√лавна€ страница  |  ќписание сайта  |   онтакты
ј÷≈“ќЌќ¬џ≈, 1-Ѕ”“јЌќЋќ¬џ≈, 1-ѕ–ќѕјЌќЋќ¬џ≈ »Ћ» 2- ѕ–ќѕјЌќЋќ¬џ≈ —ќЋ№¬ј“џ ƒ»–»“–ќћ»÷»Ќј,  –»—“јЋЋ»„≈— »≈ ј÷≈“ќЌќ¬џ≈, 1-Ѕ”“јЌќЋќ¬џ≈, 1-ѕ–ќѕјЌќЋќ¬џ≈ »Ћ» 2- ѕ–ќѕјЌќЋќ¬џ≈ —ќЋ№¬ј“џ ƒ»–»“–ќћ»÷»Ќј, ќ„»ў≈ЌЌјя ‘ќ–ћј II ƒ»–»“–ќћ»÷»Ќј, —ѕќ—ќЅ ѕќЋ”„≈Ќ»я ‘ќ–ћџ II) ƒ»P»TPOM»÷»HA, CѕOCOЅ BџƒEЋEH»я ‘OPMџ II ƒ»–»“–ќћ»÷»Ќј, —ѕќ—ќЅ ѕќЋ”„≈Ќ»я —ќЋ№¬ј“ј
ј÷≈“ќЌќ¬џ≈, 1-Ѕ”“јЌќЋќ¬џ≈, 1-ѕ–ќѕјЌќЋќ¬џ≈ »Ћ» 2- ѕ–ќѕјЌќЋќ¬џ≈ —ќЋ№¬ј“џ ƒ»–»“–ќћ»÷»Ќј,  –»—“јЋЋ»„≈— »≈ ј÷≈“ќЌќ¬џ≈, 1-Ѕ”“јЌќЋќ¬џ≈, 1-ѕ–ќѕјЌќЋќ¬џ≈ »Ћ» 2- ѕ–ќѕјЌќЋќ¬џ≈ —ќЋ№¬ј“џ ƒ»–»“–ќћ»÷»Ќј, ќ„»ў≈ЌЌјя ‘ќ–ћј II ƒ»–»“–ќћ»÷»Ќј, —ѕќ—ќЅ ѕќЋ”„≈Ќ»я ‘ќ–ћџ II) ƒ»P»TPOM»÷»HA, CѕOCOЅ BџƒEЋEH»я ‘OPMџ II ƒ»–»“–ќћ»÷»Ќј, —ѕќ—ќЅ ѕќЋ”„≈Ќ»я —ќЋ№¬ј“ј

ј÷≈“ќЌќ¬џ≈, 1-Ѕ”“јЌќЋќ¬џ≈, 1-ѕ–ќѕјЌќЋќ¬џ≈ »Ћ» 2- ѕ–ќѕјЌќЋќ¬џ≈ —ќЋ№¬ј“џ ƒ»–»“–ќћ»÷»Ќј,  –»—“јЋЋ»„≈— »≈ ј÷≈“ќЌќ¬џ≈, 1-Ѕ”“јЌќЋќ¬џ≈, 1-ѕ–ќѕјЌќЋќ¬џ≈ »Ћ» 2- ѕ–ќѕјЌќЋќ¬џ≈ —ќЋ№¬ј“џ ƒ»–»“–ќћ»÷»Ќј, ќ„»ў≈ЌЌјя ‘ќ–ћј II ƒ»–»“–ќћ»÷»Ќј, —ѕќ—ќЅ ѕќЋ”„≈Ќ»я ‘ќ–ћџ II) ƒ»P»TPOM»÷»HA, CѕOCOЅ BџƒEЋEH»я ‘OPMџ II ƒ»–»“–ќћ»÷»Ќј, —ѕќ—ќЅ ѕќЋ”„≈Ќ»я —ќЋ№¬ј“ј

