Главная страница  |  Описание сайта  |  Контакты
АНТИАРИТМИЧЕСКОЕ СРЕДСТВО
АНТИАРИТМИЧЕСКОЕ СРЕДСТВО

АНТИАРИТМИЧЕСКОЕ СРЕДСТВО

Патент Российской Федерации
Суть изобретения: Изобретение относится к медицине, а именно к лекарственным средствам, действующим на сердечно-сосудистую систему. Касается применения дигидрохлорида 9-диэтиламиноэтил-2-трет-бутилимидазо-(1,2-а) бензимидазола формулы

в качестве антиаритмического средства. 3 табл.
Поиск по сайту

1. С помощью поисковых систем

   С помощью Google:    

   С помощью Яндекс:  

2. Экспресс-поиск по номеру патента


введите номер патента (7 цифр)

3. По номеру патента и году публикации

2000000 ... 2099999   (1994-1997 гг.)

2100000 ... 2199999   (1997-2003 гг.)
Номер патента: 2068261
Класс(ы) патента: A61K31/41
Номер заявки: 3655901/14
Дата подачи заявки: 03.11.1983
Дата публикации: 27.10.1996
Заявитель(и): Научно-исследовательский институт физической и органической химии Ростовского государственного университета; Волгоградский медицинский институт; Научно-исследовательский институт фармакологии РАМН
Автор(ы): Симонов А.М.; Ковалев Г.В.; Анисимова В.А.; Спасов А.А.; Ермилова Э.С.; Поротиков В.И.; Каверина Н.В.; Пятин Б.М.; Меринова С.В.; Авдюнина Н.И.
Патентообладатель(и): Научно-исследовательский институт физической и органической химии Ростовского государственного университета; Волгоградский медицинский институт; Научно-исследовательский институт фармакологии РАМН
Описание изобретения: Предлагаемое изобретение относится к лекарственным средствам, а именно, к антиаритмическим.
Изыскание новых эффективных антиаритмических препаратов в последнее время приобрело существенное значение. Это объясняется увеличением количества больных, страдающих аритмиями, и ростом заболеваний, провоцирующих появление аритмий: ишемическая болезнь сердца, инфаркт миокарда, атеросклероз, гипертоническая болезнь и гипотензивные состояния, ревматизм и т.д. Аритмии являются основной причиной смерти при целом ряде сердечно сосудистых заболеваний. (Е.И. Чазов, Кардиология, 1975, N 1, с.5-10). Целесообразность поиска антиаритмических средств обусловлена также ограниченным числом специфических препаратов, используемых для лечения аритмий (Е.И.Чазов, Терапевт. архив, 1975, 5, с.33 [2] А.В.Сумароков, А.А.Михайлов. Аритмии сердца, М. 1976, с.163 [3] В.С. Нестеров. Клиника болезней сердца и сосудов. Киев, 1971, с.230 [4]).
В настоящее время в фармакотерапии аритмий используется большое число различных лекарственных веществ, которые по классификации B.N.Singh и E.M.V. Williams (Cardiovasc. Res. 1972, N 6, р.109-119 [5]) делятся на 4 группы (или класса) в зависимости от их мембранотропных свойств:
I группа ингибиторы быстро входящего трансмембранного ионного тока;
II группа бета-адреноблокаторы;
III группа удлиняющие потенциал действия кардиомиоцита;
IV группа антагонисты кальция.
