Главная страница  |  Описание сайта  |  Контакты
ГЕТЕРОЦИКЛЕНОВОЕ СОЕДИНЕНИЕ, СПОСОБ ЕГО ПОЛУЧЕНИЯ И ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ
ГЕТЕРОЦИКЛЕНОВОЕ СОЕДИНЕНИЕ, СПОСОБ ЕГО ПОЛУЧЕНИЯ И ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ

ГЕТЕРОЦИКЛЕНОВОЕ СОЕДИНЕНИЕ, СПОСОБ ЕГО ПОЛУЧЕНИЯ И ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ

Патент Российской Федерации
Суть изобретения: Использование: в качестве ингибитора фермента 5-липоксигеназы для лечения различных воспалительных и/или аллергических заболеваний. Продукт: 4/5-бромтиен-2-ил/-4- гидрокситетрагидропиран выход 32%, т. пл. 100 - 102oC 4-метокси-4-[5-(1-метил-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-6- ил-тио)тиен-2-ил] тетрагидропиран, выход 19%, т. пл. 119 - 120oC. 2 с. и 7 з.п.ф-лы.
Поиск по сайту

1. С помощью поисковых систем

   С помощью Google:    

   С помощью Яндекс:  

2. Экспресс-поиск по номеру патента


введите номер патента (7 цифр)

3. По номеру патента и году публикации

2000000 ... 2099999   (1994-1997 гг.)

2100000 ... 2199999   (1997-2003 гг.)
Номер патента: 2070198
Класс(ы) патента: C07D307/64, C07D333/34, C07D419/12, A61K31/33, A61K31/015
Номер заявки: 4895761/04
Дата подачи заявки: 20.06.1991
Дата публикации: 10.12.1996
Заявитель(и): Империал Кемикал Индастриз ПЛС (GB); И.С.И.-ФАРМА (FR)
Автор(ы): Томас Джеффри Колерик Берд[GB]
Патентообладатель(и): Империал Кемикал Индастриз ПЛС (GB); И.С.И.-ФАРМА (FR)
Описание изобретения: Изобретение относится к новым гетероцикленовым соединениям, более конкретно к новым гетероцикленовым соединениям, являющимся ингибиторами фермента 5-липоксигеназы (далее 5-ЛО). Изобретение также относится к способам получения таких гетероцикленовых соединений и к новым фармацевтическим композициям, содержащим эти соединения. Кроме того в изобретение включено применение указанных гетероцикленовых соединений для лечения различных воспалительных и/или аллергических заболеваний, в которых участвуют непосредственные или косвенные продукты окисления арахидоновой кислоты, катализируемого 5-ЛО, а также включено получение новых лекарств, предназначенных для такого лечения.
Как указано выше, гетероцикленовые соединения, описанные ниже, являются ингибиторами 5-ЛО 4 фермента, который, как известно, участвует в катализе окисления арахидоновой кислоты, приводящего к ступенчатому процессу образования физиологически активных лейкотриенов, таких как: лейкотриен В4/ЛТВ4/ и пептидо-липидных лейкотриенов, таких как: лейкотриен С4 /ЛТС4/ и лейкотриен D4 /ЛТД4/, а также различных метаболитов.
Биосинтетическая связь и физиологические свойства лейкотрианов обобщены в работе G. W. Taylor u S.R. Clarce, Trends in Pharmacological Sciences, 1986, 7, 100 103. Лейкотриены и их метаболиты признаны ответственными за возникновение и развитие различных воспалительных и аллергических заболеваний, таких как воспаление суставов (особенно ревматоидных артритов, остеоартрита и подагры), воспаление желудочно-кишечного тракта (особенно воспаление кишечника, язвенный колит и гастрит), кожных болезней (особенно псориаза, экземы и дерматита) и заболеваний органов дыхания (особенно астмы, бронхита и аллергического ринита), а также за возникновение и развитие различных сердечно-сосудистых нарушений и нарушений сосудов мозга, такие как: инфаркт миокарда, стенокардия и заболевания периферийных сосудов. Кроме того лейкотриены являются медиаторами воспалительных заболеваний, что связано с их способностью модулировать функционирование лимфоцитов и лейкоцитов. Прочие физиологически активные метаболиты арахидоновой кислоты, такие как простагландины и тромбоксаны, возникают при действии на арахидоновую кислоту фермента циклооксигеназы.
Обнаружено, что определенные гетероцикленовые соединения являются эффективными ингибиторами фермента 5-ЛО, а следовательно и биосинтеза лейкотрианов. Т. е. эти соединения представляют ценность в качестве лечебных средств для лечения, например: аллергических симптомов, псориаза, астмы, сердечно-сосудистых нарушений и нарушений сосудов мозга и/или воспалительных и артритных симптомов, создаваемых исключительно или частично одним или несколькими лейкотриенами.
В соответствии с изобретением даются гетероцикленовые соединения формулы 1 (см. далее), где Аr1 представляет фенил или нафтил, или 9- или 10-членный бициклический гетероциклический радикал, содержащий один или два гетероатома азота и возможно содержащий дополнительный гетероатом, выбранный из: азота, кислорода и серы, и Ar1 возможно может быть замещен вплоть до пяти заместителями, выбранными из: аминогруппы, галогена, гидроксила, циана, оксогруппы, тиоксогруппы, С1 C4-алкила, С1 - C4-алкоксигруппы, С1 C4-алкилтиогруппы, С1 - C4-алкилсульфинила, С1 -C4- алкиламиногруппы, ди/C1 C4-алкил/аминогруппы, С2 C4-алканоила, фтор-С1 C4-алкила, циан-С1 C4-алкила, фенила, бензоила и фенил-С1 C4-алкила, причем фенильные, бензоильные или фенил-С1 C4-алкильные заместители могут быть замещены заместителями, выбранными из: галогена, С1 C4-алкила и С1 C4- алкоксигруппы;
где А1 представляет простую связь с Х1 или С1 - C3-алкилен;
где Х1 представляет оксигруппу, тиогруппу, сульфинил, сульфонил или иминогруппу;
Ar2 представляет 5-членный гетероциклический фрагмент, содержащий один гетероатом, выбранный из: азота, кислорода и серы, который может иметь один заместитель, выбранный из: галогена, С1 C4-алкила и С1 C4-алкоксигруппы;
где R1 представляет С1 C4-алкил, С3 - C4-алкенил или С3-C4-алкинил; и
где R2 и R3 совместно образуют группу формулы: -A2-X2-A3, которая вместе с атомом углерода, к которому присоединены А2 и A3, образует цикл с 5 7 атомами в цикле, где А2 и A3, которые могут быть одинаковыми или различными, каждый представляет С1-C3-алкилен, Х2 представляет оксигруппу, тиогруппу, сульфинил, сульфонил, и такой цикл может иметь один, два или три заместителя, которые могут быть одинаковыми или различными, выбранными из: гидроксила, С1 C4-алкила и С1 - C4-алкоксигруппы;
или где R1 и R2 образуют группу формулы: -A2-X2-A3-, которая вместе с атомом кислорода, к которому присоединен А2, и атомом углерода, к которому присоединен А3, образуют цикл с 5 7 атомами в цикле, где А2 и A3, которые могут быть одинаковыми или различными, каждый представляет С1 - C3-алкилен и Х2 представляет оксигруппу, тиогруппу, сульфинил или сульфонил, и такой цикл может быть замещен одним, двумя или тремя С1 C4-алкильными заместителями, и где R3 представляет С1 C4-алкил, C2 C4-алкенил или С2 - C4-алкинил, или фармацевтически приемлемую соль этих соединений.
Согласно еще одному аспекту изобретения дается гетероцикленовое соединение формулы 1 согласно только что приведенному определению, где дополнительные возможные заместители у Ar1 включают: α,α-дифторбензил, a-гидроксибензил и a-/C1 C4-алкокси/бензил, и эти заместители могут быть замещены заместителем, выбранным из: галогена, С1 C4-алкила и С1 C4- алкоксигруппы.
Согласно другому аспекту изобретения дается гетероцикленовое соединение формулы 1, где Ar1 представляет фенил или нафтил, или 9- или 10-членный бициклический гетероциклический фрагмент, содержащий один или два гетероатома азота и возможно содержащий дополнительный гетероатом, выбранный из: азота, кислорода и серы, и Ar1 возможно может иметь вплоть до пяти заместителей, выбранных из: аминогруппы, галогена, гидроксила, циана, оксогруппы, тиоксогруппы, С1 C4-алкила, С1 - C4-алкоксигруппы, С1 C4-алкиламиногруппы, ди/C1-C4- алкил/аминогруппы, C2 C4-алканоила, фтор-С1 C4-алкила, циан-С1 C4-алкила, фенила, бензоила, фенил-С1 C4-алкила, a,α дифторбензила, a-гидроксибензила и a-/C1 C4-алкокси/бензила, и где шесть перечисленных последними заместителя возможно могут быть замещены вплоть до пяти заместителями, выбранными из: галогена, трифторметила, С1 - C4-алкила и С1 C4-алкоксигруппы;
где А1 представляет простую связь с Х1 или C1 - C3-алкилен;
где Х1 представляет оксигруппу, тиогруппу, сульфинил, сульфонил или иминогруппу;
Ar2 представляет 5-членный гетероцикленовый фрагмент, содержащий один гетероатом, выбранный из: азота, кислорода и серы, который возможно может быть замещен одним заместителем, выбранным из: галогена, С1 - C4-алкил, С3 C4-алкенил или С3 - C4-алкинил;
где R2 и R3 совместно образуют группу формулы: -A2-X2-X3-, которая вместе с атомом углерода, к которому присоединены А2 и A3. Образует цикл с 5 7 атомами в цикле, где А2 и A3, которые могут быть одинаковыми или различными, каждый представляет С1 C3-алкилен, и Х2 представляет оксигруппу, тиогруппу, сульфинил или сульфонил, и такой цикл может иметь один, два или три заместителя, которые могут быть одинаковыми или различными, выбранными из: гидроксила, С1 C4-алкила и С1 - C4-алкоксигруппы;
где R1 и R2 совместно образуют группу формулы: -A2-X2-A3-, которая вместе с атомом кислорода, к которому присоединен А2, и с атомом углерода, к которому присоединен А3, образует цикл с 5 7 атомами в цикле, где А2 и A3, которые могут быть одинаковыми или различными, тиогруппу, сульфинил или сульфонил, и такой цикл может иметь один, два или три С1 C4-алкенил или С2 C4-алкинил; или фармацевтически приемлемая соль этих соединений.
Химические формулы, обозначаемые далее римскими цифрами, для удобства помещены на отдельных страницах далее.
В настоящем описании общим термином "алкил" обозначены алкильные группы нормального или изо-строения. Однако ссылка на отдельные алкильные группы, такие как "пропил" характерна только для варианта нормального строения, а ссылки на отдельные алкильные группы изо-строения, такие как "изопропил" характерны только для варианта с изостроением. То же самое справедливо и для других общих терминов.
Необходимо указать, что поскольку некоторые соединения формулы 1, охарактеризованные выше, могут проявлять таутомеризм, а любое начертание формулы, представленное здесь, может представлять лишь одну из возможных таутомерных форм, то изобретение включает в свое определение любую таутомерную форму соединения формулы 1 со свойствами ингибировать 5 ЛО, и не должно быть ограничено всего лишь одной таутомерной формой, представленной приведенным начертанием формулы.
Кроме того необходимо указать, что поскольку определенные соединения формулы 1, охарактеризованные выше, могут существовать в оптически активной или рацемической форме за счет наличия одного или нескольких заместителей у асимметрического атома углерода, то изобретение в свое определение включает любые такие оптические активные или рацемические формы, обладающие свойствами ингибировать 5 ЛО. Синтез оптически активных форм может быть осуществлен стандартными методами органической химии, хорошо известными специалистам, к примеру синтезом из оптически активных исходных продуктов или разделением рацемической формы. Аналогично, ингибирующие свойства по отношению к 5 ЛО могут быть выявлены с помощью стандартных лабораторных методов, приведенных ниже.
Приемлемые значения для вышеприведенных общих терминов приведены ниже.
Приемлемые значения для Ar1, представленного 9- или 10-членным бициклическим гетероциклическим фрагментом, содержащим один или два гетероатома азота и возможно содержащим дополнительный гетероатом, выбранный из: азота, кислорода и серы, включают, например: 9- или 10-членный бензоконденсированный фрагмент, такой как: индолил, изоиндолил, бензимидазолил, IH-индазолил, бензоксазолил, бензтиазолил, хинолил, изохинолил, циннолил, хиназолинил, хиноксалинил, 4Н-1,4-бензоксазинил или 4Н-1,4-бензотиазинил или их гидрированные производные, такие как: индолинил, 2,3-дигидробензимидазолил, 2,3-дигидробензоксазолил, 2,3-дигидробензтиазолил, 1,2-дигидрохинолил, 1,2,3,4-тетрагидрохинолил, 1,2-дигидроизохинолил, 2,3-дигидро 4Н-1,4-бензоксазинил или 2,3-дигидро-4Н-1,4-бензотиазинил, или например: 9- или 10-членный перидоконденсированный фрагмент, такой как: IH-пирроло/2,3-b/-пиридил, имидазо/4,5-b/ пиридил, 1,7-нафтиридинил, 1,8-нафтиридинил, пиридо/2,3-d/пиримидинил, пиридо/2,3-b/пиразинил, 4Н-пиридо/3,2-b//1,4/оксазинил и 4Н-пиридо/3,2-b//1,4/тиазинил или их гидрированные производные.
Гетероциклический фрагмент может быть присоединен через любое доступное положение, в том числе в любом из двух циклов бициклического гетероциклического фрагмента, включая и доступный атом азота. Гетероциклический фрагмент может содержать приемлемый заместитель, например: С1 C4-алкил, фенил, бензоил или фенил-С1 - C4-алкил у доступного атома азота.
Приемлемые значения для заместителей, которые могут присутствовать в Ar1 или Ar2, или в фениле, бензоиле, C1 - C4-алкиле, a,α-дифторбензиле, a-гидроксибензиле или a--/C1 - C4-алкокси/ бензиле, замещающих Ar1, включают, например:
для галогена: фтор, хлор, бром и йод;
для С1 C4-алкила: метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил и трет-бутил;
для С1 C4-алкоксигруппы: метокси-, этокси-, пропокси- и бутокси-группу.
Приемлемые значения для заместителей, которые могут присутствовать в Ar1, включают, например:
для фтор-С1 C4-алкила: фторметил, дифторметил, трифторметил, 2-фторэтил, 2,2,2-трифторэтил и пентафторэтил;
для С1 C4-алкиламиногруппы: метиламино-, этиламино-, пропиламино- и бутиламиногруппу;
для ди/C1 C4-алкил/аминогруппы: диметиламино-, диэтиламино- и дипропиламиногруппу;
для С1 C4-алкилтиогруппы: метилтио-, этилтио-, пропилтио-, изопропилтиои бутилтиогруппу;
для C1 C4-алкилсульфинила: метилсульфинил, этилсульфинил, пропилсульфинил, изопропилсульфинил и бутилсульфинил;
для С1 C4-алкилсульфонила: метилсульфонил, этилсульфонил, пропилсульфонил, изопропилсульфонил и бутилсульфонил;
для С2 C4-алканоила: ацетил, пропионил и бутирил;
для циано-С1 C4-алкила: цианометил, 1-цианоэтил, 2-цианоэтил, 3-цианопропил и 2-цианопроп-2-ил;
для фенил-С1 C4-алкила: бензил, фенэтил, 3-фенилпропил и α-метилбензил; для a-/C1 C4-алкокси/бензила: a-метоксибензил и a-этоксибензил.
Приемлемые значения для A1, представленного С1 - C3-алкиленом, включают, например: метилен, этилен или триметилен.