ѕатент –оссийской ‘едерации
—уть изобретени€: »спользование: в качестве антибиотика эритромицинового типа. —ущность: продукт - ацетоновый, 1-бутаноловый, 1-пропаноловый или 2-пропаноловый сольват диритромицина, состо€щий из 1 молекулы растворител€ и одной молекулы диритромицина, а также очищенна€ форма II диритромицина, имеюща€ порошковую рентгенограмму:
d - d
14,17 - 4,72
11,96 - 4,50
10,43 - 4,44
9,65 - 4,24
8,86 - 4,20
8,18 - 4,11
7,07 - 4,09
6,99 - 3,92
6,84 - 3,87
6,59 - 3,83
6,24 - 3,73
6,07 - 3,55
5,97 - 3,46
5,77 - 3,42
5,54 - 3,33
5,50 - 3,17
5,45 - 3,11
5,13 - 2,96
5,11 - 2,83
4,84 - 2,74
4,75 - 2,57
‘орму II получают суспендированием указанных сольватов в неводном растворителе, содержащем от 40 до 100% воды, причем растворитель соответствует желаемому сольвату, или провод€т суспендирование формы I диритромицина в н-гептане, н-октане, этилацетате, содержащем 80-100% воды. —ольват получают контактированием диритромицина с желаемым растворителем, содержащим 0-80% воды. 1 табл.
ѕоиск по сайту

1. — помощью поисковых систем

   — помощью Google:    

   — помощью яндекс:  

2. Ёкспресс-поиск по номеру патента


введите номер патента (7 цифр)

3. ѕо номеру патента и году публикации

2000000 ... 2099999   (1994-1997 гг.)