Из I группы препаратов в СССР нашли широкое применение хинидин, новокаинамид, этмозин, тримекаин и лидокаин. Все они, кроме лидокаина, производятся в нашей стране. Фармакологическое действие новокаинамида и хинидина вызвано снижением возбудимости и проводимости миокарда, а также подавлением образования эктопических очагов автоматизма. Поэтому эти препараты применяются для профилактики и лечения пароксизмальной тахикардии, мерцательной аритмии и экстрасистолий (/4/; М.Д. Машковский. Лекарственные средства, М. Медицина, 1972, ч. 1, с. 333 /6/; /3/; Е.И.Чазов. Очерки неотложной кардиологии. М. 1973, с.136 /7/). Но широкое клиническое использование их затрудняется из-за побочных эффектов: снижения сократительной функции миокарда, падения артериального давления вплоть до коллаптоидной реакции, диспепсических расстройств, общей слабости, возбуждения, бессонницы, аллергических реакций, "волчаночного" синдрома. Иногда выявляется индивидуальная гиперчувствительность к новокаинамиду, приводящая к фибрилляции желудочков сердца и подавлению сердечной деятельности (см. лит. источники, приведенные выше).
Препарат этмозин, недавно внедренный в клиническую практику, обладает антиаритмической активностью по характеру, близкому к действию хинидина и также применяется при экстрасистолиях, приступах мерцательной, предсердной и пароксизмальной тахикардии (Н.В.Каверина, З.Н.Сенова, Ю.В.Вихляев, О.В.Ульянова. Фармакол. и токсикол. 1970, N 6, с.693 /8/; З.Н.Сенова. Новые лекарственные препараты, 1976, N 2, с.21 /9/). Этмозин является самым лучшим по силе действия из существующих антиаритмических средств.
Ко 2 группе относятся такие бета-адреноблокаторы, как анаприлин (индерал, обзидан, пропранолол), оксипреналол, алпреналол, пиндолол. В СССР производится только анаприлин. (В.И.Метелица. Справочник кардиолога по клинической фармакологии, М. Медицина, 1980 /10/, с.83).
К 3 группе противоаритмических средств относятся амиодарон (кордарон, трангорекс) и бретилия тозилат (орнид). В СССР производится последний, однако ввиду наличия ряда побочных эффектов он в качестве противоаритмического вещества применяется редко (/10/, с.83).
Вещества, относящиеся к 4 группе верапамил (изоптин, финоптин), Д-600, дилтиазем в СССР не производятся. (/10/, с.83).
Анализируя действие всех вышеперечисленных противоаритмических средств, можно отметить их общее свойство относительно высокий селективный механизм антиаритмического влияния и, соответственно, узкий спектр противоаритмического эффекта. Поэтому в клинической практике для усиления фармакотерапевтического воздействия применяют часто различные сочетания противоаритмических средств. (Л.Томов, Ил. Томов. Нарушения ритма сердца. Медицина и физкультура, София, 1976, с.329 /11/; /9/, с.83).
Наиболее близким по характеру действия и наилучшим по эффекту является препарат этмозин. (/8/, /9/).
Однако он остается недостаточно эффективным по силе действия (минимальная концентрация, действующая на рефрактерный период предсердия крысы, 5,1х10-5 М/л и на рефрактерный период сердца крыс 1,1х10-5 М/кг) и обладает недостаточно широким спектром действия (по влиянию на ионную проводимость миокардиоцита этмозин обладает свойствами только одной (I) группы антиаритмиков). [Этмозин, как и многие другие противоаритмические средства, характеризуется недостаточно широким спектром противоаритмического действия, т.к. относится к I группе мембраностабилизирующих антиаритмиков]
Целью изобретения является повышение эффективности и расширение спектра действия.
Цель достигается применением в качестве антиаритмического средства синтезирующего ранее дигидрохлорида 9-диэтиламиноэтил-2-трет-бутилимидазо[1,2-а]бензимидазола (предлагаемое название препарата ритмидазол) формулы:
(рег. N 074273).
