Главная страница  |  Описание сайта  |  Контакты
ПРОИЗВОДНЫЕ КАРБАПЕНЕМА, ИЛИ ИХ СОЛИ ИЛИ СЛОЖНЫЕ ЭФИРЫ
ПРОИЗВОДНЫЕ КАРБАПЕНЕМА, ИЛИ ИХ СОЛИ ИЛИ СЛОЖНЫЕ ЭФИРЫ

ПРОИЗВОДНЫЕ КАРБАПЕНЕМА, ИЛИ ИХ СОЛИ ИЛИ СЛОЖНЫЕ ЭФИРЫ

Патент Российской Федерации
Суть изобретения: Использование: в качестве веществ, обладающих антибактериальными свойствами. Сущность изобретения: продукт - производные карбапенема общей формулы I, где А - пирролидиновое кольцо, R1 - водород или метил, R2 - водород, R3 - водород или ион с отрицательным зарядом, Q - группа формулы (3), где m и n = 2 или 3, R6 и R7 - каждый C1 - C4 алкил, незамещенный или замещенный гидрокси-, карбокси-, карбамоил-, карбамоилокси-, сульфонил-группой, галоген, или аминогруппа, или Q - группа (1), где p = 0, 1 или 2, Z+ - пиридил, пирролидинил или хинуклидил, причем каждый замещен одной или двумя C1 - C4 - алкильными группами и содержит четвертичный атом азота; или группа (2), где p = 2, Rа, Rв и Rс - каждый C1 - C4 алкил; или группа (4), где Rd, Re и Rf - каждый водород или C1 - C4 алкил, R6 - C1 - C4 алкил, или их соли, или сложные эфиры, и способ их получения.



2 з. п. ф-лы, 2 ил., 7 табл.
Поиск по сайту

1. С помощью поисковых систем

   С помощью Google:    

   С помощью Яндекс:  

2. Экспресс-поиск по номеру патента


введите номер патента (7 цифр)

3. По номеру патента и году публикации

2000000 ... 2099999   (1994-1997 гг.)