Приемлемые значения для Ar2, представленного 5-членным гетероцикленовым фрагментом, содержащим один гетероатом, выбранный из: азота, кислорода и серы, включают, например: пирролен, фурилен или тиенилен. Обычно Ar2 представлен 2,4- или 2,5-пирролиленом, 2,4- или 2,5-фуриленом, 2,4- или 2,5-тиениленом. Необходимо указать, что в случае 2,4-гетероцикленового производного, охарактеризованного выше, Х1 может быть присоединен в 2-положении или в 4-положении.
Приемлемое значение для R1, представленного С1 - C4-алкилом, включают, например: метил, этил, пропил или бутил; представленного С3 C4-алкенилом, включают, например: аллил, 2-бутенил или 3-бутенил, и представленного С3 C4-алкинилом, включают, например: 2-пропинил или 2-бутинил.
Когда R2 и R3 совместно образуют группу формулы: -A2-X2-A3-, которая вместе с атомом углерода, к которому присоединены A2 и A3, образует цикл с 5 7 атомами в цикле, в этом случае приемлемыми значениями для А2 и A3, которые могут быть одинаковыми или различными, представленными С1 - C3-алкиленом каждый, являются, например: метилен, этилен или триметилен. Приемлемые значения для заместителей, которые могут присутствовать в таком 5 7-членном цикле, включают, например:
для С1 C4-алкила: метил, этил, пропил, изопропил, бутил и изобутил;
для С1 C4-алкоксигруппы: метокси-, этокси-, пропокси-, изопропокси и бутоксигруппу.
Когда R1 и R2 совместно образуют группу формулы: -A2-X2-A3-, которая вместе с атомом кислорода, к которому присоединен А2, и атомом углерода, к которому присоединен А3, образует цикл с 5 7 атомами в цикле, в этом случае приемлемые значения для А2 и A3, которые могут быть одинаковыми или различными, если каждый представлен С1 C3-алкиленом, включают, например: метилен, этилен или триметилен. Приемлемые значения для С1 - C4-алкильных заместителей, которые могут присутствовать в таком 5 - 7-членном цикле, включают, например: метил, этил, пропил, изопропил и бутил.
Приемлемые значения для R3, представленного С1 - C4-алкилом, включают, например: метил, этил, пропил или бутил, представленного С2 C4-алкенилом, включают, например: винил, алкил, 2-бутенил или 3-бутенил, представленного С2 C4-алкинилом, включают, например: этинил, 2-пропинил или 2-бутинил.
Фармацевтически приемлемые соли новых соединений изобретения, включают, например: соли, образованные добавлением кислот к соединениям изобретения, которое достаточно основно, к примеру, соли, образованные добавлением органической или неорганической кислоты, такой как: хлористоводородная, бромистоводородная, серная, фосфорная, трифторуксусная, лимонная и малеиновая кислота. Кроме того фармацевтически приемлемы соли новых соединений изобретения, которые достаточно кислотны, включают щелочнометаллические соли, например: натриевая или калиевая соль, соль щелочноземельного металла, такого как: кальций или магний, аммониевую соль или соль с органическим основанием, дающим физиологически приемлемый катион, к примеру, соль с метиламином, диметиламином, триметиламином, пиперидином, морфолином или трис/2-гидроксиэтил/ амином.
Конкретными новыми соединениями изобретения являются, например, гетероцикленовые соединения формулы 1, где:
/a/ Ar1 представляет фенил или нафтил, который возможно может быть замещен одним, двумя или тремя заместителями, выбранными из любых вышеприведенных заместителей для Ar1, отличных от оксогруппы или тиоксогруппы;
/b/ Ar1 представляет фенил или нафт-2-ил, который возможно может быть замещен одним или двумя заместителями, выбранными из: фтора, хлора, метила, этила, изопропила, трет-бутила, метоксигруппы, трифторметила, 2-цианопроп-2-ила, фенила или бензоила, где фенил или бензоил могут содержать заместитель, выбранный из: хлора, метила и метоксигруппы, а A1, X1, Ar2, R1, R2 и R3 принимают любое из вышеприведенных значений:
/c/ Ar1 представляет фенил или нафт-2-ил, который возможно может быть замещен одним или двумя заместителями, выбранными из: фтора, хлора, метила, этила, изопропила, трет-бутила, метоксигруппы, трифторметила, 2-цианопроп-2-ила, фенила, бензила, бензоила, a,α дифторбензила, a-метоксибензила, причем фенил, бензоил, бензил, a,α-дифторбензил или a-метоксибензил, возможно могут иметь заместитель, выбранный из: фтора, хлора, метила и метоксигруппы, а А1, X1, Ar2, R1, R2 и R3 могут принимать любое из вышеприведенных значений;
/d/ Ar1 представляет фенил или нафт-2-ил, который возможно может быть замещен одним или двумя заместителями, выбранными из: фтора, хлора, брома, метила, этила, изопропила, третбутила, метоксигруппы, трифторметила, 2-цианопроп-2-ила, фенила, бензоила, бензила, a,α дифторбензила, a--гидроксибензила и α--метоксибензила, причем шесть перечисленных последними заместителя могут иметь вплоть до пяти заместителей, выбранных из: фтора, хлора, трифторметила, метила и метоксигруппы, а А1, X1, Ar2, R1, R2 и R3 принимают любое из вышеприведенных значений;
/e/ Ar1 представляет 9- или 10-членный бензосконденсированный гетероциклический фрагмент, содержащий один или два гетероатома азота и возможно содержащий дополнительный гетероатом, выбранный из: кислорода и серы, и такой гетероциклический фрагмент может иметь один или два оксо-или тиоксо-заместителя и вплоть до трех дополнительных заместителей, выбранных из любых заместителей для Ar1, приведенных выше и отличных от оксо- или тиоксо-заместителя, а A1m X1, Ar2, R1, R2 и R3 принимают любое из вышеприведенных значений;
/f/ Ar1 представляет индолил, индолинил, бензимидазолил, 2,3-дигидробензимидазолил, бензоксазолил, 2,3-дигидробензоксазолил, бензтиазолил, 2,3-дигидробензтиазолил, хинолил, 1,2-дигидрохинолил, изохинолил, 1,2-дигидроизохинолил, хиноксалинил, 2,3-дигидро-4Н-1,4-бензоксазинил или 2,3-дигидро-4Н-1,4-бензотиазинил, которые могут иметь один или два оксо- или тиоксо-заместителя и вплоть до трех дополнительных заместителя, выбранных из любых заместителей для Ar1, приведенных выше и отличных от оксо- или тиоксо-заместителей, а А1, X1, Ar2, R1, R2 и R3 принимают любое из вышеприведенных значений;
/g/ Ar1 представляет хинолил, 1,2-дигидрохинолил, 1,2,3,4-тетрагидрохинолил или 2,3-дигидро-4Н-1,4-бензоксазинил, которые могут иметь один оксо- или тиоксо-заместитель и вплоть до трех дополнительных заместителя, выбранных из любых заместителей для Ar1, приведенных выше и отличных от оксо-или тиоксо-заместителей, а А1, X1, Ar2, R1, R2 и R3 принимают любое из вышеприведенных значений;
/h/ Ar1 представляет 2-индолил, 3-индолил, 5-индолил, 6-индолил, 2-бензимидазолил, 5-бензимидазолил, 6-бензимидазолил, 2-бензоксазолил, 5-бензоксазолил, 6-бензоксазолил, 2-бензтиазолил, 5-бензотиазолил, 6-бензотиазолил, 2-хинолил, 3-хинолил, 6-хинолил, 7-хинолил, 3-изохинолил, 6-изохинолил, 7-изохинолинил, 2-хинокоалинил, 6-хиноксалинил, 4Н-1,4-бензоксазин-6-ил или 4Н-1,4-бензотиазин-6-ил, которые могут иметь один или два заместителя, выбранного из любых вышеприведенных заместителей для Ar1, отличных от оксо-или тиоксо-заместителей, а A1, X1, Ar2, R1, R2 и R3 принимают любые из вышеприведенных значений;
/i/ Ar1 представляет 2-оксоиндолинил, 2,3-диоксоиндолинил, 2-оксо-2-, 3-дигидробензимидазолил, 2-оксо2,3-дигидробенззоксазолил, 2-оксо-2,3-дигидробензотиазолил, 2-оксо-1,2-дигидрохинолинил, 3-оксо-2,3-дигидро-4Н-1,4- бензоксазинил или 3-оксо-2,3-дигидро-4Н-1,4-бензотиазинил или их соответствующие тиоксо-производные, которые могут иметь вплоть до трех заместителей, выбранных из любых заместителей для Ar1, приведенных выше и отличных от оксо- или тиоксо-заместителей, а А1, X1, Ar2, R1, R2 и R3 принимают любые из вышеприведенных значений;
/j/ Ar1 представляет 2-оксо-1,2-дигидрохинолил, 2-тиоксо-1,2-дигидрохинолил, 2-оксо-1,2,3,4-тетрагидрохинолинил, 2-тиоксо-1,2,3,4-тетрагидрохинолинил или 3-оксо-2,3-дигидро-4Н-1,4-бензоксазинил, которые могут быть замещены вплоть до тремя заместителями, выбранных из любых заместителей, приведенных выше для Ar1 и отличных от оксо- или тиоксо-заместителей, а A1, X1, Ar2, R1, R2 и R3 принимают любые из вышеприведенных для них значений;
/k/ Ar1 представляет 2-оксоиндолин-5-ил, 2,3-диоксоиндолин-5-ил, 2-оксо-2,3-дигидробензимидазол-5-ил, 2-оксо-2,3-дигидробензоксазол-5-ил, 2-оксо-2,3- дигидробензотиазол-5-ил, 2-оксо-1,2-дигидрохинолин-3-ил, 2-оксо-1,2-дигидрохинолин-6-ил, 2-оксо-1,2-дигидрохинолин-7-ил, 3-оксо-2,3-дигидро-4Н-1,4-бензоксазин-7-ил или 3-оксо-2,3-дигидро-4Н-1,4-бензтиазол-7-ил, которые могут иметь вплоть до трех заместителей, выбранных из любых заместителей, приведенных выше для Ar1 и отличных от оксо- или тиоксо-заместителей, а A1, X1, Ar2, R1, R2 и R3 принимают любые вышеприведенные для них значений;1\ A1 представляет простую связь с Х1 и X1 представляет оксигруппу, тиогруппу, сульфинил или сульфонил, а Ar1, Ar2, R1, R2 и R3 принимают любые приведенные для них выше значения;
/m/ A1 представляет метилен и Х1 представляет оксигруппу, тиогруппу, сульфинил или сульфонил, а Ar1, Ar2, R1, R2 и R3 принимают любые приведенные для них выше значения;
/n/ Ar2 представляет 2,4- или 2,5-фурилен или 2,4- или 2,5-тиенилен, которые могут иметь заместитель, выбранный из: метила, фтора, хлора и метоксигруппы, а Ar1, A1, X1, R1, R2 и R3 принимают любые приведенные для них выше значения;
/d/ Ar2 представляет 2,4- или 2,5-фурилен или 2,4- или 2,5-тиенилен, которые могут иметь заместитель, выбранный из: метила, фтора, хлора, брома и метоксигруппы, а Ar1, A1, X1, R1, R2 и R3 принимают значения, приведенные для них выше;
/p/ R1 представляет метил, этил, аллил или 2-пропинил, а Ar1, A1, X1, Ar2, R2 и R3 принимают любые вышеприведенные для них значения;
/q/ R2 и R3 совместно образуют группу формулы: -A2-X2-A3-, которая вместе с атомом углерода, к которому присоединены А2 и A3, образует цикл с 5 7 атомами в цикле, где A2 и A3, которые могут быть одинаковыми или различными, каждый представляет метилен, этилен и триметилен, и Х2 представляет оксигруппу, и такой цикл может иметь один или два заместителя, выбранного из: гидроксила, метила, этила, пропила, метоксигруппы и этоксигруппы, а Ar1, A1, X1, Ar2 и R1 принимают любые вышеприведенные значения;
/r/ R1 и R2 совместно образуют группу формулы: -A2-X2-A3-, которая вместе с атомом кислорода, к которому присоединен A2, и атомом углерода, к которому присоединен А3, образует цикл с 5 7 атомами в цикле, где А2 и A3, которые могут быть одинаковыми или различными, каждый представляет метилен или этилен, и Х1 представляет оксигруппу, и такой цикл может иметь один, два или три заместителя, выбранного из: метила, этила и пропила, и R3 представляет метил или этил, а Ar1, A1, X1 и Ar2 принимают любые вышеприведенные для них значения,
или фармацевтически приемлемые соли этих соединений.
Рекомендуемые соединения изобретения включают гетероцикленовые соединения формулы 1,
где Ar1 представляет фенил или нафт-2-ил, который может иметь один или два заместителя, выбранного из: фтора, хлора, метила, этила, изопропила, трет-бутила, метоксигруппы, трифторметила, 2-цианопроп-2-ила, фенила и бензоила, причем фенил или бензоил могут быть замещены одним заместителем, выбранным из: хлора, метила и метоксигруппы;
A1 представляет простую связь с Х1 или метилен;
X1 представляет оксигруппу, тиогруппу, сульфинил или сульфонил;
Ar2 представляет 2,4- или 2,5-фурилен или 2,4 или 2,5-тиенилен;
R1 представляет метил, этил, аллил или 2-пропинил;
R2 и R3 совместно образуют группу формулы: -A2-X2-A3-, которая вместе с атомом углерода, к которому присоединены А2 представляет этилен, А3 представляет метилен или этилен и Х2 представляет оксигруппу, и такой цикл может быть замещен одним или двумя заместителями, выбранными из: метила и этила;
или R1 и R2 совместно образуют группу формулы: -A2-X2-A3-, которая вместе с атомом кислорода, к которому присоединен А2, и атомом углерода, к которому присоединен А3, образует цикл с 5 атомами в цикле, где А2 представляет метилен, А3 представляет метилен и Х2 представляет оксигруппу, и такой цикл может иметь один, два или три заместителя, выбранного из: метила и этила, и R3 представляет метил или этил; или фармацевтически приемлемые соли этих соединений.
Дополнительные рекомендуемые соединения изобретения включают гетероцикленовые соединения формулы 1,
где Ar1 представляет 2-оксоиндин-5-ил, 2,3-диоксоиндолин-5-ил, 2-оксо-2,3-дигидробензимидазол-5-ил, 2-оксо-2,3-дигидробензоксазол-5-ил, 2-оксо-2,3-дигидробензотиазол-5-ил, 2-оксо-1,2-дигидрохинолин-3-ил, 2-оксо-1,2-дигидрохинолин-6-ил, 2-оксо-1,2-дигидрохинолин-7-ил, 3-оксо-2,3-дигидро-4Н-1,4- бензоксазин-7-ил или 3-оксо-2,3-дигидро-4Н-1,4-бензотиазин-7-ил, которые могут иметь один, два или три заместителя, выбранного из: фтора, хлора, метила, этила, 2-фторэтила, фенила и бензила;
A1 представляет простую связь с Х1 или метилен;
X1 представляет оксигруппу, тиогруппу, сульфинил или сульфонил;
Ar2 представляет 2,4- или 2,5-фурилен или 2,4- или 2,5-тианилен;
R1 представляет метил, этил, аллил или 2-пропинил;
R1 и R3 совместно образуют группу формулы: -A2-X2-A3-, которая вместе с атомом углерода, к которому присоединены А2 и A3, образует цикл с 5 или 6 атомами в цикле, где А2 представляет оксигруппу, и такой цикл может иметь один или два заместителя, выбранного из: метила и этила;
или R1 и R2 совместно образуют группу формулы: -A2-X2-A3-, которая вместе с атомом кислорода, к которому присоединен A2, и атом углерода, к которому присоединен А3, образует цикл с 5 атомами в цикле, где А2 представляет метилен, А3 представляет метилен и Х2 представляет оксигруппу, и такой цикл может иметь один, два или три заместителя, выбранного из: метила и этила, и R3 представляет метил или этил;
или фармацевтически приемлемые соли этих соединений.