2100000 ... 2199999   (1997-2003 гг.)
Ќомер патента: 2070203
 ласс(ы) патента: C07H17/08
Ќомер за€вки: 5011639/04
ƒата подачи за€вки: 27.04.1992
ƒата публикации: 10.12.1996
«а€витель(и): Ёли Ћилли энд  омпани (US)
јвтор(ы): ƒжеймс ћайкл √рин[US]; ’олли ћари ’энкинс[US]; √регори јлан —тэфенсон[US]; ƒэвид ƒэйл ¬ирт[US]
ѕатентообладатель(и): Ёли Ћилли энд  омпани (US)
ќписание изобретени€: »зобретение св€зано с полусинтетической фармацевтической химией и относитс€ к новым сольватированным формам макролидного антибиотика. Ѕолее конкретно изобретением €вл€ютс€ ацетоновые, 1-пропаноловые, 2-пропаноловые и 1-бутаноловые сольваты макролидного антибиотика, 9-дезоксо-11-дезокси-9, 11-{ (имино[2-(2-метоксиэтокси)этилиден] окси} -(9S)-эритромицина, далее называемого диритромицином. —табильные сольваты обеспечивают эффективный метод выделени€ фармацевтически допустимого диритромицина с отличными чистотой и выходом.
ƒиритромицин представл€ет собой макролидный антибиотик, полученный из эритромицина. Ётот антибиотик описан в примере 9 патента —Ўј U.S.N. 4048306 кл. ј 61   31/70 of Boehringer Ingelheim. —пектр активности этого антибиотика приблизительно такой же, как и у эритромицина, однако диритромицин имеет преимущественное свойство обеспечени€ высоких концентраций антибиотической активности в ткан€х, в то врем€ как уровни этого антибиотика в плазме остаютс€ низкими. ƒо насто€щего времени очистка этого антибиотика была сложной и довольно неэффективной.
«а€вители открыли, что диритромицин существует в двух формах, которые различимы при рентгеновской порошковой дифрактометрии. Ёти две формы обозначают, как форма I и форма II. ‘орма I имеет по существу следующую порошковую рентгенограмму, где d представл€ет собой межплоскостное рассто€ние и I/Io относительную интенсивность:
d I/Io
11,28 1,00
9,81 0,35
8,53 0,76
7,67 0,23
7,12 0,02
6,94 0,02
6,66 0,10
6,39 0,09
d I/I0
5,97 0,21
5,65 0,69
5,42 0,67
5,18 0,23
4,98 0,08
4,83 0,31
4,64 0,07
4,43 0,40
4,26 0,17
4,14 0,05
4,06 0,15
3,86 0,15
3,76 0,17
3,62 0,10
3,50 0,08
3,43 0,03
3,35 0,07
3,04 0,07
2,95 0,02
2,88 0,02
2,84 0,02
2,71 0,03
2,66 0,02
2,58 0,03
¬ противоположность этому форма II диритромицина имеет по существу следующую порошковую рентгенограмму, где d представл€ет собой межплоскостное рассто€ние и I/Io относительную интенсивность:
d I/Io
14,17 0,02
10,43 0,11
9,65 1,00
8,86 0,84
8,18 0,54
7,07 0,33
6,99 0,10
6,84 0,21
6,59 0,03
6,24 0,05
6,07 0,29
5,97 0,19
5,77 0,06
5,54 0,36
5,50 0,47
5,45 0,26
5,13 0,22
5,11 0,29
4,84 0,29
4,75 0,47
4,72 0,42
4,50 0,62
4,44 0,31
4,24 0,20
d I\I0
4,20 0,05
4,11 0,17
4,09 0,18
3,92 0,14
3,87 0,12
3,83 0,12
3,73 0,06
3,55 0,08
3,49 0,15
3,46 0,07
3,42 0,11
3,33 0,05
3,17 0,04
3,11 0,02
2,96 0,04
2,83 0,02
2,74 0,04
2,57 0,03
 ристалл формы I можно выделить через ацетонитрильный сольват диритромицина и подверга€ этот сольват воздушной и вакуумной осушке. ћетод приготовлени€ формы I диритромицина описан в патенте —Ўј U.S. N 4048306 кл. ј 61   31/70 of Boehringer Ingelheim, и этот метод включаетс€ в описание изобретени€ путем ссылки на указанный источник. Ќедостаток формы I состоит в том, что она метастабильна. ”дивительно, что тип кристалла формы II €вл€етс€ стабильным при температуре окружающей среды. Ќужно выдел€ть чистый кристалл формы II диритромицина, чтобы гарантировать однородность продукта. ƒанным изобретением €вл€етс€ способ выделени€ формы II диритромицина сильно улучшенного качества посредством удобного, эффективного и экологически чистого процесса.
»звестно, что образование сольватов €вл€етс€ очень индивидуальным €влением. ƒиритромицин, как известно, кристаллизуют в виде сольватированного кристалла из ацетонитрила, однако ацетонитрильный сольват диритромицина, как известно, €вл€етс€ нестабильным. —м. P. Lugar, R. Maier Molecular Structer of 9-deoxy-11-deoxy-9-11-imino(2-(2-methoxyhoxy)ethylidene)oxy)-(9S)- erythomycin, 9 Journal of Crystal and Molecular Structure 329 (1979).
ќдним аспектом изобретени€ €вл€ютс€ ацетоновые, 1-бутаноловые, 1-пропаноловые и 2-пропаноловые сольватированные формы диритромицина. »зобретением €вл€етс€ способ выделени€ чистой формы II диритромицина, который включает суспендирование одного из сольватов по изобретению в растворителе, состо€щим от примерно 40% до около 100% из воды, при размешивании, чтобы получить твердый, фармацевтически чистый диритромицин. „иста€ форма II диритромицина существенно свободна от формы II диритромицина.
ƒополнительным аспектом этого изобретени€ €вл€етс€ способ выделени€ формы II диритромицина, который включает суспендирование формы I диритромицина в растворителе, состо€щем от примерно 80% до около 100% из воды, при температуре растворител€ от примерно 40o— до примерно 80o— с размешиванием дл€ получени€ твердого, фармацевтически чистого диритромицина. ƒругим аспектом изобретени€ €вл€етс€ способ получени€ формы II диритромицина, который включает растворение промежуточного диритромицина в виде сольвата или формы I в этилацетате при температуре этилацетата примерно от температуры окружающей среды до примерно 80o—. ќдним дополнительным аспектом €вл€етс€ чиста€ форма II диритромицина.