2100000 ... 2199999   (1997-2003 гг.)
Номер патента: 2059639
Класс(ы) патента: C07D487/04
Номер заявки: 93004744/04
Дата подачи заявки: 15.03.1993
Дата публикации: 10.05.1996
Заявитель(и): Санкио Компани, Лимитед (JP)
Автор(ы): Исао Кавамото[JP]; Масао Мияути[JP]; Еидзи Накаяма[JP]; Рокуро Ендо[JP]; Сатоси Охя[JP]; Юхио Утсуи[JP]
Патентообладатель(и): Санкио Компани, Лимитед (JP)
Описание изобретения: Изобретение относится к новым производным карбапенема общей формулы
где А представляет собой пирролидиновое кольцо;
R1 представляет атом водорода или метил;
R2 представляет атом водорода;
R3 представляет атом водорода или ион с отрицательным зарядом Q представляет группу формулы (I)
-(CH2)p Z+, где р ноль или целое число 1 или 2;
Z+ означает пиридил, пирролидинил или хинуклидил, причем каждый замещен одной или двумя С14-алкильными группами, и содержит четвертичный атом азота, или группу формулы (2)
-(CH2)p-R6 где р целое число 2;
Ra, Rb и Rc каждый представляет С14-алкил, или Q и R2 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют группу формулы (3)
-N где m и n каждый 2 или 3,
R6 и R7 каждый представляет алкил с 1-4 атомами углерода или алкил с 1-4 атомами углерода, замещенный заместителем, выбранным из группы, включающей гидрокси-, карбокси-, карбамоил-, карбамоилокси-, сульфогруппа, галоген или аминогруппу, или группу формулы (4)
- где Rd, Re и Rd каждый означает водород или C1-C4-алкил;
R6 представляет С14-алкил, или их солям, или сложным эфирам.
Целью изобретения является создание новых производных карбапенема, обладающих ценными антибактериальными свойствами.
Соединения настоящего изобретения, в которых R3 представляет атом водорода, являются карбоновыми кислотами и могут образовывать сложные эфиры. Нет никаких ограничений относительно природы таких эфиров при условии, что если полученное соединение предназначено для лечебных целей, оно является фармацевтически приемлемы, а это, как хорошо известно специалисту, означает, что соединение не характеризуется пониженной активностью (или неприемлемо низкой активностью) и повышенной токсичностью (или неприемлемо высокой токсичностью) по сравнению с соответствующим соединением формулы (1), т.е. свободной кислотой. Если же, однако, соединение не предназначено для лечебных целей, например, используется в качестве промежуточного в синтезе других соединений, то и такое ограничение не обязательно, и выбор эфира может определяться только технологическими соображениями.
Соединения формулы (1) имеют положительный заряд на четвертичном аммониевом ионе, представленном символом Q. Если R3 представляет отрицательный ионный заряд, тогда положительный заряд четвертичного аммониевого иона уравновешен R3. В этом случае добавлением кислоты может быть образована соль за счет одного или нескольких прочих атомов азота в соединении формулы (I). Однако, если R3 представляет атом водорода или замещен сложноэфирной группой, подобной той, что приведена в виде примеров выше, в этом случае для уравновешивания положительного заряда соединения требуется другой анион. Такой другой анион может быть поставлен анионной частью кислоты. В любом случае природа применяемой кислоты решающей роли для изобретения не играет при условии, что полученное соединение можно использовать для лечебных целей, т. е. является фармацевтически приемлемым, иными словами не характеризуется пониженной активностью (или неприемлемо низкой активностью) и повышенной токсичностью (или неприемлемо высокой токсичностью) по сравнению с соответствующим соединением формулы (I). Если, однако, соединение предназначено не для лечебных целей, например, в качестве промежуточного в синтезе других соединений, то и это ограничение роли не играет, и природа сложноэфирной группы может быть выбрана с учетом лишь соображений технологии. Примеры приемлемых кислот, которые могут быть использованы для обеспечения уравновешивающего аниона или добавлением которых могут быть образованы соли, включают:
минеральные кислоты, особенно гидрогалоидные кислоты, такие как: хлористоводородная кислота, фтористоводородная кислота, бромистоводородная кислота и йодистоводородная кислота или другие минеральные кислоты, такие как: серная кислота, азотная кислота, перхлорная кислота или фосфорная кислота; органические карбоновые кислоты, такие как: щавелевая кислота, винная кислота, малеиновая кислота, янтарная кислота, уксусная кислота, бензойная кислота, миндальная кислота, аскорбиновая кислота, молочная кислота, глюконовая кислота, яблочная кислота и лимонная кислота;
сульфокислоты, например: фторсульфоновая кислота, алкансульфоновые и галоидалкансульфоновые кислоты, такие как: метансульфоновая кислота, трифторметансульфоновая кислота или этансулфоновые кислоты или арилсульфоновые кислоты, такие как: бензолсульфокислота или п-толуолсульфокислота.
Если R3 представляет атом водорода, тогда соединения настоящего изобретения могут также образовывать соли с катионами, например:
металлов, особенно щелочных металлов, таких как: натрий или калий, щелочноземельных металлов, таких как: кальций или барий и других металлов, таких как: магний или алюминий;
ионом аммония;
органических оснований, в том числе триалкиламинов, таких как: триметиламин или триэтиламин и другими основными аминами, такими как: прокаин, дибензиламин или фенэтиламин.
Соединения настоящего изобретения обязательно содержат несколько асимметричных атомов углерода в своей молекуле, вследствие чего могут образовывать оптические изомеры. Хотя все изомеры здесь представлены единственной химической формулой, тем не менее настоящее изобретение включает как отдельные выделенные изомеры, так и их смеси, в том числе рацематы. В случае использования методик стереоспецифичного синтеза можно непосредственно получить отдельные изомеры, а с другой стороны в случае синтеза смеси изомеров отдельные изомеры могут быть получены обычными способами разделения.
Из различных изомеров соединений настоящего изобретения нами особенно рекомендуются изомеры, в которых:
(а) если R1 представляет атом водорода, изомеры с (5R, 6S)-конфигурацией, в которых гидроксил находится в α-положении боковой цепи в 6-положении и имеет
R конфигурацию, т.е. ту же конфигурацию, что и тианамицин,
(b) если R1 представляет метил, изомеры, в которых метил находится в 1-положении и имеет R-конфигурацию, в особенности изомеры с (5S, 6S)-конфигурацией и в которых гидроксил в α -положении боковой цепи в 6-положении имеет R-конфигурацию.
Характерные примеры соединения настоящего изобретения отражены нижеследующими формулами (1-1)-(1-6) (см.фиг.1 и 2), в которых значения замещающих групп представлены в одной из соответствующих нижеследующих табл.1-6, т.е. табл. 1 относится к формуле (1-1), табл.2 относится к формуле (1-2) и т.п. В табл. 6 символ "-" означает простую связь вместо "А" В табл. применяются определенные аббревиатуры, значения которых приводятся ниже. Ac ацетил All аллил A3t+ азетидинил-1-катион Bu бутил Car карбамоил Et этил Etc этоксикарбонил Imid+ имидазолил-3-катион Ме метил Мес метоксикарбонил Mor+ морфолино-4-катион Pip+ пиперидил-1-катион Pr пропил Prg пропаргил (2-пропинил) Pym+ пиримидинил-1-катион Pyr пиридил-1-катион Pyrd+ пирролидинил-1-катион Pysn+ пиридазинил-1-катион Qnu+ хинуклидинил-1-катион Sam сульфамоил Sfo сульфогруппа Thdз+ 1,2,4-тиадиазолил-4-катион Thiз+ тиазолил-3-катион Vr уреидогруппа
Из вышеприведенных соединений наиболее предпочтительны соединения под NN:
I-113. 2-(2-(4,4-Диметил-1-пиперазиниокарбонил) пирролидин-4-илтио)-6-(1-гидроксиэтил)-1-метил-1-карбапен-2-ем- 3-карбоксилат, особенно его (1R, 5S, 6S)-2-/(2S, 4S)-2-(4,4-диметил-1-пиперазиниокарбонил)пирролидин-4-илтио/-6-(1R)-1-гидро- ксиэтил/-1-метил-1-карбапен-2-ем-3-кар- боксилат-изомер и его фторсульфонат, гемисульфат и хлоргидрат.
I-114. 2-/2-(4,4-Диметил-1-гомопиперазиниокарбонил/пирролидин-4- илтио/-6-(1-гидроксиэтил)-1-метил-1-карбапен-2-ем-3-карбоксилат, особенно его (1R, 5S, 6S)-2-/(2S, 4S)-2-(4,4-диметил-1-гомопиперазиниокарбонил)пирролидин-4-илтио/-6-/(1R)-1-г идроксиэтил/-1-метил-1-карбапен-2-ем-3--карбоксилат-изомер и его гемисульфат и хлоргидрат.
I-116. 2-{2-/4-(2-Гидроксиэтил)-4-метил-1-пиперазиниокарбонил/пирролидин- 4-илтио} -6-(1-гидроксиэтил)-1-метил-1-карбапен-2-ем-3-карбоксилат, особенно его (1R, 5S, 6S)-2-{(2S, 4S)-2-/4-(2-гидроксиэтил)-4-метил-1-пиперазиниокарбонил/-пирролидин- 4-илтио}-6-/(1R)-1-гидроксиэтил)-1-метил-1-карбапен-2-ем-3-карбоксилат- изомер и его фторсульфонат, гемисульфат и хлоргидрат.
I-117. 2-/2-(4-Карбамоилметил-4-метил-1-пиперазиниокарбонил)-пирролидин-4- илтио/-6-(1-гидроксиэтил)-1-метил-1-карба- пен-2-ем-3-карбоксилат, особенно его (1R, 5S, 6S)-2-/(2S, 4S)-2-(4-карбамоилметил)-4- метил-1-пиперазиниокарбонил)пирроли- дин-4-илтио/-6-/(1R)-1-гидроксиэтил)- 1-метил-1-карбапен-2-ем-3-карбоксилат-изомер и его гемисульфат и хлоргидрат.
I-119. 2-/2-(4-Карбоксиметил-4-метил-1-пиперазиниокарбонил)-пирролидин-4- илтио/-6-(1-гидроксиэтил)-1-метил-1-карба- пен-2-ем-3-карбоксилат, особенно его (1R, 5S, 6S)-2-/(2S, 4S)-2-(4-карбоксиметил-4-метил-1-пиперазиниокарбонил)-пирролидин-4- илтио/-6-(1R)-1-гидроксиэтил/-1-метил-1-карбапен-2-ем-3-карбоксилат-изомер.
I-121. 2-{ 2-/4-(2-Карбамоилоксиэтил)-4-метил-1-пиперазиниокарбонил/пирролидин-4-илт ио}-6-(1-гидроксиэтил)-1-метил-1- карбапен-2- ем-3-карбоксилат, особенно его (1R, 5S, 6S)-2-{(2S, 4S)-2-/4-(2- карбамоилоксиэтил)-4-метил-1-пиперазиниокарбо-нил)-пирролидин-4-илтио} 6-/(1R)-1-гидроксиэтил/-1-метил-1-карбапен-2-ем-3-кар- боксилат-изомер и его фторсульфонат, гемисульфат и хлоргидрат.
I-139. 2-{ 2-/4-(2-Гидроксиэтил)-4-метил-1-гемопиперазиниокарбонил/пирролидин-4-илти о}-6-(1-гидроксиэтил)-1-метил-1-кар- бапен-2-ем-3-карбоксилат, особенно его (1R, 5S, 6S)-2-{(2S, 4S)-2-/4-(2-гидроксиэтил)-4-метил-1-гомопиперазиниокарбонил/пир- ролидин- 4-илтио} -6-/(1R)-1-гидрокси/-1-метил-1-карбапен-2-ем-3-карбоксилат- изомер и его гемисульфат и хлоргидрат.
I-140. 2-/2-(4-Карбамоилметил-4-метил-1-гомопиперазиниокарбонил) пирролидин-4-илтио/-6-(1-гидроксиэтил)-1-метил-1-кар- бапен-2-ем-3- карбоксилат, особенно его (1R, 5S, 6S)-2-/(2S, 4S)-2-(4-карбамоилметил-4-метил-1-гомопиперазиниокарбонил)пир- ролидин- 4-илтио/-6-(1R)-1-гидроксиэтил)-1-метил-1-карбапен-2-ем-3-карбоксилат- изомер и его гемисульфат и хлоргидрат.
I-141. 2-/2-(4-Карбоксиметил-4-метил-1-гомопиперазиниокарбонил) пирролидин-4-илтил)-6-(1-гидроксиэтил)-1-метил-1-карба- пен-2-ем- 3-карбоксилат, особенно его (1R, 5S, 6S)-2-/(2S, 4S)-2-(4-карбоксиметил-4-метил-1-гомопиперазиниокарбонил)пирроли дин- 4-илтио/-6-/(1R)-1-гидроксиэтил)-1-метил-1-карбапен-2-ем-3- карбоксилат-изомер.
I-142. 2-{ 2-/4-(2-Карбамоилоксиэтил)-4-метил-1-гомопиперазиниокарбонил/пирро- лидин-4-илтио}-6-(1-гидроксиэтил)-1-метил- -1-карбапен- 2-ем-3-карбоксилат, особенно его (1R, 5S, 6S)-2-{(2S, 4S)-2-/4-(2-карбамоилоксиэтил)-4-метил-1-гомопиперазиниокар- бонил/ пирролидин-4-илтио} -6-(1R)-1-гидроксиэтил/-1-метил-1-карбапен-2-ем- 3-карбоксилат-изомер и его гемисульфат и хлоргидрат.
I-183. 6-(1-Гидроксиэтил)-1-метил-2-{2-/4-метил-4-(3-сульфопропил)- 1-пиперазиниокарбонил/пирролидин-4-илтио}-1-карба- пен-2-ем-3-карбоксилат, особенно его (1R, 5S, 6S)-6-/(1R)-гидроксиэтил)-1-метил- 2-{(2S, 4S)-2-/4-метил-4-(3-сульфопропил)-1-пипера- зиниокарбонил/- пирролидин-4-илтио}-1-карбапен-2-ем-3-карбоксилат-изомер.
4-9. 6-(1-Гидроксиэтил)-1-метил-2-/2-(3,4,4-триметил-1-пиперазиниокарбонил) пирролидин-4-илтио/-1-карбапен-2-ем-3- карбоксилат, особенно его (1R, 5S, 6S)-6-/(1R)-1-гидроксиэтил)-1-метил-2-/(2S, 4S)-2-(3,4,4-триметил-1-пиперазиниокарбонил)-пирролидин-4-илтио/-1- карбапен-2-ем-3-карбоксилат изомер и его хлоргидрат.
Соединения настоящего изобретения могут быть получены самыми различными известными способами, применяемыми для синтеза соединений данного типа. Например, они могут быть получены реакцией соединения формулы (IV)
H3CH в которой R1 принимает вышеуказанные значения; Y представляет группу формул: -OR21 или -SO-R23; R21 представляет алкилсульфонил, арилсульфонил, диалкилфосфорил или диарилфосфорил; R22 представляет каpбоксилзащитную группу; алкил с 1-4 атомами углерода, галоидированный алкил с 1-4 атомами углерода, 2-ацетамидоэтил, 2-ацетамидвинил, арил с 6-10 атомами углерода в цикле, который незамещен или замещен по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, включающей: атомы галогена, С14-алкил, С13-алкоксигруппу, С25-алкоксикарбонил, нитрогруппу, карбамоил, моно(С13-алкил)карбамоил, ди(С12-алкил)карбамоил, гидроксил и циан, или ароматическую гетероциклическую группу с 5 или 6 атомами в цикле, из которых 1 является гетероатомом, выбранным из группы, включающей: азот, кислород и серу, а 0 или 1 является дополнительным атомом азота, и такой гетероцикл незамещен или замещен по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, включающей: атомы галогена или С13-алкил) с соединением формулы (V)
HS__A-N в которой А и R2 принимают вышеуказанные значения и Q' представляет любую из групп, представленных Q, или любую такую группу, в которой четвертичный атом азота заменен обычным (нечетвертичным) атомом азота и в которой, если Q' представляет группу с четвертичным атомом азота, в составе соединения также предусмотрен уравновешивающий анион). Т.е. Q' может представлять любую группу, представленную Q вместе с уравновешивающим анионом.
В результате реакции получают соединение формулы (I)
H3CH где R1, R2, R3, А и Q' принимают вышеуказанные значения, в котором, если Q' представляет группу с четвертичным атомом азота, предусмотрен также уравновешивающий анион. Если Q' представляет одну из представляемых Q групп, тогда получают соединение настоящего изобретения. Если Q представляет группу с обычным (нечетвертичным) атом азота, тогда атом азота переводят в четвертичное состояние на дополнительной стадии. При необходимости уравновешивающий анион и карбоксилзащитную группу можно удалить с получением соединения формулы (I), в котором R3 представляет отрицательный заряд, т.е. соединения формулы (I")
H3CH где R1, R2 и Q принимают вышеуказанные значения.
В одном из вариантов данного способа на первой стадии проводят реакцию соединения формулы (IVa)
H3CH в которой R1, R21 и R22 принимают вышеуказанные значения с соединением формулы (V) и получают соединение формулы (I).
Соединение формулы (IVa), применяемое в качестве исходного продукта в вышеприведенных реакциях, может быть синтезировано реакцией соединения формулы (IV)
H3CH в которой R1 и R22 принимают вышеуказанные значения с алкилсульфокислотой, арилсульфокислотой, диалкилфосфорной кислотой или диарилфосфорной кислотой, или их реакционноспособным производным, в особенности с ангидридом алкилсульфокислоты, ангидридом арилсульфокислоты, диалкилфосфорилгалидом или диарилфосфорилгалидом, предпочтительно в присутствии основания. Следующую стадию реакции (реакцию полученного соединения формулы (IVa) с меркаптопроизводным формулы (V)) рекомендуют производить без промежуточного выделения соединения формулы (IVa) и в той же реакционной среде.
Приемлемые для использования в реакции получения соединения формулы (IVa) из соединения формулы (VI) включают: ангидриды алкансульфоновых кислот, такие как: ангидрид метансульфоновой кислоты, ангидрид трифторметансульфоновой кислоты или ангидрид этансульфоновой кислоты, ангидриды арилсульфокислот, такие как: ангидрид бензолсульфокислоты или ангидрид п-толуолсульфокислоты, диалкилфосфорилгалиды, такие как: диметилфосфорилхлорид или диэтилфосфорилхлорид, диарилфосфо- рилгалиды, такие как: дифенилфосфорилхлорид или дифенилфосфорилбромид, из которых особенно рекомендуются ангидрид п-толуолсульфокислоты или дифенилфосфорилхлорид.
Реакцию обычно и предпочтительно проводят в растворителе. Для природы растворителя нет особых ограничений при условии, что он не оказывает неблагоприятного воздействия на ход реакции или на участвующие в реакции реагенты и способен растворять эти реагенты хоть в какой-то степени. Примеры приемлемых растворителей включают: галоидированные углеводороды, особенно галоидированные алифатические углеводороды, такие как: 1,2-дихлорэтан или хлороформ, нитрилы, такие как ацетонитрил и амиды, особенно амиды жирных кислот, такие как: N, N-диметилформамид или N, N-диметилацетамид. Точно также нет особых ограничений на природу применяемого основания, если только оно не оказывает неблагоприятного воздействия на какую-либо часть соединения, в частности, на β-лактамный цикл, и примеры приемлемых оснований включают: органические амины, в особенности третичные амины, такие как: триэтиламин, диизопропилэтиламин или 4-диметиламинопиридин.
Реакция может протекать в широком интервале температур, и точное значение температуры для изобретения решающей роли не играет. Однако, во избежание побочных реакций желательно проводить реакцию при сравнительно низкой температуре. В целом, мы нашли удобным осуществлять реакцию в интервале от -20оС до +40оС. Необходимое для протекания реакции время также может менять в широком диапазоне в зависимости от многочисленных факторов, в первую очередь до температуры реакции и природы реагентов. Однако, при проведении реакции в вышеуказанных рекомендуемых условиях для завершения реакции обычно достаточно от 10 мин до 5 ч.
Полученное в результате соединение формулы (IV) не обязательно выделять из реакционной смеси, поэтому вся реакционная смесь может быть обработана меркаптопроизводным формулы (V) в присутствии. Как и в случае предшествующей стадии, на этом этапе также нет особых ограничений на природу основания, применяемого в реакции, если только основание не оказывает неблагоприятного воздействия на какую-либо часть соединения, особенно на β-лактамный цикл, и примеры приемлемых оснований включают: органические основания, такие как: триэтиламин или диизопропиламин и неорганические основания, в особенности карбонаты щелочных металлов, такие как: карбонат калия или карбонат натрия.
Реакция может протекать в широком температурном интервале, и точное значение температуры реакции решающей роли не играет для изобретения. В целом, нами найдено удобным осуществлять реакцию при температуре от -20оС до комнатной температуры. Необходимое для протекания реакции время также может меняться в широком интервале в зависимости от многих факторов, в первую очередь от температуры реакции и природы реагентов. Однако, если реакцию проводят в вышеуказанных рекомендуемых условиях, для ее завершения обычно достаточно от 30 мин до 5 дней.
По окончании реакции целевое соединение формулы (I') может быть выделено из реакционной смеси обычными способами. Например, удалением реакционной среды или растворителя с последующей очисткой соединения такими обычными методами, как: перекристаллизация, переосаждение или различные хроматографические методы, например: колоночная хроматография или тонкослойная препаpативная хроматография. Или же соединение может быть очищено его непосредственным переосаждением из реакционной смеси.
При желании реакционная смесь может быть подвергнута последующей стадии удаления карбоксилзащитной группы без промежуточного выделения соединения формулы (I'), или же удаление защитной группы может быть при желании осуществлено после выделения соединения. Применяемая для удаления защитной группы реакция, разумеется, зависит от природы защитной группы, и такая реакция может быть проведена с помощью хорошо известных методов, используемых для удаления карбоксилзащитной группы из соединений данного типа.
К примеру, если карбоксилзащитная группа (R22) может быть удалена восстановлением, реакцию рекомендуют проводить контактированием соединения формулы (I'), в которой R22 представляет такую карбоксилзащитную группу, с восстановителем. Примеры карбоксилзащитных групп, которые могут быть удалены подобным путем, включают: галоидалкил, аралкил (включая бензгидрид). Примеры рекомендуемых восстановителей, которые могут быть использованы в этой реакции, включают: цинк в уксусной кислот, если карбоксилзащитная группа представлена галоидалкилом, таким как: 2,2-дибромэтилом или 2,2,2-трихлорэтилом, или, если карбоксилзащитная группа представлена аралкилом или бензгидрилом, каталитическим реагентом (таким как водород и палладий на угле) или сульфидом щелочного металла (таким как: сульфид натрия или сульфид калия). Реакцию обычно и предпочтительно проводят в присутствии растворителя, природа которого решающей роли не играет при условии, что он не оказывает неблагоприятного воздействия на ход реакции и может хоть в какой-то степени растворять реагенты. Примеры приемлемых растворителей включают: спирты, такие как: метанол или этанол, простые эфиры, такие как: тетрагидрофуран и диоксан, жирные кислоты, такие как уксусная кислота или смеси любого одного или нескольких из указанных органических растворителей с водой.
Реакция протекает в широком интервале температур, и точное значение температуры реакции для изобретения решающей роли не играет. В целом, нами найдено удобным осуществлять реакцию в интервале от 0оС до комнатной температуры. Необходимое время для протекания реакции также может меняться в широких пределах в зависимости от многих факторов, в первую очередь от температуры реакции и природы реагентов. Однако, во многих случаях для завершения реакции достаточно от 5 мин до 12 ч.
По окончании реакции полученное соединение может быть выделено из реакционной смеси обычными методами. К примеру, всякие примеси, выделившиеся из реакционной смеси, могут быть удалены фильтрованием, после чего отгонкой растворителя получают целевое соединение.
Полученное в результате соединение при желании может быть подвергнуто дальнейшей очистке обычными методами, такими как: перекристаллизация или различные хроматографические методы, в первую очередь препаративная тонкослойная хроматография или колочная хроматография.
При желании карбоксил, содержащийся в соединении после удаления карбоксилзащитной группы, может быть известными методами превращен в сложноэфирную группу, способную гидролизоваться в физиологических условиях. Если R3 сложноэфирная группа, которая может быть физиологически гидролизована, например: алканоилоксиалкил (такой как: пивалоилоксиметил или ацетоксиметил), алкоксикарбонилоксиалкил (такой как: 1-(этоксикарбонилокси)этил или 1-(изопропоксикарбонилокси)этил), фталидил, инданил, метоксиметил или 2-оксо-5-метил-1,3-диоксален-4-илметил, в этом случае соединение формулы (I) может быть гидролизовано in vivo в физиологических условиях, вследствие чего соединение может быть непосредственно введено пациентам без необходимости удаления защитной группы.
Если Q' в вышеприведенных формулах представляет обычный (нечетвертичный) атом азота, то на каком-то этапе необходимо осуществить его перевод в четвертичное состояние. Такую операцию рекомендуют проводить после реакции соединения формулы (IVa) с меркаптопроизводным формулы (V) с образованием соединения формулы (I'), но перед удалением возможной карбоксилзащитной группы. Перевод в четвертичное состояние может быть осуществлен в обычных условиях реакцией соединения формулы (I'), в которой Q представляет обычный (нечетвертичный) атом азота, с соединением формулы: RX, где R представляет любую из групп (см. выше) и Х представляет атом галогена (например: атом хлора, атом брома или атом йода), алкансульфонилоксигруппу, арилсульфонилоксигруппу, галоидсульфонилоксигруппу или алкоксисульфонилоксигруппу (например: метансульфонилоксигруппу, толуолсульфонилоксигруппу, трифторметансульфонилоксигруппу, фторсульфонилоксигруппу или метоксисульфонилоксигруппу). Реакция может быть проведена в растворителе или без него. В случае применения растворителя его природа решающей роли не играет при условии, что он не оказывает неблагоприятного воздействия на ход реакции и способен хоть в какой-то степени растворять реагенты. Примеры приемлемых растворителей включают: галоидированные углеводороды, особенно галоидированные алифатические углеводороды, такие как: хлористый метилен, 1,2-дихлорэтан и хлороформ, нитрилы, такие как ацетонитрил, простые эфиры, такие как тетрагидрофуран, сложные эфиры, такие как этилацетат и амиды, особенно амиды жирных кислот, такие как: N, N-диметилформамид или N,N-диметилацетамид. Реакция протекает в широком интервале температур, и точное значение температуры реакции для изобретения решающей роли не играет. В целом, мы находим удобным осуществлять реакцию в интервале от -20оС до 100оС. Необходимое для завершения реакции время также может меняться в широких пределах в зависимости от многих факторов, в первую очередь от температуры реакции и природы реагентов.