Предлагаемое противоаритмическое вещество по сравнению с прототипом (этмозин) характеризуется большей силой и широтой действия. Фармакологические исследования показали, что ритмидазол при сравнении его действия с действием лекарственных средств, обладающих мембраностабилизирующими эффектами (этмозин, хинидин, аймалин) оказался лидером в этой группе антиаритмиков по силе действия (минимальная концентрация ритмидазола, действующая на рефрактерный период предсердия крысы 4,3·10 -5 М/л и на рефрактерный период сердца крысы 1·10 -5 М/кг, что ниже соответствующих концентраций для этмозина). Кроме того, по влиянию на ионную проводимость миокардиоцита ритмидазол объединяет свойства антиаритмиков I, III и IV групп, благодаря чему имеет широкий спектр антиаритмического действия и обладает высокой активностью при различных по генезу нарушениях ритма.
Предлагаемое соединение известно как биологически активное вещество, обладающее гипотензивной активностью (А.М.Симонов, Г.В.Ковалев, В.А.Анисимова, С.М.Гофман, И.Н.Тюренков, Ю.К.Фомин. Авт. свид. N 566588, МКИ2 А 61 К 31/475 (1977) /12/; Г.В.Ковалев, В.А.Анисимова, А.М.Симонов и др. Хим. фарм. журнал, 1979, N 8, с.57, /13/). Установлено, что в антиаритмических дозах (1 - 3 мг/кг) оно не влияет на артериальное давление и сократимость миокарда, практически не изменяет антривенткулярную и внутрижелудочковую проводимость (см. акт испытаний).
Способ получения предлагаемого соединения, исходя из 2-амино-1-диэтиламиноэтилбензимидазола описан в /12, 13/. Однако, синтез исходного амина, а также условия проведения некоторых дальнейших стадий технологически сложны и неудобны для внедрения в промышленное производство.
Авторами предложена следующая схема синтеза ритмидазола, исходя из метил-N-(2-бензимидазолил)-карбамата (БМК-2), производство которого недавно освоено в Советском Союзе на Ферганском заводе производственного объединения "Азот"



Ниже приведены методики синтеза предлагаемого соединения по этой схеме:
Стадия 1. Получение 2-аминобензимидазола. К перемешиваемой суспензии 500 г (2,615 моль) метил-N-(2-бензимидазолил)карбамата (БМК-2) в 3000 мл воды прибавляют 585 г 42% раствора едкого натра. Смесь доводят до кипения и кипятят 2 часа 30 мин. Затем добавляют 50 г активированного угля (марки ОУ "А" техн. ) и продолжают кипячение еще 30 мин. Активированный уголь отфильтровывают из горячего раствора на нагретой воронке Бюхнера, на фильтре промывают 400 мл горячей воды (4·100 мл); фильтрат обрабатывают 200 мл конц. НCl, осторожно прибавляя последнюю небольшими порциями (наблюдается сильное пенообразование из-за выделения СO2) до рН 8-9, охлаждают до комнатной температуры. Выпавший осадок отфильтровывают и промывают на фильтре ≈750 мл ледяной воды (5·150 мл), при этом последние порции промывной воды должны быть бесцветными. Осадок высушивают в сушильном шкафу при 100-120oC. Выход 226-268 г (65-77% в зависимости от качества партии технического БМК-2), т.пл. 229 230oС. Полученный 2-аминобензимидазол не требует дополнительной очистки.
Стадия 2. Синтез 2-амино-1-диэтиламиноэтилбензимидазола. К суспензии 20 г (0,15 моль) 2-аминобензимидазола в 200-250 мл ацетона, помещенной в трехгорлую колбу, при энергичном перемешивании прибавляют 3-5-ти кратный избыток 42% -ной щелочи. Наблюдается разогревание смеси до 35-40oС и обильное выпадение Na-соли. После 10-минутного перемешивания в колбу вносят 27,5 г (0,16 моль) гидрохлорида диэтиламиноэтилхлорида. Смесь кипятят 1 час на водяной бане. Затем ацетоновый раствор сливают с собравшегося на дне полукристаллического осадка, осадок дополнительно обрабатывают ацетоном (≈50 мл). Обе порции ацетоновых растворов смешивают и ацетон отгоняют. К остатку приливают 20-30 мл ксилола, смесь хорошенько перемешивают и через 30 минут белоснежный крупнокристаллический осадок отфильтровывают из охлажденной смеси, промывают на фильтре небольшим количеством ксилола, затем водой. Сушат амин на воздухе или в сушильном шкафу при 80-90oС. Выход составляет 76,5-79,8% (26,6-27,8 г), т.пл. 133-134oС. Полученный амин вводят в дальнейшие превращения без дополнительной очистки.
