентана (VI), считая на V.
Стадия V. Получение 1-фенил-1-амино-5-N,N-диэтиламинопентана (VII).
1. С использованием этанола и щелочи.
Смесь 12,0 г (0,3000 моль) гидроксида натрия, 20 мл воды, 20 мл этанола, 8,2 г (0,0280 моль) 1-фенил-1-карбометоксиамино-5-N,N-диэтиламинопентана (VI) кипятят при перемешивании 24 ч.
Реакционную массу охлаждают до комнатной температуры, выливают в 400 мл воды, добавляют 100 мл толуола и перемешивают. Органический слой отделяют, водный слой экстрагируют толуолом (2х100 мл). Объединенный толуольный экстракт промывают водой (2х100 мл) и сушат над безводным сульфатом натрия. Неорганический осадок отфильтровывают, промывают 50 мл толуола. Упаривают.
Получают 6,4 г (97,4%) 80%-ного 1-фенил-1-амино-5-N,N-диэтиламинопентана (VII) в виде маслянистой жидкости светло-желтого цвета или 5,12 г (77,9%) в пересчете на 100%-ное содержание VII, считая на VI. При перегонке в вакууме полученного диамина VII (т.кип.117о/0,022 мм рт.ст.) получают 5,2 г (79,1%) 92%-ного VII в виде бесцветной маслянистой жидкости, считая на VI.
2. С использованием этанола, щелочи и ТЭБАХа.
Смесь 77,72 г (1,9430 моль) гидроксида натрия, 3,7 г (0,0162 моль) ТЭБАХа, 78 мл воды, 78 мл этанола, 59,2 г 96%-ного или 56,83 г (0,1943 моль) 100%-ного 1-фенил-1-карбометоксиамино-5-N,N-диэтиламино- пентана (VI) кипятят при перемешивании 6 ч. Контроль реакции осуществляют методом ГЖХ.
Реакционную массу охлаждают до комнатной температуры, выливают в 2800 мл воды, добавляют 700 мл толуола и перемешивают. Органический слой отделяют, водный слой экстрагируют толуолом (2 x 700 мл). Объединенные толуольные экстракты промывают водой (2 x 700 мл) и сушат над безводным сульфатом натрия. Неорганический осадок отфильтровывают, промывают 300 мл толуола. Упаривают.
Получают 44,4 г (97,5%) 80%-ного 1-фенил-1-амино-5-N,N-диэтиламинопентана (VII) в виде маслянистой жидкости светло желтого цвета или 35,52 г (78%) в пересчете на 100% -ное содержание VII, считая на VI. Т. кип. 117оС при 0,022 мм рт. ст.
3. С использованием н-бутанола и щелочи.
Смесь 7,6 г (0,1900 моль) гидроксида натрия, 100 мл н-бутанола, 10 мл воды и 5,5 г (0,0188 моль) 1-фенил-1-карбометоксиамино-5-N,N-диэтиламинопентана (VI) капятят при перемешивании 6 ч.
Реакционную массу охлаждают до комнатной температуры, выливают в 50 мл воды, органический слой отделяют, водный слой экстрагируют н-бутанолом (2 x 50 мл). н-Бутанол отгоняют, остаток обрабатывают 100 мл толуола и сушад над безводным сульфатом натрия. Неорганический осадок отфильтровывают, промывают 50 мл толуола. Упаривают.
Получают 4,1 г (93,2%) 76%-ного 1-фенил-1-амино-5-N,N-диэтиламинопентана (VII) в виде маслянистой жидкости светло желтого цвета или 3,12 г (71%) в пересчете на 100%-ное содержание VII, считая на VI.
4. С использованием н-бутанола, щелочи и ТЭБАХа.
Смесь 7,6 г (0,1900 моль) гидроксида натрия, 0,5 г (0,0022 моль) ТЭБАХа, 15 мл воды, 15 мл н-бутанола и 5,5 г (0,0188 моль) 1-фенил-1-карбометоксиамино-5-N,N-диэтиламинопентана (VI) кипятят при перемешивании 4 ч.