По окончании реакции целевое соединение формулы (I') может быть выделено из реакционной смеси обычными способами. К примеру, реакционный раствор или растворитель реакционной смеси может быть просто отогнан, после чего полученное в результате соединение при необходимости может быть очищено обычными способами, такими как: перекристаллизация, переосаждение или различные хроматографические методы, в первую очередь колоночная хроматография или препаративная тонкослойная хроматография. Или же соединение может быть очищено его осаждением непосредственно из реакционной среды. При желании реакционный раствор может быть использован без промежуточного выделения соединения формулы (I') на последующем этапе удаления карбоксилзащитной группы вышеприведенными способами.
В альтернативном воплощении способа настоящего изобретения соединение формулы (IVb):
H3CH в которой R1, R22 и R23 принимают вышеуказанные значения вводят в реакцию с соединением формулы (V) с образованием соединения формулы (I').
В соединении формулы (IVb), если R23 представляет алкил, то это может быть алкил нормального или изо-строения с 1-4, предпочтительно 1-3 атомами углерода, например: метил, этил, пропил или изо-пропил. Если это галоидированный алкил, то алкильная часть может быть представлена любым алкилом из охарактеризованных и проиллюстрированных выше, замещенным по меньшей мере одним, предпочтительно 1-3 атомами галогена, и примеры таких групп включают: фторметил, хлорметил, фторэтил, хлорэтил, фторпропил, дифторметил, дифторэтил, дихлорэтил, трифторметил и трифторэтил. Если это возможно замещенный арил, то сам арил может быть представлен, например: фенилом или нафтилом, который может быть незамещен или замещен по меньшей мере одним, предпочтительно 1-3 заместителями, такими как: атомы галогена, например: фтора, хлора или брома, алкил, например: метил, этил, пропил или изопропил, алкоксигруппа, например: метокси-, этокси-, пропокси- или изопропоксигруппа, алкоксикарбонил, например: метоксикарбонил, этоксикарбонил или трет.бутоксикарбонил, или нитрогруппа, карбамоил, метилкарбамоил, этилкарбамоил, диметилкарбамоил, диэтилкарбамоил, гидроксил или циан. Если это ароматическая гетероциклическая группа, которая может быть замещена, то это предпочтительно пиридил или пиримидил, и гетероцикл может быть незамещен или замещен по меньшей мере одним, предпочтительно 1-3 заместителями, такими как: атомы галогена, например: фтора, хлора или брома, алкил, например: метил, этил, пропил или изопропил. В случае замещенных арилов или гетероциклов при наличии двух или более заместителей эти заместители могут быть одинаковыми или различными.
Соединение формулы (IVb), являющееся исходным соединением в данном воплощении способа, может быть синтезировано по методике, предложенной в заявке на патент Японии Кока N 62-30781.
Реакцию соединения формулы (IVb) с маркаптопроизводным формулы (V) для получения соединения формулы (I') осуществляют в присутствии основания, обычно и предпочтительно в приемлемом растворителе, природа которого решающей роли не играет при условии, что он не оказывает неблагоприятного воздействия на ход реакции и способен хоть в какой мере растворять реагенты. Примеры приемлемых растворителей включают: простые эфиры, такие как тетрагидрофуран, нитрилы, такие как ацетонитрил, амиды, такие как диметилформамид, сульфоксиды, такие как диметилсульфоксид, воду или смесь любых двух и более таких растворителей. На характер применяемого основания нет конкретных ограничений, если только оно не оказывает неблагоприятного воздействия на какую-либо часть соединений, в частности, на β -лактамный цикл, и приемлемые основания включают: органические основания, такие как: диизопропилэтиламин, триэтиламин, N-метилпиридин или 4-диметиламинопиридин и неорганические основания, особенно карбонаты и гидрокарбонаты щелочных металлов, такие как: карбонат калия и гидрокарбонат натрия. Реакция протекает в широком температурном интервале, и точное значение выбранной температуры решающей роли для изобретения не играет. Однако, для предотвращения каких-либо побочных реакций рекомендуется проводить реакцию при сравнительно низкой температуре. В целом же, нами найдено приемлемым проведением реакции в интервале от -20оС до 40оС. Необходимое для завершения реакции время также может меняться в широких пределах в зависимости от многих факторов, в первую очередь от температуры реакции и природы реагентов. Однако, во многих случаях для окон- чания реакции достаточно от 5 мин до 5 дней.
По окончании реакции целевое соединение формулы (I') может быть выделено обычными способами.
При желании соединение формулы (I) может быть подвергнуто реакции удаления защитной группы вышеприведенными способами.
Меркаптопроизводное формулы (V), используемое в качестве исходного продукта, может быть синтезировано по методике, приведенной в заявке на патент Японии Kokai N Hei 2-28180 и заявке на патент Японии Kokai N Hai 2-3687.
Биологическая активность.
Соединения настоящего изобретения обладают прекрасной антибактериальной активностью с широким спектром антибактериального действия и обладают способностью ингибировать активность β -лактамазы в отличие от большинства соединений тиенамицинового типа, склонных к метаболизму в организме млекопитающего. Производные настоящего изобретения кроме того проявляют прекрасную стабильность по отношению дегидропептидазе 1, для которой также известна способность катализировать дезактивацию соединений тиенамицинового типа. Более того, производные настоящего изобретения отличаются прекрасным выделением в мочу. Производные настоящего изобретения показали сильную антибактериальную активность по отношению к самым различным патогенным бактериям, в том числе грамположительным, таким как: Staphylococcus aureus и Bacillus subtilis, грамотрицательным, таким как Escheriehia coli, вида Shigella, Streptococcus pneumoniaе вида Proteus, вида Serraria, вида Enterobacter и вида Pseudomonas и анаэробным бактериям, таким как Bacteroides fragilis.
Антибактериальную активность определяют методом разбавления на пластинках с агаром, и минимальные ингибирующие концентрации соединений настоящего изобретения по отношению к различным обычным патогенным бактериям приведены в нижеследующей табл.7, в которой соединения изобретения обозначены со ссылкой на один из последующих примеров, иллюстрирующих синтез этих соединений. В случае соединения примера 18 обозначение 18А относится к изомеру А и 18В к изомеру В. Использованные микроорганизмы обозначены следующим образом.
A Staphylococcus aureus P209;
B Escherichia coli NINJ;
C Klebsiella pneumoniae 846;
D Pseudomonas aeruginosa 1001.
Вышеприведенные результаты показывают, что соединения настоящего изобретения в целом обладают лучшей, чем имипенем активностью. Более того, в отличие от имипенема эти соединения устойчивы к дегидропептидазе I и β -лактамазе.
Производные карбапенем-3-карбоновой кислоты настоящего изобретения, таким образом, применимы в качестве терапевтических средств для лечения и профилактики инфекций, вызываемых патогенными бактериями. Соединения могут быть введены в любой удобной для этой цели форме, и конкретный применяемый состав будет определяться заболеванием, возрастом и состоянием больного и другими факторами, хорошо известными специалисту. Например для перорального введения соединения могут быть введены в состав таблеток, капсул, гранул, порошков и сиропов, для парентерального введения они могут быть приготовлены в виде состава для внутривенных инъекций или внутримышечных инъекций. Дозировка может меняться в широких пределах в зависимости от возраста, веса, симптомов и состояния больного, а также от способа введения и числа введений, однако для взрослого больного человека в качестве ежедневной дозировки рекомендуются 100-3000 мг, которая может быть введена единственной дозой или раздельными дозами.
Получение различных соединений настоящего изобретения далее иллюстрируется нижеследующими примерами, а получение некоторых исходных продуктов, используемых в этих примерах, показано в нижеследующих препаративных примерах. В приведенных примерах и препаративных примерах все размеры сит (меш) даны согласно стандарту Тайлера. Если нет особых указаний, то при измерении спектра ядерного магнитного резонанса в оксиде дейтерия в качестве внутреннего стандарта применяют тетраметилсилан и в других растворителях в качестве внутреннего стандарта используют тетраметилсилан.
(1R, 5S, 6S)-2-(2S,4S)-2-(4,4-Диметил-1-пиперазиниокарбонил)- пирролидин-4-илтил/-6-/(1R)-1-гидроксиэтил/-1-метил-1-кар- бапен- 2-ем-3-карбоксилат, фторсульфонат
I(I). Трифторметансульфонат (2S, 4S)-4-меркапто-2-(4-метил-1- пиперазинилкарбонил)-1-(4-нитробензилоксикарбонил)пирро- лидина.
В 627 мкл анизола суспендируют 305 мг (2S,4S)-4-(4-метоксибензилтио)-2-(4-метил-1-пиперазинилкарбонил)-1-(4-нитроб ензил- оксикарбонил)пирролидина (получение см. препаративный в препаративном примере 1) и суспензию помещают в баню со льдом. Затем к суспензии добавляют 3,14 мл трифторуксусной кислоты и 56 мкл трифторметансульфоновой кислоты и полученную смесь перемешивают 1 ч при комнатной температуре. В конце этого периода растворитель отгоняют при пониженном давлении. Остаток промывают диэтиловым эфиром с неоднократным декантированием, после чего высушиванием при пониженном давлении получают 318 мг заглавного соединения. Инфракрасный спектр поглощения (KBr) ν max, см-1: 1786, 1706, 1666, 1608, 1524, 1441, 1408, 1348, 1279, 1247, 1224, 1165.
Спектр ядерного магнитного резонанса (D2O, 270 МГц) δ ч/млн: 1,58-1,67 (1Н, мультиплет), 2,58-3,46 (12Н, мультиплет), 3,83-4,12 (2Н, мультиплет), 4,22-4,39 (1Н, мультиплет), 4,57-4,8 (1Н, мультиплет), 4,88-5,13 (2Н, мультиплет), 7,31-7,43 (2Н, мультиплет), 8,05-8,12 (2Н, мультиплет).
I(2). 4-Нитробензиловый эфир (1R, 5S, 6S)-6-/(1R)-1-гидросиэтил/-1-метил-2-/(2S, 4S)-2-(4-метил-1-пиперазинилкарбонил)-1-(4-нитробензилоксикарбонил)пиррорли- дин-4-илтио/-1-карбапен-2-ем-3-карбоно-вой кислоты.
В 2,2 мл безводного ацетонитрила растворяют 169 мг (1R, 5S, 6S)-6-/(1R)-1-гидроксиэтил/-1-метил-2-оксо-1-карбапен-2-ем-3- карбоновой кислоты (в виде ее 4-нитробензилового эфира) раствор помещают в баню со льдом, после чего к нему по каплям прибавляют 102 мкл дифенилфосфорилхлорида и 87 мкл диизопропилэтиламина. Смесь перемешивают 1 ч с охлаждением в бане со льдом, после чего при той же температуре к реакционной смеси по каплям прибавляют 196 мкл диизопропилэтиламина и 1,8 мл раствора безводного ацетонитрила, содержащего 312 мг трифторметансульфоната (2S,4S)-4-меркапто-2-(4-метил-1-пиперазинилкарбонил)-1-(4-нитро- бензилоксикарбонил)пирролидина (получение см. стадию (I) выше). Затем смесь перемешивают 5 ч в бане со льдом, по окончании этого периода реакционную смесь оставляют примерно на сутки в холодильнике, после чего растворитель отгоняют при пониженном давлении. К остатку добавляют водный раствор гидрокарбоната натрия, экстрагируют этилацетатом и сушат над безводным сульфатом магния. Растворитель отгоняют при пониженном давлении и очисткой остатка колоночной хроматографией на силикагеле с применением в качестве элюента смеси этилацетат-метанол (5:1 по объему) получают 247 мг заглавного соединения.
Инфракрасный спектр поглощения (KBr) ν max, см-1: 1773, 1711, 1654, 1606, 1521, 1345.
Ультрафиолетовый спектр поглощения (метанол) λ max, нм: 267, 318.
Спектр ядерного магнитного резонанса (гексдейтерированный диметилсульфоксид, 270 МГц) δ, ч/млн: 1,15 (3Н, дублет, J 6,35 Гц), 1,16 (3Н, дублет, J 7,32 Гц), 1,57-1,66 (1Н, мультиплет), 2,05-2,38 (5Н, мультиплет), 2,12-2,2 (3Н, два синглета), 2,81-2,89 (1Н, мультиплет), 3,11-3,63 (7Н, мультиплет), 3,79-4,28 (4Н, мультиплет), 4,76, 4,85 (совместно 1Н, два триплета, J 7,81 МГц), 5,05-5,48 (Н, мультиплет), 7,55, 7,65 (совместно 2Н, два дублета, J 8,79 Гц), 7,72 (2Н, дублет, J 8,79 Гц), 8,22, 8,23 (совместно 4Н, два дублета, J 8,79 Гц).
I(3). Фторосульфонат (1R, 5S, 6S)-2-/(2S, 4S)-2-(4,4-диметил-1- пиперазинилкарбонил)пирролидин-4-илтио/-6-(1R)-1-гидрок-сиэтил/1- метил-1-карбапен-2-ем-3-карбоксилата.
В 13 мл безводного хлористого метилена растворяют 1,36 г 4-нитробензилового эфира (1R,5S,6S)-6-/(1R)-1-гидроксиэтил/-1- метил-2-/(2S,4S)-2-(4-метил-1-пиперазинил- карбонил)-1-(4-нитробензилосикарбонил) пирролидин-4-илтио/-1-карбапен-2-ем-3- карбоновой кислоты (получение см. стадию (2) выше), к полученному раствору добавляют 283 мкл метилового эфира фторсульфоновой кислоты и перемешивают 1 ч при комнатной температуре. По окончании указанного периода растворитель отгоняют при пониженном давлении и полученный в виде остатка порошкообразный продукт растворяют в смеси тетрагидрофуран-вода (60 мл, 1:1 по объему). Затем через смесь в присутствии 1,2 г 10% (масс./масс.) катализатора палладия на угле 3 часа при комнатной температуре пропускают водород. По окончании указанного периода катализатор отфильтровывают, фильтрат экстрагируют 100 мл диэтилового эфира. Водный слой отделяют и конденсируют испарением при пониженном давлении по 20 мл, которые затем лиофилизуют и получают 920 мг сырого продукта в виде порошка.
Полученный сырой продукт (70 мг) подвергают колоночной хроматографии на Лобаре (Мерк. ЛиХропрен RP-8, размер А) с элюированием 5% (масс./масс.) водным метанолом. Содержащие целевое соединение фракции собирают, конденсируют испарением при пониженном давлении и после лиофилизации получают 45 мг заглавного соединения в вид бесцветного порошка.
Инфракрасный спектр поглощения (KBr) ν max, см-1: 1758, 1660, 1603, 1469, 1377, 1273.
Ультрафиолетовый спектр поглощения (Н2О) λ max, нм (ε ): 298 (9204).
Спектр ядерного магнитного резонанса (D2O, 270 МГц) δ ч/млн: 1,02 (3Н, дублет, J 7,3 Гц), 1,09 (3Н, дублет, J 6,3 Гц), 1,73-1,83 (1Н, мультиплет), 2,78-2,9 (1Н, мультиплет), 3,08 (3Н, синглет), 3,09 (3Н, синглет), 3,14-3,29 (3Н, мультиплет), 3,37-3,42 (4Н, мультиплет), 3,53 (1Н, дублет дублетов, J 12,2 и 6,3 Гц), 3,71-3,91 (6Н, мультиплет), 4,01-4,08 (2Н, мультиплет), 4,6 (1Н, дублет дублетов, J 7,3 и 9,3 Гц).
П р и м е р 2. (1R,5S,6S)-2-/(2S,4S)-2-(4,4-Диметил-1-пиперазинилкарбонил)- пирролидин-4-илтил/-6-/(1R)-1-гидроксиэтил/-1-метил-1-карбапен-2-ем-3-карбок силат.
В 4,5 мл хлористого метилена растворяют 224 мг 4-нитробензилового эфира (1R,5S,6S)-6/(1R)-1-гидроксиэтил/-1-метил-2-/(2S,4S)-2-(4-метил-1-пиперазини лкарбо- нил)-1-(4-нитробензилоксикарбонил)пирро- лидин-4-илтио)-1- карбапен-2-ем-3-карбоновой кислоты (получением см. пример 1 (2)) и смесь помещают в баню со льдом. К раствору добавляют 28 мкл метилового эфира фторсульфоновой кислоты и перемешивают 1 ч при комнатной температуре. По окончании указанного периода растворитель отгоняют при пониженном давлении. Полученный в результате сырой продукт растворяют в смеси 10 мл тетрагидрофурана с 10 мл воды, после чего через раствор в присутствии в качестве катализатора 200 мг 10% (масс. /масс.) палладия на угле 2 ч при комнатной температуре пропускают водород. Затем катализатор отделяют фильтрованием и фильтрат экстрагируют диэтиловым эфиром. Водный слой конденсируют испарением при пониженном давлении и полученный остаток подвергают колоночной хроматографии на Лобаре (Мерк, ЛиХропрен RP-8) с элюированием 20% (масс./масс.) водным метанолом. Содержащие заглавное соединение фракции собирают, конденсируют и после лиофилизации получают 28 мг заглавного соединения. Инфракрасный спектр поглощения (KBr) ν max, см-1: 1753, 1648, 1597, 1467, 1378, 1261.
Ультрафиолетовый спектр поглощения (Н2О) λ max, нм (ε ) 300 (8817).
Спектр ядерного магнитного резонанса (D2O, 270 МГц) δ ч/млн: 1,02 (3Н, дублет, J 7,32 Гц), 1,1 (3Н, дублет, J 6,34 Гц), 1,39-1,5 (1Н, мультиплет), 2,47-2,59 (1Н, мультиплет), 2,92-3 (2Н, мультиплет), 3,07 (6Н, синглет), 3,17-3,25 (2Н, мультиплет), 3,32-3,44 (4Н, мультиплет), 3,56-3,65 (1Н, мультиплет), 3,66-3,88 (4Н, мультиплет), 3,89-4,07 (3Н, мультиплет).
П р и м е р 3. (1R,5S,6S)-2-/(2S,4S)-2-(4,4-Диметил-1-пиперазиниокарбонил) пирролидин4-илтио/-6-(1R)-1-гидроксиэтил/1-ме тил-1-карбапен-2-ем-3- карбоксилат.
В 1 мл воды растворяют 22 мг фторсульфоната (1R,5S,6S)-2-/(2S,4S)-2-(4,4-диметил-1-пиперазиниокарбонил)пирро-лидин-4-ил- тио/-6-(1R)-1-гидроксиэтил/-1-метил-1-кар- бапен-2-ем-3- карбоксилата (получением см. пример I(3)) и полученный раствор подвергают ионообменной хроматографии пропусканием через 3 мл основной ионообменной смолы (Амберлит IR A-68, (CH3)3N-тип, производства Органо Ко.). Смолу элюируют водой, содержащие заглавное соединение фракции собирают и после лиофилизации получают 18 мг заглавного соединения. Инфракрасный ультрафиолетовый и ядерного магнитного резонанса спектры полученного соединения находятся в полном соответствии со спектрами продукта примера 2.
П р и м е р 4. Хлоргидрат (1R,5S,6S)-2-/(2S,4S)-2-(4,4-диметил-1-пиперазиниокар- бонил) пирролидин-4-илтио/-6-/(1R)-1-гидроксиэтил/-1-метил-1-карбапен-2- ем-3-карбоксилата.
Сырой продукт (98 мг), полученный по методике примера I(3), подвергают ионообменной хроматографии пропусканием через 100 мл ионообменной смолы (Дауэкс 1-х 4, 50-100 меш, Cl- -тип) и элюируют водой. Содержащие заглавное соединение фракции собирают и лиофилизуют. Полученный в результате порошок подвергают колоночной хроматографии на Лобаре (RP-8, размер А) с элюированием 5% (об./об.) водным метанолом. Содержащие заглавное соединение фракции собирают и после лиофилизации получают 50 мг заглавного соединения в виде бесцветного порошка.
Инфракрасный спектр поглощения (KBr) ν max, см-1: 1767, 1660, 1601, 1470, 1375, 1263.
Ультрафиолетовый спектр поглощения (Н2О) λ max, нм (ε ): 297 (8386
).
Спектр ядерного магнитного резонанса (D2O, 270 МГц) δ ч/млн 1,02 (3Н, дублет, J 7,3 Гц), 1,09 (3Н, дублет, J 6,3 Гц), 1,77-1,87 (1Н, мультиплет), 2,81-2,93 (1Н, мультиплет), 3,08 (3Н, синглет), 3,09 (3Н, синглет), 3,13-3,23 (1Н, мультиплет), 3,26-3,43 (6Н, мультиплет), 3,59 (1Н, дублет дублетов, J 12,2 и 6,4 Гц), 3,71-3,92 (5Н, мультиплет), 4,01-4,1 (2Н, мультиплет), 4,68 (1Н, дублет дублетов, J 9,3 и 7,8 Гц).
П р и м е р 5. Гемисульфат (1R,5S,6S)-2-/(2S,4S)-2-(4,4-диметил-1-пиперазиниокар-бонил)пирролидин- 4-илтио/-6-(1R)-1-гидроксиэтил/-1-метил-1-карбапен-2-ем-3-кар- боксилата.
Сырой продукт (600 мг), полученный по методике примера I(3), подвергают ионообменной хроматографии пропусканием через 300 мл ионообменной смолы (Дауэкс 1-х4, 50-100 меш, SO42-тип) и элюированием водой. Содержащие заглавное соединение фракции собирают и лиофилизуют. Полученный в результате порошок подвергают колоночной хроматографии на Лобаре (RP-8, размер В) с элюироваанием 5% (об./об.) водным метанолом. Содержащие заглавное соединение фракции, конденсируют испарением при пониженном давлении и после лиофилизации получают 354 мг заглавного соединения в виде бесцветного порошка.
Инфракрасный спектр поглощения (KBr) ν max, см-1: 1757, 1658, 1602, 1469, 1376, 1263.
Спектр ядерного магнитного резонанса (D2O, 270 МГц) δ, ч/млн: 1,02 (3Н, дублет, J 7,3 Гц), 1,09 (3Н, дублет, J 6,3 Гц), 1,77-1,87 (1Н, мультиплет), 2,82-2,94 (1Н, мультиплет), 3,091 (3Н, синглет), 3,12-3,23 (1Н, мультиплет), 3,2-3,43 (6Н, мультиплет), 3,59 (1Н, дублет дублетов, J 12,2 и 6,4 Гц), 3,71-3,79 (3Н, мультиплет), 3,83-3,93 (2Н, мультиплет), 4,02-4,12 (2Н, мультиплет), 4,7 (1Н, дублет дублетов, J 9,3 и 7,8 Гц).
П р и м е р 6. Фторсульфонат (1R,5S,6S)-2-/(2S,4S)-2-(1,1-диметил-2-пирролидинио- этилкарбамоил) пирролидин-4-илтио/-6-(1R)-1-гидроксиэтил)-1-метил-1-карбапен-2- ем-3-карбоксилата.
6(1). (2S,S)-4-Меркапто-2-(1-метил-2-пирролидинилэтилкарбамоил)- 1-(4-нитробензилоксикарбонил)пирролидин, бис(трифторметансульфонат).
В 720 мкл анизола суспендируют 369 мг (2S,4S)-4-(4-метоксибензилтио)-2-(1-метил-2-пирролидинилэтилкарбамоил)-1-(4н итро- бензилосикарбонил)пирролидина (получение см. препаративный пример 2) и суспензию помещают в баню со льдом. Затем при охлаждении льдом добавляют 3,6 мл трифторуксусной кислоты и 126 мкл трифторметансульфоновой кислоты, после чего перемешивают 1 ч при комнатной температуре. По окончании указанного периода растворитель отгоняют при пониженном давлении. Остаток промывают диэтиловым эфиром с неоднократным декантированием и после высушивания при пониженном давлении получают 440 мг заглавного соединения.
Инфракрасный спектр поглощения (KBr) ν max, см-1: 1706, 1524, 1431, 1403, 1347, 1285, 1250, 1227, 1168.
Спектр ядерного магнитного резонанса (D2O, 270 МГц) δ, ч/млн: 1,38-2,25 (7Н, мультиплет), 2,55-3,47 (11Н, мультиплет), 3,8-3,97 (1Н, мультиплет), 4,11-4,26 (1Н, два триплета, J 7,81 Гц), 4,97-5,14 (2Н, мультиплет), 7,37, 7,47 (совместно 2Н, два дублета, J 8,3 Гц), 8,09 (2Н, дублет, J 8,3 Гц).
6(2). 4-Нитробензиловый эфир (1R,5S,6S)-6-/(1R)-1-гидроксиэтил/- 1-метил-2-/(2S,4S)-2-(1-метил-2-пирролидинилкарбамоил)-1- (4-нитробензилоксикарбонил)-пирролидин- -4-илтио/-1-карбапен-2-ем-3-карбоновой кислоты.
В 2,3 мл безводного ацетонитрила растворяют 180 мг 4-нитробензилового эфира (1R, 5S,6S)-6-/(1R)-1-гидроксиэтил)-1- метил-1-карбапен-2-ем-3-карбоновой кислоты и раствор помещают в баню со льдом, после чего при охлаждении льдом по каплям прибавляют 109 мл дифенилфосфорилхлорида и 92 мкл диизопропилэтиламина. Полученную смесь перемешивают 1 ч при охлаждении льдом и затем все также при охлаждении льдом к смеси по каплям прибавляют 313 мкл диизопропилэтиламина и 1,9 мл раствора безводного ацетонитрила, содержащего 440 мг (2S, 4S)-4-меркапто-2- (1-метил-2-пирролидинилэтилкарбамоил)-1-(4-нитробен-зилоксикарбонил)- пирролидин, бис(трифторметансульфоната) (получение см. стадию (1) выше). Смесь перемешивают 5 ч при охлаждении льдом и затем на два дня помещают в холодильник. По окончании указанного периода растворитель отгоняют при пониженном давлении. К остатку добавляют водный раствор гидрокарбоната натрия и затем экстрагируют этилацетатом. Органический слой сушат над безводным сульфатом магния, растворитель отгоняют при пониженном давлении и полученный остаток подвергают колоночной хроматографии на Лобаре (Мерк, ЛиХропрен Si 60). Из фракций, элюируемых смесью ацетонитрил-метанол (1:2 по объему), извлекают 65 мг заглавного соединения.
Инфракрасный спектр поглощения (KBr) ν max, см-1: 1773, 1770, 1712, 1600.
Ультрафиолетовый спектр поглощения (метанол) λ max, нм: 319, 268.
Спектр ядерного магнитного резонанса (CDCl3, 270 МГц), ч/млн: 1,1, 1,27 (совместно 3Н, два дублета, J 7,32 Гц), 1,21, 1,37 (совместно 3Н, два дублета, J 6,3 Гц), 1,42-4,39 (26Н, мультиплет), 5,15-5,65 (4Н,
мультиплет), 7,5-7,67 (4Н, мультиплет), 8,23 (1Н, два дублета, J 8,79 Гц).
6(3). Фторсульфонат (1R,5S,6S)-2-/(2S,4S)-2-(1,1-диметил-2-пирролидиноэтил- карбамоил) пирролидин-4-илтио/-6-(1R)-1-гидроксиэтил/-1-метил-1-карбапен-2- ем-3-карбоксилата.
В 1,2 мл хлористого метилена растворяют 62 мг 4-нитробензилового эфира (1R, 5S,6S)-6-/(1R)-1-гидроксиэтил/-1-ме-тил-2-/(2S,4S)-2- (1-метил-2-пирролидинилкарбамоил)-1-(4-нитробензилоксикарбонил) пирролидин-4-илтио/-1-карбапен-2-ем-3-карбоновой кислоты (получение см. пример 6(2) и раствор помещают в баню со льдом, после чего при охлаждении льдом к раствору добавляют 7,5 мкл метилового эфира фторсульфоновой кислоты и полученную смесь перемешивают 1 ч при комнатной температуре. По окончании указанного периода растворитель отгоняют при пониженном давлении, а полученный сырой продукт растворяют в смеси 3 мл тетрагидрофурана и 3 мл воды. Затем через раствор при комнатной температуре 1,5 ч пропускают водород в присутствии в качестве катализатора 100 мг 10% (масс./масс.) палладия на угле. Катализатор отфильтровывают, фильтрат экстрагируют диэтиловым эфиром. Водный слой конденсируют испарением при пониженном давлении, остаток подвергают колоночной хроматографии на Сефадексе (фирменное название) G-10 (фирмы Фармация, 40-120 мкм) с элюированием водой. Фракции, содержащие заглавное соединение, собирают и после лиофилизации получают 21 мг заглавного соединения. Инфракрасный спектр поглощения (КBr) νmax см-1: 1740, 1672, 1600, 1312, 1273.
Ультрафиолетовый спектр поглощения (Н2О) λ max, нм: 296.
Спектр ядерного магнитного резонанса (D2O, 270 МГц) δ, ч/млн: 1,02 (3Н, дублет, J 7,32 Гц), 1,1 (3Н, дублет, J 6,34 Гц), 1,57-2,37 (6Н, мультиплет), 2,69 (3Н, синглет), 2,96 (3Н, синглет), 2,57-4,28 (15Н, мультиплет).
П р и м е р 7. Фторсульфонат (1R,5S,6S)-2-/(2S,4S)-2-(4,4- диметил-1-гомопиперазиниокарбонил)пирролидин-4-илтио/-6-/(1R)- 1- гидроксиэтил)/-1-метил-1-карбапен-2-ем-3- карбоксилата.
7(1). Бис(трифторметансульфонат) (2S,4S)-4-меркапто-2-(4-метил- 1-гомопиперазинилкарбонил)-1-(4-нитробензилокси- карбонил)пирролидин.
В 1,23 мл анизола суспендируют 620 мг (2S,4S)-4-(4-метоксибензилтио)-2-(4-метил-1-гомопиперазинилкарбонил)пирролид ина (получение см. препаративный пример 5) и суспензию помещают в баню со льдом. Затем к суспензии при охлаждении льдом добавляют 6,2 мл трифторуксусной кислоты и 200 мкл трифторметансульфоновой кислоты и полученную смесь перемешивают 1 ч при комнатной температуре. По окончании указанного периода смесь обрабатывают по методике, приведенной в примере I(1), и получают 640 мг заглавного соединения.