Дополнительные рекомендуемые соединения изобретения включают гетероцикленовые соединения формулы 1,
где Ar1 представляет фенил, который может иметь заместитель, выбранный из: фтора, хлора, метила, трет-бутила, фенила и бензоила, причем фенильный или бензоильный заместитель может быть замещен хлором, или Ar1 представляет нафт-2-ил, который может иметь заместитель, выбранный из: фтора, хлора и метила;
A1 представляет простую связь с Х1 или метилен;
X1 представляет оксигруппу, тиогруппу, сульфинил или сульфонил;
Ar2 представляет 2,5-фурилен или 2,5-тиенилен;
R1 представляет метил, этил или аллил;
R2 и R3 совместно образуют группу формулы: -A2-X2-A3-, которая вместе с атомом углерода, к которому присоединены А2 и A3, образует цикл с 5 или 6 атомами в цикле, где А2 представляет этилен, А3 представляет метилен или этилен и Х2 представляет оксигруппу, и такой цикл может иметь заместитель, выбранный из: метила и этила;
или фармацевтически приемлемые соли этих соединений.
Дополнительные рекомендуемые соединения изобретения включают гетероцикленовые соединения формулы 1,
где Ar1 представляет фенил, который может иметь заместитель, выбранный из: фтора, хлора, метила, трет-бутила, фенила, бензоила, бензила или a,α-дифторбензила, причем фенил, бензоил, бензил или a,α-дифторбензил могут быть замещены фтором или хлором, или Ar1 представляет нафт-2-ил, который может иметь заместитель, выбранный из: фтора, хлора и метила; A1 представляет простую связь с Х1 или метилен;
X1 представляет оксигруппу, тиогруппу, сульфинил или сульфонил;1 Ar2 представляет 2,5-фурилен или 2,5-тиенилен;
R1 представляет метил, этил или аллил;
R2 и R3 совместно образуют группу формулы: -A2-X2-A3-, которая вместе с атомом углерода, к которому присоединены А2 и A3, образует цикл с 5 или 6 атомами в цикле, где А2 представляет этилен, А3 представляет метилен или этилен и Х2 представляет оксигруппу, и такой цикл может иметь заместитель, выбранный из: метила и этила;
или фармацевтически приемлемые соли этих соединений.
Дополнительные рекомендуемые соединения изобретения включают гетероцикленовые соединения формулы 1,
где Ar1 представляет фенил, который может иметь заместитель, выбранный из: фтора, хлора, метила, трет-бутила, фенила, бензоила, бензила, a,α-дифторбензила или a--гидроксибензила, причем пять перечисленных последними заместителями могут иметь вплоть до пяти заместителей, выбранных из: фтора, хлора или трифторметила, или Ar1 представляет нафт-2-ил, который может иметь заместитель, выбранный из: фтора, хлора и метила;
A1 представляет простую связь с Х1 или метилен;
X1 представляет оксигруппу, тиогруппу, сульфинил или сульфонил;
Ar2 представляет 2,5-фурилен или 2,5-тиенилен;
R1 представляет метил, этил или аллил;
R2 и R3 совместно образуют группу формулы: -A2-X2-A3-, которая вместе с атомом углерода, к которому присоединены А2 и A3, образует цикл с 5 или 6 атомами в цикле, где А2 представляет этилен, А3 представляет метилен или этилен и Х2 представляет оксигруппу, и такой цикл может иметь заместитель, выбранный из метила и этила;
или фармацевтически приемлемые соли этих соединений.
Дополнительные рекомендуемые соединения изобретения включают гетероцикленовые соединения формулы 1,
где Аr1 представляет 1,3,3-триметил-2-оксоинлин5-ил, 1,3-диметил-2-оксо-2,3-дигидробензимидазол-5-ил, 3-метил-2-оксо-2,3-дигидробензотиазол-6-ил, 1-метил-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-6-ил, 1-этил-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-6-ил, 4-метил-3-оксо2,3-дигидро-4Н-1,4-бензоксазин-7-ил или 2,2,4-триметил3-оксо-2,3-дигидро-4Н-1,4-бензоксазин-7-ил;
A1 представляет оксигруппу, тиогруппу, сульфинил или сульфонил;
Ar2 представляет 2,5-фурилен или 2,5-тиенилен;
R1 представляет метил, этил или аллил;
R2 и R3 совместно образуют группу формулы: -A2-X2-A3-, которая вместе с атомом углерода к которому присоединены А2 и A3, образует цикл с 5 или 6 атомами в цикле, где А2 представляет этилен, А3 представляет метилен или этилен и Х2 представляет оксигруппу, и такой цикл может иметь заместитель, выбранный из: метила и этила;
или фармацевтически приемлемые соли этих соединений.
Дополнительные рекомендуемые соединения изобретения включают гетероцикленовые соединения формулы 1, где Ar1 представляет 1-метил-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-6-ил, 1-этил-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-6-ил, 1-метил-2-оксо1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-ил, 1-этил-2-оксо1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-ил или соответствующие 2-тиоксо-производные, или Ar1 представляет 4-метил-3-оксо-2,3-дигидро-4Н-1,4-бензоксазин-7-ил;
A1 представляет простую связь с Х1;
X1 представляет оксигруппу, тиогруппу, сильфинил или сульфонил;
Ar2 представляет 2,5-тиенилен;
R1 представляет метил, этил или аллил;
R2 и R3 совместно образуют группу формулы: -A2-X2-A3-, которая вместе с атомом углерода, к которому присоединены А2 и A3, образует цикл с 5 или 6 атомами в цикле, где A2 представляют этилен, А3 представляет метилен или этилен и Х2 представляет оксигруппу, и такой цикл может иметь заместитель, выбранный из: метила и этила;
или фармацевтически приемлемые соли этих соединений.
Особенно рекомендуемые соединения изобретения включают гетероцикленовые соединения формулы 1,
где Ar1 представляет 4-трет-бутилфенил или нафт-2-ил;
A1 представляет простую связь с Х1;
X1 представляет тиогруппу;
Ar2 представляет 2,5-тиенилен;
R1 представляет метил;
R2 и R3 совместно образуют группу формулы: -A2-X2-A3-, которая вместе с атомом углерода, к которому присоединены А2 и A3, образует цикл с 5 или 6 атомами в цикле, где А2 представляет этилен, А3 представляет метилен или этилен и Х2 представляет оксигруппу, и такой цикл может иметь метильный заместитель в альфа-положении к Х2;
или фармацевтически приемлемые соли этих соединений.
Особенно рекомендуемые соединения изобретения включают гетероцикленовые соединения формулы 1, где Ar1 представляет 1-метил-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-6-ил, 1-метил-2-тиоксо-1,2-дигидрохинолин-6-ил, 1-метил-2-оксо1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-ил, 1-метил-2-тиоксо1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-ил или 4-метил-3-оксо-2,3- дигидро-4Н-1,4-бензоксазин-7-ил;
A1 представляет простую связь с Х1;
X1 представляет тиогруппу;
Ar2 представляет 2,5-тиенилен;
R1 представляет метил;
R2 и R3 совместно образуют группу формулы: -A2-X2-A3-, которая вместе с атомом углерода, к которому присоединены А2 и A3, образует цикл с 6 атомами в цикле, где А2 представляет этилен, А3 представляет этилен и Х2 представляет оксигруппу, и такой цикл может иметь метильный заместитель в альфа-положении к Х2;
или фармацевтически приемлемые соли этих соединений.
Характерным рекомендуемым соединением изобретения является следующее гетероцикленовое соединение формулы 1 или его фармацевтически приемлемая соль:
4-/5-(4-трет-бутилфенилтио)тиен-2-ил/-4- метокситетрагидропиран.
Дополнительным особенно рекомендуемым соединением изобретения может являться любое из следующих гетероцикленовых соединений формулы 1 или их фармацевтически приемлемых солей:
4-метокси-4-/5-(1-метил-2-оксо-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-ил-тио) тиен-2-ил/тетрагидропиран,
4-метокси-4/5-(1-метил-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-6-ил-тио)- тиен-2-ил/тетрагидропиран,
4-метокси-4-/5-(1-метил-2-тиоксо-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-ил-тио) тиен-2-ил/тетрагидропиран,
4-метокси-4-/5-(4-метил-3-оксо-2,3-дигидро-4Н-1,4- бензоксазин-7-ил-тио)тиен-2-ил/тетрагидропиран,
(2S, 4R)-4-метокси-2-метил-4-/5-(1-метил-2-тиоксо-1,2,3,4- тетрагидрохинолин-6-ил-тио)тиен-2-ил/тетрагидропиран.
Дополнительным особенно рекомендуемым соединением изобретения является следующее гетероцикленовое соединение формулы 1 или его фармацевтически приемлемая соль:
4-/5-(4-(альфа-гидроксибензил)фенилти)тиен-2-ил/-4- метокси-тетрагидропиран.
Соединения изобретения, включающие гетероцикленовые соединения формулы 1 или их фармацевтически приемлемые соли, могут быть получены любым известным способом, применимым для получения близких по строению соединений. Такие методики даются в качестве дополнительного признака изобретения и иллюстрируются следующими представительными примерами, в которых, если нет особых указаний, Ar1, A1, X1, Ar2, R1, R2 и R3 принимают любые указанные для них выше значения.
/a/ Присоединение, предпочтительно в присутствии приемлимого основания, соединения формулы: Ar1-A1-X1-H к соединению формулы II, где Z представляет заменяемую группу, при условии, что когда в Ar1, R2 или R3 имеется аминогруппа, алкиламиногруппа или гидроксил, то они могут быть защищены обычной защитной группой или же эти группы не требуют защиты, в последующем же нежелательную защитную группу в Ar1, R2 или R3 удаляют обычными методами.
Приемлиемая заменяемая группа является, например, галогеном или сульфонилоксигруппой, такой как: фтор, хлор, бром, йод, метансульфонилокси- или толуол-n-сульфонилоксигруппа.
Примеры приемлемого основания для реакции соединения включают, например: карбонат щелочного или щелочноземельного металла, С1 - C4-алкоксид, гидроксид или гидрид щелочного или щелочноземельного металла, например: карбонат натрия, гидроксид калия, гидрид натрия или гидрид калия, или металлорганическое основание, такое как: C1 - C4-алкиллитий, например: н-бутиллитий. Реакцию соединения обычно проводят в приемлемом инертном растворителе или разбавителе, например: N, N-диметилформамиде, N, N-диметилацетамиде, N-метилпирролидин-2-оне, диметилсульфоксиде, ацетоне, 1,2-диметоксиэтане и тетрагидрофуране и в температурном интервале 10 150oC, обычно при 100oC или около того.
Как правило, реакция может быть проведена в присутствии приемлемого катализатора, например, металлического катализатора, такого как палладий /0/ или медь /1/, например: тетракис/- трифенилфосфин/палладия, хлорида меди /1/ или бромида меди /1/.
Приемлемой защитной группой для амино- или алкиламино-группы является, например, ацильная группа, такая как: C2 C4-алканоил /особенно ацетил/, C1 C4-алкоксикарбонил /особенно метоксикарбонил, этоксикарбонил или трет-бутоксикарбонил/, арилметоксикарбонил /особенно бензилоксикарбонил/ или ароил /особенно бензоил/. Условия удаления вышеперечисленных защитных групп, разумеется, меняются в зависимости от выбранной защитной группы. Так, к примеру ацил, такой как алканоил, алкоксикарбонил или ароил, может быть удален, например, гидролизом в присутствии приемлемого основания, такого как гидроксид щелочного металла, например гидроксид лития или натрия. Или же ацил, такой как трет-бутоксикарбонил, может быть удален, например, обработкой приемлемой кислотой, такой как хлористоводородная, серная, фосфорная или трифторуксусная кислота, а арилметоксикарбонил, такой как бензилоксикарбонил, может быть удален, например, гидрированием над катализатором, таким как палладий на угле.
Приемлемой защитной группой для гидроксила является, например, ацил, такой как: C2 C4-алканоил /особенно ацетил/, ароил /особенно бензоил/ или арилметил /особенно бензил/. Условия удаления вышеперечисленных защитных групп будут меняться в зависимости от выбранной защитной группы. Так, к примеру, ацил, такой как алканоил или ароил, может быть удален, например, гидролизом приемлемым основанием, таким как гидроксид щелочного металла, например гидроксид лития или натрия. Или же арилметил, такой как бензил может быть удален, например, гидрированием над катализатором, таким как палладий на угле.
Исходные соединения формул: Ar1-A1-X1-H и 11 могут быть получены стандартными методами органической химии. Так, к примеру, если требуется исходное соединение формулы: Ar1-SH, оно может быть получено, например, реакцией гетероциклического фрагмента формулы: Ar1-H, согласно вышеприведенному определению, с галоидсульфонилирующим средством, таким как, например, хлорсульфоновая кислота в приемлемом растворителе или разбавителе, например дихлорэтане или пиридине в температурном интервале, например 40 150oC, обычно при 100oC или около того. Полученное в результате промежуточное соединение формулы: Ar1-SO2-Cl может быть восстановлено в соединение формулы: Ar1-SH с помощью обычных восстановителей, таких как, например, приемлемая восстанавливающая соль металла, такая как галид металла, например, галид олова, обычно хлорид олова /IV/ в приемлемом растворителе или разбавителе, таком как С2 - C4-алкановая кислота, например, уксусная кислота, например, в температурном интервале 40 150oC, обычно при 80 100oC. Или же восстановителем может служить приемлемый металл-восстановитель, такой как: цинк или железо в присутствии сильной кислоты, такой как хлористоводородная, серная и фосфорная кислота, в температурном интервале, например, 10 - 150oC, обычно при 100oC или около того. Или же восстановителем может служить три /C1 C4-алкил/ силилгалид, обычно триметилсилилйодид в приемлемом растворителе или разбавителе, таком как хлористый метилен при комнатной температуре или около того.
Обычно промежуточное соединение формулы 11, где Z, Ar2, R1, R2 и R3 принимают вышеуказанные значения, может быть получено на основе соединений формулы: Z-Ar2-Y, где Z и Ar2 принимают вышеуказанные значения и Y представляет, например: галоген, формил, алканоил, нитрил или алкоксикарбонил, что показано на прилагаемой схеме 1 ( см. ниже)
Необходимо также указать, что промежуточное соединение формулы 11 может быть получено из соединения формулы Z-Ar2-Y, определенного выше, изменением порядка введения групп R2 и R3, применяемых по схеме 1.
/b/ Соединение формулы Ar1-A1-X1-Z, где Z представляет тиогруппу, Z может представлять группу формулы: Ar1-A1- X1-, с металлоорганическим реагентом формулы III, где М представляет щелочной металла или щелочно-земельный металл, такой как литий или кальций, или М представляет магнийгалидную часть обычного реактива Гриньяра, при условии, что, если в Ar1, R2 и R3 присутствует амино- или алкиламиногруппа, или гидроксил, то эти группы могут быть защищены обычными защитными группами согласно вышеприведенному определению или же такие группы не требуют защиты, после чего любые нежелательные группы в Ar1, R2 или R3 удаляют обычными методами.
Реакцию соединения обычно проводят в приемлемом инертном растворителе, охарактеризованном выше, в температурном интервале, например, от -80 до +50oC, обычно в интервале от -80oC до комнатной температуры.
Синтез исходных соединений формулы: Ar1-A1- X1-Z и III приведен в прилагаемых неограничивающих изобретение примерах, приводимых лишь с целью его иллюстрации. Или же такие исходные соединения могут получены стандартными методами органической химии.
/c/ Соединение предпочтительно в присутствии приемлемого основания, охарактеризованного выше соединения формулы IV с соединением формулы: Ar1-A1-Z, где Z представляет вышеохарактеризованную заменяемую группу, при условии, что, если в Ar1, R2 или R3 присутствует аминогруппа, алкиламиногруппа или гидроксил, то эти группы могут быть защищены обычными защитными группами, охарактеризованными выше, или же такие группы не требуют защиты, после чего всякие нежелательные защитные группы в Ar1, R2 или R3 удаляют обычными методами.