Стадия 3. Получение бромпинаколина.
В трехгорлую колбу емкостью 0,25 л, снабженную механической мешалкой, холодильником и капельной воронкой, помещают 24,4 мл (20 г, 20 ммоль) пинаколина (т.кип. 106oC), 10 мл ледяной уксусной кислоты и 40 мл воды. Смесь нагревают на водяной бане до 70-80oС (температура бани) и при энергичном перемешивании прикапывают 10,3 мл (32 г, 20 ммоль) брома с такой скоростью, чтобы он равномерно обеспечивался и не накапливался в реакционной смеси. По окончании прибавления смесь охлаждают, добавляют 20 мл воды, частично нейтрализуют сухим или раствором карбоната натрия. Бесцветное слезоточивое масло отделяют, промывают раствором соды, водой. Получают 26,5-27 мл сырого продукта (98,5-100% от теоретич.). Масло сушат безводным сульфатом натрия или хлористым кальцием, а затем перегоняют под уменьшенным давлением. Т.кип. 77-78oС / 15 мм рт.ст. Выход 22-23 мл. Для реакции кватернизации можно использовать и неперегнанный бромпинаколин.
Стадия 4. Получение дигидрохлорида 2-трет-бутил-9-диэтиламиноэтилимидазо/1,2-а/бензимидазола. К теплому перемешиваемому раствору 27,8 г (0,12 моль) 2-амино-1-диэтиламиноэтилбензимидазола в 250-300 мл ацетона прибавляют 17,8 мл (23,4 г; 0,13 моль) технического бромпинаколина. Смесь тщательно перемешивают 1-2 часа, а затем оставляют стоять при комнатной температуре на 3-4 часа (лучше до следующего дня). Выпавший белоснежный тяжелый осадок бромида 2-амино-1-диэтиламиноэтил-3-пивалоилметилбензимидазолия отфильтровывают, промывают ацетоном, эфиром. Выход 47,2 г (95,5%). Т.пл. 197oС (разл. из спирта с эфиром).
Кипятят 41 г (0,1 моль) полученного бромида в 250-300 мл воды до полного протекания реакции, за которой следят с помощью ТСХ. По окончании ее раствор охлаждают, подщелачивают при перемешивании раствором аммиака, соды или щелочи до рН 9 (контроль универсальная индикаторная бумага). Выделившееся масло тщательно экстрагируют бензолом или хлороформом. Экстракт подвергают разгонке при атмосферном давлении, используя для обогрева водяную баню, при этом происходит одновременная осушка конечного соединения, так как имеющаяся в экстракте вода удаляется в виде азеотропа с отгоняющимся растворителем. 9-Диэтиламиноэтил-2-трет-бутилимидазо/1,2-а/ бензимидазол остается после отгонки растворителя из экстракта в виде слегка желтоватого прозрачного масла. Выход практически количественный.
Полученное масло растворяют в 250-300 мл ацетона и к раствору при энергичном перемешивании приливают 18-19 мл конц. HCl (рН реакционного раствора 1-2). Выпавший осадок дигидрохлорида отфильтровывают, промывают ацетоном и сушат в сушильном шкафу при 100oС. Выход соли 36,8 г (95,8% считая на исходную четвертичную соль бензимидазолия).
Дигидрохлорид 9-диэтиламиноэтил-2-трет-бутилимидазо/1,2-а/ бензимидазола (ритмидазол) представляет собой белый или белый с легким кремовым оттенком гигроскопичный кристаллический порошок с температурой разложения не ниже 232oС, хорошо растворимый в воде; рН 2,5%-ного раствора его равно 2,8-3,5.