Инфракрасный спектр поглощения (пленка жидкости) ν max, см-1: 1701, 1608, 1524, 1347, 1286, 1246, 1228, 1173, 1029.
Спектр ядерного магнитного резонанса (гексадейтерированный диметилсульфоксид, 270 МГц) δ, ч/млн: 1,66-1,78 (1Н, мультиплет), 1,96-2,13 (2Н, мультиплет), 2,67-2,86 (5Н, мультиплет), 2,99-4,07 (12Н, мультиплет), 4,64-4,83 (1Н, мультиплет), 5,02-5,26 (2Н, мультиплет), 7,49-7,45 (2Н, мультиплет), 8,23 (2Н, дублет).
7(2). 4-Нитробензиловый эфир (1R,5S,6S)-6-/(1R)-1-гидроксиэтил/- 1-метил-2-/(2S,4S)-2-(4-метил-1-гомопиперазинилкарбонил)-1- (4-нитробензилоксикарбонил)пирролидин-4-илтио/-1-карбапен-2-ем-3- карбоновой кислоты.
В 3,5 мл безводного ацетонитрила растворяют 340 мг 4-нитробензилового эфира (1R, 5S, 6S)-6-/(1R)-1-гидроксиэтил/1-метил-2-оксо-1-карбапен-2-ем-3-карбоновой кислоты и раствор помещают в баню со льдом, после чего при охлаждении по каплям прибавляют 210 мкл дифенилфосфорилхлорида и 180 мкл диизопропилэтиламина и полу-ченную смесь перемешивают 1 ч при охлаждении льдом. Затем все так же при охлаждении льдом в реакционной смеси по каплям прибавляют 580 мкл диизопропилэтиламина и 5 мл раствора безводного ацетонитрила, содержащего 640 мг бис(трифторметансульфоната) (2S,4S)-4-меркапто-2-(4-метил-1-гомопиперазинилкарбонил)-1- (4- нитробензилоксикарбонил)-пирролидина (получение см. стадию (1) выше) и полученную смесь при охлаждении льдом перемешивают около суток. По окончании указанного периода смесь обрабатывают и очищают по методике, аналогичной методике примера 1(2), и получают 316 мг заглавного соединения.
Инфракрасный спектр поглощения (KBr) νmax,см-1: 1773,1710, 1648, 1606, 1521.
Ультрафиолетовый спектр поглощения (метанол) λmax, нм: 277, 318.
Спектр ядерного магнитного резонанса (CDCl3, 270 МГц) δ б ч/млн: 1,29 (3Н, дублет, J 7,32 Гц), 1,37 (3Н, дублет, J 5,86 Гц), 1,48-2,17 (4Н, мультиплет), 2,29 (1Н, синглет), 2,43, 2,45 (совместно 3Н, два синглета), 2,58-2,97 (4Н, мультиплет), 3,25-3,86 (9Н, мультиплет), 4,01-4,28 (2Н, мультиплет), 4,68-4,76 (1Н, мультиплет), 5,06-5,52 (4Н, мультиплет), 7,46 (1Н, дублет, J 8,3 Гц), 7,51 (1Н, дублет, J 8,79 Гц), 7,65 (2Н, дублет, J 8,3 Гц), 8,23 (4Н, два дублета, J 8,79 и 8,3 Гц).
7(3). Фторсульфонат (1R, 5S,6S)-2-/(2S,4S)-2-(4,4-диметил-1-гомопиперазини- окарбонил)пирролидин- 4-илтио/-6-(1R)-1-гидроксиэтил)-1-метил-1-карбапен-1-ем-3-карбоксилата.
В 6 мл хлористого метилена растворяют 290 мг 4-нитробензилового эфира (1R, 5S, 6S)-6-/(1R)-1-гидроксиэтил)-1-метил-2-/(2S, 4S)-2-(4- метил-1-гомопиперазинилкарбонил)-1-(4-нитробензилоксикарбонил)пирролидин- 4-илтио/-1-карбапен-2-ем-3-карбоновой кислоты (получение св. вышеприведенную стадию (2)) и раствор помещают в баню со льдом. Затем при охлаждении льбом добавляют 60 мкл метилового эфира фторосульфоновой кислоты и полученную смесь перемешивают 30 мин при охлаждении льдом и еще 1 ч при комнатной температуре. По окончании указанного периода растворитель отгоняют при пониженном давлении и полученный сырой продукт гидрируют, обрабатывают, очищают и лиофилизуют по методике, аналогичной методике примера 1(3), и получают 110 мг заглавного соединения.
Инфракрасный спект поглощения (KBr) νmax, см-1: 1760, 1653, 1603, 1467, 1379, 1279.
Ультрафиолетовый спектр поглощения (Н2О) λmax, нм: 297, (8340).
Спектр ядерного магнитного резонанса (D2O), 270 МГц) λ ч/млн: 1,02 (3Н, дублет, J 7,33 Гц), 1,1 (3Н, дублет, J 5,86 Гц), 1,8-1,86 (1Н, мультиплет), 2,14 (уширенный синглет), 2,76-3,05 (1Н, мультиплет), 3,02, 3,03 (совместно 6Н, два синглета), 3,14-3,33 (3Н, мультиплет), 3,41-3,9 (10Н, мультиплет), 4,03-4,08 (2Н, мультиплет), 4,63-4,7 (1Н, мультиплет).
П р и м е р 8. (1R,5S,6S)-6-/(1R)-1-Гидроксиэтил/-1-метил-2-/(2S,4S)-2-(1-метил- 4-пиридиниометилкарбамоил)пирролидин-4- илтио/-1-карбапен-2-ем-3- карбоксилат.
8(1). Трифторметансульфонат (2S,4S)-4-меркапто-2-(1-метил-4-пиридиниометил- карбамоил)-1-(4- нитробензилоксикарбонил)пирролидина.
660 мкл анизола суспендируют 395 мг (2S,4S)-4-(4-метоксибензилтио)-2-(1-метил-4-пиридинилметилкарбамоил)-1-(4-ни тро-бензилоксикарбонил)пирролидин, фторсульфоната (получение см. препаративный пример 8) и суспензию помещают в баню со льдом. Затем к суспензии при охлаждении льдом добавляют 3,3 мл трифторуксусной кислоты и 59 мкл трифторметансульфоновой кислоты и полученную смесь перемешивают 1 ч при комнатной температуре. По окончании указанного периода растворитель отгоняют при пониженном давлении, остаток промывают диэтиловым эфиром с неоднократным декантированием и после высушивания при пониженном давлении получают 352 мг заглавного соединения в виде маслянистого вещества.
Инфракрасный спектр поглощения (пленка жидкости) ν max, см-1: 1784, 1700, 1647, 1607, 1581, 1522, 1346, 1294, 1243, 1226, 1171.
8(2). 4-Нитробензиловый эфир (1R,5S,6S)-6-/(1R)-1-гидроксиэтил/-метил-2-/(2S,4S)-2- (1-метил-4-пирридиниометилкарбамоил)- 1-(4-нитробензилоксикарбонил)пирроли- дин-4- илтио)-1-карбапен-2-ем-3-карбоновой кислоты, трифторметансульфонат.
В 2,5 мл бензводного ацетонитрила растворяют 183 мг 4-нитробензилового эфира (1R, 5S,6S)-6-/(1R)-1-гидроксиэтил/-1- метил-2-оксо-1-карбапен-2-ем-3-карбоновой кислоты и раствор помещают в баню со льдом. Затем при охлаждении льдом добавляют 110 мкл дифенилфосфорилхлорида и 94 мкл диизопропилэтиламина и полученную смесь перемешивают 1 ч при той же температуре. После этого к реакционной смеси также при охлаждении льдом добавляют 145 мкл диизопропилэтиламина и 1,5 мл раствора безводного ацетонитрила, содержащего 352 мг трифторметансульфоната (2S,4S)-4-меркапто-2-(1-метил-4-пиридинил- метилкарбамоил-1-(4-нитробензилоксикар- бонил)пирролидина (получение см. вышеприведенную стадию (2)) и полученную смесь перемешивают 1 ч при комнатной температуре. Затем реакционную смесь оставляют на 5 дней в холодильнике. По окончании указанного периода растворитель отгоняют при пониженном давлении, а полученный остаток подвергают колоночной хроматографии, на Лобаре (Мерк, ЛиХропрен Si 60). Из фракций, элюируемых смесью ацетонитрил-вода (10:1 по объему) извлекают 98 мг заглавного соединения.
Спектр ядерного магнитного резонанса (гексадейтерированный диметилсульфоксид, 270 МГц) δ, ч/млн: 1,24, 1,27 (совместно 3Н, два дублета, J 7,32 Гц), 1,26, 1,37 (совместно 3Н, два дублета, J 6,35 Гц), 1,75-2,07 (1Н, мультиплет), 2,68-2,74 (1Н, мультиплет), 3,07-3,78 (5Н, мультиплет), 3,9-4,45 (3Н, мультиплет), 4,25, 4,28 (совместно 3Н, два синглета), 4,53 (2Н, синглет), 5,2-5,32 (2Н, мультиплет), 6,91-7,23 (3Н, мультиплет), 7,56-7,96 (4Н, мультиплет), 8,19-8,25 (2Н, мультиплет), 8,78-8,96 (3Н, мультиплет).
8(3). (1R, 5S, 6S)-6-/(1R)-1-Гидроксиэтил/-1-метил-2-(2S, 4S)-2-(1- метил-4-пиридиниометилкарбамоил)пирролидин-4-ил- тио/-1-карбапен-2- ем-3-карбоксилат.
В смеси 5 мл тетрагидрофурана и 5 мл 0,1 М фосфатного буфера (рН 7) растворяют 97 мг 4-нитробензилового эфира (1R,5S,6S)-6-/(1R)- 1-гидроксиэтил)-1-метил-2-/(2S, 4S)-2-(1-метил-4-пиридиниометилкарбамоил)- 1-(4-нитробензилоксикарбонил)пирроли- дин-4-илтио/-1-карбапен-2-ем-3-карбоно-вой кислоты, трифторметансульфоната и через раствор 2 ч при комнатной температуре пропускают водород в присутствии в качестве катализатора 10% (масс./масс. ) палладия на угле. Полученную смесь затем подвергают обработке и очистке по методике, аналогичной методике примера 2(1), и получают 10 мг заглавного соединения.
Ультрафиолетовый спектр поглощения (Н2О) λmax, нм: 298, 258.
Спектр ядерного магнитного резонанса (D2O, 270 МГц) δ, ч/млн: 1,01 (3Н, дублет, J 7,33 Гц), 1,1 (3Н, дублет, J 6,23 Гц), 1,6-2,12 (2Н, мультиплет), 2,44-4,26 (10Н, мультиплет), 4,16 (3Н, синглет), 7,73 (2Н, дублет, J 6,42), 8,51 (2Н, дублет, J 6,42 Гц).
П р и м е р 9. Фторсульфонат (1R,5S,6S)-6-/(1R)-1-гидроксиэтил/1-метил-2-/(2S, 4S)- 2-(2-триметиламмониоэтилкарбамоил)пир- ролидин-4-илтио/-1-карбапен-2-ем-3-кар-боксилата.
9(1). (2S, 4S)-2-(2-Диметиламиноэтилкарбамоил)-4-меркапто-1-(4- нитробензилоксикарбонил)пирролидин,трифторметансульфо- нат.
В 1 мл анизола растворяют 335 мг (2S,4S)-2-(2-диметиламиноэтилкарбамоил)-4-(4-метокасибензилтио)-1-(4-нитробе нзи- локсикарбонил) пирролидина (получение см. препаративный пример 4) и раствор помещают в баню со льдом. Затем при охлаждении льдом добавляют 4 мл трифторуксусной кислоты и 120 мкл трифторметансульфоновой кислоты и полученную смесь перемешивают 2 ч при комнатной температуре. По окончании указанного периода растворитель отгоняют при пониженном давлении, остаток промывают диэтиловым эфиром и после высушивания при пониженном давлении получают 530 мг заглавного соединения.
Инфракрасный спектр поглощения (KBr) ν max, см-1: 1702, 1524, 1347, 1289, 1227, 1172, 1029, 638.
Спектр ядерного магнитного резонанса (гексадейтерированный диметилсульфоксид + D2O, 270 МГц) δ, ч/млн: 1,72-1,86 (1Н, мультиплет), 2,56-2,72 (1Н, мультиплет), 2,76 (3Н, синглет), 2,8 (3Н, синглет), 3,02-3,27 (3Н, мультиплет), 3,34-3,44 (3Н, мультиплет), 3,9-4,04 (1Н, мультиплет), 4,14, 4,26 (совместно 1Н, два триплета, J 7,8 Гц), 5,09-5,28 (2Н, мультиплет), 7,55, 7,63 (совместно 2Н, два дублета, J 8,8 Гц), 8,24 (2Н, дублет, J 8,8 Гц).
9(2). 4-Нитробензиловый эфир (1R,5S,6S)-6-/(1R)-1-гидроксиэтил/-1-метил-2-/(2S, 4S)-2-(2-триметиламмониоэт илкар-бамоил)-1-(4-нитробензилоксикарбонил) пир- ролидин-4-илтио/-1- карбапен-2-ем-3-карбоновой кислоты.
В 5 мл безводного ацетонитрила растворяют 220 мг 4-нитробензилового эфира (1R,5S,6S)-6-/(1R)-1-гидроксиэтил/-1- метил-2-оксо-1-карбапен-2-ем-3-карбоновой кислоты, раствор помещают в баню со льдом и при охлаждении льдом по каплям прибавляют 130 мкл дифенилфосфорилхлорида и 110 мкл диизопропиламина и полученный раствор перемешивают 30 мин так же при охлаждении льдом. По окончании указанного периода к реакционной смеси все еще при охлаждении льдом по каплям прибавляют 250 мкл диизопропилэтиламина и 5 мл раствора безводного ацетонитрила, содержащего 530 мг (2S,4S)-2-(2-диметил-аминоэтилкарбамоил)-4-меркапто-1-(4-нит- робензилоксикарбонил)-пирролидин, трифторметансульфоната (полученного по методике вышеописанной стадии (2)) и полученную смесь перемешивают 2 ч при охлаждении льдом. После этого реакционную смесь примерно на сутки помещают в холодильник (около 4оС). По окончании указанного периода растворитель отгоняют при пониженном давлении, а остаток подвергают колоночной хроматографии по Лобару на силикагеле (Мерк, ЛиХропрен Si 60). Элюированием смесью этилацетат-этанол-вода (7:2:1) по объему) получают в виде порошка 310 мг заглавного соединения. Инфракрасный спектр поглощения (KBr) νmax, см-1: 1772, 1707, 1522, 1346, 1280, 1030, 638.
Спектр ядерного магнитного резонанса (CDCl3, 270 МГц) δ ч/млн: 1,28 (3Н, дублет, J 7,3 Гц), 1,37 (3Н, дублет, J 6,4 Гц), 1,82-2,26 (1Н, мультиплет), 2,63-2,73 (1Н, мультиплет), 2,88, 2,9 (совместно 3Н, два синглета), 2,96, 2,98 (совместно 3Н, два синглета), 3,26-4,08 (10Н, мультиплет), 4,23-4,32 (2Н, мультиплет), 4,43 (1Н, триплет, J 7,3 Гц), 5,15-5,53 (4Н, мультиплет), 7,53 (2Н, дублет, J 8,8 Гц), 7,66 (2Н, дублет, J 8,8 Гц), 8,22, 8,23 (совместно 4Н, два дублета, J8,8 Гц), 8,69 (1Н, уширенная полоса).
9(3). Фторсульфонат (1R,5S,6S)-6-/(1R)-1-Гидроксиэтил/-1-метил-2-/(2S, 4S)-2-(2- триметиламмониоэтилкарбамоил)пирроли- дин-4-илтио/-1-карбапен-2-ем-3-карбокси- лата.
В 2 мл безводного хлористого метилена растворяют 90 мг 4-нитробензилового эфира (1R,5S,6S)-6-/(1R)-1-гидроксиэтил/-1- метил-2-/(2S,4S)-2-(2-триметиламмониоэтил- карбамоил)-1-(4-нитробензилоксикарбонил)- пирролидин-4-илтио/-1-карбапен-2-ем-3- карбоксилата (получение см. вышеприведенную стадию (2)), раствор помещают в баню со льдом, после чего при охлаждении льдом добавляют 20 мкл метилового эфира фторсульфоновой кислоты и полученную смесь перемешивают 30 мин при комнатной температуре. По окончании периода растворитель отгоняют при пониженном давлении и полученный сырой продукт растворяют в 5 мл смеси тетрагидрофуран-вода (1:1 по объему). Затем через полученный раствор 2 ч при комнатной температуре пропускают водород в присутствии в качестве катализатора 90 мг 10% (масс./масс.) палладия на угле. После этого катализатор отфильтровывают, фильтрат конденсируют испарением при пониженном давлении, к а остатку добавляют 5 мл воды. Растворенную фракцию подвергают колоночной хроматографии на Сефадексе G-10 (Фармация, 40-120 мкм) с элюированием водой. Содержащие заглавное соединение фракции собирают и после лиофилизации получают 53 мг заглавного соединения.
Инфракрасный спектр поглощения (KBr) ν max, см-1: 1757, 1685, 1602, 1565, 1388, 1280.
Ультрафиолетовый спектр поглощения (Н2О) λ max, нм: 296. Спектр ядерного магнитного резонанса (D2O, 270 МГц) δ, ч/млн: 1,01 (3Н, дублет, J 7,3 Гц), 1,09 (3Н, дублет, J 6,4 Гц), 1,87-1,97 (1Н, мультиплет), 2,68-2,8 (1Н, мультиплет), 3,01 (9Н, синглет), 3,03-3,72 (11Н, мультиплет), 3,82-3,9 (1Н, мультиплет), 4-4,11 (2Н, мультиплет), 4,28-4,34 (1Н, мультиплет).
П р и м е р 10. Хлоргидрат (1R,5S,6S)-6-/(1R)-1-гидроксиэтил/-1- метил-2-/(2S, 4S)-2-(2-триметиламмониоэтилкарбамоил)пир- ролидин-4- илтио/-1-карбапен-2-ем-3-карбоксилата.
В 3 мл воды растворяют 28 мг фторсульфоната (1R,5S,6S)-6-/(1R)-1-1-гидроксиэтил)-1-метил-2-/(2S, 4S)-2-(2-триме- тиламмониоэтилкарбамоил)пирроли- дин-4-илтио/-1-карбапен-2-ем-3- карбоксилата (получение см. пример 9(3)) и полученный раствор подвергают колоночной хроматографии пропусканием через 10 мл ионообменной смолы (Дауэкс 1-х4,50-100 меш. Cl- -тип) с элюированием водой. Содержащие заглавное соединение фракции собирают и после лиофилизации получают в виде порошка 14 мг заглавного соединения.
Спектр ядерного магнитного резонанса (D2O, 270 Мгц) δ ч/млн: 1,01 (3Н, дублет, J 7,3 Гц), 1,09 (3Н, дублет, J 6,4 Гц), 1,85-1,95 (1Н, мультиплет), 2,65-2,78 (1Н, мультиплет), 3,01 (9Н, синглет), 3,05-3,69 (11Н, мультиплет), 3,78-3,88 (1Н, мультиплет), 4,01-4,1 (2Н, мультиплет), 4,23-4,29 (1Н, мультиплет).
П р и м е р 11. Фторсульфонат (1R,5S,6S)-6-/(1R)-1-гидроксиэтил)-1-метил-2-/(4 )-2-/(1-метил-3- хинуклидинио)карбамоил/пирролидин-4-илтио/-1-карбапен- 2-ем-3-карбоксилата.
11(1). Бис(трифторметансульфонат)(4S)-4-меркапто-1-(4-нитробензилоксикарбонил)-2-/( 3-хинуклидинил)карбамоил/пирролиди- на.
В 1,5 мл анизола суспендируют 770 мг (4)-(4-метоксибензилтио)-2-/(3-хинуклидинил)карбамоил/-1-(4- нитробензилоксикарбонил)пирролидина (получение см. препаративный пример 6), суспензию помещают в баню со льдом, после чего прибавляют 6,5 мл трифторуксусной кислоты и 246 мкл трифторметансульфоновой кислоты и полученную смесь перемешивают 1,5 ч при комнатной температуре. По окончании указанного периода растворитель отгоняют при пониженном давлении, полученный остаток промывают гексаном, затем добавлением диэтилового эфира осаждают пpодукт и фильтрованием смеси получают 813 мг заглавного соединения.
Спектр ядерного магнитного резонанса (гексадейтерированный диметилсульфоксид, 270 МГц) δ ч/млн: 1,37-2,1 (6Н, мультиплет), 2,54-3,7 (9Н, мультиплет), 3,79-4,37 (3Н, мультиплет), 5,08-5,3 (2Н, мультиплет), 7,5-7,73 (2Н, мультиплет), 8,17-8,43 (2Н, мультиплет).
11(2). 4-Нитробензиловый эфир (1R,5S,6S)-6-/(1R)-1-гидроксиэтил/-1-метил-2-{ (4S)-1-(4-нитробензилоксикарбо нил)-2-/(3-хинуклидинил)-карбамоил/пирролидин-4-илтио}-1- карбапен-2-ем-3-карбоновой кислоты.
В 4 мл безводного ацетонитрила растворяют 388 мг 4-нитробензилового эфира (1R, 5S,6S)-6-/(1R)-1-гидроксиэтил/-1- метил-2-оксо-1-карбапен-2-ем-3-карбоновой
кислоты, раствор помещают в баню со льдом, после чего по каплям прибавляют 302 мг дифенилфосфорилхлорида и 145 мг диизопропилэтиламина и полученную смесь перемешивают при охлаждении льдом 30 мин. По окончании указанного периода к реакционной смеси также при охлаждении льдом добавляют 504 мг диизопропилэтиламина 4 мл раствора безводного ацетонитрила, содержащего 813 бис(трифторметансульфоната)(4 )-4- меркапто-1-(4-нитробензилоксикарбонил)-2-/(3-хи- нуклидинил)карбамоил/ пирролидина (получением см. вышеприведенную стадию (1)) и смесь перемешивают 3 ч при охлаждении льдом. После этого смесь на ночь оставляют в бане со льдом. Затем растворитель отгоняют при пониженном давлении, добавляют водный раствор гидрокарбоната натрия и смесь экстрагируют этилацетатом. Экстракт сушат над безводным сульфатом магния, растворитель отгоняют при пониженном давлении, а остаток подвергают колоночной хроматографии по Лобару (Мерк, ЛиХропрен РР-8). Элюированием водным метанолом (60-80% по объему) получают 160 мг заглавного соединения.
Спектр ядерного магнитного резонанса (CDCl3, 270 МГц) δ ч./млн: 1,11, 1,27 (совместно 3Н, два дублета, J 7 Гц); 1,21, 1,37 (совместно, 3Н, два дублета, J 6,4 Гц), 1,55-2,2 (5Н, мультиплет), 2,35-3,1 (9Н, мультиплет), 3,15-4,15 (6Н, мультиплет), 4,15-4,5 (2Н, мультиплет), 5,24 (2Н, синглет), 5,2-5,51 (2Н, мультиплет), 7 (1Н, уширенная полоса), 7,45-7,67 (4Н, мультиплет), 8,2-8,3 (4Н, мультиплет).
11(3). Фторсульфонат (1R, 5S, 6S)-6-/(1R)-1-гидроксиэтил/-1-метил- 2-/(4S)-2-/)1-метил-3-хинуклидинил)-карбамоил/пирроли-дин-4-илтио/- 1-карбапен-2-ем-3-карбоксилата.
В 2 мл хлористого метилена растворяют 160 мг 4-нитробензилового эфира (1R, 5S, 6S)-6-/(1R)-1-гидроксиэтил)-1-метил- -2-{(4S)-1-(4- нитробензилоксикарбонил)-2-/(3-хинуклидинил)-карбамоил/пирролидин- 4-илтио}-1-карбапен-3-карбоновой кислоты (получение см. вышеприведенную стадию (2)), раствор помещают в баню со льдом, после чего к раствору добавляют 46,9 мг метилового эфира фторсульфоновой кислоты и полученную смесь перемешивают 3 ч при комнатной температуре. По окончании указанного периода растворитель отгоняют при пониженном давлении и полученный остаток растворяют в смеси 4 мл тетрагидрофурана и 4 мл воды. Затем раствор 2 ч при комнатной температуре пропускают водо- род в присутствии в качестве катализатора 10% (масс./масс.) палладия на угле. Фильтрованием удаляют катализатор, фильтрат промывают диэтиловым эфиром и подвергают колоночной хроматографии на Лобаре (Мерк, ЛиХропрен РР-8) с элюированием 7%-ным (об./об.) водным ацетонитрилом. Содержащие заглавное соединение фракции собирают, конденсируют испарением при пониженном давлении и после лиофилизации получают 53 мг заглавного соединения.
Инфракрасный спектр поглощения (KBr) ν max, см-1: 1759, 1681, 1559, 1470, 1379, 1289, 1070.
Ультрафиолетовый спектр поглощения (Н2О) λ max, нм: 297.
Спектр ядерного магнитного резонанса (D2O, 270 МГц) δ ч./млн: 1,02 (3Н, дублет, J 6,84 Гц), 1,1 (3Н, дублет, J 6,34 Гц), 1,75-2,3 (5Н, мультиплет), 2,82, 2,84 (совместно 3Н, два синглета), 2,65-4,9 (17Н, мультиплет).
П р и м е р 12. Фторсульфонат (1R, 5S,6S)-2-(2S,4S)-2-/4-(2- гидроксиэтил)-4-метил-1-пиперазиниокарбонил/пирродидин-4-илтио/-6-/ (1R)-1-гидроксиэтил/-1-метил-2-карбапен-2-ем-3-карбоксилата.
12(1). (2S, 4S)-2-/4-(2-Гидроксиэтил)пиперазинилкарбонил)-4- меркапто-1-(4-нитробензилоксикарбонил)пирролидин, бис(трифторметансульфонат).
В 560 мкл анизола растворяют 288 мг (2S,4S)-2-/4-(2-гидроксиэтил) пиперазинилкарбонил/-4-(4-метоксибензилтио)-1-(4-нит- робензилоксикарбонил)пирролидина (получение см. препаративный пример 7), раствор помещают в баню со льдом, после чего к раствору добавляют 2,8 мл трифторуксусной кислоты и 91 мкл трифторметансульфоновой кислоты и полученную смесь перемешивают 1 ч при комнатной температуре. По окончании указанного периода растворитель отгоняют при пониженном давлении, полученный остаток промывают диэтиловым эфиром с неоднократным декантированием и последующим высушиванием при пониженном давлении получают 380 мг заглавного соединения.
Инфракрасный спектр поглощения (KBr) ν max, см-1: 1795, 1705, 1666, 1609, 1525, 1442, 1408, 1348, 1281, 1226, 1169.
Спектр ядерного магнитного резонанса (D2O, 270 МГц) δ ч/млн: 1,54-1,63 (1Н, мультиплет), 2,61-2,72 (1Н, мультиплет), 2,9-4,46 (14Н, мультиплет), 4,64-4,96 (2Н, мультиплет), 5,08 (2Н, синглет), 7,42 (2Н, дублет, J 8,79 Гц), 8,08, 8,1 (совместно 2Н, два дублета, J 8,79 Гц).
12(2). 4-Нитробензиловый эфир (1R,5S,6S)-6-/(1R)-1-гидроксиэтил/-2-/(2S, 4S)-2-/(2-ги- дроксиэтил)- 4-метил-1-пиперазинилкарбонил/-1-(4-нитробензилоксикарбонил) пирролидин-4-илтио/-1-метил-1-карбапен-2- ем-3-карбоновой кислоты.
В 1,9 мл безводного ацетонитрила растворяют 148 мг 4-нитробензилового эфира (1R, 5R,6S)-6-/(1R)-1-гидроксиэтил/-1- метил-2-оксо-1-карбапен-2-ем-3-карбоновой кислоты, раствор помещают в баню со льдом, после чего добавляют 90 мкл дифенилфосфорилхлорида и 76 мкл диизопропилэтиламина по каплям и полученную смесь перемешивают 1 ч при охлаждении льдом. Затем также при охлаждении льдом по каплям прибавляют 257 мкл диизопропилэтиламина и 1,6 мл раствора безводного ацетонитрила, содержащего 361 мг бис(трифторметансульфоната/(2S,4S)-2-/4-(2-гидро- ксиэтил/пиперазинилкарбонил-4-меркап-то-1-(4-нитробензилоксикарбонил)пирроли дина (получение см. вышеприведенную стадию (1), реакционную смесь перемешивают 6 ч также при охлаждении льдом и оставляют на ночь в холодильнике. После этого реакционную смесь обрабатывают по методике, аналогичной методике примера 1(2) и затем подвергают колоночной хроматографии по Лобару (Мерк, Ли-Хропрен-Si 60). Фракции, элюируемые смесью ацетонитрил-метанол (5:1 по объему), дают 220 мг заглавного соединения.
Ультрафиолетовый спектр поглощения (метанол) ν max, нм: 268, 315.
Тонкослойная хроматография: Кизельгель L 60 F(Мерк), проявляющий растворитель смесь ацетонитрил-метанол (5:1 по объему), Rf 0,33.
Инфракрасный спектр поглощения KBr) νmax, см-1: 1772, 1710, 1652,1606, 1521, 1489, 1440, 1405, 1345, 1280, 1207.
Спектр ядерного магнитного резонанса (CDCl3, 270 МГц) δ, ч/млн: 1,27, 1,28 (совместно 3Н, два дублета, J 7,33 Гц), 1,37 (3Н, дублет, J 6,35 Гц), 1,82-2 (1Н, мультиплет), 2,33-2,78 (8Н, мультиплет), 3,25-3,29 (1Н, мультиплет), 3,32-3,82 (9Н, мультиплет), 4-4,3 (3Н, мультиплет), 4,69, 4,74 (совместно 1Н, два триплета, J 7,81 Гц), 5,05-5,52 (5Н, мультиплет), 7,44, 7,51 (совместно 2Н, два дублета, J 8,79 Гц), 7,64 (2Н, дублет, J 8,79 Гц), 8,23 (4Н, дублет, J 8,79 Гц).
12(3). Фторсульфонат (1R,5S,6S)-6-/(1R)-1-гидроксиэтил/-2-/(2S, 4S)-2-/4-(2-гидроксиэтил)-4-метил-1-пиперазиниокарбонил/пирролидин- 4-илтио/-1-метил-1-карбапен-2-ем-3-карбоксилата.
В 4 мл хлористого метилена растворяют 200 мг 4-нитробензилового эфира (1R,5S,6S)-6-/(1R)-1-гидроксиэтил/-2-/(2S,4S)-2-/4-(2-гидроксиэтил)-4-метил- 1-пипе-разинилкарбонил/-1-(4-нитробензилокси-карбонил) пирролидин-4-илтио)-1-метил-1-карбапен-2-ем-3-карбоновой кислоты (получение см. вышеприведенную стадию (2)), раствор помещают в баню со льдом, после чего добавляют 40 мкл эфира фторсульфоновой кислоты и полученную смесь перемешивают 1 ч при комнатной температуре. Затем растворитель отгоняют при пониженном давлении, полученный в результате сырой продукт растворяют в смеси 10 мл тетрагидрофурана и 10 мл воды и через полученный раствор при комнатной температуре 2 ч пропускают водород в присутствии в качестве катализатора 200 мг 10% (масс. /масс.) палладия на угле. Затем продукт по методике примера 1(3) обрабатывают, очищают и лиофилизуют с получением 94 мг заглавного соединения.
Ультрафиолетовый спектр поглощения (Н2О) ν max, нм: 297.
Жидкостная хроматография высокого разрешения: колонка УМС ODS А-312, растворитель смесь 0,2%-ного водного ацетата аммония с метанолом (85:15 по объему), скорость потока 1 мл/мин, время удерживания 15,15 мин.
Инфракрасный спектр поглощения (KBr) ν max, см-1: 1759, 1662, 1602, 1460, 1380, 1282.
Спектр ядерного магнитного резонанса (D2O, 270 МГц) δ ч/млн: 1,02 (3Н, дублет, J 7,33 Гц), 1,1 (3Н, дублет, J 6,34 Гц), 1,74-1,86 (1Н, мультиплет), 2,78-2,93 (1Н, мультиплет), 3,12, 3,13 (совместно 3Н, два синглета), 3,12-3,34 (3Н, мультиплет), 3,37-3,98 (14Н, мультиплет), 4-4,12 (2Н, мультиплет, ), 4,57-4,66 (1H, мультиплет).
П р и м е р 13. Фторсульфонат (1R,5S,6S)-2-{(2S,4S)-2-/4-(2- карбамоилоксиэтил)-4-метил-1-пиперазиниокарбонил) пирролидин-4-илтио} 6-/(1R)-1-гидроксиэтил/-1-метил-1-карбапен-2-ем-3-карбокси-лата.
13(1). (2S, 4S)-2-/4-(2-карбамоилоксиэтил)-1-пиперазинилкарбонил/- 4-меркапто-1-(4-нитробензилоксикарбонил)пирроли- дин, трифторметансульфонат.
К раствору 417 мг (2S,4S)-2-/4-(2-карбамоилоксиэтил)-1-пиперазинилкарбонил/-4- (4-метоксибензилтио)-1-(4-нитробензилок-сикарбонил)пирролидина (получение см, препаративный пример 9) в 753 мкл анизола при охлаждении льдом добавляют 2,67 мл трифторуксусной кислоты и 122 мкл трифторметансульфоновой кислоты и полученную смесь перемешивают при той же температуре 1 ч. Затем растворитель отгоняют при пониженном давлении, полученный остаток промывают диэтиловым эфиром с неоднократным декантированием и после высушивания при пониженном давлении получают в виде порошка 325 мг заглавного соединения.
Инфракрасный спектр поглощения (KBr) ν max, cм-1: 1707, 1608, 1524, 1347, 1280, 1169, 1030.