Реакцию присоединения обычно осуществляют в приемлемом инертном растворителе, охарактеризованном выше, в температурном интервале, например, 10 150oC, обычно при 100oC или около того. Реакция может быть осуществлена в присутствии приемлемого вышеохарактеризованного катализатора.
Исходные соединения формулы Ar1-A1-Z и формулы IV могут быть получены стандартными методами органической химии. Исходные соединения формулы IV могут быть получены методами, аналогичными методам, приведенным на прилагаемой схеме II (см. ниже) или модификацией этих методов, что вполне в компетенции обычного химика-органика.
Приемлемой защитной группой R4, показанной на схеме II, может служить любая известная группа, применяемая для этих целей, в том числе соответствующие защитные группы, охарактеризованные выше. Примеры подобных групп показаны на схеме II. Условия введения и удаления защитных групп приводятся в стандартных руководствах по органической химии, таких как, например, "Защитные группы в органическом синтезе", Т.w. Green /Дж. Вили и сыновья, 1981/.
/d/ Алкилирование, предпочтительно в присутствии приемлемого основания, охарактеризованного выше, соединения формулы Y соединением формулы: R1-Z, где R1 и Z принимают вышеуказанные значения, при условии, что если в Ar1, X1, R2 или R3 присутствует аминогруппа, иминогруппа, алкиламиногруппа или гидроксил, то такие группы могут быть защищены обычными защитными группами или же такие группы не требуют защиты, затем всякие нежелательные защитные группы в Ar1, X1, R2 или R3 могут быть удалены обычными методами.
Приемлемой защитной группой для иминогруппы может служить любая защитная группа, перечисленная выше для защиты амино- или алкиламиногруппы.
Применяемые в качестве исходного соединения третичный спирт формулы Y может быть получен стандартными методами органической химии. Синтез подобных исходных соединений приведен в прилагаемых не ограничивающих изобретение примерах, которые даются лишь с целью иллюстрации изобретения. Обычно, как показано на прилагаемой схеме III (см. в конце описания), для получения исходного третичного спирта формулы Y могут быть использованы промежуточные соединения формулы: Ar1-A1-X1-Ar2-Y, где Ar1, A1, X1 и Ar2 принимают вышеуказанные значения и Y представляет, например галоген, формил, алканоил, нитрил или алкоксикарбонил.
/e/ Для получения соединений формулы 1, где R1 и R2 совместно образуют группу формулы: -A2-X2-A3-, которая вместе с атомом кислорода, к которому присоединен А2, образует цикл c 5-7 атомами в цикле, где A2, X2 и A3 принимают вышеуказанные значения и где R3 принимает вышеуказанные значения, осуществляют циклизацию соединения формулы VI с соответствующим альдегидом или кетоном, или их полуацеталями и ацеталями, или с соединением формулы: Z-A2-X, где Z принимает вышеуказанные значения, при условии, что, если в Ar2 или X1 присутствует аминогруппа, иминогруппа, алкиламиногруппа или гидроксил, то такие группы защищают обычными защитными группами, после чего всякие нежелательные защитные группы в Ar1 или X1 удаляют обычными методами.
Циклизацию соединения формулы VI с соответствующим альдегидом или кетоном или их полуацеталями или ацеталями обычно проводят в присутствии приемлемой кислоты. Примеры приемлемых для реакции циклизации кислот включают, например неорганические кислоты, такие как: хлористоводородная, серная или фосфорная кислота или органические кислоты, такие как n-толуолсульфокислота или трифторуксусная кислота. Реакцию циклизации обычно проводят в приемлемом инертном растворителе или разбавителе, например: 1,2-диметоксиэтане или тетрагидрофуране. Рекомендуется осуществлять реакцию применением соответствующего альдегида или кетона, или их полуацеталей или ацеталей и как разбавителя, и как реагента. Циклизацию осуществляют в температурном интервале, например, 20 150oC, обычно при температуре кипения разбавителя или растворителя или около того.
Циклизацию соединения формулы VI с соединением формулы Z-A2-Z обычно проводят в присутствии приемлемого основания, охарактеризованного выше.
Применяемый в качестве исходного продукта третичный спирт формулы VI может быть получен стандартными методами органической химии. Обычно, и как показано на прилагаемой схеме IV (см. ниже), в получении исходного третичного спирта формулы VI могут быть использованы промежуточные соединения формулы: Ar1- A1-X1-Ar2-Y, где Ar1, A1, X1, Ar2 и Y принимают вышеуказанные значения.
Используют приемлемую защитную группу R4, охарактеризованную выше.
/f/ Для получения соединений формулы 1, где Х1 представляет сульфинил или сульфонил и где R2 и R3 совместно образуют группу формулы: -A2-X2- A3- и X2 представляет сульфинил или сульфонил или, где R1 и R2 совместно образуют группу формулы -A2-X2-A3-, и X2 представляет сульфинил или сульфонил, проводят окисление соединения формулы 1, где Х1 представляет тиогруппу, где R2 и R3 совместно образуют группу формулы -A2-X2- A3- и X2 представляет тиогруппу или, где R1 и R2 совместно образуют группу формулы -A2-X2-A3-, и X2 представляет тиогруппу.
В качестве окислителя приемлем любой окислитель, для которого известна способность окислять тиогруппу в сульфинил и/или сульфонил, например перекись водорода, надкислота /такая как 3-хлорнадбензойная или надуксусная кислота/, пероксисульфат щелочного металла /такой как пероксимоносульфат калия/, трехокись хрома и газообразный кислород в присутствии платины. С целью снижения риска переокисления и повреждения других функциональных групп окисление, как правило, проводят в возможно мягких условиях с применением необходимого стехиометрического количества окислителя. Обычно реакцию проводят в приемлемом растворителе или разбавителе, таком как: хлористый метилен, хлороформ, ацетон, тетрагидрофуран или третбутилметиловый эфир, при температуре, например, близкой к комнатной, т. е. в интервале 15 35oC. Если необходимо получить соединение с сульфинильной группой, можно также использовать более мягкий окислитель, например, метаперйодат натрия или калия в полярном растворителе, таком как уксусная кислота или этанол. Необходимо подчеркнуть, что для получения соединения формулы 1 с сульфонильной группой можно окислять соответствующее сульфинильное производное, также как и соответствующее тиопроизводное.
/g/ Для получения соединений формулы 1, где Ar1 имеет у доступного атома азота алкильный или замещенный алкильный заместитель или Ar2 имеет алкокси-заместитель, в этом случае проводят алкилирование соединения формулы 1, где Ar1 имеет водород у доступного атома азота или где Ar2 имеет в качестве заместителя гидроксил.
Для алкилирования может применяться любое алкилирующее средство, применяемое, например, для алкилирования доступного атома азота или для превращения гидроксила в алкоксигруппу, например, алкил- или замещенный алкилгалид, такой как C1 C4-алкилхлорид, -бромид или йодид или замещенный С1 C4-алкилхлорид, -бромид или -йодид в присутствии приемлемого основания. Приемлемым основанием для реакции алкилирования является, например карбонат щелочного или щелочноземельного металла, гидроксид натрия, гидроксид калия, гидрид натрия или гидрид калия. Реакцию алкилирования рекомендуют проводить в приемлемом инертном растворителе или разбавителе, например N,N-диметилформамиде, диметилсульфоксиде, ацетоне, 1,2- диметоксиэтане или тетрагидрофуране, в температурном интервале 10 150oC, обычно при комнатной температуре или около того.
/h/ Для получения соединений формулы 1, в которых Ar1 имеет один или несколько тиоксо-заместителей, осуществляют реакцию гетероцикленового соединения формулы 1, в котором Ar1 имеет один или несколько оксо-заместителей, с реагентом тиатирования, в результате чего каждый оксо-заместитель превращается в тиоксо-заместитель, при условии, что, если в Ar1, X1, Ar2, R2 или R3 имеется аминогруппа, иминогруппа, алкиламиногруппа или гидроксил, то эти группы могут быть защищены обычными защитными группами, или же эти группы не требуют защиты, после чего нежелательные защитные группы в Ar1, X1, Ar2, R2 или R3 могут быть удалены обычными методами.
В качестве реагента тиатирования приемлем любой реагент, для которого известна способность превращать оксо-группу в тиоксо-группу, такой как, например 2,4-бис/4-метоксифенил/- 1,3-дитиа-2,4-дифосфоэтан-2,4-дисульфид /реактив Лоссена/ или пентасульфид фосфора. Реакцию тиатирования обычно проводят использованием стехиометрического количества реагента тиатирования с целью уменьшить риск повреждения других функциональных групп. Как правило, реакцию проводят в приемлемом растворителе или разбавителе, таком как толуол, ксилол или тетрагидрофуран, например, при температуре кипения растворителя или разбавителя или около того, т. е. в интервале 65 150oC.
/i/ Для получения соединений формулы 1, в которых Ar1 имеет один или несколько возможно замещенных α-гидроксибензильных заместителей, осуществляют реакцию гетероцикленового соединения формулы 1, в котором Ar1 имеет в качестве заместителей один или несколько атомов галоида, с металлом, таким как магний или с С1 C4-алкиллитиевым реактивом, таким как н-бутиллитий с образованием металлорганического реагента, который вводят в реакцию с возможно замещенным бензальдегидом, при условии, что если в Ar1, X1, Ar2, R2 или R3 имеется аминогруппа, иминогруппа, алкиламиногруппа или гидроксил, то эти группы защищают обычными защитными группами или же эти группы не требуют защиты, затем всякие нежелательные защитные группы в Ar1, X1, Ar2, R2 и R3 удаляют обычными методами.
/j/ Для получения соединений формулы 1, в которых Ar1 имеет один или несколько возможно замещенных бензоильных заместителей, окисляют гетероцикленовое соединение формулы 1, в котором Ar1 имеет один или несколько возможно замещенных a-гидроксибензильных заместителей.
В качестве окислителя приемлем, например, любой окислитель, для которого известна способность окислять вторичный спирт в кетон, например, хромовый реактив /такой как хлорхромат пиридиния/. Как правило, окисление проводят в приемлемом растворителе или разбавителе, таком как: хлористый метилен или хлороформ, например, при комнатной температуре или около того, т. е. в интервале 15 35oC.
Для получения фармацевтически приемлемой соли нового соединения формулы 1 осуществляют реакцию этого соединения с приемлемыми основаниями или кислотами по обычной методике. Если требуется получить оптически активную форму соединения формулы 1, то проводят одну из вышеперечисленных реакций с применением оптически активных исходных продуктов или разделяют по обычной методике рацемическую форму соединения формулы 1.
Многие из охарактеризованных здесь промежуточных соединений являются новыми, например, соединения формул V и VI, и эти соединения даются в качестве дополнительного признака изобретения.
Как указывалось ранее, новые соединения формулы 1 являются ингибиторами фермента 5-ЛО. Действие такого ингибирования может быть показано с помощью одной или нескольких стандартных методик, излагаемых ниже.
a/ Описанная D. Aharony u R.Z. Stein (J/ Biol. Chem. 1986, 261/25/, 11512-11519) спектрофотометрическая система испытаний ферментов im vitro, в которой выявляются ингибирующие свойства испытуемого соединения в бесклеточной системе использованием 5-ЛО, выделенного из нейтрофилов морских свинок. В данном испытании получают меру присущих испытуемому соединению ингибирующих свойств по отношению к растворимому 5-ЛО в экстрклеточном окружении.
b/ Система испытаний in vitro, включающая инкубирование испытуемого соединения с гепанизированной кровью человека перед реакцией с ионофором А23187 кальция с последующим косвенным измерением ингибирующего действия на 5-ЛО путем выявления количества ЛТВ4 использованием специфичного радиоиммуноиспытания, описанного Carey u Forder (F. Carey u R.A. Forder, Prostaglandins, Zeukotrienes Med. 1986, 22, 57 Prostaglandins, 1984, 28, 666; Brit. J. Phormacol. 1985, 84, 34P/, который включает использование конъюгата белок-ЛТВ4, получаемого по методике Joung и др. Prostaglandins, 1983. 26/4/, 605-613/. Действие испытуемого соединения на фермент циклооксигеназу (которая участвует в альтернативном пути метаболизма арахидоновой кислоты с образованием простагландинов, тромбоксанов и родственных метаболитов) может быть измерено в это же время использованием специфичного радиоиммуноиспытания на тромбоксан В2 /TксВ2/, описанного Carey u Forder (см. выше). Данное испытание служит указанием на действие испытуемого соединения на 5-ЛО, а также на циклооксигеназу в присутствии кровяных телец и белков. Испытание позволяет выявить селективность ингибирующего действия на 5-ЛО или циклооксигеназу.
c/ Система испытаний in vivo, являющаяся видоизменением испытания о/ и включающая введение испытуемого соединения (обычно перорально в виде суспензии полученного добавлением раствора испытуемого соединения в диметилсульфоксиде к карбоксиметилцеллюлозе), отбор крови, гепаринизация, реакция с А23187 и радиоиммуноиспытание ЛТВ4 и ТксВ2. Данное испытание служит указанием на биодоступность испытуемого соединения в качестве ингибитора 5-ЛО или циклооксигеназы.
d/ Система испытаний in vitro, включающая измерение ингибирующих свойств испытуемого соединения по отношению к выделению ЛТС4 и ПIE2, индуцируемого зимозаном на перитонеальных оседлых макрофагах мыши по методике Humes (J.Z/ Humes и др. Biochem Pharmacol 1983, 32, 2319-2322) и использованием обычных систем радиоиммуноиспытания для измерения ЛТС4 и ПIE2. Данное испытание служит указанием на ингибирующее действие на 5-ЛО и циклооксигеназу в небелковой системе.
e/ Система in vivo, включающая определение действия испытуемого соединения по ингибированию воспалительной реакции на арахидоновую кислоту в модели с кожей кролика, предложенной D. Aked и др. (Brit J. Pharmacol 1986, 89, 431-438). Данным испытанием дается модель in vivo для ингибиторов 5-ЛО, вводимых в глаза или перорально.
f/ Система in vivo, включающая определение действия испытуемого соединения, вводимого перорально или внутривенно, на зависимый от лейкотриенов бронхостеноз, вызываемый присутствием антигена в морских свинках, предварительно получивших дозу антигистамина (мепирамин), b-адренергического блокирующего средства (пропранолол) и ингибитора циклооксигеназы (индометацин), по методике W. H. Anolerson и др. (British J. Pharmacology, 1983, 78/1/, 67-574/. Данным испытанием дается дополнительный тест in vivo для обнаружения ингибиторов 5-ЛО.
g/ Система in vivo, включающая определение действия испытуемого соединения, вводимого перорально, на выделение ЛТВ4, вызываемое зимозаном внутри воздушного кармана, создаваемого в пределах подкожной ткани на спине самцов крыс. Крыс анестезируют и воздушные карманы образуют инъекцией стерильного воздуха (20 мл). Спустя 3 дня проводят аналогично дополнительную инъекцию воздуха (10 мл). Через 6 дней после первоначальной инъекции воздуха вводят испытуемое соединение (обычно перорально в виде суспензии, получаемой добавлением раствора испытуемого соединения в диметилсульфоксиде к гидроксипропилметилцеллюлозе) с последующим инъектированием в карман зимозана (1 мл 1%-ной суспензии в физиологическом солевом растворе). Спустя 3 ч крыс умерщвляют, воздушные карманы промывают физиологическим солевым раствором и для выявления в промывных растворах ЛТВ4 проводят вышеописанное специфичное радиоиммуноиспытание. Данное испытание служит указанием на ингибирующее действие по отношению к 5-ЛО в воспаленной среде.