Для ритмидазола разработаны нормативно-технологические требования, предложены методы анализа на субстанцию, необходимые для выявления качественных и количественных характеристик препарата, а также его лекарственные формы (ампулы и таблетки).
Фармакологическое изучение ритмидазола проводилось в опытах in vitro и in vivo в острых и хронических экспериментах.
В исследованиях in vitro для выявления изменений в рефрактерном периоде мышцы сердца применяли метод Я.И.Зайдлера (1967), основанный на изменении заданного частотного порога. В качестве теста был выбран препарат изолированного предсердия крысы, которое раздражали в течение 15 секунд с частотой 3 герца и напряжением, в два раза превышающем пороговое (электростимулятор ЭСЛ-2). За действующую на рефрактерный период принималась такая концентрация вещества, которая приводила к нарушению усвоения навязанного ритма. Результаты проведенных исследований представлены в таблице 1.
Из приведенных данных видно, что по влиянию на рефрактерный период предсердия крысы (в М/л) ритмидазол превосходит новокаинамид в 86 раз, хинидин в 8,1 раза, этмозин на 18,6%
Действие ритмидазола изучено в опытах in vivo на рефрактерный период мышцы сердца. С этой целью исследовалось его влияние на ЭКГ наркотизированных (нембутал 40 мг/кг, внутрибрюшинно) крыс. Исследуемые вещества вводились внутривенно с постоянной скоростью. В качестве единицы активности изменения рефрактерного периода принималась доза вещества, которая удлиняла интервал Q-Т на 33% Результаты опытов представлены в таблице 2.
Результаты опытов показали, что новое вещество активнее этмозина на 30,7% хинидина в 4,35 раза и новокаинамида в 19,2 раза. При этом терапевтический индекс (отношение острой токсичности ЛД50 в М/кг к дозе вещества в М/кг, удлиняющей рефрактерный период) ритмидазола (см. табл.2) выше, чем у этмозина и хинидина.
В опытах in vivo применялись следующие модели экспериментального нарушения ритма сердца:
фибрилляция желудочков при хлоркальциевой интоксикации наркотизированных (тиопентал натрия 40 мг/кг) крыс по Malinov et al. (1956)
аритмия смешанного типа, вызванная аконитином (внутривенное введение аконитина нитрата в 40 мкг/кг наркотизированным (нембутал 40 мг/кг) крысам),
желудочковая форма аритмии при интоксикации морских свинок оубаином (внутривенное введение оубаина в дозе 0,18 мг/кг наркотизированным (уретан 1 г/кг) животным),
аритмия предсердного типа, вызванная аппликацией 0,05% раствора акотинина нитрата на зону синусового узла сердца кошки,
ранняя постишемическая фибрилляция желудочков кошек,
поздние ишемические нарушения ритма желудочков, полученные путем двухстепенной перевязки левой коронарной артерии по методу Харриса (Harris, 1950).