Спектр ядерного магнитного резонанса (гексадейтерированный диметилсульфоксид + D2O, 270 МГц) δ, ч/млн: 1,64-1,84 (1Н, мультиплет, 2,65-2,9 (1Н, мультиплет), 2,85-4,6 (14Н, мультиплет), 4,63-5,3 (4Н, мультиплет), 7,52, 7,64 (совместно 2Н, два дублета, J 8,79 Гц), 8,23, 8,24 (совместно 2Н, два дублета, JЗ 8,79 Гц).
13(2). 4-Нитробензиловый эфир (1R,5S,6S)-2-{(2S,4S)-2-/4-(2- карбамоилоксиэтил)-1-пиперазинилкарбонил/-1-(4-нитробензилокси- карбонил)пирролидин-4-илтио} -6-(1R)- 1-гидроксиэтил/-1-метил-1-карбапен-2- ем-3-карбоновой кислоты.
К раствору 152 мг 4-нитробензилового эфира (1R,5R,6S)-6-/(1R)-1- гидроксиэтил)-1-метил-2-оксо-1-карбапен-2-ем-3-карбоно-вой кислоты в 2 мл безводного ацетонитрила при охлаждении льдом по каплям прибавляют 91 мкл дифенилфосфорилхлорида и 77 мкл диизопропилэтиламина и полученную смесь перемешивают 1 ч при той же температуре. Затем к смеси также при охлаждении льдом по каплям прибавляют 176 мкл диизопропилэтиламина и раствор 318 мг трифторметансульфоната (2S, 4S)-2-/4-(2-карбамоилоксиэтил)-1-пиперазинилкарбо- нил)-4- меркапто-1-(4-нитробензилоксикарбонил)пирролидина (получение см. вышеприведенную стадию (1) и смесь перемешивают 2 ч при той же температуре. По окончании указанного периода реакционную смесь оставляют на ночь в холодильнике, после чего растворитель удаляют при пониженном давлении. Полученный остаток смешивают с водным раствором гидрокарбоната натрия и экстрагируют этилацетатом. Экстракт сушат над безводным сульфатом магния и растворитель отгоняют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают на колонке Лобара (производства Мерк энд. Ко. Инк. ЛиХропрен Si 60, размер В). Фракции, элюируемые смесью этилацетат-метанол (5:1 по объему), собирают и после концентрирования испарением при пониженном давлении получают в виде порошка 99 мг заглавного соединения.
Инфракрасный спектр поглощения (KBr) ν max, см-1: 1773, 1711, 1650, 1521, 1345.
Спектр ядерного магнитного резонанса (гексадейтерированный диметилсульфоксид, 270 МГц) δ ч/млн: 1,15 (3Н, дублет, J 6,35 Гц), 1,16 (3Н, дублет, J 7,32 Гц), 1,51-1,72 (1Н, мультиплет), 2,1-2,57 (6Н, мультиплет), 2,72-2,93 (1Н, мультиплет), 3,06-4,3 (13Н, мультиплет), 4,76, 4,85 (совместно 1Н, два триплета, J 7,81 Гц), 5,03-5,27 (3Н, мультиплет), 5,3, 5,46 (2Н, АВ-квартет, J 14,16 Гц), 6,46 (2Н, уширенный синглет), 7,55, 7,65 (совместно 2Н, два дублета, J 8,79 Гц), 7,72 (2Н, дублет, J 8,79 Гц), 8,22, 8,23 (совместно 4Н, два дублета, J 8,79 Гц).
13(3). Фторсульфонат (1R,5S,6S)-2-{(2S,4S)-2-/4-(2-карбамоилоксиэтил)-4-ме- тил-1-пиперазиниокарбонил/пирролидин-4-илтио} 6-/(1R)-1-гидроксиэтил/-1-метил-1-карбапен-2-ем-3-карбоксилата.
К раствору 94 мг 4-нитробензилового эфира (1R,5S,6S)-2-{(2S,4S)-2-/4-(2-карбамоилоксиэтил)-1-пиперазинилкарбонил/-1- (4-нитробензилоксикарбонил)пирролидин- 4-илтио}-6-/(1R)- 1-гидроксиэтил/-1-метил-1-карбапен-2-ем-3-карбоновой кислоты (получение см. вышеприведенную стадию (2)) в 2 мл безводного хлористого метилена добавляют 20 мкл метилового эфира фторсульфоновой кислоты и полученную смесь перемешивают 2 ч при комнатной температуре. Затем раствор отгоняют при пониженном давлении, а полученный порошкообразный продукт растворяют в 10 мл смеси тетрагидрофуран-вода (1:1 по объему) и гидрируют 2 ч при комнатной температуре в присутствии в качестве катализатора 80 мг 10% (масс./масс.) палладия на угле. Затем катализатор отфильтровывают, фильтрат дважды экстрагируют диэтиловым эфиром, водный слой концентрируют испарением при пониженном давлении и после лиофилизации получают 70 мг порошкообразного сырого продукта. Полученный сырой продукт подвергают колоночной хроматографии на колонке Лобара (производства Мерк энд. Ко. Инк. ЛиХропрен RP-8, размер А) с элюированием колонки водой. Содержащие целевое соединение фракции собирают и испаряют при пониженном давлении. Лиофилизацией остатка получают 37 мг заглавного соединения в виде бесцветного порошка.
Инфракрасный спектр поглощения (KBr) ν max, см-1: 1736, 1662, 1604, 1389, 1276, 1259, 1161.
Спектр ядерного магнитного резонанса (D2O, 270 МГц) δ ч/млн: 1,02 (3Н, дублет, J 7,32 Гц), 1,09 (3Н, дублет, J 6,35 Гц), 1,69-1,83 (1Н, мультиплет), 2,73-2,88 (1Н, мультиплет), 3,12, 3,13 (3Н, два синглета), 3,15-3,3 (3Н, мультиплет), 3,41-3,62 (6Н, мультиплет), 3,65-3,91 (6Н, мультиплет), 3,97-4,12 (2Н, мультиплет), 4,34-4,42 (2Н, мультиплет), 4,49-4,64 (1Н, мультиплет).
П р и м е р 14. Хлоргидрат (1R,5S,6S)-2-{(2S,4S)-2-/4-(2- карбамоилоксиэтил)-4-метил-1-пиперазиниокарбонил/пирролидин-4-илтио} -6-/(1R) -1-гидроксиэтил/-1-метил-1-карбапен-2-ем-3-карбоксилата.
Сырой продукт (685 мг), полученный по методике примера 13(3) подвергают колоночной хроматографии пропусканием через 280 мл ионообменной смолы (производства Джапан Органо Ко. Лтд, Амберлит IRА-68, (СН3)3 N-тип) с элюированием колонки водой. К содержащим целевое соединение фракциям добавляют 1,1 мл 1 н. водной соляной кислоты, полученную смесь концентрируют испарением при пониженном давлении и после лиофилизации получают 573 мг порошкообразного сырого продукта. Полученный сырой продукт целиком подвергают колоночной хроматографии на колонке Лобара (производства Мерк энд. Ко. Инк. ЛиХропрен RP-8, размер В) с элюированием колонки водой, содержащей 3% по объему метанола. Содержащие целевое соединение фракции объединяют и концентрируют испарением при пониженном давлении. Лиофилизацией остатка получают 377 мг заглавного соединения в виде бесцветного порошка.
Инфракрасный спектр поглощения (KBr) ν max, см-1: 1728, 1659, 1602, 1463, 1386, 1331, 1261.
Ультрафиолетовый спектр поглощения (Н2О) λ max, нм (ε): 295,6 (8794).
Спектр ядерного магнитного резонанса (D2O, 270 МГц) δ, ч/млн: 1,02 (3Н, дублет, J7,32 Гц), 1,09 (3Н, дублет, J 6,35 Гц), 1,7-1,9 (1Н, мультиплет), 2,78-2,96 (1Н, мультиплет), 3,12, 3,14 (совместно 3Н, два синглета), 3,11-3,32 (3Н, мультиплет), 3,4-3,96 (12Н, мультиплет), 3,98-4,13 (2Н, мультиплет), 4,32-4,44 (2Н, мультиплет), 4,6-4,77 (1Н, мультиплет).
П р и м е р 15. Хлоргидрат (1R,5S,6S)-2-{(2S,4S)-2-/4(2-карбамоилоксиэтил)-4-метил--1-пиперазиниокарбон ил)пирролидин-4-илтио} -6-/(1)-1-гидроксиэтил)-1-метил-1- карбапен-2-ем-3-карбоксилата.
Сырой продукт (30 мг), полученный по методике примера 13(3), подвергают колоночной хроматографии пропусканием через 100 мл ионообменной смолы (Дауэкс 1-х4, 50-100 меш. Cl --тип) с элюированием колонки водой. Содержащие целевое соединение объединенные фракции концентрируют испарением при пониженном давлении и лиофилизацией остатка получают 16 мг заглавного соединения в виде бесцветного порошка. Инфракрасный спектр и спектр ядерного магнитного резонанса соединения в точности совпадают со спектрами соединения, синтезированного в примере 14.
П р и м е р 16. Хлоргидрат (1R,5S,6S)-2-/(2S,4S)-2-(4-карбамоилметил-4-метил-1- пиперазиниокарбонил)пирролидин-4-илтио/-6-(1R)-1-гидроксиэтил/-1-метил-1-кар ба- пен-2-ем-3-карбоксилата.
16(1). Трифторметансульфонат (2S,4S)-2-(4-карбамоилметил)-1-пиперазинилкарбо- нил)-4-меркапто-1-(4-нитробензилоксикар- бонил) пирролидина.
К суспензии 305 мг (2S,4S)-2-(4-каpбамоилметил-1-пиперазиниокарбонил)-4-(4-метоксибензилтио)-1- (4-нитробензи- локсикарбонил)пирролидина (получение см. препаративный пример 10) в 577 мкл анизола при охлаждении льдом добавляют 2,88 мл трифторуксусной кислоты и 94 мкл трифторметансульфоновой кислоты и полученную смесь перемешивают 1 ч при комнатной температуре, после чего обрабатывают по методике примера 13(1) с получением в виде порошка 316 мг заглавного соединения. Инфракрасный спектр поглощения (KBr) ν max, см-1: 1700, 1608, 1523, 1440, 1409, 1348, 1278, 1255, 1227, 1170, 1030.
Спектр ядерного магнитного резонанса (D2O, 270 МГц) δ, ч/млн: 1,56-1,72, 2,11-2,2 (совместно 1Н, два мультиплета), 2,62-2,72 (0,5Н, мультиплет), 2,8-4,02 (12,5Н, мультиплет), 3,82, 3,92 (совместно 2Н, два синглета), 4,62-5,13 (3Н, мультиплет), 7,35 (1Н, дублет, J 8,8 Гц), 7,42 (1Н, дублет, J 8,79 Гц), 8,08 (1Н, дублет, J 8,79 Гц), 8,1 (1Н, дублет, J 8,3 Гц).
16(2). 4-Нитробензиловый эфир (1R,5S,6S)-2-/(2S,4S)-2-(4- карбамоилметил-1-пиперазинилкарбонил)пирролидин-4-ил-тио/-6-/(1R)- 1-гидроксиэтил)-1-метил-1-карбапен-2-ем-3-карбоновой кислоты.
К раствору 154 мг 4-нитробензилового эфира (1R,5R,6S)-6-/(1R)-1- гидроксиэтил/-1-метил-2-оксо-1-карбапен-2-ем-3-карбоно- вой кислоты в 1,7 мл безводного ацетонитрила при охлаждении льдом по каплям прибавляют 94 мкл дифенилфосфорилхлорида и 79 мкл диизопропилэтиламина и полученную смесь перемешивают 1 ч при той же температуре. Затем к смеси при охлаждении льдом по каплям прибавляют 212 мкл диизопропилэтиламина и раствор 306 мг трифторметансульфоната (2S, 4S)-2-(4-карбамоилметил-1-пиперазинилкарбонил)-4-меркапто-1-(4-нитробенз илоксикарбонил) пирролидина (получение см. вышеприведенную стадию (1)) в 2 мл безводного ацетонитрила, после чего смесь перемешивают около суток при той же температуре. Затем смесь обрабатывают по методике, аналогичной методике примера 13(2), и получают в виде порошка 125 мг заглавного соединения.
Инфракрасный спектр поглощения (KBr) ν max, см-1: 1772, 1708, 1606, 1520, 1440, 1404, 1345.
Спектр ядерного магнитного резонанса (CDCl3, 270 МГц) δ ч/млн: 1,27, 1,28 (совместно 3Н, два дублета, J 7,33 Гц), 1,37 (3Н, дублет, J 6,34 Гц), 1,86-1,98 (1Н, мультиплет), 2,42-2,76 (5Н, мультиплет), 3,01, 3,07 (совместно 2Н, два синглета), 3,23 (1Н, дублет дублетов, J 6,83 и 2,44 Гц), 3,31-4,3 (10H, мультиплет), 4,73, 4,76 (совместно 3Н, два триплета, J 7,81 Гц), 6,72, 6,87 (совместно 1Н, уширенные синглеты), 7,37, 7,51 (совместно 2Н, два дублета, J 8,79 Гц), 7,65 (2Н, дублет, J 8,79 Гц), 8,2, 8,23 (совместно 4Н, два дублета, J 8,79 Гц).
16(3). Хлоргидрат (1R,5S,6S)-2-/(2S,4S)-2-(4-карбамоилметил-4-метил-1-пиперази- нилкарбонил)пирролидин-4-илтио/-6-/(1R)-гидроксиэтил/-1-метил-1-карбапен- 2-ем-3-карбоксилата.
К раствору 123 мг 4-нитробензилового эфира (1R,5S,6S)-2-/(2S,4S)-2-(4-карбамоилметил-1-пиперазинилкарбонил) пирролидин-4-илтио/-6-/(1R)-1-гидроксиэтил/-1-метил-1-карбапен-2-ем-3- карбоновой кислоты (получение см. вышеприведенную стадию (2)) в 2,3 мл хлористого метилена при охлаждении льдом добавляют 24 мкл метилового эфира фторсульфоновой кислоты и полученную смесь перемешивают 1 ч при комнатной температуре. По окончании указанного периода растворитель отгоняют при пониженном давлении, а остаток гидрируют, отделяют и лиофилизуют по методике примера 13(3). Полученный сырой продукт подвергают колоночной хроматографии пропусканием через 100 мл ионообменной смолы (Дауэкс 1-х4, 50-100 меш, Cl- -тип) с элюированием водой. Содержащие заглавное соединение фракции собирают, концентрируют испарением при пониженном давлении и лиофилизуют. Полученный порошок подвергают колоночной хроматографии на колонке Лобара (ЛиХропрен РР-8, размер А) с применением в качестве элюента воды. После лиофилизации получают 34 мг заглавного соединения в виде бесцветного порошка.
Инфракрасный спектр поглощения (KBr) ν max, см-1: 1754, 1694, 1660, 1600, 1453, 1386, 1259.
Ультрафиолетовый спектр поглощения (Н2О) λ max нм: 297,5.
Спектр ядерного магнитного резонанса (D2O, 270 МГц) δ ч/млн: 1,02 (3Н, дублет, J 7,32 Гц), 1,1 (3Н, дублет, J 6,35 Гц), 1,72-1,83 (1Н, мультиплет), 2,76-2,87 (1Н, мультиплет), 3,13-3,3 (2Н, мультиплет), 3,26 (3Н, синглет), 3,43-3,88 (11Н, мультиплет), 4,02-4,15 (4Н, мультиплет), 4,51-4,58 (1Н, мультиплет).
П р и м е р 17. (1R,5S,6S)-2-/(2S,4S)-2-(4-Карбоксиметил-4- метил-1-пиперазиниокарбонил)пирролидин-4-илтио/-6-/(1R)-1- гидроксиэтил/-1-метил-1-карбапен-2-ем-3-карбоксилат.
17(1). Бис(трифторметансульфонат) (2S,4S)-4-меркапто-2-/4-(4- нитробензилоксикарбонилметил)-1-пиперазинилкарбонил/ пирролидина.
К суспензии 1120 мг (2S,4S)-4-(4-метоксибензилтио)-2-/4-4- нитробензилоксикарбонилметил)-1-пиперазинилкарбонил/-пир- ролидина (получение (см. препаративный пример 11) в 1,75 мл анизола при охлаждении льдом прибавляют 8 мл трифторуксусной кислоты и 160 мкл трифторметансульфоновой кислоты и полученную смесь перемешивают 1,5 ч при комнатной температуре. Затем обработкой смеси по методике примера 13(1) получают в виде порошка 1,58 г заглавного соединения.
Инфракрасный спектр поглощения (KBr) ν max, см-1: 1756, 1704, 1667, 1523, 1441, 1348.
Спектр ядерного магнитного резонанса (гексадейтерированный диметилсульфоксид, 270 МГц) δ, ч/млн: 1,6-1,76 (1Н, мультиплет), 2,7-2,85 (1Н, мультиплет), 3,08-3,42 (9Н, мультиплет), 3,65-3,83 (3Н, мультиплет), 3,94, 4,05 (совместно 1Н, два двойных дублета, J 9,9 и 6,8 Гц), 4,72, 4,81 (совместно 1Н, два триплета, J 8,1 Гц), 5,05-5,26 (2Н, мультиплет), 5,42, 5,43 (совместно 2Н, два синглета), 7,52, 7,64, 7,69, 7,7 (совместно 4Н, четыре дублета, J 8,8 Гц), 8,23, 8,24, 8,28 (совместно 4Н, три дублета, J 8,8 Гц).
17(2). 4-Нитробензиловый эфир (1R,5S,6S)-6-/(1R)-1-гидроксиэтил/-1-метил-2-{(2S,4S)-2-/4-(4-нитробензилокс икарбо- нилметил)-1- пиперазинилкарбонил/пирролидин-4-илтио}-1-карбапен-2-ем-3-карбо-новой кислоты.
К раствору 500 мг 4-нитробензилового эфира (1R,5S,6S)-6-/(1R)- 1-гидроксиэтил/-1-метил-2-оксо-1-карбапен-2-ем-3-карбоно- вой кислоты в 5 мл абсолютного ацетонитрила при охлаждении льдом по каплям прибавляют 290 мкл дифенилфосфорилхлорида и 245 мкл диизопропилэтиламина и полученную смесь перемешивают 1 ч при той же температуре. Затем к смеси добавляют 520 мкл диизопропилэтиламина и раствор 1,57 г бис(трифторметансульфоната) (2S,4S)-4-меркапто-2-/4-(4-нитробензилоксикарбо-нилметил)-1- пиперазинилкарбонил/пирролидина (получение см. вышеприведенную стадию (1)) в 5 мл абсолютного ацетонитрила. Полученную смесь перемешивают при той же температуре около суток, после чего ее обрабатывают и очищают по методике примера 13(3) и получают в виде порошка 706 мг заглавного соединения.
Инфракрасный спектр поглощения (KBr) ν max,см-1: 1772, 1710, 1654, 1521, 1346.
Спектр ядерного магнитного резонанса (CDCl3, 270 МГц), ч/млн: 1,27 (3Н, дублет, J 7,3 Гц), 1,37 (3Н, дублет, J 5,9 Гц), 1,85-2,06 (2Н, мультиплет), 2,53-2,77 (5Н, мультиплет), 3,25-3,76 (10Н, мультиплет), 4,03-4,28 (3Н, мультиплет), 4,67-4,79 (1Н, мультиплет), 5,06-5,52 (6Н, мультиплет), 7,43-7,66 (6Н, мультиплет), 8,2-8,25 (6Н, мультиплет).
17(3). (1R,5S,6S)-2-/(2S,4S)-2-(4-карбоксиметил)-4-метил-1- пиперазинилкарбонил)пирролидин-4-илтио/-6-/(1R)-1-гидрок- сиэтил/-1-метил-1-карбапен-2-ем-3-карбо-ксилат.
К раствору 700 мг 4-нитробензилового эфира (1T,5S,6S)-6-/(1R)-1- гидроксиэтил/-2-{(2S,4S)-2-/4-(4-нитробензилоксикарбонил- метил)-1- пиперазинилкарбонил)пирролидин-4-илтио} -1-метил-1-карбапен-2-ем-3- карбоновой кислоты (получение см. вышеприведенную стадию (2)) в 20 мл безводного хлористого метилена при охлаждении льдом добавляют 90 мкл метилового эфира фторсульфоновой кислоты и полученную смесь перемешивают 1 ч при комнатной температуре. Затем растворитель отгоняют при пониженном давлении, полученный остаток растворяют в смеси тетрагидрофуран-вода (1:1 по объему) и гидрируют 3 ч при комнатной температуре в присутствии в качестве катализатора 1,4 г 10% (масс. /масс.) палладия на угле. Катализатор отфильтровывают, фильтрат экстрагируют 100 мл диэтилового эфира, водный слой концентрируют испарением при пониженном давлении до объема 20 мл и после лиофилизации получают в виде порошка 410 мг сырого продукта. Полученный продукт затем целиком подвергают колоночной хроматографии на колонках Лобара (РР-8, размер В) с элюированием вначале 300 мл воды и затем 200 мл воды, содержащей 3% об. метанола. Содержащие заглавное соединение фракции собирают, концентрируют испарением при пониженном давлении и после лиофилизации получают 200 мг заглавного соединения в виде бесцветного порошка.
Инфракрасный спектр поглощения (KBr) ν max, см-1: 1756, 1634, 1386, 1259.
Ультрафиолетовый спектр поглощения (Н2О) λ max, нм: 296,6.
Спектр ядерного магнитного резонанса (D2O, 270 МГц) δ ч/млн: 1,02 (3Н, дублет, J 7,3 Гц), 1,1 (3Н, дублет, J 6,3 Гц), 1,74-1,84 (1Н, мультиплет), 2,8-2,91 (1Н, мультиплет), 3,21, 3,22 (совместно 3Н, два синглета), 3,12-3,29 (4Н, мультиплет), 3,44-4,1 (16Н, мультиплет), 4,57-4,67 (1Н, мультиплет).
П р и м е р 18. (1R,5S,6S)-2-/(2S,4S)-2-(4-Карбоксиметил-4-метил-1-гомопиперази- ниокарбонил)пирролидин-4-илтио/-6-/(1R)-1-гидроксилэтил/-1-метил- 1-карбапен-2-ем-3-карбоксилат.
18(1). (2S,4S)-4-Меркапто-2-/4-(4-нитробензилоксикарбонилметил)-1- гомопиперазинилкарбонил/-1-(4-нитробензилоксикар- бонил)пирролидин, бис(трифторметансульфонат).
К раствору 1,47 г (2S,4S)-4-(4-метоксибензилтио)-2-/4-4-нитробензилоксикарбо-нилметил(-1-гомоп иперазинилкарбонил)-1-(4-нитробензилоксикарбонил)пирролидина (получение см. препаративный пример 12) в 2,2 мл анизола добавляют 15 мл трифторуксусной кислоты и 0,36 мл трифторметансульфоновой кислоты и полученную смесь перемешивают 1 ч при комнатной температуре. Затем реакционную смесь обрабатывают по методике примера 13(1) и получают 1,8 г заглавного соединения в виде порошка.
Инфракрасный спектр поглощения (KBr) ν max, см-1: 1757, 1700, 1608, 1523, 1441, 1408, 1348.
Спектр ядерного магнитного резонанса (гексадейтерированный диметилсульфоксид, 270 МГц) δ ч/млн: 1,61-1,8 (1Н, мультиплет), 2-2,28 (2Н, мультиплет), 2,65-2,86 (1Н, мультиплет), 3,08-4,24 (13Н, мультиплет), 4,31-4,48 (2Н, мультиплет), 5,02-5,37 (2Н, мультиплет), 5,42 (2Н, синглет), 7,52, 7,62 (совместно 2Н, два дублета, J 8,3 Гц), 7,69 (2Н, дублет, J 8,79 Гц), 8,23 (2Н, дублет, J 8,79 Гц), 8,27 (2Н, дублет, J 8,3 Гц).
18(2). 4-Нитробензиловый эфир (1R,5S,6S)-6-/(1R)-1-гидроксиэтил)- 1-метил-2-{ (2S, 4S)-2-/4-(4-нитробензилоксикарбонилметил)-1-го- мопиперазинилкарбонил/-1-(4-нитробензи- локсикарбонил)пирролидин-4-илтио}-1- карбапен-2-ем-3-карбоновой кислоты.
К раствору 580 мг 4-нитробензилового эфира (1R,5R,6S)-6-/(1R)- 1-гидрокси/-1-метил-2-оксо-1-карбапен-2-ем-3-карбоновой кислоты в 10 мл безводного ацетонитрила при охлаждении льдом по каплям прибавляют 0,37 мл диметилфосфорилхлорида и 0,31 мл диизопропилэтиламина и полученную смесь перемешивают 1 ч при той же температуре. Затем к смеси добавляют также при охлаждении льдом 0,99 мл диизопропилэтиламина и раствор 1,43 г (2S,4S)-4-меркапто-2-/4-(4-нитробензилоксикарбонилметил)-1-гомопиперазинилка рбонил/-1-4-нитробен- зилоксикарбонил/пирролидин, бис(трифторметансульфоната) (получение см. вышеприведенную стадию (1)) в 10 мл безводного ацетонитрила и смесь перемешивают при той же температуре примерно сутки. После этого реакционную смесь обрабатывают и очищают по методике примерно 31(2) с получением 1,1 г главного соединения в виде порошка.
Инфракрасный спектр поглощения (KBr) ν max, см-1: 1771, 1709, 1647, 1606, 1521, 1346.
Спектр ядерного магнитного резонанса (CDCl3, 270 МГц) δ, ч/млн: 1,28 (3Н, дублет, J 6,84 Гц), 1,37 (3Н, дублет, J 6,35 Гц), 1,74-2,04 (4Н, мультиплет), 2,62-2,96 (6Н, мультиплет), 3,27 (1Н, дублет дублетов, J 6,83 и 2,44 Гц), 3,34-3,79 (9Н, мультиплет), 4,19-4,27 (2Н, мультиплет), 4,66-4,77 (1Н, мультиплет), 5,06-5,53 (6Н, мультиплет), 7,45-7,52 (4Н, мультиплет), 7,65 (2Н, дублет, J 8,79 Гц), 8,23 (6Н, дублет, J 8,79 Гц).
18(3). (1R, 5S, 6S)-2-/(2S,4S)-2-(4-карбоксиметил)-4-метил-1- гомопиперазиниокарбонил)пирролидин-4-илтио/-6-(1R)-1-(гидро- ксиэтил/-1-метил-1-карбапен-2-ем-3-кар- боксилат.
К раствору 1,05 г 4-нитробензилового эфира (1R,5S,6S)-6-/(1R)-1- гидроксиэтил/-1-метил-2-{(2S,4S)-2-/4-(4-нитробензилоксикарбонилметил)-1- гомопиперазинилкарбонил/-1-(4-нитробензилоксикарбонил)пир-ролидин-4- илтио}-1-карбапен-2-ем-3-карбоновой кислоты (получение см. вышеприведенную стадию (2)) в 20 мл безводного хлористого метилена при охлаждении льдом добавляют 0,17 мл метилового эфира фторсульфоновой кислоты и полученную смесь перемешивают 1 ч при комнатной температуре. По окончании указанного периода растворитель отгоняют при пониженном давлении, а полученный остаток гидрируют, обрабатывают и лиофилизуют по методике примера 17(3). Полученный срок продукт затем подвергают хроматографии на колонке Лобара (RP-8, размер В) с применением в качестве элюента воды, содержащей 1% об.метанола. С помощью хроматографии сырой продукт разделяют на два изомера: изомеры А и В заглавного соединения. Каждую фракцию концентрируют испарением при пониженном давлении и после лиофилизации получают соответственно 32,4 мг изомера А и 43 мг изомера В, каждый в виде бесцветного порошка.
Изомер А.
Высокоэффективная жидкостная хроматография: колонка УМС ODS ФQ-312, растворитель 0,2% водный ацетат аммония-метанол (90-10 по объему), скорость потока 1 мл/мин, время удерживания 7,76 мин.
Инфракрасный спектр поглощения (KBr) ν max, см-1: 1761, 1660, 1455, 1382, 1258.
Ультрафиолетовый спектр поглощения (Н2О) λ max, нм: 296,7.
Спектр ядерного магнитного резонанса (D2O, 270 МГц) δ, ч/млн: 1,22 (3Н, дублет, J 87,32 Гц), 1,29 (3Н, дублет, J 6,36 Гц), 1,97-2,08 (1Н, мультиплет), 2,2-2,45 (2Н, мультиплет), 3,02-3,14 (1Н, мультиплет), 3,3-3,58 (3Н, мультиплет), 3,32, 3,36 (совместно 3Н, два синглета), 3,61-4,09 (12Н, мультиплет), 4,21-4,3 (2Н, мультиплет), 4,7-4,89 (1Н, мультиплет).
Изомер В.
Высокоэффективная жидкостная хроматография: колонка УМС ODS AQ-312, растворитель 0,2% водный ацетат аммония-метанол (90:10 по объему), скорость потока 1 мл/мин, время удерживания 8,18 мин.
Инфракрасный спектр поглощения (KBr) ν max, см-1: 1752, 1634, 1464, 1386, 1290.
Ультрафиолетовый спектр поглощения (Н2О) λ max, нм: 296,8.
Спектр ядерного магнитного резонанса (D2O, 270 МГц) δ, ч/млн: 1,22 (3Н, дублет, J 7,33 Гц), 1,3 (3Н, дублет, J 6,34 Гц), 1,96-2,06 (1Н, мультиплет), 2,27-2,5 (2Н, мультиплет), 2,96-3,12 (1Н, мультиплет), 3,28-3,56 (3Н, мультиплет), 3,33, 3,35 (совместно 3Н, два синглета), 3,59-4,14 (12Н, мультиплет), 4,21-4,3 (2Н, мультиплет), 4,72-4,89 (1Н, мультиплет).
П р и м е р 19. Хлоргидрат (1R,5S,6S)-6-/(1R)-1-гидроксиэтил)-1- метил-2-/(2S, 4S)-2-(3,4,4-триметил-1-пиперазиниокарбонил) пирролидин-4-илтио/1-карбапен-2-ем-3- карбоксилат.
19(1). Бис(трифторметансульфонат) (2S, 4S)-2-(3,4-диметил-1-пиперазинилкарбонил)-4-меркапто-1-(4- нитробензилоксикарбонил)пирролидин.
К раствору 940 мг (2S,4S)-2-(3,4-диметил-1-пиперазинилкарбонил)- 4-(4-метоксибензилтио)-1-(4-нитробензилоксикарбонил) пирролидина (получение см. препаративный пример 13) в 1,88 мл анизола при охлаждении льдом прибавляют 9,4 мл трифторуксусной кислоты и 0,31 мл трифторметансульфоновой кислоты и полученную смесь перемешивают 1 ч при комнатной температуре. По окончании указанного периода реакционную смесь обрабатывают по методике примера 13(1) и получают 1,2 г заглавного соединения в виде порошка.
Инфракрасный спектр поглощения (пленки жидкости) ν max, см-1: 1705, 1665, 1608, 1524, 1462, 1440, 1407, 1348.
Спектр ядерного магнитного резонанса (гексадейтерированный диметилсульфоксид, 270 МГц) δ ч/млн: 1,25, 1,28 (совместно 3Н, два дублета, J 6,59 Гц), 1,62-1,73 (1Н, мультиплет), 2,68-3,7 (9Н, мультиплет), 2,84 (3Н, синглет), 3,9-4,44 (4Н, мультиплет), 4,7-5,27 (2Н, мультиплет) 7,5, 7,63 (совместно 2Н, два дублета, J 8,79 Гц), 8,24 (2Н, дублет, J 8,79 Гц).
19(2). 4-Нитробензиловый эфир (1R,5S,6S)-2-/(2S,4S)-2-(3,4-диметил-1-пипе- разинилкарбонил)-1- (4-нитробензилоксикарбонил)пирролидин-4-илтио)-6-/(1R)-1- гидроксиэтил/-1-метил-1-карбапен-2-ем- 3--карбоновой кислоты.
К раствору 470 мг 4-нитробензилового эфира (1R,5S,6S)-6-/(1R)-1- гидроксиэтил-1-метил-2-оксо-1-карбапен-2-ем-3-карбоно-вой кислоты в 9 мл безводного ацетонитрила при охлаждении льдом прибавляют 0,3 мл дифенилфосфорилхлорида и 0,25 мл диизопропилэтиламина и полученную смесь перемешивают 1 ч при той же температуре. По окончании указанного периода к смеси по каплям прибавляют 0,88 мл диизопропилэтиламина и раствор 970 мл (бис(трифторметансульфоната) (2S, 4S)-2-(3,4-диметил-1-пиперазинилкарбонил)-4- меркапто-1-(4-нитробензилоксикарбонил)пирролидина в 8 мл безводного ацетонитрила и полученную смесь перемешивают при той же температуре примерно сутки. Затем реакционную смесь обрабатывают и очищают по методике примера 13(2) и получают 620 мг заглавного соединения в виде порошка.
Инфракрасный спектр поглощения (KBr) ν max, см-1: 1773, 1711, 1652, 1606, 1521, 1440, 1404, 1345.
Спектр ядерного магнитного резонанса (CDCl3, 270 МНц) δ, ч/млн: 1,08 (3Н, дублет, J 6,35 Гц), 1,28 (3Н, дублет, J 6,84 Гц), 1,37 (3Н, дублет, J 6,35 Гц), 1,8-2,18 (4Н, мультиплет), 2,3 (3Н, синглет), 2,58-3,1 (4Н, мультиплет), 3,27 (1Н, дублет дублетов, J 6,83 и 2,44 Гц), 3,31-3,76 (5Н, мультиплет), 4,02-4,35 (3Н, мультиплет), 4,68-4,78 (1Н, мультиплет), 5,21-5,52 (4Н, мультиплет), 7,42, 7,52 (совместно 2Н, два дублета, J 8,79 Гц), 7,65 (2Н, дублет, J 8,79 Гц), 8,23 (совместно 4Н, два дублета, J 8,79 Гц).
19(3). Хлоргидрат (1R, 5S, 6S)-6-/(1R)-1-гидроксиэтил)-1-метил-2-/(2S, 4S)-2-(3,4,4-триметил-1-пиперазиниокарбонил)-пирро- лидин-4-илтио/-1- карбапен-2-ем-3-карбоксилата.