Хотя, как и следовало ожидать, фармакологические свойства соединений формулы 1 меняются в зависимости от изменений в их строении, тем не менее в целом соединения формулы 1 обладают ингибирующим по отношению к 5-ЛО действием в следующих концентрациях или дозировках в одном или нескольких испытаниях a/-/:
Испытание a/: ИК50 в интервале, например, 0,01 30 мкМ;
Испытание b/: ИК50 /ЛТВ4/ в интервале, напр. 0,01 40 мкМ; ИК50 /тксВ2/ в интервале, напр. 40 200 мкМ;
Испытание с/: пероральная ЭД50 /ЛТВ4/ в интервале, например, 0,1 100 мг/кг;
Испытание d/ ИК50> /ЛТС4/ в интервале, напр. 0,001 1 мкМ, ИК 50 /ПГЕ2/ в интервале, напр. 20 1000 мкМ;
Испытание е/: ингибирование воспаления в интервале, например, 0,3 100 мкМ внутрикожно;
Испытание f/: ЭД50 в интервале, например, 0,5 10 мг/кг в.в.
Испытание g/: пероральная ЭД50 в интервале, например, 0,1 50 мг/кг.
Никакой повышенной токсичности или других нежелательных эффектов не отмечается в испытаниях с/, e/, f/ и/или g/ при введении соединений формулы 1 в количествах, многократно превышающих их минимальные ингибирующие дозировки или концентрации.
Так, в качестве примера, соединение 4-/5-(4-трет-бутилфенилтио)тиен-2-ил/-метокситетрагидропиран имеет значение ИК50 0,15 мкМ по отношению к ЛТВ4 в испытании b/ и значение пероральной ЭД50 1,5 мг/кг по отношению к ЛТВ4 в испытании g/, а соединение 4-метокси-4-/5- (1-метил-2-оксо-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-ил-тио)тиен2-ил/тетрагидр- опиран имеет значение ИК50 0,04 мкМ по отношению к ЛТВ4 в испытании b/ и значение пероральной ЭД50 < 1,5 мг/кг по отношению к ЛТВ4 в испытании g/. В целом особенно рекомендуемые соединения формулы 1 имеют значения ИК50 < 1 мкМ по отношению к ЛТВ4 в испытании b/ и значения пероральных ЭД50 < 100 мг/кг по отношению ЛТВ4 в испытаниях с/ и/или g/.
Указанные соединения являются примерами соединений изобретения, проявляющих селективные ингибирующие свойства по отношению к 5-ЛО, но не к циклооксигеназе, и такие селективные свойства, как ожидается, придадут соединениям улучшенные терапевтические качества, например, снижение или ликвидацию желудочно-кишечных побочных эффектов, нередко присущих ингибиторам циклооксигеназы, таким как индометацин.
В соответствии с еще одним признаком изобретения дается фармацевтическая композиция, включающая гетероцикленовое соединение формулы 1 или его фармацевтически приемлемую соль в смеси с фармацевтически приемлемым разбавителем или носителем.
Такая композиция может иметь форму, приемлемую для перорального использования, например: таблеток, капсул, водного или масляного раствора, суспензии или эмульсии; для использования местно, например: крема, мази, геля или водного или масляного раствора или суспензии; для применения через нос, например вдуваний, носальных распылений или носальных капель; для использования вагинально или ректально, например, свеч; для введения ингаляцией, например, в виде мельчайшего порошка или жидкого аэрозоля; для использования подъязычно или трансбуккально, например: таблеток или капсул; для парентерального использования /включая внутривенно, подкожно, внутримышечно, внутрисосудисто или вливанием/, например, стерильный водный или масляный раствор или суспензия. Как правило, вышеперечисленные композиции могут быть приготовлены обычным путем с использованием обычных наполнителей.
Количество активного компонента (т. е. гетероцикленового соединения формулы 1 или его фармацевтически приемлемой соли), которое смешивают с одним или несколькими наполнителями с образованием единичной дозировочной формы, разумеется, будет меняться в зависимости от подвергаемого лечению пациента и конкретного пути введения человеку, как правило, содержит от 0,5 мг до 2 г активного средства, смешанного с соответствующим обычным количеством наполнителей, которые могут составлять 5 98% масс. от всей композиции. Дозированная единичная форма обычно содержит 1 500 мг активного компонента.
В соответствии с еще одним признаком изобретения дается гетероцикленовое соединение формулы 1 или его фармацевтически приемлемая соль, предназначенные для обработки организма человека или животного путем его лечения.
Изобретение также включает способ лечения заболевания или медицинского состояния, создаваемого исключительно или частично одним или несколькими лейкотриенами, способ заключается в введении теплокровному животному, нуждающемуся в таком лечении, эффективного количества вышеохарактеризованного активного компонента. Изобретением также дается применение такого активного компонента в получении нового лекарства, предназначенного для использования в случае создаваемых лейкотриенами заболеваний или медицинских симптомов.
Размеры дозы соединения формулы 1 для лечебных или профилактических целей, естественно, будет меняться в зависимости от природы и тяжести симптомов, возраста и пола животного или больного и пути введения согласно хорошо известным в медицине принципам. Как упоминалось выше, соединения формулы 1 применимы для лечения таких аллергических и воспалительных симптомов, которые возникают исключительно или частично вследствие воздействия метаболитов арахидоновой кислоты, возникающих по линейной (катализируемой 5-ЛО) схеме, в частности, лейкотриенами, образованию которых способствует 5-ЛО. Как упоминалось ранее, такие симптомы включают, например астматические симптомы, аллергические реакции, аллергический ринит, аллергический шок, атопический дерматит, псориаз, сердечно-сосудистые нарушения и нарушения в сосудах мозга воспалительного характера, артритные и воспалительные заболевания суставов и воспалительные заболевания кишечника.
При использовании соединения формулы 1 для лечебных или профилактических целей его обычно вводят в таких количествах, что ежедневная доза находится в интервале 0,5 75 мг на кг массы тела, при необходимости эту дозу вводят раздельными дозами. Как правило, при парентеральном введении требуются меньшие дозы. Так, например, при внутривенном введении обычно используют дозу в 0,5
30 мг на кг массы тела. Аналогично при введении ингаляцией используют дозу в интервале 0,5 25 мг на кг массы тела.
Хотя соединения формулы 1 в первую очередь имеют ценность, как лекарственные средства, предназначенные для теплокровных животных (включая человека), эти же соединения применяют во всех тех случаях, когда необходимо ингибировать фермент 5-ЛО. Так, эти соединения применимы в качестве фармакологических стандартов, необходимых при создании новых биологических тестов и при поиске новых фармакологических средств.
За счет своей способности влиять на образование лейкотриенов соединения формулы 1 обладают и некоторым цитозащитным действием, например, они применимы для понижения или подавления определенных нежелательных желудочно-кишечных эффектов, создаваемых ингибирующими циклооксигеназу нестеродными противовоспалительными средствами (ИЦНПВС), такими как: индометацин, ацетилсалициловая кислота, ибупрофен, сулиндак, толметин, пироксикам. Кроме того, совместное введение ингибитора 5-ЛО формулы 1 и ИЦНПВС может привести к уменьшению количества последнего, необходимого для создания лечебного действия, а следовательно и к понижению вероятности возникновения нежелательных побочных эффектов. В соответствии с еще одним признаком изобретения дается фармацевтическая композиция, включающая гетероцикленовое соединение формулы 1 или его фармацевтически приемлемую соль, охарактеризованные выше, в сочетании или в смеси с ингибирующим циклооксигеназу нестероидным противовоспалительным средством (вышеупомянутого типа), а также фармацевтически приемлемым разбавителем или носителем.
Цитозащитное действие соединений формулы 1 может быть показано, например, в стандартном лабораторном испытании, в котором выявляется защита от вызванного индометационом или этанолом изъязвления в желудочно-кишечном тракте крыс.
Композиции изобретения могут дополнительно включать одно или несколько лечебных или профилактических средств, заведомо представляющих ценность для лечения данного заболевания. Так, например, известный ингибитор агрегации тромбоцитов, гиполипидемическое средство, средство от повышенного давления, бета-адренергический блокатор или вазодилятор могут быть с успехом использованы в композиции изобретения, предназначенной для лечения сердечных или сосудистых заболеваний или симптомов. Аналогично, в виде примера, антигиотамин, стероид (такой как дипропионат бекламетазона), кромогликат натрия, ингибитор фосфодиэстеразы или бета-адренергический стимулятор также с успехом могут быть введены в фармацевтическую композицию изобретения, предназначенную для лечения легочных заболеваний или симптомов.
Изобретение далее иллюстрируется нижеследующими не ограничивающими его примерами, в которых, если нет особых указаний:
/1/ испарение проводят в роторном испарителе в вакууме и процедуру обработки осуществляют после удаления остаточных твердых веществ фильтрованием;
/II/ операции осуществляют при комнатной температуре, т. е. при 18 - 25oC и в атмосфере инертного газа, такого как аргон;
/III/ колоночную хроматографию /вытеснительным методом/ и жидкостную хроматографию среднего давления /ЖХСД/ осуществляют на Мерковской Кизельгелевой окиси кремния /Арт. 9385/ или на Лихропреп RP-18 /Арт. 9303/ окиси кремния для обращенных фаз, производства фирмы Е.Мерк, Дармштадт, ФРГ;
/IV/ выхода приведены лишь с целью иллюстрации, и необязательно являются максимально достижимыми;
/V/ конечные продукты формулы 1 имеют удовлетворительные результаты микроанализа, и их строение подтверждено ЯМР и масс-спектральными методами;
/VI/ промежуточные соединения не всегда полностью охарактеризованы, и их чистоту выявляют тонкослойной хроматографией, инфракрасным /ИК/ или ЯМР анализом;
/VII/ температуры плавления не корректировались и определялись на приборе Меттлер SP62 для автоматического определения температуры плавления или в приборе с масляной баней; температура плавления конечных продуктов формулы 1 определялась после кристаллизации из обычного органического растворителя, такого как: этанол, метанол, ацетон, эфир или гексан в чистом виде или в смеси друг с другом;
/VIII/ используют следующие аббревиатуры:
ТГФ тетрагидрофуран;
ДМСО диметилсульфоксид;
ДМФА N,N-диметилформамид;
ДМА N,N-диметилацетамид.
ПРИМЕР 1. К раствору 4-/5-(4-трет-бутилфенилтио)тиен-2-ил/- 4-гидрокситетрагидропирана /0,285 г/ в ТГФ /10 мл/ порциями добавляют гидрид натрия /60% масс./ масс. в минеральном масле, 0,065 г/ и смесь перемешивают 30 мин при комнатной температуре. Добавляют метилйодид /0,213 г/ и смесь перемешивают 12 ч при комнатной температуре. Смесь переносят в холодный насыщенный водный раствор хлорида аммония и экстрагируют этилацетатом. Органическую фазу сушат /MgSO4/ и испаряют. Остаток очищают колоночной хроматографией использованием в качестве элюента смеси хлористый метилен-диэтиловый эфир /19:1 об. /об. / В результате получают 4-/5-(4-трет-бутилфенилтио)-тиен-2-ил/-4-метокситетрагидропиран /0,275 г, 95%/ в виде масла.
ЯМР спектр /CDCl3, значения d/:1,3 /c, 9H/, 1,9 2,15 /м, 4Н/, 3,05 /c, 3H/, 3,7 3,9 /м, 4Н/, 6,8 7,4 /м, 6Н/.
Используемый в качестве исходного продукта 4-/5-(4-трет-бутилфенилтио)тиен-2-ил)-4-гидрокситетрагидропиран получен следующим образом.
Смесь медной /1/ соли 4-трет-бутилфенилтиола /2,5 г, получена нагреванием смеси оксида меди /1/ /4,3 г/, 4-трет-бутилфенилтиола /5 г/ и этанола /25 мл/ до кипения 3 часа и фильтрованием/, 2-йодтиофена /2,3 г/, пиридина /0,5 мл/ и хинолина /10 мл/ нагревают 2,5 часа при 200oC. Смесь охлаждают до комнатной температуры и распределяют между 6 н. водной соляной кислотой и этилацетатом. Органический слой сушат /MgSO4/ и испаряют. Остаток очищают колоночной хроматографией использованием в качестве элюента смеси хлористый метиленпетролейный эфир /т. кип. 40 60oC/ /19:1 об./об./. В результате получают 4-трет-бутилфенил-2-тиенилсульфид /1,15 г, 43%/ в виде масла.
К раствору полученного продукта /0,5 г/ в ТГФ /10 мл/, охлажденному до -30oC, по каплям прибавляют н-бутиллитий /1,6 М в гексане, 1,25 мл/ и смесь перемешивают 1 ч при -20oC. Затем смесь охлаждают до -78oC и по каплям прибавляют тетрагидропиран-4-он /0,2 г/. Смесь перемешивают 58 ч и оставляют нагреваться до комнатной температуры. Смесь распределяют между холодным насыщенным водным раствором хлорида аммония и этилацетатом. Органический слой сушат /MgSO4/ и испаряют. Остаток очищают колоночной хроматографией использованием в качестве элюента смеси хлористый метилен-диэтиловый эфир /9:1 об. /об. /. В результате получают целевое исходное соединение /0,305 г, 44%/, т. пл. 112oC.
ПРИМЕР 2. По методике, приведенной в примере 1, реакцией 4- гидрокси-4-/5-(нафт-2-ил-тио)тиен-2-ил/тетрагидропирана с метилйодидом с выходом 81% получен 4-метокси-4-/5- (нафт-2-ил-тио)-тиен-2-ил/тетрагидропиран, т. пл. 70oC.
Использованный в качестве исходного продукта 4- гидрокси-4-/5-(нафт-2-ил-тио)тиен-2-ил/тетрагидропиран получен следующим образом.
Воспроизведена методика примера 1, приведенная в той его части, которая касается получения исходного продукта, но использованием 2-нафталинтиола вместо 4-трет-бутилфентилтиола и 2-бромтиофена вместо 2-йодтиофена.
В результате получены: 2-нафтил-2-тиенилсульфид, выход 45% т. пл. 77 - 79oC и целевой исходный продукт, выход 67% т. пл. 130oC.
ПРИМЕР 3. По методике примера 1 реакцией 4-гидрокси-4-/5- (нафт-2-ил-тио)фур-2-ил/тетрагидропирана с метилйодидом с выходом 92% получен в виде масла 4-метокси-4-/(5-(нафт-2-ил-тио)фур-2-ил/ тетрагидропиран.
ЯМР спектр (CD3 OCD3, значения d/: 1,9 2,3 /м, 4Н/, 3,05 /с, 3Н/, 3,45 3,9 /м, 4Н/, 6,6 /д, IH/, 6,9 /д, IH/, 7,25 8 /м, 7Н/.
Используемый в качестве исходного продукта 4-гидрокси-4 -/5-(нафт-2-ил-тио)фур-2-ил/тетрагидропиран получен следующим образом.
Смесь медной /1/ соли 2-нафталинтиола /2,1 г, получена нагреванием смеси оксида меди /1/ /0,71 г/, 2-нафталинтиола /1,6 г/ и этанола /10 мл/ при кипячении 3 часа и фильтрованием/, 2-бромфурана /1,47 г, Getrahedron 1985б 41, 1919/, пиридина /0,5 мл/ и хинолина /7 мл/ нагревают 3 ч при 200oC. Затем смесь переносят в смесь размельченного льда и 6 н. водной соляной кислоты и экстрагируют этилацетатом. Органическую фазу промывают водой и рассолом, сушат /MgSO4/ и испаряют. Остаток очищают колоночной хроматографией использованием в качестве элюента смеси петролейный эфир /т. кип. 40 -60oC/-хлористый метилен /19: 1 об./об./. В результате с выходом 52% в виде масла получают 2-фурил-2-нафтилсульфид.