Противоаритмическая активность ритмидазола сравнивалась с такими мембрано-стабилизирующими антиаритмическими веществами, как новокаинамид, хинидин, этмозин, аймалин, лидокаин, с β -адреноблокатором-анаприлином и антагонистом кальция изоптином. О нарушениях ритма судили по ЭКГ, снимаемой во 2-ом стандартном отведении. Ритмидазол вводился внутривенно за 2-3 минуты до аритмогенного вещества. В качестве критерия активности антиаритмика при хлоркальциевой интоксикации использовалась минимальная доза вещества, полностью предотвращающая фибрилляции желудочков; при аконитиновых и оубаиновых аритмиях желудочкового типа доза в 50% всех случаев, предотвращающая нарушения ритма (рассчитываемая графически по Миллеру и Тейтнеру); при аконитиновых нарушениях ритма предсердий доза вещества, стабилизирующая работу предсердий в течение 3-х минут. Для удобства сравнения антиаритмической активности ритмидазола с лекарственными средствами, применяемыми в практике, специфическое действие их приведено в условных единицах по отношению к эффекту хинидина. Результаты показали, что при хлоркальциевой фибрилляции желудочков исследуемые антиаритмические препараты и ритмидазол по силе действия можно расположить в следующем порядке - ритмидазол>изоптин аймалин>хинидин>новокаинамид>этмозин, в соотношении 6,4:3,2:3,2:1,0:0,1:0; при оубаиновой аритмии - ритмидазол>аймалин>хинидин>этмозин в соотношении 1,8: 1,4: 1,0: 0,7; при аконитиновых нарушениях ритма сердца крыс - ритмидазол>этмозин>хинидин>лидокаин в соотношении 1,7:1,4:1,0:0,4; при аконитиновых фибрилляциях предсердий кошек ритмидазол>этмозин>хинидин в соотношении 4,1: 2,2:1,0.
Ранние постишемические фибрилляции желудочков вызывали у кошек под нембуталовым наркозом (40 мг/кг, внутрибрюшинно) и при искусственной вентиляции легких. Сердце в средней трети обнажали и перевязывали нисходящую ветвь левой коронарной артерии. Восстановление после 20-минутной окклюзии кровотока приводило к фибрилляциям желудочков у 70% животных и гибели части (40%) животных, спонтанное восстановление ритма у животных происходило через 6,8±1,2 минут. Ритмидазол в дозе 5 мг/кг, как и изоптин в дозе 1 мг/кг, при введении до реперфузии в 100% случаев предотвращали фибрилляции желудочков.
Желудочковую форму поздней ишемической аритмии получали путем высокой перевязки нисходящей ветви левой коронарной артерии у собак, которая производилась в асептических условиях под наркозом в 2 этапа с 30-мниутным интервалом. Такая перевязка приводила через 18-24 часов к развитию нарушений сердечного ритма (тахикардия, множественная желудочковая экстрасистолия). Опыты показали (табл. 3), что ритмидазол, введенный внутривенно в дозах 1-10 мг/кг, устраняет желудочковые нарушения на 82-100% в течение 6-45 минут. При этом появлялся нормальный синусовый ритм. Тахикардия, как правило, уменьшалась на 16-35%
Влияние ритмидазола на потенциал действия и ионные токи сердечного волокна проводили на изолированных трабекулах предсердия лягушки (диаметр 150 мкр, длина 5-6 мм) при температуре 18-20oС. Ритмидазол изучался в диапазоне концентраций 10-6-10-4. Методом фиксации потенциала на установке с двойным сахарозным мостиком показано, что ритмидазол с концентрацией 1·10-6 М и выше угнетал медленный кальциевый входящий ток, а затем выходящий калиевый ток (в диапазоне потенциалов от 0 до 40 мв от основания потенциала действия) и, только начиная с концентрации вещества 7 ·10-6, выраженно блокировал быстрый входящий (натриевый) ток трабекул предсердия лягушки. По влиянию на кальциевый ток ритмидазол превосходил антагонист кальция дилтиазем, по ингибированию быстрого (натриевого) входящего тока превосходил новокаинамид и хинидин, а по влиянию на выходящий (калиевый) ток хинидин. Подобное сложное действие pитмидазола на трансмембранные ионные токи кардиомиоцита обусловливает его более выраженное действие на рефрактерный период (удлинение рефрактерного периода основной механизм противоаритмического влияния средств), чем эффекты этмозина, хинидина и новокаинамида.