¬се вышеуказанные порошковые рентгенограммы получали, использу€ порошковый дифрактомер Ќиколета 12 V, оснащенный графитовым монохроматором с излучением меди I 1,5418/ангстрем. —ледует понимать, что значени€ интенсивностей могут варьироватьс€ в зависимости от приготовлени€ образца и инструментальных изменений.
»зобретением €вл€етс€ эффективный процесс приготовлени€ формы II диритромицина. ‘орму II диритромицина можно приготовить, использу€ ацетоновые, 1-бутаноловые, 1-пропаноловые или 2-пропаноловые сольваты диритромицина, либо из формы I. —ольваты диритромицина, представл€ющие собой новые соединени€, облегчают выделение фармацевтически допустимого диритромицина путем удалени€ примесей, как показано изучение хроматограмм, полученных с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии.
Cольваты можно получать растворением диритромицина в растворителе, состо€щем примерно от 0 до 80% из воды и примерно от 20 до 100% из неводного растворител€. Ќеводный растворитель соответствует нужному сольвату диритромицина. “аким образом, если нужен ацетонат, то растворитель должен представл€ть собой смесь воды и ацетона. “емпература смеси должна быть от температуры окружающей среды до примерно 90o—. —месь следует размешивать в течение примерно 20 мин или более. “ребуемое врем€ реакции будет мен€тьс€ с температурой реакции, давлением и с желаемым завершением реакции. –азвитие реакции можно отслеживать методами порошковой рентгеновской дифракции. ѕредпочтительными услови€ми дл€ протекани€ реакции €вл€ютс€: температура реакции от примерно 50 до примерно 92o— и врем€ реакции около 30 мин или более. “вердую сольватированную форму диритромицина можно выкристаллизовывать из раствора известными способами, включа€ охлаждение или замораживание, посев кристаллов, выпаривание части раствора, или путем добавлени€ воды или органических веществ, таких как гексан, дл€ того чтобы ускорить кристаллизацию. “вердую фазу можно выделить известными способами, включа€ фильтрацию и центрифугирование. ¬ыделенную фазу можно промыть растворителем, дл€ того чтобы улучшить чистоту. —ольват можно высушить или использовать в виде влажного брикета в последующих реакци€х или процедурах выделени€.
јльтернативно образование сольвата можно достигнуть во врем€ образовани€ диритромицина. Ётот процесс включает растворение 2-(2-метоксиэтокси)-уксусного альдегида или его эквивалента в форме гидрата или гемиацетал€ в ацетоне, 1-бутаноле, 1-пропаноле или 2-пропаноле. –астворитель выбирают исход€ из нужной сольватированной формы диритромицина. 9(S)-эритромициламин добавл€ют к реакционной смеси при помешивании. ѕредпочтительна€ концентраци€ эритромициламина лежит в диапазоне от примерно 0,2 до примерно 0,7 моль/л.  онцентрацию уксусного альдегида и эритромициламина можно значительно варьировать, однако, реакци€ будет более эффективной, если мол€рное отношение больше чем 1,1 молей альдегида на 1 моль эритромициламина. –еакционную смесь размешивают от примерно 30 мин до примерно 20 ч. ¬рем€ реакции должно зависеть от желаемой степени завершенности реакции, и реакци€ может длитьс€ в течение длительного промежутка времени. –еакци€ может протекать в атмосфере азота.  ристаллизацию сольвата можно завершить известными методами, включа€, но не ограничива€сь, охлаждение, посев кристаллов и выпаривание растворител€. ѕроцент регенерации можно увеличить путем продолжени€ кристаллизации в течение всей ночи и путем размешивани€ в бане со льдом. “вердую фазу можно выделить известными методами. ¬ыделенную твердую фазу можно промыть охлажденным растворителем, дл€ того чтобы улучшить чистоту. “вердую фазу можно высушить или использовать в виде влажного брикета, как было указано выше.
јцетоновые, 1-бутаноловые, 1-пропаноловые и 2-пропаноловые сольватированные формы диритромицина можно использовать дл€ выделени€ формы II диритромицина. —ольват, выбранный из четырех вышеуказанных, суспендируют в растворителе, состо€щем из воды от 80 до 100% и из неводного растворител€ от 0 до 20% Ќеводный растворитель соответствует сольватированной форме продукта и его следует выбирать из ацетона, 1-бутанола, 1-пропанола и 2-пропанола. Ќаиболее предпочтительный состав содержит воды примерно от 95 до 100% —успензию размешивают при температуре примерно от температуры окружающей среды до примерно 80o— в течение примерно 2,5 ч или более. “емпературу можно мен€ть в зависимости от давлени€ и нужной скорости реакции. «авершение реакции можно регистрировать методом рентгеновской порошковой дифрактометрии и дифференциальным термическим анализом. “вердую форму II диритромицина можно выделить известными методами, включа€ вакуумную фильтрацию, простую фильтрацию или центрифугирование. “вердую фазу можно промыть водой или раствором одного из четырех растворителей с водой и высушить.