К раствору части /0,68 г/ полученного продукта, охлажденного в бане со льдом до 0oC, по каплям прибавляют бутиллитий /1,6 М в гексане, 1,9 мл/. Смесь перемешивают 2,5 ч при 0oC, после чего по каплям прибавляют тетрагидропиран-4-он /0,3 г/. Смесь при перемешивании оставляют медленно нагреваться до комнатной температуры /20oC/ и перемешивают при комнатной температуре 12 ч. Смесь распределяют между холодным насыщенным водным раствором хлорида аммония и этилацетатом. Органический слой сушат /MgSO4/ и испаряют. Остаток очищают колонной хроматографией с применением в качестве элюента смеси хлористый метилен-диэтиловый эфир /9:1 об./об./. В результате получают целевое исходное соединение /0,5 г, 51%/, т. пл. 120 122oC.
ПРИМЕР 4. По методике примера 1 реакцией /2RS, 3RS/-3- гидрокси-2-метил-3-/5-(нафт-2-ил-тио)тиен-2-ил/тетрагидрофурана с метилйодидом с выходом 75% в виде масла получен /2RS, 3RS/- 3-метокси-2-метил-3-/5-(нафт-2-ил-тио)тиен-2-ил/тетрагидрофуран. ЯМР спектр /CDCl3, значения d/: 1,29 /д, 3Н/, 2,29 2,6 /м, 2Н/, 3,23 /с, 3Н/, 3,7 4,2 /м, 3Н/, 6,93 7,78 /м, 9Н/.
Используемый в качестве исходного продукта /2RS, 3RS/- 3-гидрокси-2-метил-3-/5-(нафт-2-ил-тио)тиен-2-ил/тетрагидрофуран получен следующим образом.
К охлажденному до -78oC раствору 2-нафтил-2- тиенилсульфида /0,31 г/ в ТГФ /8 мл/ по каплям прибавляют н-бутиллитий /2,5 М в гексане, 0,512 мл/. Смесь оставляют нагреваться до 0oC и перемешивают при той же температуре 1 ч. Затем смесь охлаждают до -60oC и по каплям прибавляют 2-метилтетрагидрофуран-3-он. Смесь оставляют нагреваться до комнатной температуры и перемешивают 12 ч. Затем смесь распределяют между холодным насыщенным водным раствором хлорида аммония и этилацетатом. Органический слой сушат /MgSO4/ и испаряют. Остаток очищают колоночной хроматографией с использованием в качестве элюента смеси хлористого метилена с диэтиловым эфиром /23:2 об./об./. В результате получают целевое исходное соединение /0,23 г, 52%/, т. пл. 105 107oC с цис-конфигурацией 2-метильного и 3-гидроксильного заместителей.
ПРИМЕР 5. К охлажденному до -78oC н-бутиллитию /1,5 М в гексане, 1 мл/ по каплям прибавляют раствор 4-/5-бромтиен-2-ил/-4- метокситетрагидропирана /0,415 г/ в ТГФ /1,5 мл/ и смесь перемешивают 2 ч при -78oC. Затем добавляют раствор ди/4-бром-фенил)дисульфида /0,564 г/ в ТГФ /1,5 мл/ и смесь перемешивают 3 ч при -78oC. Смесь оставляют нагреваться до комнатной температуры и перемешивают 16 ч. Смесь переносят в холодный водный раствор хлорида аммония /15% масс./об./ и экстрагируют этилацетатом. Органическую фазу промывают водой, сушат /MgSO4/ и испаряют. Остаток очищают колоночной хроматографией использованием в качестве элюента сначала смеси петролейный эфир /т. кип. 40 60oC/-этилацетат /9:1 об./об./ и затем смеси петролейный эфир-этилацетат /4: 1/. В результате получают 4-/5-(4-бромфенилтио)тиен-2-ил/-4-метокситетрагидропиран /0,217 г, 38%/, т. пл. 62 -63oC.
ЯМР спектр /CDCl3, значения d/: 2 2,4 /м, 4Н/, 3,06 /c, 3H/, 3,6 3,85 /м, 4H/, 7,05 7,6 /м, 6H/.
Используемый в качестве исходного продукта 4-(5-бромтиен-2-ил)-4-метокситетрагидропиран получен следующим образом.
К охлажденному до -40oC и перемешиваемому раствору 2,5-дибромтиофена /12,1 г/ в ТГФ /40 мл/ по каплям прибавляют н-бутиллитий /1,6 М в гексане, 31 мл/, после чего смесь оставляют нагреваться до -20oC и перемешивают при этой температуре 1 час. Смесь охлаждают до -78oC и по каплям прибавляют тетрагидропиран-4-он /5 г/. Смесь оставляют нагреваться до комнатной температуры и перемешивают 12 ч. Затем смесь переносят в холодный водный раствор хлорида аммония /15% масс./об./ и экстрагируют этилацетатом. Органическую фазу промывают водой, сушат /MgSO4/ и испаряют. Остаток очищают колоночной хроматографией с использованием в качестве элюента смеси хлористый метилен-диэтиловый эфир /17:3 об./об./. В результате получают 4-/5-бромтиен-2-ил/-4-гидрокситетрагидропиран /4,16 г, 32%/, т. пл. 100 - 102oC.
Часть /2,48 г/ полученного продукта по методике примера 1 вводят в реакцию с метилйодидом и получают целевое исходное соединение /2,1 г, 80%/, т. пл. 57 59oC.
ЯМР спектр /CDCl3, значения d/: 1,9 2,2 /м, 4Н/, 3,06 /с, 3Н/, 3,6 3,85 /м, 4Н/, 6,87 /д, IH/, 7,03 /д, IH/.
Используемый в качестве исходного продукта ди/4-бромфенил/дисульфид получен на основе методики J. Org. Chem. 1963, 28, 3246, следующим образом.
Раствор 4-брофенилтиола /2 г/ нагревают в ДМСО /5 мл/ 16 часов при 100oC. Затем смесь переносят в воду со льдом, осадок отделяют и сушат. В результате получают целевое исходное соединение /1,9 г, 95%/.
ПРИМЕР 6 К охлажденному до -78oC и перемешиваемому раствору диизопропиламина /0,275 мл/ в ТГФ /2 мл/ по каплям прибавляют н-бутиллитий /1,6 М в гексане, 1,35 мл/, смесь перемешивают 20 мин, после чего по каплям прибавляют раствор 4-метокси-4- (3-тиенил/тетрагидропирана /0,37 г/ в ТГФ /1,5 мл/. Полученную смесь оставляют медленно нагреваться до -30oC в течение примерно 2 ч. Затем смесь вновь охлаждают до -70oC и по каплям прибавляют ди-(4-трет-бутилфенил)дисульфида /0,595 г/ в ТГФ / 2 мл/. Смесь оставляют нагреваться до комнатной температуры и перемешивают 12 ч. Затем смесь переносят в холодный водный раствор хлорида аммония /15% масс./ об./ и экстрагируют хлористым метиленом. Органическую фазу промывают водой, сушат /MgSO4/ и испаряют. Остаток очищают колоночной хроматографией использованием в качестве элюента возрастающих по полярности смесей хлористого метилена с диэтиловым эфиром. В результате в виде масла получают 4-/2-(4-трет-бутилфенилтио) тиен-4-ил/-4-метокситетрагидропиран /0,133 г, 20%/.
ЯМР спектр /CDCl3, значения d/: 1,28 /с, 9Н/, 1,9 2,15 /м, 4Н/, 3,03 /с, 3Н/, 3,7 3,95 /м, 4Н/, 7 7,45 /м, 6Н/.
Используемый в качестве исходного продукта 4-метокси-4- (тиен-3-ил)тетрагидропиран получен следующим образом.
По методике, приведенной в Bull. Soc. Chem. Гюб 1955, 84, 424, кипячением смеси магния /4,45 г/, 3-бромтиофена /10 г/, этилбромида /14 мл/ и диэтилового эфира /200 мл/ в течение 1 ч получен реактив Гриньяра. Смесь охлаждают до комнатной температуры и по каплям прибавляют тетрагидропиран-4-он /1,2 мл/. Полученную смесь перемешивают 12 ч при комнатной температуре, после чего переносят в холодный водный раствор хлорида аммония /15% масс./об./ и экстрагируют этилацетатом. Органическую фазу промывают водой, сушат /MgSO4/ и испаряют. Остаток очищают колоночной хроматографией с использованием в качестве элюента смеси хлористый метилендиэтиловый эфир /9:1 об./об./. В результате получают 4-гидрокси-4-(3-тиенил)тетрагидропиран /0,5 г, 20%/, т. пл. 87oC /перекристаллизован из смеси пентана с диэтиловым эфиром/.
Часть /0,45 г/ полученного продукта по методике примера 1 вводят в реакцию с метилйодидом и получают целевое исходное соединение /0,468 г, 98%/, т. пл. 44oC.
Используемый в качестве исходного продукта ди/4-третбутилфенил)дисульфид получен по методике примера 5, приведенной в той его части, которая относится к получению ди(4-бромфенил) дисульфида. В результате получают с выходом 96% целевой дисульфид, т. пл. 90oC /перекристаллизован из этанола/.
ПРИМЕР 7. По методике примера 5 реакцией 4-(5-бромтиен-2-ил)-4- метокситетрагидропирана с ди(1-метил-2-оксо-1,2,3,4- тетрагидрохинолин-6-ил)дисульфидом с выходом 55% получают 4-метокси-4-/5-(1-метил-2-оксо-1,2,3,4-тетрагидрохинолин6-ил-тио)тиен- -2-ил/тетрагидропиран, т. пл. 84 86oC.
ЯМР спектр /CDCoCD3, значения d/: 1,95 2,2 /м, 4Н/, 2,4 3 /м, 4Н/, 3,06 /с, 3Н/, 3,27 /с, 3Н/, 3,65 3,8 /м, 4Н/, 7 7,3 /м, 5Н/.
Используемый в качестве исходного продукта ди(1-метил-2-оксо-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-ил)дисульфид получен следующим образом.
Смесь 1-метил-1,2-дигидрохинолин-2-она /3 г/, 10% палладия на угле /2 г, катализатор/ и этанола /60 мл/ перемешивают 24 ч под давлением водорода в 3,5 атмосфер. Затем смесь фильтруют и испаряют. Остаток очищают колоночной хроматографией с использованием в качестве элюента смеси хлористый метилен-диэтиловый эфир /9:1 об./об./. В результате в виде масла получают 1-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-2-он /7,88 г, 98%/.
Часть /1,6 г/ полученного продукта по каплям прибавляют к хлорсульфоновой кислоте /8 мл/ и полученную смесь нагревают 2,5 часа при 80oC. Затем смесь охлаждают до комнатной температуры, переносят в воду со льдом и экстрагируют этилацетатом. Органическую фазу промывают водой, сушат /MgSO4/ и после испарения получают 1-метил-2-оксо1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-ил-сульфонилхлорид /1,97 г, 76%/, т. пл. 137 139oC.
ЯМР спектр /CDCl3, значения d/: 2,7 3,25 /м, 4Н/, 3,41 /с, 3Н/, 7,13 /д, IH/, 7,8 8,1 /м, 2Н/.
К части /1,2 г/ полученного продукта в хлористом метилене /40 мл/ по каплям прибавляют триметилсилилйодид /5 г/ и смесь перемешивают 16 ч при комнатной температуре. Затем смесь промывают насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и насыщенным водным раствором сульфита натрия, сушат /MgSO4/ и испаряют. Остаток очищают колоночной хроматографией использованием в качестве элюента смеси хлористый метилендиэтиловый эфир /9:1 об./об./. В результате получают целевой дисульфид /0,418 г, 43% т. пл. 130oC.
ЯМР спектр /CDCOCD3/: 2,4 3 /м, 4Н/, 3,26 /c, 3H/, 6,84 /д, IH/, 7,15 7,4 /м, 2Н/.
ПРИМЕР 8. По методике примера 5 проводят реакцию ди(1-метил2-оксо-1,2-дигидрохинолин-6-ил)дисульфида с 4-(5-бромтиен-2- ил)-4-метокситетрагидропираном с получением 4-метокси-4-/5- (1-метил-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-6-ил-тио)тиен-2-ил/ тетрагидропирана, выход 19% т. пл. 119 120oC.
ЯМР спектр (CD3COCD3): 1,95 2,15 /м, 4Н/, 3,06 /c, 3H/, 3,64 3,8 /м, 4Н/, 3,69 /c, 3H/, 6,6 /д, IH/, 7,05 /д, IH/, 7,27 /д, IH/, 7,5 7,7 /м, 3Н/, 7,75 /д, IH/.
Используемые в качестве исходного продукта ди(1-метил2-оксо-1,2-дигидрохинолин-6-ил)дисульфид получен из 2-метил-1,2- дигидрохинолин-2-она по методике, приведенной в той части примера 7, которая относится к получению ди(1-метил-2-оксо-1,2,3,4- тетрагидрохинолин-6-ил)дисульфида за исключением того, что в данном случае стадии гидрирования не требовалось. В результате с выходом 83% получают целевое исходное соединение, т. пл. 222 223oC.
ПРИМЕР 9. По методике примера 5 реакцией 4-(5-бромтиен-2-ил)-4- метокситетрагидропирана с ди(1-метил-2-тиоксо1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-ил)дисульфидом с выходом 62% получают 4-метокси-4-/5-(1-метил-2-тиоксо-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6- ил-тиотиен-2-ил/тетрагидропиран, т. пл. 100 102oC.
ЯМР спектр /CD3COCD3, значения d/: 2 2,2 /м, 4Н/, 2,7 - 3,3 /м, 4Н/, 3,07 /c, 3H/, 3,65 3,85 /м, 4H/, 3,87 /c, 3H/, 7,04 7,3 /м, 5H/.
Используемый в качестве исходного продукта ди(1-метил-2-тиоксо-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-ил)дисульфид получен следующим образом.
Смесь ди(1-метил-2-оксо-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6- ил)дисульфида /1 г/, 2,4-бис(4-метоксифенил-1,3-дитиа-2,4- дифосфэтан-2,4-дисульфида /реактив Лоссона 0,5 г/ и толуола /10 мл/ кипятят 1 ч. Смесь испаряют, а остаток очищают колоночной хроматографией с использованием в качестве элюента хлористый метилен. В результате с выходом 79% /0,86 г/ получают целевое исходное соединение, т. пл. 180 182oC.
ПРИМЕР 10. По методике примера 5 реакцией 4-(5-бромтиен-2-ил)-4- метокситетрагидропирана с ди(4-метил-3-оксо-2,3-дигидро-4Н1,4-бензоксазин-7-ил)дисульфидом с выходом 28% получают 4-метокси-4-/5-(4-метил-3-оксо-2,3-дигидро-4Н-1,4- бензоксазин-7-ил-тио)тиен-2-ил/тетрагидропиран, т. пл. 65 69oC.
ЯМР спектр /CD3COCD3, значения d/: 1,95 2,15 /м, 4Н/, 3,07 /с, 3Н/, 3,31 /c, 3H/, 3,6 3,85 /м, 4Н/, 4,58 /c, 2H/, 6,8 7,3 /м, 5H/.
Используемый в качестве исходного продукта ди(4-метил3-оксо-4Н-1,4-бензоксазин-7-ил)дисульфид получен следующим образом.
Смесь 5-фтор-2-нитрофенола /10,05 г/, карбоната калия /10,6 г/ и ацетона /125 мл/ кипятят 10 мин. Смесь охлаждают до комнатной температуры и по каплям прибавляют этилбромацетат /7,8 мл/ в ацетоне /10 мл/. Полученную смесь кипятят 2,5 ч, затем испаряют, а остаток распределяют между диэтиловым эфиром и водой. Органическую фазу промывают водой, сушат /MgSO4/ и испаряют. В результате получают этиловый эфир 2-(5-фтор-2-нитрофенокси)уксусной кислоты /14,28 г, 92%/, т. пл. 44 46oC.