Реакционную массу охлаждают до комнатной температуры, выливают в 50 мл воды, добавляют 30 мл толуола и перемешивают. Органический слой отделяют, водный экстрагируют толуолом (2х30 мл). Объединенный толуольный экстракт промывают водой (2х30 мл) и сушат над безводным сульфатом натрия. Неорганический осадок отфильтровывают, промывают 30 мл толуола. Упаривают.
Получают 4,05 г (92%) 78%-ного 1-фенил-1-амино-5-N,N-диэтиламинопентана (VII) в виде маслянистой жидкости светло-желтого цвета или 3,08 г (70%) в пересчете на 100%-ное содержание VII, считая на VI.
Данные элементного анализа синтезированных соединений соответствуют расчетным.
П р и м е р 3. Получение 1-фенил-1-циан-1-карбэтокси-5-бромпентана (II).
К 100 мл толуола при интенсивном перемешивании добавляют 10 г (0,4350 г-а) натрия и нагревают до температуры (95±5)оС для измельчения металлического натрия. Затем медленно прикапывают смесь 25 мл толуола и 50 мл абсолютного этанола и выдерживают при кипении (95 ±5)оС 40-60 мин до прекращения выделения газа. Реакционную массу охлаждают до (55±5)оС, прикапывают 54,89 мл (53,52 г) 99%-ного или 52,98 г (0,4485 моль) 100%-ного диэтилкарбоната и 52,95 мл (51,47 г) 99%-ного или 50,96 г (0,4350 моль) 100%-ного цианистого бензила, нагревают до кипения и отгоняют азеотропную смесь толуола и этанола при атмосферном давлении. При этом температуру в бане постепенно, по мере отгонки, температура отгона в парах повышается с 78 до 103оС.
Для полного удаления этанола из реакционной массы после выпадения осадка и при 95-100оС в парах дополнительно прикапывают 45 мл толуола.
Реакционную массу охлаждают до 10-15оС. Выпавший осадок отфильтровывают и промывают толуолом (2х25 мл), высушивают. Реакцию получения 1-фенил-1-циан-1-карбэтокси-5-бромпентана (II) можно проводить и без выделения натровой соли этилового эфира фенилциануксусной кислоты.
Получают 89 г (96,9% считая на цианистый бензил) натровой соли этилового эфира фенилциануксусной кислоты, т.пл. 221-225оС (разл.).
Далее смесь, состоящую из 87 г (0,4119 моль) полученной натровой соли этилового эфира фенилциануксусной кислоты, 464 г (256,64 мл) 95,86%-ного или 444,79 г (2,0600 моль) 100%-ного 1,4-дибромбутана и 250 мл ацетонитрила, перемешивают 1,5 ч при комнатной температуре, затем нагревают до 45-50оС и при этой температуре выдерживают 1 ч и охлаждают до 15-20оС. Выпавший в осадок бромид натрия отфильтровывают, промывают ацетонитрилом (2х25 мл). Из маточного раствора отгоняют ацетонитрил, 1,4-дибромбутан.
Получают 123 г (92,1%) 97%-ного 1-фенил-1-циан-1-карбэтокси-5-бромпентана (II) в виде маслянистой жидкости желтого цвета или 119,31 г (89,3%) в пересчете на 100%-ное содержание II, считая на натровую соль этилового эфира фенилуксусной кислоты.
Т.кип. 135оС при 0,025 мм рт.ст.
Данные элементного анализа синтезированного соединения II соответствуют расчетным.