К раствору 620 мг 4-нитробензилового эфира (1R,5S,6S)-2-/(2S,4S)- 2-(3,4-диметил-1-пиперазинилкамрбонил)-1-(4-нитробензи- локсикарбонил)- пирролидин-4-илтио/-6-/(1R)-1-гидроксиэтил/-1-метил-1-карбапен-2-ем-3- карбоновой кислоты (получение см. вышеприведенную стадию А(2) в 12 мл безводного хлористого метилена при охлаждении льдом добавляют 0,13 мл метилового эфира фторсульфоновой кислоты и полученную смесь перемешивают 1 ч при комнатной температуре. По окончании указанного периода растворитель отгоняют при пониженном двлении, а полученный остаток гидрируют, обрабатывают и лиофилизуют по методике примера 13(3). Полученный сырой продукт подвергают колоночной хроматографии пропусканием через 300 мл ионообменной смолы (Дауэкс 1-х4, 50 меш. Cl--тип) с элюированием колонки водой. Содержащие заглавное соединение фракции объединяют и лиофилизуют. Полученный в результате порошка инъектируют в колонку Лобара (РР-8, размер В) с элюированием колонки водой, содержащей 2% об. метанола. Объединенные фракции, содержащие заглавное соединение, концентрируют испарением при пониженном давлении и после лиофилизации получают 150 мг заглавного соединения в виде бесцветного порошка.
Инфракрасный спектр поглощения (Н2О) ν max, см-1: 1757, 1660, 1597, 1465, 1382, 1267.
Ультрафиолетовый спектр поглощения (Н2О) λ max, нм: 295,9.
Спектр ядерного магнитного резонанса (D2O, 270 МГц) δ, ч/млн: 1,03 (3Н, дублет, J 7,33 Гц), 1,1 (3Н, дублет, J 6,35 Гц), 1,25, 1,27 (совместно 3Н, два дублета, J 6,35 Гц), 1,8-1,85 (1Н, мультиплет), 2,85-2,97 (1Н, мультиплет), 2,85-2,97 (1Н, мультиплет), 2,94 (3Н, синглет), 3,06, 3,07 (совместно 3Н, два синглета), 3,11-3,85 (10Н, мультиплет), 3,72-3,92 (1Н, мультиплет), 4,04-4,46 (3Н, мультиплет), 4,63-4,75 (1Н, мультиплет).
П р и м е р 20. Хлоргидрат (1R,5S,6S)-2-{(2S,4S)-2-/4-(2-гидроксиэтил)-4-метил-1- пиперазиниокарбонил/пирролидин-4- илтио}-6-/(1R)-1-гидроксэтил/-1-метил-1- карбапен-2-ем-3-карбоксилата.
407 мг фторсульфоната (1R,5S,6S)-2-/(2S,4S)-2-/4-(2-гидроксиэтил)-4-метил-1- пиперазиниокарбонил/пирролидин-4-ил- тио/-6-(1R)-1-гидроксиэтил/-1-метил-1- карбапен-2-ем-3-карбоксилата (получение см. пример 12(3)) подвергают колоночной хроматографии пропусканием через 200 мл ионообменной смолы (Дауэкс 1-х4, 50-100 меш. Cl- -тип) с элюированием водой. Содержащие заглавное соединение фракции собирают и лиофилизуют. Полученный в результате порошок инъектируют в колонку Лобара (РР-8, размер В), с элюированием колонки водой, содержащей 2% об.метанола. Объединенные фракции, содержащие заглавное соединение, концентрируют испарением при пониженном давлении и после лиофилизации получают 108 мг заглавного соединения в виде бесцветного порошка.
Инфракрасный спектр поглощения (KBr) ν max, см-1: 1762, 1661, 1608, 1554, 1464, 1378, 1263.
Ультрафиолетовый спектр поглощения (Н2О, λ max, нм ( ε): 296,5 (8226).
Спектр ядерного магнитного резонанса (D2O, 270 МГц) δ, ч/млн: 1,02 (3Н, дублет, J 7,32 Гц), 1,07 (3Н, дублет, J 6,34 Гц), 1,77-1,9 (1Н, мультиплет), 2,82-2,94 (1Н, мультиплет), 3,12, 3,13 (совместно 3Н, два синглета), 3,12-3,24 (1Н, мультиплнет), 3,27-3,37 (2Н, мультиплет), 3,38-4 (14Н, мультиплет), 4,01-4,11 (2Н, мультиплет), 4,66-4,75 (1Н, мультиплет).
П р и м е р 21. Хлоргидрат (1R,5S,6S)-2-{(2S,4S)-6-/(1R)-1- гидроксиэтил/-2-/-4(2-гидроксиэтил)-4-метил-1-пиперазинио- карбонил)пирролидин-4-илтио-1-метил-1- карбапен-2-ем-3-карбоксилата.
21(1). Бис(трифторметансульфонат) (2S,4S)-4-меркапто-2-{4-/2-(4-нитробензил- оксикарбонил)оксиэтил/- 1-пиперазинилкарбонил}-1-(4-нитробензилоксикарбонил) пирролидина.
К раствору 26 г (2S,4S)-4-(4-метоксибензилтио)-2-{4-/2-(4- нитробензилоксикарбонил)оксиэтил/-1-пиперазинилкарбонил} -1- (4-нитробензилоксикарбонил)пирролидина (получение см. препаративный пример 14) в 38,8 мл анизола при охлаждении льдом добавляют 135,75 мг трифторуксусной кислоты и 6,18 мл трифторметансульфоновой кислоты и полученную смесь перемешивают при той же температуре 1,5 ч. По окончании указанного периода растворитель отгоняют при пониженном давлении, полученный остаток промывают диэтиловым эфиром с неоднократным декантированием и после высушивания при пониженном давлении получают 32,5 г заглавного соединения в виде порошка.
21(2). 4-Нитробензиловый эфир (1R,5S,6S)-6-/(1R)-1-гидроксиэтил/-1-метил-2-{ (2S, 4S)-2-/4-/2- (4-нитробензилоксикарбнил)-оксиэтил/-1-пиперазинилкарбонил/-1- (4-нитробензилоксикарбонил)пирролидин-4-илтио}-1-карбапен-2-ем-3- карбоновой кислоты.
К раствору 10,63 г 4-нитробензилового эфира (1R,5R,6S)-6-/(1R)- 1-гидроксиэтил/-1-метил-2-оксо-1-карбапен-2-ем-3-карбоно- вой кислоты в 75 мл безводного ацетонитрила при охлаждении льдом по каплям прибавляют 6,38 мл дифенилфосфорилхлорида и 5,37 мл диизопропиламина и полученную смесь перемешивают 1 ч при той же температуре. Затем к смеси при охлаждении льдом по каплям прибавляют 16,26 мл диизопропилэтиламина и раствор 32,5 г бис(трифторметансульфоната) (2S, 4S)-4-меркапто-4-(4-метоксибензилтио)-2-{ 4-/2- (4-нитробензилоксикарбонил)-оксиэтил/-1-пиперазинилкарбонил}-1-(4-нитробензи локсикарбонил) пирролидина (получение см. вышеприведенную стадию (1)) в 65 мл безводного ацетонитрила и полученную смесь оставляют на ночь при комнатной температуре. Затем растворитель удаляют отгонкой при пониженном давлении, полученный остаток смешивают с водным раствором гидрокарбоната натрия и экстрагируют этилацетатом. Экстракт сушат над безводным сульфатом магния, растворитель удаляют при пониженном давлении, а остаток подвергают колоночной хроматографии на силикагеле. Фракции, элюируемые смесью этилацетат-метанол (18: 1), объединяют и их концентрированием испарением при пониженном давлении получают 19,75 г заглавного соединения в виде порошка.
Инфракрасный спектр поглощения (KBr) ν max, см-1: 1769, 1751, 1710, 1653, 1607, 1521, 1443, 1347.
Спектр ядерного магнитного резонанса (CDCl3, 270 МГц) δ, ч/млн: 1,27, 1,28 (совместно 3Н, два дублета, J 7,33 Гц), 1,37 (3Н, дублет, J 6,35 Гц), 1,78-1,98 (1Н, мультиплет), 2,31-2,8 (7Н, мультиплет), 3,27 (1Н, дублет дублетов, J 6,83 и 2,44 Гц), 3,31-3,76 (8Н, мультиплет), 4,01-4,33 (5Н, мультиплет), 4,68, 4,74 (совместно 1Н, два триплета, J 7,81 Гц), 5,04-5,52 (6Н, мультиплет), 7,44, 7,51 (совместно 2Н, два дублета, J 8,79 Гц), 7,55 (7,65 (совместно 4Н, J 8,79 Гц), 8,17-8,25 (6Н, мультиплет).
21(3). Хлоргидрат (1R,5S,6S)-6-/(1R)-1-гидроксиэтил/-2-(2S, 4S)-2-/4-(2-гидроксиэтил)-4-метил-1-пиперазиниокарбонил/пир- ролидин- 4-илтио/-1-метил-1-карбапен-2-ем-3-карбоксилата.
К раствору 4,47 г 4-нитробензилового эфира (1R,5S,6S)-6-/(1R)-1- гидроксиэтил/-1-метил-2-{ (2S, 4S)-2-/4-/2-(4-нитробензило-ксикарбонил)оксиэти л/-1-пиперазинилкар- бонил/-1-(4-нитробензилоксикарбонил/ пирролидин- 4-илтио} -1-карбапен-2-ем-3-карбоновой кислоты (получение см. вышеприведенную стадию (2)) в 45 мл безводного ацетонитрила при охлаждении льдом добавляют 0,584 мг метилового эфира фторсульфоновой кислоты и полученную смесь перемешивают 1 ч при той же температуре. Затем растворитель отгоняют при пониженном давлении, а полученный остаток гидрируют, обрабатывают и лиофилизуют по методике примера 13(3). Полученный сырой продукт затем подвергают колоночной хроматографии пропусканием через 200 мл ионообменной смолы (Дауэкс 1-х4, 100-200 меш, Cl- -тип) с применением воды в качестве элюента. Содержащие заглавное соединение фракции объединяют, лиофилизуют и полученный в результате порошок очищают колоночной хроматографией на силикагеле с обращением фаз (производства Мерк энд Ко. Инк. ЛиХропрен RP-8, 30 мл) с применением в качестве элюента воды, содержащей 1,5% об. метанола. Содержащие заглавное соединение фракции собирают, концентрируют испарением при пониженном давлении и после лиофилизации получают 1,73 г заглавного соединения в виде бесцветного порошка. Спектральные данные (инфракрасный спектр поглощения, ультрафиолетовый спектр поглощения и спектр ядерного магнитного резонанса) идентичны данным соединения, синтезированного способом примера 20.
П р и м е р 22. Хлоргидрат (1R,5S,6S)-2-{(2S,4S)-6-/(1R)-1- гидроксиэтил/-2-/4-(2-гидроксиэтил)-4-метил-1-пиперазиниокар-бонил/ пирролидин-4-илтио} -1-метил-1-карбапен-2-ем-3-карбоксилата.
22(1). Хлоргидрат (1R,5S,6S)-2-{(2S,4S)-6-/(1R)-1-гидроксиэтил/- 2-/4-(2-гидроксиэтил)-4-метил-1-пиперазиниокарбонил)-пир- ролидин-4- илтио}-1-метил-1-карбапен-2-ем-3-карбоксилата.
К раствору 21,8 г 4-нитробензилового эфира (1R,S,6S)-6-/(10)-1- гидроксиэтил/-1-метил-2-{ (2S, 4S)-2-/4-/2-(4-нитробензилок- сикарбонил)- оксиэтил/-1-пиперазинилкарбонил/-1-(4-нитробензилоксикарбонил)пир- ролидин-4-илтио} -1-карбапен-2-ем-3-карбо- новой кислоты (получение см. пример 21(2)) в 200 мл безводного ацетонитрила при охлаждении льдом добавляют 1,95 мл метилового эфира фторсульфоновой кислоты, полученную смесь перемешивают 1 ч в тех же условиях, после чего концентрируют испарением при пониженном давлении. Полученный в результате порошкообразный остаток (24,9 г) растворяют в 400 мл смеси тетрагидрофуран-вода (1:1 по объему) и гидрируют 2,5 ч на водяной бане при температуре около 20оС в присутствии в качестве катализатора 20 г 10% (масс./масс.) палладия на угле. По окончании гидрирования катализатор отфильтровывают, а фильтрат трижды экстрагирукют диэтиловым эфиром, каждый раз по 300 мл. Водный слой затем концентрируют испарением при пониженном давлении до объема примерно 100 мл, после чего подвергают колоночной хроматографии пропусканием через 500 мл ионообменной смолы (Дауэкс 1-х4, 50-100 меш, Cl--тип) с элюированием водой. Элюент, содержащий целевое соединение, концентрируют испарением при пониженном давлении примерно до объема 110 мл и концентрат очищают хроматографией пропусканием через колонку с обращенными фазами (ЛиХропрен RP-8, 200 мл) с применением воды в качестве элюента. Фракции, содержащие целевое соединение, объединяют и концентрируют при пониженном давлении примерно до объема 20 мл. Концентрат разбавляют 50 мл метанола и полученный раствор по каплям прибавляют к 800 мл ацетона с получением порошкообразного осадка, который отфильтровывают, промывают 100 мл ацетона и после высушивания получают 8,2 г целевого соединения в виде бесцветного порошка. Спектральные данные (инфракрасный спектр поглощения, ультрафиолетовый спектр поглощения и спектр ядерного магнитного резонанса) продукта идентичны данным соединения, синтезированного способом примера 20.
П р и м е р 23. Нижеследующими стадиями 23(1) и 23(2) дается альтернативный способ получения соединения, ранее полученного в примере 21(2) и использованного в качестве исходного продукта на стадиях 22(1) и 21(3). Продукт на этих стадиях может быть использован для получения соединения настоящего изобретения.
23(1). (2S,4S)-4-Меркапто-2-{4-/2-(n-нитробензилоксикарбонил)оксиэтил/-1- пиперазинилкарбонил}-1-(n-нитробензилокси- карбонил)пирролидин.
К раствору 140 г (2S,4S)-4-ацетилтио-2-{4-/2-(4-нитробензилоксикарбонил)-оксиэ-тил/- 1-пиперазинилкарбонил}-1-(4-нитробензилоксикарбонил)пирролидина в 150 мл диоксана добавляют 600 мл метанольного раствора, содержащего 10% (масс./об.) хлористого водорода, и полученную смесь перемешивают в 1 ч при 50о. Затем смесь концентрируют испарением при пониженном давлении, концентрат разбавляют 1500 мл этилацетата и нейтрализуют насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия. Полученную смесь промывают 300 мл воды и 300 мл водного раствора хлорида натрия, после чего растворитель отгоняют при пониженном давлении. Полученный в результате остаток подвергают колоночной хроматографии на силикагеле с применением в качестве элюента смесей этилацетат-метанол с соотношением в интервале от 30:1 до 20:1 по объему. Содержащие целевое соединение фракции объединяют и концентрируют и получают 96,44 гг заглавного соединения в виде бесцветного порошка.
Инфракрасный спектр поглощения (KBr) ν max, см-1: 2530, 1742, 1710, 1653, 1521, 1347.
Спектр ядерного магнитного резонанса (CDCl3, 270 МГц) δ, ч/млн: 1,83 (1Н, мультиплет), 2,44-2,79 (7Н, мультиплет), 3,22-3,64 (6Н, мультиплет), 3,06-4,17 (1Н, мультиплет), 4,26-4,36 (2Н, мультиплет), 4,6-4,71 (1Н, мультиплет), 5,02-5,33 (4Н, мультиплет), 7,42-7,58 4Н, мультиплет), 8,17-8,26 (4Н, мультиплет).
23(2). 4-Нитробензиловый эфир (1R,5S,6S)-6-/(1R)-1-гидроксиэтил/- 2-{ (2S, 4S)-4-(2-n-нитробензилоксикарбонилоксиэтил)-1-пипера- зинилкарбонил/-1-(n-нитробензилоксикар- бонил)-пирролидин-4-илтио} 1-метил-1-карбапен-2-ем-3-карбоновой кислоты.
К раствору 1,12 г 4-нитробензилового эфира (1R,5S,6S)-6-/(1R)-1- гидроксиэтил/-1-метил-2-оксо-1-карбапен-2-ем-3-карбоно-вой кислоты в 10 мл безводного ацетонитрила при охлаждении льдом по каплям прибавляют 675 мкл дифенилхлорфосфата и 567 мкл диизопропилэтиламина и полученную смесь перемешивают 1 ч при той же температуре. По окончании указанного периода к смеси по каплям прибавляют раствор 2,3 г (2S,4S)-4-меркапто-2-{4-/2-(n-нитробензило- ксикарбонил)оксиэтил/-1-пиперазинилкар-бонил}-1-(n-нитробензилоксикарбонил)п ир- ролидина (получение см. вышеприведенную стадию (1)) в 5 мл безводного ацетонитрила и полученную смесь перемешивают 1 ч при той же температуре. Затем реакционную смесь обрабатывают и очищают по методике примера 21(2) и получают в виде порошка 2,7 г заглавного соединения.
Инфракрасный спектр поглощения и спектр ядерного магнитного резонанса продукта идентичен спектрам соединения, полученного способом примера 21(2).
Нижеследующими стадиями 23(3) и 23(4) даются два дополнительных альтернативных способа получения, также полученного в примере 21(2) и использованного в качестве исходного продукта в примере 21(3) и в примере 22(1). Продукт может быть использован в указанных примерах для синтеза соединения настоящего изобретения.
23(3). 4-Нитробензиловый эфир (1R,5S,6S)-6-/(1R)-1-гидроксиэтил)- 2-{ (2S, 4S)-/4-(2-n-нитробензилоксикарбонилоксиэтил)-1-пиперазинилкарбонил/-1 -(n-нитробензило- ксикарбонил)пирролидин-4-илтио}-1-метил-1-карбапен-2-ем-3-карбоновой кислоты.
К раствору 112 мг (2S,4S)-{4-/2-(4-нитробензилоксикарбонил)оксиэтил/-1-пипера-зинилкарбонил}-4 -меркапто-1-(4-нитробен- зилоксикарбонил)пирролидина в 0,5 мл безводного ацетонитрила при охлаждении льдом по каплям прибавляют раствор 28,3 мг 4-нитробензилового эфира (1R,5R,6S)- 6-/(1R)-1-гидроксиэтил/-1-метил-2-фенилсульфинил-1-карбапен-2-ем- 3-карбоновой кислоты и 7,8 мг диизопропилэтиламина в 1 мл безводного ацетонитрила и полученную смесь перемешивают 1 ч при той же температуре.
В конце указанного периода растворитель отгоняют при пониженном давлении, а полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле с применением в качестве элюента смеси этилацетат-метанол (20:1 по объему) и получением в виде порошка 14 мг заглавного соединения. Инфракрасный спектр поглощения и спектр ядерного магнитного резонанса продукта идентичен спектрам соединения, синтезированного способом примера 21(2).
23(4). 4-Нитробензиловый эфир (1R,5S,6S)-6-/(1R)-1-гидроксиэтил)- 2-{ (2S, 4S)-/4-(2-n-нитробензилоксикарбонил- оксиэтил)-1-пиперазинилкарбонил/-1-(n- нитробензилоксикарбонил)пирролидин-4-илтио} -1- метил-1-карбапен-2-ем-3-карбоновой кислоты.
К раствору 93 мг (2S,4S)-{4-/2-(4-нитробензилоксикарбонил)оксиэтил/-1-пипера-зинилкарбонил}-4 -меркапто-1-(4-нитробен- зилоксикарбонил) пирролидина в 0,5 мл безводного ацетонитрила при охлаждении льдом по каплям прибавляют раствор 50 мг 4-нитробензилового эфира (1R,5S,6S)-2-(4-хлорфенилсульфонил)-6-/(1R)-1-гидроксиэтил/-1- метил-1-карбапен-2-ем-3-карбоновой кислоты и 19,4 мг диизопропилэтиламина в 0,5 мл безводного ацетонитрила и полученную и полученную смесь перемешивают 1 ч при той же температуре. По окончании ука- занного периода растворитель отгоняют при пониженном давлении, а полученный остаток обрабатывают по вышеприведенной методике стадии (1) с получением в виде порошка 13 мг заглавного соединения. Специальные данные (инфракрасный спектр поглощения и спектр ядерного магнитного резонанса) продукта полностью идентичны данным соединения, полученного способом примера 21(2).
П р и м е р 24. Хлоргидрат (1R,5S,6S)-2-{(2S,4S)-2-/4-(2-гидроксиэтил)-4-метил-1-пи- перазиниокарбонил)пирролидин-4-илтио} 6-(1R)-1-гидроксиэтил/-1-метил-1-карбапен-2- ем-1-карбоксилата.
Раствор 1 г 4-нитробензилового эфира (1R,5S,6S)-2/(2S,4S)-2-(4- метил-1-пиперазинилкарбонил)-1-(4-нитробензилоксикарбо-нил)пирролидин- 4-илтио/-6-/(1R)-1-гидроксиэтил/-1-метил-1-карбапен-2-ем-3-карбо- новой кислоты в 5 мл 2-йодэтанола перемешивают 10 ч при 50оС. По окончании указанного периода реакционную смесь переносят в 50 мл диэтилового эфира, выпавший осадок отфильтровывают и трижды промывают диэтиловым эфиром, каждый раз по 50 мл, после чего сушат. Полученный в результате порошок (1,28 г) растворяют в 50 мл смеси тетрагидрофуран-вода (1:1 по объему) и гидрируют 2 ч при комнатной температуре в присутствии 1 г 10% (масс./масс.) палладия на угле в качестве катализатора. По окончании гидрирования катализатор отфильтровывают, фильтрат дважды экстрагируют диэтиловым эфиром, каждый раз по 50 мл и водный слой затем концентрируют испарением при пониженном давлении до объема 10 мл. Затем концентрат подвергают колоночной хроматографии пропусканием через 100 мл ионообменной смолы (Дауэкс 1-х4, 50-100меш, Cl--тип). Содержащие целевое соединение фракции собирают и концентрируют испарением при пониженном давлении до объема в 20 мл. Полученный концентрат очищают хроматографией на колонке с обращенными фазами (ЛиХропрен RP-8) применением в качестве элюента 2% водного метанола. Содержащие целевое соединение фракции объединяют и после их концентрирования испарением при пониженном давлении получают 290 мг целевого соединения в виде бесцветного порошка. Инфракрасный и ультрафиолетовый спектры поглощения и спектр ядерного магнитного резонанса продукта полностью идентичны спектрам соединения, полученного способом примера 20.
П р и м е р 25. Хлоргидрат (1R,5S,6S)-2-{2S,4S)-2-/4-(2-гидроксиэтил)-4-метил-1-пи- перазиниокарбонил/пирролидин-4-илтио} -6-/(1R)-1-гидроксиэтил/-1-метил-1- карбапен-2-ем-3-карбоксилата.
К раствору 320 мг (2S,4S)-4-меркапто-2-{4-/2-(n-нитробензилоксикарбонил)окси- этил/-1-пиперазинилкарбонил} -1-(n-нитро- бензилоксикарбонил)пирролидина (получение см. пример 21(2)) в 3,2 мл безводного ацетонитрила при охлаждении льдом по каплям прибавляют 45 мкл метилового эфира трифторметансульфоновой кислоты и полученную смесь перемешивают 1 ч. Затем растворитель отгоняют при пониженном давлении, а полученный остаток гидрируют по методике примере 21(3). Полученный сырой продукт очищают колоночной хроматографией на ионообменной смоле и на колонке с обращенными фазами с получением 89 мг заглавного соединения в виде бесцветного порошка. Спектральные данные (инфракрасный и ультрафиолетовый спектры поглощения и спектр ядерного магнитного резонанса) продукта идентичны данным соединения, полученного способом примера 20.
П р и м е р 26. Хлоргидрат (1R,5S,6S)-2-{(2S,4S)-2-/4-(2-гидроксиэтил)-4-метил-1- пиперазиниокарбонил/пирролидин-4-ил- тио}-6-/(1R)-1-гидроксиэтил/-1- метил-1-карбапен-2-ем-3-карбоксилата.
К раствору 289 мг (2S,4S)-4-меркапто-2-4-/2-(n-нитробензилоксикарбонил)оксиэ- тил/- 1-пиперазинилкарбонил}-1-(n-нитробензилоксикарбонил)пирролидина (получение см. пример 21(2)) в 3 мл ацетона при охлаждении льдом по каплям прибавляют 31 мкл диметилсульфата и полученную смесь перемешивают 1 ч при комнатной температуре. Затем растворитель отгоняют при пониженном давлении, а полученный остаток гидрируют по методике примера 21(3). Полученный в результате сырой продукт очищают колоночной хроматографией на ионообменной смоле и на колонке с обращенными фазами. Получено 45 мг заглавного соединения в виде бесцветного порошка.
Спектральные данные (инфракрасный и ультрафиолетовый спектры поглощения и спектр ядерного магнитного резонанса) продукта идентичны данным соединения, полученного способом пример 20.
П р и м е р 27. Хлоргидрат (1R,5S,6S)-2-{(2S,4S)-2-/4-(2-гидроксиэтил)-4-метил-1-пи- перазиниокарбонил/пирролидин-4-ил- тио}-6-/(1R)- 1-гидроксиэтил)-1-метил-1-карбапен-2-ем-3-карбоксилата.
Смесь 300 мг (2S,4S)-4-меркапто-2- 4-/2-(n-нитробензилоксикарбонил) оксиэтил/-1-пиперазинилкарбонил-1-(n-н итробензилокси- карбонил) пирролидина (получение см. пример 21(2)) и 2 мл йодистого метила нагре- вают 6 ч в запаянной пробирке при 50оС. Затем к реакционной смеси добавляют 30 мл диэтилового эфира, выпавший осадок отфильтровывают, трижды промывают диэтиловым эфиром, каждый раз по 20 мл, после чего высушивают. Полученный осадок затем гидрируют по методике примера 21(3). По-лученный в результате сырой продукт очищают колоночной хроматографией на ионообменной смоле и колонке с обращенными фазами с получением 83 мг заглавного соединения в виде бесцветного порошка. Спектральные данные (инфракрасный и ультрафиолетовый спектры поглощения и спектр ядерного магнитного резонанса) продукта идентичны данным соединения, полученного способом примера 20.
П р и м е р 28. Гемисульфат (1R,5S,6S)-2-{(2S,4S)-2-/4-(2-гидроксиэтил)-метил-1-пи- перазиниокарбонил/пирролидин-4-илтио}-6-/(1R)-1-гидроксиэтил/-1- метил-1-карбапен-2-ем-3-карбоксилата.
В 2 мл воды растворяют 115 мг хлоргидрата (1R,5S,6S)-2-{(2S,4S)-2-/ 4-(2-гидроксиэтил)-4-метил-1-пиперазиниокарбонил/пир- ролидин-4- илтио}-6-/(1R)-1-гидроксиметил)-1-метил-1-карбапен-2-ем-3- карбоксилата (получение см. например методику примера 20) и полученный раствор подвергают колоночной хроматографии пропусканием через 10 мл ионообменной смолы (Дауэкс 1-х4, 50-100 меш, SO42- -тип) с применением воды в качестве элюента. Содержащие заглавное соединение фракции объединяют и концентрируют испарением при пониженном давлении. Лиофилизацией концентрата получают 103 мг заглавного соединения в виде порошка.
Ультрафиолетовый спектр поглощения (Н2О) λ max, нм: 296.
Инфракрасный спектр поглощения (KBr) ν max, см-1: 1756, 1659, 1598, 1464, 1384.
Спектр ядерного магнитного резонанса (D2O, 270 МГц, внутренний стандарт натрий триметилсилилпропионат-d4) δ, ч/млн: 1,21 (3Н, дублет, J 7,3 Гц), 1,29 (3Н, дублет, J 6,3 Гц), 1,95-2,05 (1Н, мультиплет), 3,01-3,12 (1Н, мультиплет), 3,32 и 3,33 (совместно 3Н, два синглета), 3,34-3,59 (3Н, мультиплет), 3,59-4,3 (16Н, мультиплет), 4,8-4,9 (1Н, мультиплет).
П р и м е р 29. Хлоргидрат (5R,6S)-2-{(2S,4S)-2-/4-(2-гидроксиэтил)-4-метил-1-пи- перазиниокарбонил/пирролидин-4-илтио}-6-/(1R)-1-гидроксиэтил/-1-карбапен-2-е м-3-карбоксилата.
29(1). 4-Нитробензиловый эфир (5R,6S)-2-{(2S,4S)-4-(n-нитробензилоксикар- бонилоксиэтил)-1-пиперазинилкарбонил/-1- (4-нитробензилоксикарбонил)пирролидин-4-илтио} -6-/(1R)-1-гидрокси- этил/-1-карбапен-2-ем-3-карбоновой кислоты.
К раствору 218 мг 4-нитробензилового эфира (5R,6S)-6-/(1R)-1- гидроксиэтил/-2-оксо-1-карбапен-2-ем-3-карбоновой кислоты в 3 мл абс. ацетонитрила при охлаждении льдом одновременно добавляют 115 мкл диизопропилэтиламина и 116 мкл дифенилхлорфосфата и полученную смесь перемешивают 1 ч при той же температуре. Затем к реакционной смеси при охлаждении льдом добавляют раствор 109 мкл диизопропилэтиламина и 387 мг (2S,4S)-4-меркапто-2- 4-/2-(n- нитробензилоксикарбонил)оксиэтил/-1-пипера-зинилкарбонил-1-(n-нитробензилокс икар-бонил)пирролидина (получение см. пример 23(1)) в 2 мл безводного ацетонитрила, полученную смесь перемешивают при той же температуре 4 ч, после чего оставляют на ночь при охлаждении льдом. Затем растворитель отгоняют при пониженном давлении, а полученный остаток смешивают с водным раствором хлорида натрия и экстрагируют этилацетатом. Экстракт промывают водным раствором гидрокарбоната натрия и водным раствором хлорида натрия в указанном порядке и сушат над безводным сульфатом магния. Растворитель вновь отгоняют при пониженном давлении, а полученный остаток подвергают колоночной хроматографии на силикагель с применением в качестве элюента смеси хлористый метилен-метанол (50:4 по объему). Объединенные фракции, содержащие заглавное соединение, концентрируют испарением при пониженном давлении с получением 493 мг заглавного соединения в виде порошка.
Инфракрасный спектр поглощения (KBr) ν max, см-1: 1777, 1749, 1708, 1653, 1607, 1521, 1498, 1404.
Спектр ядерного магнитного резонанса (CDCl3, 270 МГц) δ, ч/млн: 1,36 (3Н, дублет, J 6,35 Гц), 1,83-2,05 (2Н, мультиплет), 2,29-2,95 (5Н, мультиплет), 3,06-3,78 (8Н, мультиплет), 4,17-4,52 (4Н, мультиплет), 4,63-4,77 (1Н, мультиплет), 5,04-5,51 (6Н, мультиплет), 7,44 и 7,5 (совместно 2Н, каждый дублет, J8,3 Гц), 7,55 (2Н, дублет, J 8,79 Гц), 7,64 (2Н, дублет, J 8,79 Гц), 8,17-8,25 (6Н, мультиплет).
29(2). Хлоргидрат (5R,6S)-2-{(2S,4S)-2-/4-(2-гидроксиэтил)-4- метил-1-пиперазиниокарбонил/пирролидин-4-илтио}-6-/(1R)-1- гидроксиэтил/-1-карбапен-2-ем-3-карбок-силата.