С целью изучения влияния ритмидазола на венечное кровообращение и работу сердца в острых опытах на кошках, наркотизированных нембуталом, регистрировали объемную скорость оттока крови из коронарного синуса. Опыты показали, что ритмидазол в дозе 3 мг/кг увеличивал скорость оттока крови на 15-46% (по сравнению с исходным уровнем) длительностью от 10 до 30 минут. В момент введения ритмидазола отмечается кратковременное снижение кровяного давления, зависящее от дозы и скорости введения нового вещества. Большие дозы ритмидазола (более 10 мг/кг), превосходящие антиаритмические, вызывают снижение артериального давления (на 20 мм рт.ст.).
Фазовый кровоток в восходящей части аорты регистрировали в острых опытах на наркотизированных кошках электромагнитным методом с последующим вычислением показателей гемодинамики и деятельности сердца.
Ритмидазол при внутривенном введении в дозах 1-5 мг/кг не изменял систолический выброс и кровяное давление и незначительно снижал минутный объем крови, что обусловлено его отрицательным хронотропным действием. Предлагаемый препарат увеличивал время диастолического расслабления (в дозе 1 3 мг/кг на 25 33%), не изменяя время систолического выброса. Он не изменял показатель сократимости миокарда максимальное ускорение, а при его введении в дозах 3 и 5 мг/кг отмечалась тенденция к увеличению данного показателя кардиодинамики.
При исследовании влияния ритмидазола на механизмы центральной регуляции кровообращения установлено, что ритмидазол оказывает тормозное влияние на центральные симпатические структуры. Учитывая то, что при эмоциональном стрессе активируются симпатические реакции на сердце и вследствие этого возникают фибрилляции (Н.В.Каверина и др. 1981), это свойство ритмидазола является положительным и может расширить показания для его назначения.
В опытах на наркотизированных кошках и на изолированных органах (отрезки изолированной прямой кишки), установлено, что ритмидазол не оказывает b-адреноблокирующего, холинолитического и антихолинэстеразного действия.
Влияние на гладкую мускулатуру кишечника изучено в опытах на изолированных отрезках кишечника крыс. Выявлено, что ритмидазол в концентрации 5,8·10-6 М/л снимает наполовину спазм кишечника, вызванный введением хлорида бария (2·10 -4 г/л).
Исследование влияния ритмидазола на нейропсихотропный статус проводили на мышах с помощью специального набора тестов: по поведению животных и их реакции на раздражители, температуре тела, двигательной ориентировочной активности, реакции страха и агрессии, эффектам апоморфина и фенамина. Проведенные опыты показали наличие у ритмидазола умеренных психостимулирующих свойств в дозах, превышающих антиаритмические.
При введении ритмидазола в дозе 2-5 мг/кг (крысы, собаки) внутривенно и 40-200 мг/кг (крысы) внутрь, существенных изменений в общем состоянии животных не отмечено. Противоаритмическое действие вещества развивается непосредственно при внутривенном введении и через 30 минут при энтеральном введении.
Острую токсичность ритмидазола определяли на мышах и крысах. Вещество вводили внутривенно (с постоянной скоростью), внутрибрюшинно, энтерально и подкожно. Опыты проводились при комнатной температуре. Наблюдения за животными вели в течение 24 часов. Установлено, что гибель 50% мышей наступает при введении ритмидазола в дозе 158 мг/кг внутрибрюшинно, 431,5 мг/кг энтерально и 248 мг/кг подкожно. Гибель 50% крыс при введении ритмидазола в дозе 63 мг/кг внутривенно и 2,8 г/кг энтерально. Эффективная антиаритмическая доза для крыс при внутривенном введении составляет 1,5-3 мг/кг.