Формула изобретения: 1. СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ГИДРОХЛОРИДА 1-ФЕНИЛ-1-П-НИТРОБЕНЗОИЛ-АМИНО-5-N,N-ДИЭТИЛАМИНОПЕНТАНА И 1-ФЕНИЛ-1-АМИНО-5-N,N-ДИЭТИЛАМИНОПЕНТАНА, отличающийся тем, что п-нитробензоилхлорид в среде безводного апротонного растворителя подвергают взаимодействию с 1-фенил-1-амино- 5-N, N-диэтиламинопентаном, полученным взаимодействием 1-фенил-1-циан-1-карбэтокси-5-бромпентана с диэтиламином при кипячении, омылением и декарбоксилированием полученного при этом 1-фенил-1-циан-1-карбэтокси-5-N, N-диэтиламинопентана с последующим кислотным или щелочным гидролизом образовавшегося 1-фенил-1-циан-5-N,N-диэтиламинопентана, обработкой полученного 1-фенил-1-карбамидо-5-N,N-диэтиламинопентана или бромом в среде метанола в присутствии метилата натрия при температуре от -1oС до температуры кипения реакционной массы, или бромсукцинимидом в присутствии ацетата ртути в смеси диметилформамида и метанола и кипячением полученного 1-фенил-1-карбметоксиамино-5-N,N -диэтиламинопентана в спиртово-щелочной среде.
2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что процесс конденсации п-нитробензоилхлорида с 1-фенил-1-амино-5-N, N-диэтил аминопентаном проводят в температурном интервале от 0oС до температуры кипения реакционной массы.
3. Способ по п.1, отличающийся тем, что в качестве безводного апротонного растворителя используют ароматический углеводород, эфир, кетон или нитрил.
4. Способ по п.1, отличающийся тем, что в качестве безводного апротонного растворителя используют ацетонитрил.
5. Способ получения 1-фенил-1-амино-5-N,N -диэтиламинопентана, отличающийся тем, что 1-фенил-1-циан-1-карбэтокси-5- бромпентан подвергают взаимодействию с диэтиламином при копячении с последующим омылением и декарбоксилированием полученного 1-фенил-1-циан-1-карбэтокси-5-N, N -диэтиламинопентана, кислотным или щелочным гидролизом образовавшегося 1-фенил-1-циан-5-N, N- диэтиламинопентана, обработкой полученного 1-фенил-1-карбамидо-5-N,N-диэтиламинопентана или бромом в среде метанола в присутствии метилата натрия при температуре от -1oС до температуры кипения реакционной массы, или бромсукцинимидом в присутствии ацетата ртути в смеси диметилформамида и метанола и кипячением полученного 1-фенил-1-карбметоксиамино-5-N,N- диэтиламинопентана в спиртово-щелочной среде.
6. Способ по п.5, отличающийся тем, что омыление и декарбоксилирование 1-фенил-1-циан-1-карбэтоксти-5-N,N-диэтиламинопентана проводят водным раствором едкой щелочи в присутствии межфазного катализатора, такого, как триэтилбензиламмоний хлорид, при температуре от комнатной до 50oС.
7. Способ по пп.1 и 6, отличающийся тем, что омыление и декарбоксилирование 1-фенил-1-циан-1-карбэтокси-5- N,N-диэтиламинопентана проводят в среде ароматического углеводорода.
8. Способ по п.1, отличающийся тем, что кислотный гидролиз 1-фенил-1-циан-5-N, N -диэтиламинопентана проводят в присутствии соляной кислоты при температуре от комнатной до 50oС или в присутствии серной кислоты при 0 50oС.
9. Способ по п.1, отличающийся тем, что щелочной гидролиз 1-фенил-1-циан-5-N, N -диэтиламинопентана проводят в присутствии щелочи и перекиси водорода в среде диметилсульфоксида при температуре от 5oС до комнатной или в присутствии трет-бутилата калия при кипячении.
10. Способ по п.1, отличающийся тем, что кипячение 1-фенил-1-карбометоксиамино-5-N, N -диэтиламинопентана в спиртово-щелочной среде проводят в присутствии межфазного катализатора, такого, как триэтилбензиламмоний хлорид.