К раствору 493 мг 4-нитробензилового эфира (5R,6S)-2-{(2S,4S)-/4- (2-n-нитробензилоксикарбонилоксиэтил)-1-пиперазинил-карбонил/-1- (4-нитробензилоксикарбонил)пирролидин-4-илтио} -6-/(1R)-1- гидроксиэтил/-1-карбапен-2-ем-3-карбоновой кислоты (получение см. вышеприведенную стадию (1)) в 5 мл безводного ацетонитрила при охлаждении льдом добавляют 49 мкл метилового эфира фторсульфоновой кислоты и полученную смесь перемешивают 30 мин при той же температуре. Затем растворитель отгоняют при пониженном давлении, полученный остаток растворяют в смеси 15 мл тетрагидрофурана и 15 мл воды и гидрируют 75 мин при комнатной температуре в присутствии катализатора 500 мг 10% (масс. /масс.) палладия на угле. После гидрирования катализатор отфильтровывают, фильтр промывают диэтиловым эфиром и водный слой концентрируют испарением при пониженном давлении. Затем концентрат подвергают колоночной хроматографии пропусканием через 50 мл ионообменной смолы (Дауэкс 1-х4, 50-100 меш, Cl- -тип) с применением воды в качестве элюента. Содержащие заглавное соединение фракции объединяют и лиофилизуют. Полученные порошок хроматографируют на колонке Лобара (RP-8, размер В) с элюированием водой. Содержащие заглавное соединение фракции собирают и после лиофилизации получают 112 мг заглавного соединения в виде бесцветного порошка.
Инфракрасный спектр поглощения (KBr) ν max, см-1: 1764, 1660, 1593, 1467, 1378, 1259.
Ультрафиолетовый спектр поглощения (Н2О) λmax, нм: 297.
Спектр ядерного магнитного резонанса (D2O, 270 МГц, внутренний стандарт натрийтриметилсилилпропионат d4) δ ч/млн: 1,29 (3Н, дублет, J 6,34 Гц), 1,98-2,11 (1Н, мультиплет), 2,95-3,14 (1H, мультиплет), 3,15-3,27 (2Н, мультиплет), 3,32 (3Н, синглет), 3,4-3,55 (2Н, мультиплет), 3,56-3,8 (6Н, мультиплет), 3,81-4,3 (10Н, мультиплет), 4,81-4,93 (1Н, мультиплет).
П р и м е р 30. Гемисульфат (1R,5S,6S-2-/(2S,4S)-2-(4,4-диметил- 1-гомопиперазинилкарбонил)пирролидин-4-илтио/-6-/(1R)- -1-гидроксиэтил/-1-метил-1-карбапен-2-ем-3-карбоксилата.
26 мг хлоргидрата (1R,5S,6S)-2-/(2S,4S)-2-(4,4-диметил-1-гомопиперазиниокарбо-нил)пирролидин-4 -илтио/-6-/(1R)-1-гидро- сиэтил/-1- метил-1-карбапен-2-ем-3-карбоксилата (получение см. пример 7(3)) подвергают колоночной хроматографии пропусканием через 25 мл ионообменной смолы (Дауэкс 1-х4, 50-100 меш, SO42- -тип) с элюированием водой. Содержащие заглавное соединение фракции объединяют и концентрируют испарением при пониженном давлении. Полученный остаток подвергают хроматографии на колонке Лобара (производства Мерк энд Ко. Инк. ЛиХропрен RP-8, размер В) с применением 5% об.водного метанола. Содержащее заглавное соединение фракции собирают и после лиофилизации получают в виде порошка 14 мг заглавного соединения.
Спектр ядерного магнитного резонанса (D2O, 270 МГц) δ, ч/млн: 1,02 (3Н, дублет, J 7,32 Гц), 1,1 (3Н, дублет, J 6,35 Гц), 1,7-1,89 (1Н, мультиплет), 2,13 (2Н, уширенный синглет), 2,73-2,95 (1Н, мультиплет), 3,02 и 3,03 (совместно 6Н, два синглета), 3,04-3,32 (3Н, мультиплет), 3,41-3,89 (10Н, мультиплет), 4,02-4,08 (2Н, мультиплет), 4,62-4,68 (1Н, мультиплет).
П р и м е р 31. Хлоргидрат (1R,5S,6S)-2-/(2S,4S)-2-(4,4-диметил- 1-гомопиперазиниокарбонил)пирролидин-4-илтио/-6-/(1R)-1-гидрокси этил/-1-метил-1-карбапен-2-ем-3-карбоксилата.
25 мг фторсульфоната (1R,5S,6S)-2-/(2S,4S)-2-(4,4-диметил-1-гомопиперазини- окарбонил)пирролидин-4-илтио/-6-/(1R)- 1-гидроксиэтил/-1- метил-1-карбапен-2-ем-3-карбоксилат (получение см. пример 7(3)) подвергают колоночной хроматографии пропусканием через 25 мл ионообменной смолы (Дауэкс 1-х4, 50-100 меш, Cl- -тип) с элюированием водой. Содержащие заглавное соединение фракции обрабатывают, очищают и лиофилизуют по методике примера 30 с получением 13 мг заглавного соединения в виде порошка.
Спектр ядерного магнитного резонанса (D2O, 270 МГц) δ, ч/млн: 1,02 (3Н, дублет, J 7,3 Гц), 1,1 (3Н, дублет, J 6,3 Гц), 1,72-1,89 (1Н, мультиплет, 2,15 (2Н, уширенный синглет), 2,75-2,94 (1Н, мультиплет), 3,02 и 3,3 (совместно 6Н, два синглета), 3,11-3,25 (1Н, мультиплет), 3,26-3,34 (2Н, мультиплет), 3,41-3,92 (10Н, мультиплет), 4,02-4,11 (2Н, мультиплет), 4,63-4,69 (1Н, мультиплет).
П р и м е р 32. Хлоргидрат (1R,5S,6S)-2-{(2S,4S)-2-/4-(2-гидроксиэтил)-4-метил-1-гомопиперазиниокарбони л/пирролидин-4- -илтио}-6-/ (1R)-1-гидроксиэтил/-1-метил-1-карбапен-2-ем-3-карбоксилата.
32(1). Трифторметинасульфонат (2S,4S)-4-меркапто-2-{4-/2-(4-нитробензилоксикар- бонил)оксиэтил/-1-гомопиперазинилкарбо- нил}-1-(4- нитробензилоксикарбонил)пирролидина.
К раствору 900 мг (2S,4S)-4-(4-метоксибензилтио)-2-{4-/2-(4- нитробензилоксикарбонил)-оксиэтил/-1-гомопиперазинилкар- бонил}-1- (4-нитробензилоксикарбонил)пирролидин в 1 мл анизола при охлаждении льдом добавляют 5 мл трифторуксусной кислоты и 110 мкл трифторметансульфоновой кислоты и полученную смесь перемешивают в тех же условиях 1 ч. Затем растворитель отгоняют при пониженном давлении и промыванием полученного остатка диэтиловым эфиром получают 750 мг заглавного соединения в виде бесцветного порошка.
32(2). 4-Нитробензиловый эфир (1R,5S,6S)-2-{(2S,4S)-2-/4-(2-n-нитробензи- локсикарбонилоксиэтил)-1- гомопиперазинилкарбонил/-1-(4-нитробензилоксикарбо- нил)пирролидин- 4-илтио}-6-/(1R)-1-гидроксиэтил/-1-метил-1-карбапен-2-ем-3-карбо- новой кислоты.
К раствору 400 мг 4-нитробензилового эфира (1R,5R,6S)-6-/(1R)-1- гидроксиэтил/-1-метил-2-оксо-1-карбапен-2-ем-3-карбоно-вой кислоты в 4 мл безводного ацетонитрила при охлаждении льдом по каплям прибавляют 230 мкл дифенилхлорфосфата и 200 мкл диизопропилэтиламина и полученную смесь перемешивают 30 мин при той же температуре. Затем к смеси при охлаждении льдом по каплям прибавляют раствор 710 мг (2S,4S)-4-меркапто-2-{4-/2-4-нитробензилоксикарбонил)оксиэтил/-1- гомопиперазинилкарбонил} -1-(1-нитробензилокси- карбонил)пирролидин, трифторметансульфоната (получение см. вышеприведенную стадию (1)) в 3 мл ацетонитрила и 600 мкл диизопропилэтиламина и полученную смесь перемешивают при той же температуре 4 ч, после чего оставляют на ночь при 4оС. Затем реакционную смесь разбавляют 200 мл этилацетата и промывают 200 мл воды и 200 мл водного раствора хлорида натрия в указанном порядке. Органический слой сушат над безводным сульфатом натрия и концентрируют испарением при пониженном давлении. Полученный остаток подвергают колоночной хроматографии на силикагеле с применением в качестве элюента смесей этилацетат-метанол в соотношениях от 9:1 до 8:2 по объему. Фракции, содержащие заглавное соединение, объединяют и концентрируют испарением при пониженном давлении с получением 640 мг заглавного соединения в виде порошка.
Инфракрасный спектр поглощения (KBr) ν max, см-1: 1768, 1750, 1710, 1649, 1522, 1347, 1260.
Спектр ядерного магнитного резонанса (CDCl3, 270 МГц) δ, ч/млн: 1,27 (3Н, дублет, J 7,3 Гц), 1,36 (3Н, дублет, J 6 Гц), 1,8-2,05 (3Н, мультиплет), 2,4-3 (7Н, мультиплет), 3,23-3,78 (7Н, мультиплет), 4-4,29 (5Н, мультиплет), 4,61-4,77 (1Н, мультиплет), 5,03-5,23 (6Н, мультиплет), 7,42-7,67 (6Н, мультиплет), 8,16-8,25 (6Н, мультиплет).
32(3). Хлоргидрат (1R,5S,6S)-2-{(2S,4S)-2-/4-(2-гидроксиэтил)4- метил-1-гомопиперазиниокарбонил/пирролидин-4-илтио}-6-/(1R)-1- гидроксиэтил/-1-метил-1-карбапен-2-ем-3-карбоксилат.
К раствору 640 мг 4-нитробензилового эфира (1R,5S,6S)-2-{(2S,4S)-2-/4-(2-n-нитробензилоксикарбонилоксиэтил)- 1-гомопиперазинилкарбонил/пирролидин-5-илтио} -6-/(1R)-1-гидроксиэтил/- 1-метил-1-карбапен-2-ем-3-карбоновой кислоты (получение см. вышеприведенную стадию (2)) в 10 мл ацетонитрила при охлаждении льдом по каплям прибавляют 80 мкл метилового эфира трифторметансульфоновой кислоты и полученную смесь перемешивают 1 ч. Затем реакционную смесь концентрируют испарением при пониженном давлении и получают порошкообразное соединение, которое растворяют в 20 мл смеси тетрагидрофуран-вода (1:1 по объему) и гидрируют 1 ч при комнатной температуре в присутствии в качестве катализатора 1 г 10% (масс./масс.) палладия на угле. Затем катализатор отфильтровывают, а фильтрат дважды экстрагируют диэтиловым эфиром. Водный слой концентрируют испарением при пониженном давлении и полученный концентрат подвергают колоночной хроматографии на ионообменной смоле (Дауэкс 1-х4, 50-100 меш, Cl- -тип) с элюированием водой. Содержащие заглавное соединение фракции собирают и концентрируют испарением при пониженном давлении. Концентрат затем хроматографируют на колонке с обращенными фазами (ЛиХропреп-RР-8, размер В) с применением в качестве элюента 2% об. водного метанола. Фракции, содержащие заглавное соединение, объединяют, концентрируют испарением при пониженном давлении и после лиофилизации получают 139 мг заглавного соединения в виде бесцветного порошка.
Инфракрасный спектр поглощения (KBr) ν max, см-1: 1768, 1707, 1638, 1521, 1345, 1209, 1136.
Ультрафиолетовый спектр поглощения (Н2О) λ max, нм: 297.
Спектр ядерного магнитного резонанса (D2O, 270 МГц, внутренний стандарт натрийтриметилсилилпропионат d4) δ ч/млн: 1,21 (3Н, дублет, J 6,9 Гц), 1,28 (3Н, дублет, J 6,3 Гц), 1,95-2,08 (1Н, мультиплет), 2,34 (2Н, уширенный синглет), 3,03-3,14 (1Н, мультиплет), 3,24 (3Н, синглет), 3,31-3,43 (1Н, мультиплет), 3,44-3,53 (3Н, мультиплет), 3,55-4,16 (13Н, мультиплет), 4,2-4,29 (2Н, мультиплет), 4,83-4,92 (1Н, мультиплет).
П р и м е р 33. (1R,5S,6S)-6-/(1R)-1-гидрокси-1-метил-2-{2S,4S)- 2-/(1-сульфопроп-3-ил)-4-метил-1-пиперазиниокарбонил/пир- ролидин-2- илтио}-1-карбапен-2-ем-3-карбоксилат.
К раствору 753 мг 4-нитробензилового эфира (1R,5S,6S)-6-/(1R)-1- гидроксиэтил/-1-метил-2-/(2S, 4S)-2-(4-метил-1-пиперазинил- карбонил) пирролидин-4-илтио/-1-карбапен-2-ем-3-карбоновой кислоты (получение см. пример 1(2)) в 10 мл ацетонитрила добавляют 130 мг пропансультона и полученную смесь перемешивают 60 ч при комнатной температуре и еще 22 ч при 50оС. По окончании указанного периода растворитель отгоняют при пониженном давлении, полученный остаток растворяют в смеси тетрагидрофуран-вода (30 мл, 1:1 по объему) и гидрируют 2,5 ч при комнатной температуре в присутствии в качестве катализатора 800 мг 10% (масс./масс.) палладия на угле. Катализатор затем отфильтровывают, а фильтрат дважды экстрагируют диэтиловым эфиром. Водный слой концентрируют испарением при пониженном давлении до объема в 5 мл и концентрат хроматографируют на колонке с обращенными фазами (Ли Хропреп RP-8, размер В) с элюированием водой. Содержащие заглавное соединение фракции объединяют, концентрируют испарением при пониженном давлении и после лиофилизации получают 137 мг заглавного соединения в виде порошка.
Инфракрасный спектр поглощения (KBr) ν max, см-1: 1759, 1659, 1597, 1470, 1387, 1184, 1041.
Ультрафиолетовый спектр поглощения (Н2О) λmax, нм: 297.
Спектр ядерного магнитного резонанса (D2O, 270 МГц, внутренний стандарт натрийтриметилсилилпропионат-d4) δ, ч/млн: 1,22 (3Н, дублет, J 7,3 Гц), 1,29 (3Н, дублет, J 6,6 Гц), 1,93-2,11 (1Н, мультиплет), 2,24-2,36 (1Н, мультиплет), 2,94-3,14 (4Н, мультиплет), 3,26 и 3,27 (совместно 3Н, два синглета), 3,32-3,57 (3Н, мультиплет), 3,64-4,3 (17Н, мультиплет), 4,8-4,9 (1Н, мультиплет).
П р и м е р 34. Хлоргидрат (5R,6S)-2-/(2S,4S)-2-/4,4-диметил-1- пиперазиниокарбонил)пирролидин-4-илтио/-6-1R)-1-гид- роксиэтил/-1- карбапен-2-ем-3-карбоксилата.
34(1). 4-Нитробензиловый эфир (5R,6S)-6-/(1R)-1-гидроксиэтил/-2-/(2S, 4S)- 2-(4-метил-1-пиперазинилкарбонил)-1-(4-нитробен- зилоксикарбонил) пирролидин-4-илтио/-1-карбапен-2-ем-3-карбоновой кислоты.
К раствору 161 мг 4-нитробензилового эфира (5R,6S)-6-/(1R)-1- гидроксиэтил/-2-оксо-1-карбапен-2-ем-3-карбоновой кислоты в 2 мл безводного ацетонитрила при охлаждении льдом одновременно добавляют 85 мкл диизопропилэтиламина и 86 мкл дифенилхлорфосфата и полученную смесь перемешивают 1 ч при той же температуре. Затем к смеси также при охлаждении льдом по каплям прибавляют 232 мкл диизопропилэтиламина и раствор 310 мг (2S,4S)-4-меркапто-2-(4-метил-1-пиперазинилкарбонил)-1-(4-нитробензилок- сикарбонил)пирролидин, трифторметансульфоната (получение см. пример 1(1))в 2 мл безводного ацетонитрила и полученную смесь перемешивают 2 ч при той же температуре, после чего составляют на ночь во льду. Затем растворитель отгоняют при пониженном давлении, полученный остаток обрабатывают и очищают по методике примера 29(1) с получением 209 мг заглавного соединения в виде порошка.
34(2). Хлоргидрат (5R,6S)-2-/(2S,4S)-2-(4,4-диметил-1-пиперазинилкарбонил)пир-ролидин-4- илтио/-6-/(1R)-1-гидроксиэтил/-1-карбапен-2-ем-3-карбоксилата.
К раствору 205 мг 4-нитробензилового эфира (5R,6S)-6-/(1R)-1- гидроксиэтил/-2-/(2S,4S)-2-/4-метил-1-пиперазинил- карбонил)-1- (4-нитробензилоксикарбонил)пирролидин-4-илтио/-1-карбапен-2-ем-3- карбоновой кислоты (получение см. вышеприведенную стадию (1)) в 2,1 мл безводного ацетонитрила при охлаждении льдом добавляют 27 мкл метилового эфира фторсульфоновой кислоты и полученную смесь перемешивают 30 мин при той же температуре. Затем растворитель отгоняют при пониженном давлении, остаток растворяют в смеси 7 мл тетрагидрофурана и 7 мл воды и гидрируют в присутствии в качестве катализатора 250 мг 10% (масс./масс.) палладия на угле. Реакционную смесь обрабатывают и очищают по методике примера 29(2) с получением в виде порошка 21 мг заглавного соединения. Ультрафиолетовый спектр поглощения (Н2О) λ max, нм: 297.
П р и м е р 35. Хлоргидрат (5R,6S)-2-/(2S,4S)-2-(4-метил-1- гомопиперазиниокарбонил)пирролидин-4-илтио/-6-(1R)-1-гидро- ксиэтил)- 1-карбапен-2-ем-3-карбоксилата.
35(1). 4-Нитробензиловый эфир (5R,6S)-2-/(2S,4S)-2-(4-метил-1- гомопиперазиниокарбонил)-1-(4-нитробензилоксикарбонил)пирролидин-4- илтио/-6-/(1R)-1-гидроксиэтил/-1-карбапен-3-карбоновой кислоты.
К раствору 145 мг 4-нитробензилового эфира (5R,6S)-6-/(1R)-1- гидроксиэтил/-2-оксо-1-карбапен-2-ем-3-карбоновой кислоты в 2 мл безводного ацетонитрила при охлаждении льдом одновременно добавляют 76 мкл диизопропилэтиламина и 77 мкл дифенилхлорфосфата и полученную смесь перемешивают 1 ч при той же температуре. Затем к смеси также при охлаждении льдом по каплям прибавляют 247 мкл диизопропилэтиламина и раствор 361 мг бис(трифторметансульфоната)(2S, 4S)-4-меркапто-2-(4-метил-1- гомопиперазинилкарбонил)-1-(4-нитробензилоксикар- бонил)пирролидина (получение см. пример 7(1)) в 2 мл безводного ацетонитрила, полученную смесь перемешивают 2 ч при той же температуре, после чего оставляют на ночь во льду. Затем растворитель отгоняют при пониженном давлении, а остаток обрабатывают и очищают по методике примера 29(1) с получением в виде порошка 150 мг заглавного соединения.
35(2). Хлоргидрат (5R,6S)-2-/(2S,4S)-2-(4-метил-1-гомопиперазиниокарбонил)пирро- лидин- 4-илтио/-6-/(1R)-1-гироксиэтил/-1-карбапен-2-ем-3-карбоксилата.
К раствору 141 мг 4-нитробензилового эфира (5R,6S)-2-/(2S,4S)-2- 4-метил-1-гомопиперазиниокарбонил)-1-(4-нитробензило- ксикарбонил) пирролидин-4-илтио/-6-(1R)-1-гидроксиэтил/-1-карбапен-2-ем-3- карбоновой кислоты (получение см. вышеприведенную стадию (1)) в 1,5 мл безводного ацетонитрила прибавляют при охлаждении льдом 18 мкл метилового эфира фторсульфоновой кислоты и полученную смесь перемешивают 30 мин при той же температуре. Затем растворитель отгоняют при пониженном давлении, полученный остаток растворяют в смеси 5 мл тетрагидрофурана и 5 мл воды и гидрируют в присутствии в качестве катализатора 170 мг 10% (масс./масс.) палладия на угле. Полученную реакционную смесь затем обрабатывают и очищают по методике примера 29(2) с получением в виде порошка 17 мг заглавного соединения.
Ультрафиолетовый спектр поглощения (Н2О) λ max, нм: 297.
П р и м е р 36. Хлоргидрат (1R,5S,6S)-2-{(2S,4S)-2-/(2-карбамоилоксиэтил)-4-метил- -1-гомопиперазиниокарбонил/пирролидин- 4-илтио}-6-/(1R)-1-гидроксиэтил/- 1-метил-1-карбапен-2-ем-3-карбоксилата.
36(1). Трифторметансульфонат (2S,4S)-2-/4-(2-карбамоилоксиэтил)- 1-гомопиперазинилкарбонил/-4-меркапто-1-(4-нитробен- зилоксикарбонил) пирролидина.
К раствору 308 мг (2S,4S)-4-(4-метоксибензилтио)-2-/4-(2-карбамоилоксиэтил)-1- гомопиперазинилкарбонил/-1-(4-нитробен- зилоксикарбонил)пирролидина в 543 мкл анизола при охлаждении льдом добавляют 2,7 мл трифторуксусной кислоты и 88 мкл трифторметансульфоновой кислоты и полученную смесь перемешивают 1 ч при той же температуре. Затем реакционную смесь обрабатывают по методике примера 32(1) и получают 315 мг заглавного соединения.
36(2). 4-Нитробензиловый эфир (1R,5S,6S)-2-{(2S,4S)-2-/4-(2- карбоамоилоксиэтил)-1-гомопиперазинилкарбонил/-1-(4-нитробензилоксикарбонил) пирролидин- 4-илтио}-6-/(1R)-1-гидроксиэтил/-1-метил- 1-карбапен-3-карбоновой кислоты.
К раствору 145 мг 4-нитробензилового эфира (1R,5R,6S)-6-/(1R)-1- гидроксиэтил/-1-метил-2-оксо-1-карбапен-2-ем-3-карбоновой кислоты в 2 мл безводного ацетонитрила при охлаждении льдом по каплям прибавляют 88 мл дифенилхлорфосфата и 74 мкл диизопропилэтиламина и полученную смесь перемешивают 1 ч при той же температуре. Затем к смеси при охлаждении льдом по каплям прибавляют 202 мкл диизопропилэтиламина и раствор 310 мг трифторметансульфоната (2S, 4S)-2-/4-(2-карбамоилоксиэтил)-1-гомопиперазинил-карбонил)-4- меркапто-1-(4-нитробензилоксикарбонил)пирролидин (получение см. вышеприведенную стадию (1)) в 2 мл безводного ацетонитрила и полученную смесь оставляют на ночь при той же температуре. Затем обработкой и очисткой реакционной смеси по методике примера 32(2) получают в виде порошка 107 мг заглавного соединения.
36(3). Хлоргидрат (1R,5S,6S)-2-{(2S,4S)-2-/4-(2-карбамоилоксиэтил)-4-метил-1-гомо- пиперазинилкарбонил/пирролидин-4-ил- тио}-6-/(1R)-1-гидроксиэтил/-1-метил-1-кар- бапен-2-ем-3-карбоксилата.
К раствору 105 мг 4-нитробензилового эфира (1R,5S,6S)-2-{(2S,4S)-2-/4-(2-карбамоилоксиэтил)-1-гомопиперазинилкарбонил/- 1-(4-нитробензилоксикарбонил)пирролидин-4-илтио} -6-/(1R)-1- гидроксиэтил/-1-метил-1-карбапен-2-ем-3-карбоновой кислоты (получение см. вышеприведенную стадию (2)) в 2,2 ил безводного ацетонитрила при охлаждении льдом по каплям прибавляют 14 мкл метилового эфира фторсульфоновой кислоты и полученную смесь перемешивают затем 1 ч. По окончании указанного периода растворитель отгоняют при пониженном давлении, остаток растворяют в смеси 5,5 мл тетрагидрофурана и 5,5 мл воды и гидрируют в присутствии в качестве катализатора 225 мг 10% (масс. /масс.) палладия на угле. Обработкой и очисткой полученной смеси по методике примера 32(3) получают в виде порошка 31 мг заглавного соединения.
Ультрафиолетовый спектр поглощения (Н2О) λ max, нм: 296.
П р и м е р 37. Хлоргидрат (1R,5S,6S)-2-/(2S,4S)-2-(4-карбамоилметил-4-метил-1-го- мопиперазинилкарбонил)пирролидин-4- илтио/-6-(1R)- 1-гидроксиэтил/-1-метил-1-карбапен-2-ем-3-карбоксилата.
37(1). Трифторметансульфонат (2S,4S)-2-(4-карбамоилметил)-1-гомопиперазинил)-4-меркапто-1-(4-нитробензило ксикар-бо-нил) пирролидина.
К суспензии 366 мг (2S,4S)-4-(4-метоксибензилтио)-2-(4-карбамоилметил-1-гомо- пиперазинилкарбонил)-1-(4-нитробензило-ксикарбонил) пирролидина при охлаждении льдом добавляют 3,4 мл трифторуксусной кислоты и 110 мкл трифторметансульфоновой кислоты и полученную смесь перемешивают 1 ч при комнатной температуре. Последующей обработкой реакционной смеси по методике примера 32(1) получают 355 мг заглавного соединения.
37(2). 4-Нитробензиловый эфир (1R,5S,6S)-2-/(2S,4S)-2-(4-карбамоилметил--1-гомопиперазинилкарбонил)пирро-л и- дин-4-илтио/-6-(1R)- 1-гидроксиэтил/-1-метил-1-карбапен-2-ем-3-карбоновой кислоты.
К раствору 171 мг (1R,5R,6S)-6-/(1R)-1-гидроксиэтил/-1-метил-2-оксо-1-карбапен-2-ем-3- карбоновой кислоты в 2 мл безводного ацетонитрила при охлаждении льдом по каплям прибавляют 104 мкл дифенилхлорфосфата и 88 мкл диизопропилэтиламина и полученную смесь перемешивают 1 ч при той же температуре. Затем к смеси при охлаждении льдом добавляют 237 мкл диизопропилэтиламина и раствор 350 мг (2S,4S)-2-(4-карбамоилметил-1-гомопипера- зинил)-4-меркапто-1-(4-нитробензилокси- карбонил) пирролидин, трифторметансульфоната (получение см. вышеприведенную стадию (1)) в 2 мл безводного ацетонитрила и смесь оставляют при той же температуре на ночь. Последующей обработкой и очисткой реакционной смеси по методике примера 32(2) получают в виде порошка 143 мг заглавного соединения.
37(3). Хлоргидрат (1R,5S,6S)-2-/(2S,4S)-2-(4-карбамоилметил-4- метил-1-гомопиперазинилкарбонил)пирролидин-4-илтио/-6-/(1R)-1- гидроксиэтил/-1-метил-1-карбапен-2-ем-3-карбоксилат.
К раствору 131 мг 4-нитробензилового эфира (1 R,5S,6S)-2-/(2S,4S)-2-(4-карбамоилметил-1-гомопиперазинилкарбонил)- пирролидин-4-илтио/-6-/(1R)-1-гидроксиэтил/ -1-метил-1-карбапен-2-ем-3-карбоновой кислоты (получение см. вышеприведенную стадию (2)) в 2,4 мл безводного ацетонитрила при охлаждении льдом по каплям прибавляют 15,5 мкл метилового эфира фторсульфоновой кислоты и полученную смесь перемешивают 1 ч. Затем растворитель отгоняют при пониженном давлении, остаток растворяют в смеси 6 мл тетрагидрофурана и 6 мл воды и гидрируют в присутствии в качестве катализатора 240 мг 10% (масс./масс. ) палладия на угле. Последующей обработкой реакционной смеси получают по методике примера 32(3) 28 мг заглавного соединения в виде порошка.
Ультрафиолетовый спектр поглощения (Н2О) λmax, нм: 297,5.
П р и м е р 38. (N I-142). Хлоргидрат (1R,5S,6S)-2-/(2S,4S)-2-/4-метил-4-(2-фтор- этил)-1-гомопиперазинилкарбонил)пир- ролидин-4-илтио/-6-/(1R)-1-гидроксиэтил/ -1- метил-1- карбапен-2-ем-3-карбоксилата.
Спектр УФ-поглощения (Н2О), λmax, нм: 297.
Спектр ИК-поглощения (КВ), ν max, см-1: 1756, 1652, 1600, 1464, 1377.
Спектр ядерно-магнитного резонанса (D2O, 270 МГц) δ, млн.дол. 1,21 (3Н, д, J7,3 Гц), 1,28 (3Н, д, J 6,4 Гц), 1,97, 2,08 (1Н, м), 2,23-2,42 (2Н, м), 3,02-3,14 (1Н, м), 3,25, 3,26 (3Н, с. х. 2), 3,31-3,43 (1Н, м). 3,45-3,52 (2Н, м), 3,63-4,15 (12Н, м), 4,20-4,29 (2Н, м), 4,82-4,92 (2Н, м), 5,09 (1Н, шир. с.).
П р и м е р 39. (NN I-143). Хлоргидрат (1R,5S,6S)-2-/(2S,4S)-/4-метил-4-(2-амино-этил)-1-гомопиперазинилкарбонил/пи рро- лидин-4-илтио/-6-/(1R)-1-гидроксиэтил/- 1-метил-1-карбапен-2-ем-3-карбоксилата.
Спектр УФ-поглощения (Н2О), λ max, нм: 297.
Спектр ИК-поглощения (KBr), ν max, см-1: 1757, 1652, 1596, 1463, 1384.
Спектр ядерно-магнитного резонанса (D2O, 270 МГц), δ млн.дол. 1,22 (3Н, д, J7,3 Гц), 1,29 (3Н, д, J 6,4 Гц), 1,93-2,13 (1Н, м), 2,25-2,44 (2Н, м), 2,97-3,15 (1Н, м), 3,27 (3Н, с), 3,30-3,40 (1Н, м), 3,45-3,62 (4Н, м), 3,65-4,15 (12Н, м), 4,21-4,31 (2Н, м), 4,82-4,90 (1Н, м).
П р и м е р 40. (N I-166). Хлоргидрат (1R,5S,6S)-2-/(2S,4S)-2-/4-метил-4-(2-карба- моилметил)-1-гомопиперазинилкарбонил)пирролидин-4-илтио/-6-/(1R)-1-гидрокси- этил/-1-метил- 1-карбапен-2-ем-3-карбоксилата.
Спектр УФ-поглощения (Н2О), λmax, нм: 297.
Спектр ИК-поглощения (KBr), ν max см-1: 1756, 1678, 1653, 1599, 1461, 1381.
Спектр ядерно-магнитного резонанса (D2O, 270 МГц), δ млн.дол. 1,22 (3Н, д, J7,3 Гц), 1,29 (3Н, д, J 6,4 Гц), 1,94-2,08 (1Н, м), 2,25-2,40 (2Н, м), 2,91 (2Н, т, J 7,8 Гц), 3,01-3,13 (1Н, м), 3,16, 3,17 (3Н, с х 2), 3,31-3,43 (1Н, м), 3,46-3,53 (2Н, м), 3,60-4,15 (12Н, м), 4,21-4,30 (2Н, м), 4,81-4,90 (1Н, м).
П р и м е р 41. (N I-190). Хлоргидрат (1R,5S,6S)-2-/(2S,4S)-2-/4-бис(2-гидроксиэ- тил)-1-гомопиперазинилкарбонил/пирро-лидин-4-илтио/-6-/(1R)-1-гидроксиэтил-1 -метил-1-карбапен- 2-ем-3-карбоксилата.
Спектр УФ-поглощения (Н2О) λ max, нм: 297.
Спектр МК-поглощения (KBr), ν max, см-1: 1762, 1696, 1652, 1552, 1462, 1377.
Спектр ядерно-магнитного резонанса (D2O, 270 МГц), δ, млн.дол. 1,22 (3Н, д, J7,3 Гц), 1,28 (3Н, д, J 6,4 Гц), 1,96-2,11 (1Н, м), 2,25-2,40 (2Н, м), 3,00-3,16 (1Н, м), 3,35-3,56 (3Н, м), 3,60-4,16 (18Н, м), 4,20-4,30 (2Н, м), 4,86-4,94 (1Н, м).
П р и м е р 42. (N I-202). Хлоргидрат (1R,5S,6S)-2-/(2S,4S)-2-/4,4-бискарбамоилметил-1-гомопиперазинилкарбонил/пир ро- лидин-4-илтио/-6-/(1R)-1-гидроксиэтил/-1-метил-1-карбапен-1- ем-3-карбоксилата.
Спектр УФ-поглощения (Н2О), λ max, нм: 297.
Спектр ИК-поглощения (KBr), ν max, см-1: 1756, 1695, 1692, 1597, 1451, 1385.
Спектр ядерно-магнитного резонанса (D2O, 270 МГц), δ, млн.дол. 1,21 (3Н, д, J7,3 Гц), 1,28 (3Н, д, J 6,4 Гц), 1,95-2,09 (1Н, м), 2,30-2,45 (2Н, м), 2,99-3,15 (1Н, м), 3,32-3,43 (1Н, м), 3,45-3,57 (2Н, м), 3,63-4,16 (10Н, м), 4,20-4,31 (2Н, м), 4,56 (2Н, с), 4,58 (2Н, с), 4,86-4,93 (1Н, м).
П р и м е р 43. (N I-227). Хлоргидрат (1R,5S,6S)-2-/(2S,4S)-2-/ 4-(2-фторэтил)-4-(карбамоилметил)-1-гомопиперазинилкар- бонил/-пирролидин-4-илтио/-6-/(1R)-1-гид- роксиэтил/-1-метил-1-карбапен-2-ем-3- карбоксилата.
Спектр УФ-поглощения (Н2О), λ max, нм: 297.
Спектр ИК-поглощения (KBr), ν max, см-1: 1757, 1695, 1653, 1603, 1462, 1393.
Спектр ядерно-магнитного резонанса (D2O, 270 МГц), δ млн.дол: 1,21 (3Н, д, J7,3 Гц), 1,23 (3Н, д, J 6,4 Гц), 1,97-2,07 (1Н, м), 2,26-2,44 (2Н, м), 2,03-3,15 (1Н, м), 3,31-3,42 (1Н, м), 3,45-3,54 (2Н, м), 3,65-4,30 (14Н, м), 4,84-4,45 (2Н, м), 4,81-4,95 (2Н, м), 5,10 (1Н, шир. с.).
Формула изобретения: 1. Производные карбапенема общей формулы I