Смесь этилового эфира 2-(5-фтор-2-нитрофенокси)уксусной кислоты /11 г/, бензилмеркаптана /5,2 г/, триэтиламина /5,08 г/ и ДМФ /50 мл/ перемешивают 7 ч при 80oC. Смесь охлаждают, переносят в воду и подкисляют добавлением разбавленной водной соляной кислоты, после чего экстрагируют диэтиловым эфиром. Органическую фазу промывают водой и рассолом, сушат /MgSO4/ и после испарения получают этиловый эфир 2-(5-бензилтио-2-нитрофенокси)уксусной кислоты /10,6 г, 68%/ в виде твердого вещества.
Смесь части /8,68 г/ полученного продукта, дигидрата хлорида олова /11/ Tet. Zett. 1984, 839; 28,1 г/, этилацетата /5 мл/ и этанола /50 мл/ кипятят 30 мин. Смесь переносят на лед, куда добавляют насыщенный водный раствор бикарбоната натрия. Образовавшийся осадок отфильтровывают и фильтрат экстрагируют этилацетатом. Органическую фазу промывают водой и рассолом, сушат и после испарения получают 7-бензилтио-3-оксо-2,3-дигидро-4Н1,4-бензоксазин /3,32 г, 49%/, т. пл. 153 154oC.
К перемешиваемой суспензии гидрида натрия /60% масс./ масс. дисперсия в минеральном масле, 0,52 г; масло удаляют промыванием твердого вещества дисперсии петролейным эфиром/ в ДМФА добавляют часть /2,7 г/ полученного продукта и смесь перемешивают 30 мин при комнатной температуре. Затем добавляют метилйодид /2,13 г/ и смесь перемешивают 30 мин при комнатной температуре. Смесь распределяют между диэтиловым эфиром и водой. Органическую фазу промывают водой и рассолом, сушат /MgSO4/ и после испарения получают 7-бензилтио-4- метил-3-оксо-2,3-дигидро-4Н-1,4-бензоксазин /2,6 г, 91%/ в виде твердого вещества.
К раствору части /2 г/ полученного бензоксазина в хлороформе /15 мл/, охлажденному до 0oC, по каплям прибавляют раствор 3-хлорнадбензойной кислоты /1,72 г/ в хлороформе /10 мл/ и смесь перемешивают 4 ч при 0oC. Затем добавляют гидроксид кальция /0,74 г/ и перемешивают 15 мин при комнатной температуре. Смесь отфильтровывают и испарением фильтрата получают в виде твердого вещества 7-бензилсульфинил-4- метил-3-оксо-2,3-дигидро-4Н-1,4-бензоксазин /2,1 г/, используемый без дополнительной очистки.
К перемешиваемой суспензии части /1,5 г/ полученного бензоксазина в хлористом метилене /45 мл/ по каплям прибавляют трифторуксусную кислоту /4,2 г/ и полученный раствор перемешивают 30 мин при комнатной температуре и затем кипятят 30 мин. Полученную смесь испаряют, а остаток распределяют между этилацетатом и водой. Органическую фазу промывают водой и насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, сушат /MgSO4/ и испаряют. Остаток очищают колоночной хроматографией с использованием с повышающейся полярностью смесей хлористый метилен-диэтиловый эфир в качестве элюента. В результате получают ди(4-метил-3-оксо-2,3-дигидро-4Н1,4-бензоксазин-7-ил)дисульфид /0,68 г, 60%/, т. пл. 133 135oC.
ПРИМЕР 11. По методике примера 5 реакцией /2S, 4R/-4-(5-бромтиен2-ил)-4-метокси-2-метилтетрагидропирана с ди(трет-бутилфенил)дисульфидом с выходом 38% в виде масле получают (2S, 4R)-4-/5-(4-трет-бутилфенилтио)тиен-2-ил/-4-метокси-2- метил-тетрагидропиран.
Используемый в качестве исходного продукта /2S, 4R/- 4-(5-бромтиен-2-ил)4-метокси-2-метилтетрагидропиран получают следующим образом.
К перемешиваемой суспензии магния /0,29 г/ в диэтиловом эфире /3 мл/ по каплям прибавляют раствор смеси 2,5-дибромтиофена /1,9 г/ и этилбромида /2,56 г/ в ТГФ /6 мл/ и полученную смесь осторожно нагревают для промотирования образования реактива Гриньяра. Затем смесь нагревают 1 ч при 40oC, охлаждают в бане со льдом и к ней по каплям прибавляют раствор /2S/-2-метилтетрагидрапиран-4-он /Заявка на Европейский патент 0385662 /пример 20 в заявке/; 0,61 г в ТГФ /5 мл/. Смесь оставляют нагреваться до комнатной температуры и затем перемешивают 16 ч. Полученную смесь переносят в насыщенный водный раствор хлорида аммония и экстрагируют этилацетатом. Органическую фазу промывают водой и рассолом, сушат /MgSO4/ и испаряют. Остаток очищают колоночной хроматографией с использованием в качестве элюента хлористого метилена, а затем смесей с повышающейся полярностью хлористый метилен-диэтиловый эфир. В результате получают в виде менее полярного изомера /2S, 4R/-4-(5-бромтиен-2-ил)-4-гидрокси2-метилтетрагидропиран /0,248 г, 19%/, масло с трансконфигурацией 2-метильного и 4-гидроксильного заместителей.
Полученный в результате продукт вводят по методике примера 1 в реакцию с метилйодидом. В результате реакции с выходом 82% получают в виде масла целевое исходное соединение.
ПРИМЕР 12. По методике примера 5 реакцией (2S, 4R)-4-(5- бромтиен-2-ил)-4-метокси-2-метилтетрагидропирана с ди(1-метил-2-тиоксо-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-ил)дисульфидом с выходом 55% получают в виде масла (2S, 4R)-4-метокси-2- метил-4-/5-(1-метил-2-тиоксо-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-ил-тио)- тиен-2-ил/тетрагидропиран.
ЯМР спектр /CD3COCD3, значения d/: 1,15 /д, 3Н/, 1,25 - 2,25 /м, 4Н/, 2,7 3,25 /м, 4Н/, 3-08 /c, 3H/, 3,6 3,9 /м, 3H/, 3,85 /c, 3H/, 7 7,35 /м, 5H/.
ПРИМЕР 13. По методике примера 1 обработкой 4-/5-(4-(альфатретбутилдиметилсилилоксибензил)фенилтио)тиен-2-ил/- 4-гидрокситетрагидропирана метилйодидом с выходом 66% получают в виде масла 4-/5-(4-(альфа-трет-бутилдиметилсилилоксибензил)- фенилтио)тиен-2-ил/-4-метокситетрагидропиран.
Смесь полученного продукта /0,58 г/, тетрабутиламмонийфторида /0,1 М в ТГФ, 0,4 мл/ и ТГФ /1 мл/ перемешивают 16 часов при комнатной температуре, после чего испаряют, а остаток распределяют между эфтилацетатом и водой. Органическую фазу промывают водой, сушат /MgSO4 и испаряют. Остаток очищают колоночной хроматографией с использованием в качестве элюента смеси хлористый метилен-диэтиловый эфир /47:3 об./об./. В результате получают 4-/5-(4-(альфа-гидроксибензил)фенилтио) тиен-2-ил/-метокситетрагидропиран /0,041 г, 91%/, т. пл. 109 110oC.
Используемый в качестве исходного продукта 4-/5- (4-(альфа-трет-бутилдиметилсилилоксибензил)фенилтио)тиен2-ил/-4-гидро- кситетрагидропиран получен следующим образом.
Смесь медной /1/ соли 4-бромфенилтиола /2,51 г, получена кипячением 3 часа смеси оксида меди /1/ /1,86 г/, 4-бром-фенилтиола /5 г/ и этанола /30 мл/ с последующим фильтрованием/, 2-бромтиофена /1,2 мл/, пиридина /0,5 мл/ и хинолина /8 мл/ нагревают 3 ч при 200oC. Затем смесь охлаждают до комнатной температуры и распределяют между 6 н. водяной соляной кислотой и диэтиловым эфиром. Органическую фазу сушат /MgSO4/ и испаряют. Остаток очищают колоночной хроматографией использованием в качестве элюента смеси петролейный эфир /т. кип. 40 60oC/-хлористый метилен /19:1 об./об./. В результате в виде масла получают 4-бромфенил-2- тиенилсульфид /0,926 г, 34%/.
К осторожно нагреваемой для инициирования реакции суспензии магния /0,09 г/ в ТГФ /2,5 мл/ по каплям прибавляют раствор 4-бромфенил-2-тиенилсульфида /1,2 г/ в ТГФ /2 мл/ с получением реактива Гриньяра. Необходимо убедиться, что реакция началась перед добавлением основного количества 4-бромфенил2-тиенилсульфида, в противном случае может произойти интенсивная экзотермическая реакция. По окончании прибавления смесь перемешивают при комнатной температуре до исчезновения всего магния. Затем по каплям прибавляют бензальдегид /0,38 мл/ и смесь перемешивают 16 ч при комнатной температуре. Смесь переносят в смесь льда с водным раствором хлорида аммония /15% масс./об./ и экстрагируют этилацетатом. Органическую фазу промывают водой, сушат /MgSO4/ и испаряют. Остаток очищают колоночной хроматографией использованием в качестве элюента смеси петролейный эфир /т. кип. 40 - 60oC/-диэтиловый эфир /10:1 об./об./. В результате в виде масла получают 4-(альфа-гидроксибензил)фенил-2- тиенилсульфид /0,25 г, 23%/.
После повторения вышеописанных стадий смесь полученного продукта /0,413 г/, трет-бутилдиметилсислилхлорида /0,521 г/, имидазола /0,472 г/ и ДМФА /1,5 мл/ перемешивают 3 ч при комнатной температуре. Затем смесь распределяют между диэтиловым эфиром и холодной водой, сушат /MgSO4/ и испаряют. Остаток очищают колоночной хроматографией использованием в качестве элюента петролейного эфира /т. кип. 40 60oC. В результате в виде масла получают 4-(альфа-третбутилдиметилсилилоксибензил) фенил-2-тиенилсульфид /0,227 г, 40% /.
К охлажденному до -78oC раствору полученного продукта /0,225 г/ в ТГФ /2 мл/ по каплям прибавляют бутиллитий /1,5 М в гексане, 0,35 мл/ и смесь перемешивают 2 ч при -78oC. Смесь перемешивают 16 ч, оставляют медленно нагреваться до комнатной температуры, после чего к ней добавляют тетрагидропиран-4-он /0,06 г/. Затем смесь распределяют между холодным насыщенным раствором хлорида аммония в воде и этилацетатом. Органический слой промывают водой, сушат /MgSO4/ и испаряют. Остаток очищают колоночной хроматографией с использованием в качестве элюента смеси хлористый метилендиэтиловый эфир. В результате получают целевое исходное соединение /0,09 г, 32%/, т. пл. 118 120oC.
ПРИМЕР 14. К охлажденному до -110oC раствору 4-/5-(4- бромфенилтио)тиен-2-ил/-4-метокситетрагидропирана /1,58 г/ в ТГФ /16 мл/ по каплям прибавляют н-бутиллитий /1,6 М в гексане, 2,6 мл/ и смесь перемешивают 2 ч при той же температуре. Затем по каплям прибавляют 4-фторбензальдегид. Смесь перемешивают и оставляют медленно нагреваться до комнатной температуры. Затем смесь переносят в насыщенный водный раствор хлорида аммония и экстрагируют этилацетатом. Органическую фазу промывают водой, сушат и испаряют. Остаток очищают колоночной хроматографией с использованием в качестве элюента смеси петролейный эфир /т. кип. 40 60oC/-диэтиловый эфир /2:3 об./об./. В результате в виде масла получают 4-/5-(4-фтор-альфа-гидроксибензил)фенилтио)- тиен-2-ил/-4-метокситетрагидропиран /1,29 г, 73%/.
ЯМР спектр /CD3COCD3, значения d/: 1,85 2,15 /м, 4Н/, 3,05 /c, 3H/, 3,6 3,8 /м, 4Н/, 4,9 /c, IH/, 5,85 /c, IH/, 6,75 7,5 /м, 10Н/.
ПРИМЕР 15. Воспроизведением методики примера 14, но использованием 2,4-дифторбензальдегида вместо 4-фторбензальдегида с выходом 33% получают в виде масла 4-/5-(4-(2,4-дифтор-альфа-гиброксибензил)фенилтио)тиен-2-ил/-4-метокс- итетрагидропиран.
ЯМР спектр /CD3COCD3, значения d/: 1,85 2,15 /м, 4H/, 3,05 /c, 3H/, 3,6 3,8 /м, 4Н/, 6,7 7,5 /м, 9Н/.
ПРИМЕР 16. Воспроизведением методики примера 14, но использованием пентафторбензальдегида с выходом 49% получают в виде масла 4-/5-(4-(2,3,4,5,6-пентафтор-альфа-гидроксибензил) фенилтио)тиен-2-ил/4-метокситетрагидропиран.
ЯМР спектр /CD3COCD3, значения d/: 1,8 2,15 /м, 4Н/, 3,05 /c, 3H/, 3,6 3,8 /м, 4H/, 6,25 /c, IH/, 7 7,05 /м, 6H/.
ПРИМЕР 17. Воспроизведением методики примера 14, но использованием 4-трифторметилбензальдегида вместо 4-фторбензальдегида с выходом 79% получают в виде масла 4-/5-(4-альфа-гидрокси-4- трифторметилбензил)фенилтио)тиен-2-ил/-4- метокситетрагидропиран.
ЯМР спектр /CD3COCD3, значения d/: 1,8 2,1 /м, 4Н/, 5,05 /м, 4H/, 5,05 /д, IH/, 5,8 /д, IH/, 7 7,75 /м, 10H/.
ПРИМЕР 18. К перемешиваемому раствору 4-/5-(4-фтор-альфа-гидроксибензил)фенилтио)тиен-2-ил/-4-метокситетраг- идропирана /0,95 г/ в хлористом метилене /20 мл/ порциями добавляют пиридиний-хлорхромат /1,19 г/ и полученную смесь перемешивают 12 ч при комнатной температуре. Затем смесь фильтруют, фильтрат испаряют, а остаток очищают колоночной хроматографией с использованием в качестве элюента смеси петролейный эфир /т. кип. 40 60oC/-диэтиловый эфир /3: 2 об./об/. В результате получают 4-/5-(4-(4-фторбензоил)-фенилтио)тиен-2-ил/-4- метокситетрагидропиран /0,683 г, 72%/, т. пл. 81oC.
ПРИМЕР 19. Использованием методики примера 18 обработкой 4/-5-(4-(2,4-дифтор-альфа-гидроксибензил)фенилтио)тиен-2-ил/- 4-метокситетрагидропирана пиридиний-хлорхроматом с выходом 71% в виде масла получают 4-/5-(4-(2,4-дифторбензоил)фенилтио)- тиен-2-ил/-4-метокситетрагидропиран.
ЯМР спектр /CD3COCD3, значения d/: 1,9 2,15 /м, 4H/, 3,1 /c, 3H/, 3,6 3,8 /м, 4H/, 7 7,8 /м, 9H/.
ПРИМЕР 20. По методике примера 18 обработкой 4-/5-(2,3,4,5,6- пентафтор-альфа-гидроксибензил)фенилтио)тиен-2-ил/-4- метокситетрагидропирана пиридиний-хлорхроматом с выходом 75% получают 4-/5-(4-(2,3,4,5,6-пентафторбензоил)фенилтио) тиен-2-ил/-4-метокситетрагидропиран, т. пл. 83 94oC.
ПРИМЕР 21. Обработкой по методике примера 18 4-/5-(4-(альфагидрокси-4-трифторметилбензил)фенилтио)тиен-2-ил/-4- метокситетрагидропиран пиридиний-хлорхроматом с выходом 75% получают 4-/5-(4-(4-трифторметилбензоил)фенилтио=тиен-2- ил/-4-метокситетрагидропиран, т. пл. 86 87oC.