Хроническая токсичность ритмидазола изучена в течение 6 месяцев. Опыты проводились на 125 белых крысах массой 160 г и 6 собаках массой 6-10 кг. Раствор ритмидазола вводили внутрь ежедневно (однократно) в дозе 40 мг/кг в течение 1,3 и 6 месяцев. Контрольным группам животных вводили дистиллированную воду в равном объеме. Одной группе животных (крысы) вводили ритмидазол энтерально в дозе (200 мг/кг), в пять раз превышающей первоначальную для изучения безвредности соединения в высоких концентрациях. Токсичность ритмидазола оценивали по его влиянию на общее состояние и привес животных, по результатам цитологического и биохимического изучения периферической крови и патоморфологическим исследованиям внутренних органов. Кроме того, в опытах на 35 белых крысах линии Вистар (23 подопытных и 12 контрольных) исследовали эмбриотоксическое и тератогенное действие ритмидазола. Последний вводили внутрь в дозе 300 мг/кг однократно в различные сроки беременности (1-17 день).
Проведенные эксперименты показали, что ритмидазол при всех сроках наблюдения не оказывает существенного влияния на вес животных, не изменяет цитологическую картину крови, уровень белковых и небелковых компонентов крови и состава мочи по отношению к контрольной группе животных. Ритмидазол не оказывает местнораздражающее действие. Препарат при однократном энтеральном введении внутрь крысам в различные сроки беременности в дозе 300 мг/кг не оказывает тератогенного и эмбриотоксического действия. С помощью индикаторных штаммов S.typhimurium в условиях метаболической активации гомогенатом печени крыс установлено, что ритмидазол не обладает мутагенной активностью.
Исследования фармакокинетики ритмидазола проводились на белых крысах-самцах массой 250-300 г. Ритмидазол вводился внутрь, внутрибрюшинно и внутривенно. Содержание вещества в тканях и биологических жидкостях определяли экстракционно-спектрофотометрическим способом. Анализ полученных данных показал, что при энтеральном введении ритмидазол хорошо проникает через стенку кишечника. Наибольшая концентрация исследуемого вещества отмечается в печени (к 30 минуте) с последующим снижением и перераспределением в ткани мозга и сердца (к 60 минуте) и почек (к 2 3 часу). Ритмидазол выводится из организма на 90% через почки.
Таким образом, ритмидазол является лидером по силе действия в группе антиаритмиков, обладающих мембраностабилизирующими эффектами.
На основании результатов изучения антиаритмической активности и механизма действия ритмидазола было установлено, что новое вещество увеличивает абсолютный рефрактерный период миокарда, подавляет автоматизм как синусового узла, так и эктопических очагов генерации импульсов в предсердии и желудочках эффективнее этмозина. Эти эффекты, вероятно, можно объяснить мембраностабилизирующим действием ритмидазола.
Помимо этого ритмидазол блокирует трансмембранный ионный ток кальция, поэтому эффективен при строфантиновых, хлоркальциевых аритмиях и при постреперфузионных фибрилляциях.
По механизму действия ритмидазол относится к I, III и IV группам антиаритмических средств, но, в отличие от известных антиаритмических средств вышеуказанных групп (каждой в отдельности), он обладает высокой активностью при различных по генезу нарушениях ритма.
Препарат ритмидазол в антиаритмических дозах не влияет на артериальное давление и сократимость миокарда, практически не изменяет атриовентрикулярную и внутрижелудочковую проводимость. Он эффективен как при внутривенном, так и энтеральном введении. Предлагаемый препарат обладает незначительным коронарорасширяющим, спазмолитическим и центральным симпатолитическим действием. Изучение хронической токсичности ритмидазола при шестимесячном энтеральном введении крысам и собакам свидетельствует о его безвредности.
Исходя из результатов экспериментальных исследований можно заключить, что новое противоаритмическое средство целесообразно использовать для стабилизации ритма работы сердца при суправентрикулярной и желудочковой тахикардии, трепетаниях и мерцаниях предсердий, предсердных и желудочковых экстрасистолах, особенно вследствие инфаркта миокарда, нарушениях ритма при ишемической болезни сердца и интоксикации сердечными гликозидами.
Формула изобретения: Применение дигидрохлорида 9-диэтиламино-этил-2- трет-бутилимидазо-(1,2-а) бензимидазола формулы

в качестве антиаритмического средства.