где A пирролидиновое кольцо;
R1 водород или метил;
R2 водород;
R3 водород или ион с отрицательным зарядом;
Q группа общей формулы II
-(CH2)p-Z+, II
где p 0, 1 или 2, Z+ пиридил, пирролидинил или хинуклидил, причем каждый замещен одной или двумя C1-C4-алкильными группами, и содержит четвертичный атом азота, или группа общей формулы III

где p= 2, Ra, Rb и Rc каждый C1-C4-алкил, или Q и R2 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют группу общей формулы IV

где m и n 2 или 3, R6 и R7 каждый C1-C4 - алкил или C1-C4 алкил, замещенный заместителем, выбранным из группы, включающей гидрокси, карбокси, карбамоил, карбамоилокси, сульфогруппа, галоген или аминогруппа, или группа общей формулы V

где Rd, Rc и Rf каждый водород или C1-C4-алкил, R6 C1-C4-алкил,
или их соли или сложные эфиры.
2. Производные карбапенема общей формулы I по п.1, представляющие собой 2-[2-(4,4-диметил-1-пиперазиниокарбонил) пирролидин-4-илтио] -6-((1-гидроксиэтил) -1-метил-1-карбапен-2-ем-3-карбоксилат, 2-[2-(4,4-диметил-1-гомопиперазиниокарбонил) пирролидин-4-ил-тио]-6-(1-гидроксиэтил) -1-метил-1-карбапен-2-ем-3-карбоксилат, 2-{ 2-[4-(2-гидроксиэтил)-4-метил-1- пиперазиниокарбонил] пирролидин- 4-илтио}-6-(1-гидроксиэтил)-1- метил-1-карбапен-2-ем-3-карбоксилат, 2-[2-(4-карбамоилметил-4-метил-1- пиперазиниокарбонил)пирролидин-4- илтио] -6-(1-гидроксиэтил)-1-метил- 1-карбапен-2-ем-3-карбоксилат, 2-[2-(4-карбоксиметил-4-метил-1- пиперазиниокарбонил)пирролидин-4-илтио] -6-(1-гидроксиэтил)-1-метил-1- карбапен-2-ем-3-карбоксилат, 2-{ 2-[4-(2-карбамоилоксиэтил)-4- метил-1-пиперазиниокарбонил] -пирролидин-4-илтио}-6-(1-гидроксиэтил)- 1-метил-1-карбапен-2-ем-3-карбоксилат, 2-{ 2-[4-(2-гидроксиэтил)-4- метил-1-гомопиперазиниокарбонил] пирролидин-4-илтио{ -6-(1-гидроксиэтил)-1-метил-1-карбапен- 2-ем-3-карбоксилат, 2-[2-(4-карбамоилметил-4-метил-1- гомопиперазиниокарбонил)-пирролидин- 4-илтио} -6-(1-гидроксиэтил)-1-метил- 1-карбапен-2-ем-3-карбоксилат, 2-[2-(4-карбоксиметил-4-метил-1- гомопиперазиниокарбонил)-пирролидин-4-илтио] - 6-(1-гидроксиэтил)-1-метил-1- карбапен-2-ем-3-карбоксилат, 2-{2-[4-(2-карбамоилоксиэтил)-4-метил-1- гомопиперазиниокарбонил]пирролидин- 4-илтио}-6-(1-гидроксиэтил)-1-метил -1-карбапен-2-ем-3-карбоксилат, 6-(1-гидроксиэтил)-1-метил-2-{ 2-[4 -метил-4-(3-сульфопропил)-1- пиперазиниокарбонил]пирролидин-4- илтио} -1-карбапен-2-ем-3-карбоксилат, 6-(1-гидроксиэтил)-1-метил-[2-(3, 4, 4-триметил-1-пиперазиниокарбонил) пирролидин-4-илтио]-1-карбапен- 2-ем-3-карбоксилат, или их фармацевтически приемлемые соли.
3. Соединения по п.1, представляющие собой (1R, 5S, 6S)-2-[(2S, 4S)-2-(4,4-диметил-1- пиперазиниокарбонил)-пирролидин-4-илтио] -6-[(1R) -1-гидроксиэтил] -1-метил-1-карбапен -2-ем-3-карбоксилат, (1R, 5S, 6S)-2-[2S, 4S)-2-(4,4-диметил-1-гомопиперазиниокарбонил) пирролидин-4-илтио]-6-[(1R)-1-гидроксиэтил] -1-метил-1-карбапен-2-ем-3-карбоксилат, (1R, 5S, 6S)-2-{(2S, 4S)-2-[4-(2-гидроксиэтил)-4-метил-1- пиперазиниокарбонил)пирролидин-4-илтио]
6-[(1R)-1-гидроксиэтил} -1-метил-1- карбапен-2-ем-3-карбоксилат, (1R, 5S, 6S)-2-[(2S, 4S)-2-(4-карбамоилметил-4- метил-1-пиперазиниокарбонил)пирролидин- 4-илтио]-6-[(1R)-1-гидроксиэтил]-1- метил-1-карбапен-2-ем-3-карбоксилат, (1R, 5S, 6S)-2-[(2S, 4S)-2-(4-карбоксиметил-1-метил-1- пиперазиниокарбонил)пирролидин-4-илтио] -6-[(1R)-1-гидроксиэтил] -1- метил-1-карбапен-2-ем-3-карбоксилат, (1R, 5S, 6S)-2-{(2S, 4S)-2-[4-(2-карбамоилоксиэтил)-4-метил-1- пиперазиниокарбонил] пирролидин-4- илтио}-6-[(1R)-1-гидроксиэтил] -1-метил-1- карбапен-2-ем-3-карбоксилат, (1R, 5S, 6S)-2-{(2S, 4S)-2-[4-(2-гидроксиэтил)-4-метил-1-гомопиперазиниокарбонил] пирролидин-4-илтио} -6-[(1R)-1-гидроксиэтил] -1- метил-1-карбапен-2-ем-3-карбоксилат, (1R, 5S, 6S)-2-[(2S, 4S)-2-(4-карбамоилметил-4-метил-1-гомопиперазиниокарбонил) пирролидин-4-илтио] -6-[(1R)-1-гидроксиэтил] -1- метил-1-карбапен-2-ем-3-карбоксилат, (1R, 5S, 6S)-2-[(2S, 4S)-2-(4-карбоксиметил-4-метил-1- гомопиперазиниокарбонил(пирролидин-4- илтио]-6-[(1R)-1-гидроксиэтил]-1-метил-1- карбапен-2-ем-3-карбоксилат, (1R, 5S, 6S)-2-{(2S, 4S)-2-[4-(2-карбамоилоксиэтил)-4-метил-1- гомопиперазиниокарбонил]-пирролидин-4- илтио}-6-[(1R)-1-гидроксиэтил] -1- метил-1-карбапен-2-ем-3-карбоксилат, (1R, 5S, 6S)-6-[(1R)-1-гидроксиэтил] -1-метил-2-(2S, 4S)-2-(4-метил-4-(3-сульфопропил)-1-пиперазиниокарбонил] пирролидин-4- илтио}-1-карбапен-2-ем-3-карбоксилат, (1R, 5S, 6S)-6-[(1R)-1-гидроксиэтил] -1-метил-2-[(2S, 4S)-2-(3,4,4-триметил-1-пиперазиниокарбонил) пирролидин-4-илтио] -1-карбапен-2-ем-3-карбоксилат, или их соли.
Приоритет по признакам:
3.02.90 при А пирролидиновое кольцо, R1 водород или метил, R2 -водород, R3 водород или ион с отрицательным зарядом Q - группа формулы II, где p 1 или 2, Z+ пиридил, пирролидинил или хинуклидил, причем каждый замещен одной или двумя C1-C4- алкильными группами, или группа формулы III, где Ra, Rb и Rc каждый C1-C4- алкил, p 2, или группа формулы IV, где m и n 2 или 3, R6 и R7 каждый C1-C4-алкил, незамещенный или замещенный гидроксигруппой.
10.08.90 при Q группа формулы IV, где R6 и R7 каждый C1-C4-алкил, замещенный карбокси-, карбамоил- или карбамоилоксигруппой, или группа формулы V, где Rd, Re или Rf каждый водород или C1- C4-алкил, R6 - C4-алкил.