ПРИМЕР 22. Добавлением к охлажденному до -78oC раствору диизопропиламина /0,394 г/ в ТГФ /5 мл/ н-бутиллития /1,6 М в гексане, 2,44 мл/ получают диизопропиламид лития, который перемешивают 15 мин при -78oC и затем охлаждают до -85oC. По каплям прибавляют раствор 4-(5-бромтиен-2- ил/-4-метокситетрагидропирана /1 г/ в ТГФ /15 мл/ и смесь перемешивают 2 ч при -85oC. Затем по каплям прибавляют раствор ди(1-метил-2-оксо-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-ил)дисульфида /1,5 г/ в ТГФ /3 мл/, перемешивают 4 ч и оставляют нагреваться до комнатной температуры. Полученную смесь распределяют между насыщенным водным раствором хлорида аммония и этилацетатом. Органическую фазу промывают водой, сушат /MgSO4/ и испаряют. Очисткой остатка колоночной хроматографией с использованием в качестве элюента диэтилового эфира получают в виде пены 4-/4-бром5-(1-метил-2-оксо-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-ил-тио) тиен2-ил/-4-метокситетрагидропиран /0,43 г, 26%/.
ЯМР спектр /CD3COCD3, значения d/: 1,9 2,2 /м, 4Н/, 2,5 3,05 /м, 4H/, 3,1 /c, 3H/, 3,3 /c, 3H/, 3,65 3,7 /м, 4H/, 7 7,35 /м, 4H/.
ПРИМЕР 23. Использованием методики примера 5 реакцией /2RS, 4SR/-4- (5-бромтиен-2-ил)-4-метокси-2-метилтетрагидропираном с ди-(4-трет-бутилфенил)сульфидом с выходом 77% получают в виде масла (2RS, 4SR)-4-/5-(4-трет-бутилфенилтио)тиен-2- ил/-4-метокси-2-метилтетрагидропиран.
ЯМР спектр /CD3COCD3, значения d/: 1,2 /д, 3Н/, 1,3 /c, 9H/, 1,3 2,3 /м, 4H/, 3,1 /c, 3H/, 3,6 3,9 /м, 3H/, 7 7,05 /м, 6H/.
Используемый в качестве исходного продукта (2RS, 4SR)- 4-(5-бромтиен-2-ил)-4-метокси-2-метилтетрагидропиран получен следующим образом.
Воспроизведена методика той части примера 11, в которой речь идет о синтезе исходных продуктов, но вместо (2S)-2- метилтетрагидропиран-4-она применяют (2RS)-2-метилтетрагидропиран-4-он/ J. Am. Chem. Soc. 1982, 104, 4666/. В результате в виде менее полярного изомера получают /2RS, 4SR/-4-/5-бромтиен-2-ил/-4- гидрокси-2-метилтетрагидропиран, выход 20% масло.
Полученный продукт обрабатывают по методике примера 1 метилйодидом и с выходом 74% получают в виде масла целевое исходное соединение.
ПРИМЕР 24. По методике примера 5 реакцией (2RS, 4SR)-4-(5- бромтиен-2-ил)-4-метокси-2-метилтетрагидропирана с ди(1-метил-2-тиоксо-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-ил)дисульфидом с выходом 72% получают в виде масла (2RS, 4SR)-4-метокси-2- метил-4-/5-(1-метил-2-тиоксо-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6- ил-тио)-тиен-2-ил/тетрагидропиран.
ЯМР спектр /CD3COCD3, значения d/: 1,15 /д, 3Н/, 1,25 - 2,25 /м, 4Н/, 2,7 3,25 /м, 4Н/, 3,08 /c, 3H/, 3,6 3,9 /м, 3H/, 3,85 /c, 3H/, 7 7,35 /м, 5Н/.
ПРИМЕР 25. По методике примера 6 реакцией 4-метокси-4-(3- тиенил)-тетрагидропирана с ди(1-метил-2-оксо1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-ил)дисульфидом с выходом 26% получают 4-метокси-4-/2-(1-метил-2-оксо-1,2,3,4-тетрагидрохинолин6-ил-тио)-тие- н-2-ил/тетрагидропиран, т. пл. 106 108oC.
ПРИМЕР 26. Ниже с целью иллюстрации приведены представительные фармацевтические дозировочные формы, содержащие соединение формулы 1 или его фармацевтически приемлемую соль /далее соединение Х/, предназначенные для лечебных или профилактических целей на человеке.
/a/ Таблетки 1 мг/таблетку
Соединение Х 100
Лактоза Ph. Eur 182,75
Кроскармеллоза натрия 12
Паста кукурузного крахмала /5% масс./об.пасты/ 2,25
Стеарат магния 3
/b/ Таблетки II мг/таблетку
Cоединение Х 50
Лактоза Ph. Eur. 223,75
Кроскармеллоза натрия 6
Кукурузный крахмал 15
Поливинилпирролидон /5% масс./об. пасты/ 2,25
Стеарат магния 3
/c/ Таблетки III мг/таблетку
Соединение Х 1
Лактоза Ph. Eur 93,25
Кроскармеллоза натрия 4
Паста кукурузного крахмала /5% масс./об.пасты/ 0,75
Стеарат магния 1
/d/ Капсулы мг/капсулу
Соединение Х 10
Лактоза Ph. Eur. 488,5
Стеарат магния 1,5
/e/ Инъекция 1 /50 мг/мл/
Соединение Х 5,0% масс./об.
IМ раствор гидроксида натрия 15,0% масс./об
0,1 М соляная кислота /для установления рН 7,6/
Полиэтиленгликоль 400 4,5% масс./об.
Вода для инъекций до 100%
/f/ Инъекция 11 /10 мг/мл/
Соединение Х 1,0% масс./об.
Фосфат натрия ВР 3,6% масс./об.
0,1 M раствор гидроксида натрия 15,0% масс./об.
Вода для инъекций до 100%
/g/ Инъекция III /1 мг/мл, с буфером до рН 6/
Соединение Х 0,1% масс./об.
Фосфат натрия ВР 2,26% масс./об.
Лимонная кислота 0,38% масс./об.
Полиэтиленгликоль 400 3,5 масс./об.
Вода для инъекций до 100%
/h/ Аэрозоль I мг/мл
Соединение Х 10
Триолеат сорбита 13,5
Трихлорфторметан 910
Дихлордифторметан 490
/i/ Аэрозоль II мг/мл
Соединение Х 0,2
Триолеат сорбита 0,2
Трихлорфторметан 70
Дихлордифторметан 280
Дихлортетрафтор 1094
/j/ Аэрозоль III мг/мл
Соединение Х 2,5
Триолеат сорбита 3,38
Трихлорфторметан 67,5
Дихлордифторметан 1086
Дихлортетрафторэтан 191,6
/к/ Аэрозоль IV мг/мл
Соединение Х 2,5
Соевый лецитин 2,7
Трихлорфторметан 67,5
Дихлордифторметан 1086
Дихлортетрафторэтан 191,6.
Вышеприведенные составы могут быть приготовлены обычными методами, хорошо известными фармацевтам. Таблетки /a/ /c/ могут быть обычными средствами покрыты тонкокишечным покрытием, например, с обеспечением покрытия из ацетатфталата целлюлозы. Аэрозольные составы /h/ /к/ могут быть использованы в сочетании со стандартными дозирующими аэрозольными балончиками, и такие суспендирующие средства, как триолеат сорбита и соевый лецитин могут быть заменены альтернативными диспендирующими средствами, такими как: моноолеат сорбита, полуолеат сорбита, полисорбит 80, полиглицеринолеат и олеиновая кислота. Формулы I-VI и схемы приведены ниже





Схема I
Схема II
Схема III
Схема IV
-
Формула изобретения: 1. Гетероцикленовое соединение формулы I

где Ar1 фенил, или нафтил, или 10-членный бензосконденсированный гетероциклический фрагмент, содержащий в гетероциклическом кольце один или два гетероатома азота и необязательно содержащий дополнительный гетероатом кислорода, и Ar1 необязательно может содержать вплоть до трех заместителей, выбранных из галогена, оксогруппы, тиоксогруппы, C1 - C4-алкила, бензоила, фенил-C1 C4-алкила и α-гидроксибензола, причем бензоильный, фенил-C1 - C4-алкильный и α-гидроксибензольный заместители необязательно могут иметь вплоть до пяти заместителей, выбранных из галогена, трифторметила и C1-C4-алкила;
Ar2 5-членный гетероцикленовый фрагмент, содержащий один гетероатом, выбранный из кислорода и серы, который необязательно может иметь один заместитель, выбранный из галогена и C1 C4-алкила;
R1 C1 C4-алкил;
R2 и R3 совместно образуют группу формулы -A2-O-A3-, которая вместе с атомом углерода, к которому присоединены A2 и A3, образует цикл с 5 6 атомами в цикле, где A2 и A3 одинаковые или различные, каждый C1 - C3-алкилен, и такой цикл может иметь один или два C1 - C4-алкильных заместителя,
или фармацевтически приемлемая соль этого соединения.
2. Соединение по п. 1, отличающееся тем, что Ar1 фенил, или нафтил, или 10-членный бензосконденсированный гетероциклический фрагмент, содержащий в гетероциклическом кольце один или два гетероатома азота и возможно содержащий один дополнительный гетероатом кислорода, Ar1 возможно может иметь вплоть до трех заместителей, выбранных из галогена, оксогруппы, тиоксогруппы, C1 C4-алкила, бензоила, фенил-C1 C4-алкила, где два из указанных последними заместителя возможно могут иметь заместители, выбранные из галогена и C1 C4-алкила, и Ar2 5-членный гетероцикленовый фрагмент, содержащий один гетероатом, выбранный из кислорода и серы, который может содержать один заместитель, выбранный из галогена и C1 C4-алкила; R1 C1 - C4-алкил; R2 и R3 совместно образуют формулу -A2-O-A3-, которая вместе с атомом углерода, к которому присоединены A2 и A3, образует цикл с 5 6 атомами в цикле, где A2 и A3 одинаковые или различные, каждый C1 - C3-алкилен, и такой цикл может иметь один или два C1 -C4-алкилзаместителя, или их фармацевтически приемлемые соли.
3. Соединение по п. 1, отличающееся тем, что Ar1 фенил, или нафтил, или 10-членный бензосконденсированный гетероциклический фрагмент, содержащий в гетероциклическом кольце один или два гетероатома азота и необязательно содержащий один дополнительный гетероатом кислорода, и Ar1 необязательно может иметь вплоть до трех a--гидроксибензильных заместителей, причем заместители могут необязательно иметь заместитель, выбранный из галогена и C1 C4-алкила, Ar2 5-членный гетероцикленовый фрагмент, содержащий один гетероатом, выбранный из кислорода и серы, который может необязательно содержать один заместитель, выбранный из галогена и C1 C4-алкила, R1 представляет C1-C4алкил, R2 и R3 совместно образуют группу формулы -A2-O-A3-, которая вместе с атомом углерода, к которому присоединены A2 и A3, образует цикл с 5 6 атомами в цикле, где A2 и A3 одинаковые или различные, каждый C1 - C3-алкилен, и такой цикл может иметь один или два C1 - C4-алкильных заместителя, или фармацевтически приемлемая соль этих соединений.
4. Соединение по п. 1, отличающееся тем, что Ar1 - 4-трет-бутилфенил или нафт-2-ил, Ar2 2,5-тиенилен, R2 метил, R2 и R3 совместно образуют группу формулы -A2-O-A3-, которая вместе с атомом углерода, к которому присоединены A2 и A3, образуют цикл с 5 или 6 атомами в цикле, где A2 этилен, A3 - метилен или этилен, и такой цикл может иметь заместитель, метил в α-положении по отношению к кислороду, или фармацевтически приемлемая соль этих соединений.
5. Соединение по п. 1, отличающееся тем, что Ar1 - 1-метил-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-6-ил, 1-метил-2-оксо-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-ил, 1-метил-2-тиоксо-1,2,3,4- тетрагидрохинолин-6-ил или 4-метил-3-оксо-2,3-дигидро-4H-1,4-бензоксазин -7-ил, Ar2 2,5-тиенилен, R1 метил, R2 и R3 совместно образуют группу формулы -A2-O-A3-, которая вместе с атомом углерода, к которому присоединены A2 и A3, образует цикл с 6 атомами в цикле, где A2 этилен, A3 этилен, и такой цикл может иметь заместитель, выбранный из метила в a-положении к кислороду, или фармацевтически приемлемая соль этих соединений.
6. Соединение формулы I или его фармацевтически приемлемая соль по п.1, отличающееся тем, что выбрано из группы, включающей 4-метокси-4-[5-(1-метил-2-оксо-1,2,3,4- тетрагидрохинолин-6-илтио)тиен-2-ил] тетрагидропиран, 4-метокси-4-[5-(1-метил-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-6- илтио)-тиен-2-ил]тетрагидропиран, 4-метокси-4-[5-(1-метил-2-тиоксо-1,2,3,4- тетрагидрохинолин-6-илтио)тиен-2-ил] тетрагидропиран, 4-метокси-4-[5-(4-метил-3-оксо-2,3-дигидро-4H-1,4- бензоксазин-7-илтио)тиен-2-ил] тетрагидропиран, (2S, 4R)-4-метокси-2-метил-4-[5-(1-метил-2- тиоксо-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-илтио)тиен-2-ил]тетрагидропиран.
7. Способ получения гетероцикленового соединения формулы I или его фрмацевтически приемлемой соли по п. 1, отличающийся тем, что сочетают соединение формулы
Ar1-S-Z,
где Z заменяемая группа или группа формулы
Ar1-S-,
с металлоорганическим реагентом формулы III

где M щелочной металл или щелочноземельный металл или M - магнийгалидная часть обычного реактива Гриньяра,
и где для получения тех соединений формулы I, где Ar1 имеет один или более возможно замещенных α-гидроксибензильных заместителей, проводят реакцию гетероцикленового соединения формулы I, где Ar1 имеет один или несколько галогеновых заместителей, с металлом или с C1 - C4-алкиллитиевым реагентом с образованием металлоорганического реагента, который вводят в реакцию с возможно замещенным бензальдегидом; или для получения тех соединений формулы I, где Ar1 имеет один или более возможно замещенных бензоильных заместителей, окисляют гетероцикленовое соединение формулы I, где Ar1 имеет один или более возможно замещенных α-гидроксибензильных заместителей, и, если требуется фармацевтически приемлемая соль нового соединения формулы I, она может быть получена реакцией с приемлемой кислотой или основанием.
8. Способ получения гетероцикленового соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли по п. 1, отличающийся тем, что осуществляют алкилирование соединения формулы V

где Ar1, Ar2, R2 и R3 имеют указанные значения,
соединением формулы
P1-Z,
где P1 и Z имеют указанные значения,
и для получения тех соединений формулы I, где Ar1 имеет один или несколько возможно замещенных α-гидроксибензильных заместителей, проводят реакцию гетероцикленового соединения формулы I, где Ar1 имеет один или несколько галогеновых заместителей, с металлом или C1 - C4-алкиллитиевым реагентом с образованием металлоорганического реагента, который вводят в реакцию с возможно замещенным бензальдегидом; для получения тех соединений формулы I, где Ar1 имеет один или несколько возможно замещенных бензоильных заместителей, окисляют гетероцикленовое соединение формулы I, где Ar1 имеет один или несколько возможно замещенных a-гидроксибензильных заместителей, и, если требуется фармацевтически приемлемая соль нового соединения формулы I, она может быть получена реакцией с приемлемой кислотой или основанием.
9. Фармацевтическая композиция, ингибирующая 5-липоксигеназу, включающая активный ингредиент и фармацевтически приемлемый разбавитель или носитель, отличающаяся тем, что в качестве активного ингредиента содержит гетероцикленовое соединение формулы I или его фармацевтически приемлемую соль по любому из пп. 1 6 в количестве 5 98%
Приоритет по пунктам:
21.06.90 по п. 2;
15.01.91 по п. 1.