јльтернативно форму II диритромицина можно приготовить из формы I диритромицина. ‘орму I диритромицина суспендируют и нагревают, и форму II выдел€ют, как и в вышеописанном способе, с использованием сольватированной формы диритромицина. ѕредпочтительный диапазон температур составл€ет примерно от 45 до примерно 80o—. “вердый продукт этого процесса представл€ет собой стабильную форму II диритромицина, которую можно высушить в вакуумной печи или другими известными методами.
јльтернативно форму II можно приготовить из несольватированного диритромицина, сольватированного диритромицина либо из формы I диритромицина растворением в этилацетате или толуоле. ѕредпочтительна€ концентраци€ диритромицина составл€ет от около 0,10 до около 0,28 моль/л.  онцентраци€ может варьироватьс€ в зависимости от температуры, давлени€, времени и степени перемешивани€.  ристаллизацию формы II диритромицина можно завершить известными методами, включа€ выпаривание растворител€, внесение затравки, охлаждение и добавление антисольвента, такого как н-гептан или н-октан. “вердую фазу можно выделить известными методами. ¬ыделенную твердую фазу можно промыть антисольвентом дл€ улучшени€ чистоты.
Ёффективные методы осушки включают осушку в вакуумной печи, в воздушной печи или в простой вакуумной сушилке. —ольваты стабильны при температуре окружающей среды и выдержат вакуумную осушку. ≈сли используют осушку в вакуумной печи, то необходимо прин€ть меры предосторожности, чтобы избежать дроблени€ сольвата. ѕредпочтительными услови€ми осушки €вл€ютс€: дл€ ацетонового сольвата температура осушки в вакуумной печи примерно от 400 до примерно 50o—, и дл€ изопропанолового сольвата температура осушки в вакуумной печи примерно от 30 до примерно 40o—. ѕредпочтительными услови€ми осушки дл€ формы II диритромицина €вл€ютс€ температура осушки в вакуумной печи в диапазоне примерно от 45 до примерно 55o—.
—ледует понимать, что концентраци€ диритромицина не представл€ет собой критический параметр в приготовлении сольвата или в приготовлении формы II диритромицина. ѕредпочтительна€ концентраци€ диритромицина при образовании сольвата лежит в диапазоне примерно от 0,1 до примерно 0,2 моль/л. ƒиапазон предпочтительной концентрации сольвата, который следует использовать при выделении формы II диритромицина, составл€ет примерно от 0,1 до примерно 0,2 моль/л.
—ольваты по изобретению представл€ют собой правильные сольваты, имеющие фиксированный состав около 1 молекулы растворител€ на молекулу диритромицина. —ольваты по изобретению очень полезны, поскольку они стабильны при услови€х окружающей среды. Ѕыло найдено, что они очень полезны при очистке диритромицина, а также как промежуточные соединени€ дл€ последующих реакций.
—ледующие примеры дальше иллюстрируют изобретение. «начени€ эффективности, сообщаемые в следующих примерах, означают чистоту продукта по отношению к безводному стандарту. »з-за 5-10%-ного содержани€ растворител€ сообщаемые значени€ эффективности меньше, чем действительна€ эффективность, если образцы сравнивали со стандартом с аналогичным содержанием растворител€. ¬еличины полного св€занного вещества (TRS) определ€ли с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии, использу€ ”‘ регистрацию на длине волны 205 нм.
¬ таблице собраны параметры 12C яћ– дл€ диритромицина (форма I) и дл€ четырех сольватов. яћ– спектры сольватов диритромицина с концентрацией 100 мг/мл в дейтерированном хлороформе регистрировали на частоте 75,4 ћ√ц. —двиги относили к дейтерированному с содержанием 77,00 ррm (в миллионных дол€х). —пектры диритромицина с концентрацией 50 мг/мл в дейтерированном хлороформе с 1% тетраметилзилана регистрировали на частоте 75,4 ћ√ц. ’имические сдвиги относили к дейтерированному хлороформу с содержанием 77,00 ррm (в миллионных дол€х). ќтметим, что нумераци€ соответствует таблице яћ– спектров.

ѕример 1. јцетоновый сольват диритромицина
4,9 г 2-(2-метоксиэтокси)-уксусного альдегида раствор€ли в 60 мл чистого ацетона.   реакционной смеси при размешивании добавл€ли 20 г (9S)-эритромицинамина ј. —месь размешивали в течение 2 ч в атмосфере азота при комнатной температуре. —месь затравл€ли кристаллами диритромицина и размешивали в течение всей ночи при комнатной температуре.
–еакционную смесь размешивали в течение 1 ч в бане со льдом. “вердую фазу выдел€ли фильтрацией и промывали 20 мл холодного ацетона. “вердую фазу в виде влажного брикета ресуспендировали в 40 мл ацетона. –есуспендированную смесь размешивали в течение 1 ч при температуре примерно от 0 до примерно 5o—. “вердую фазу выдел€ли фильтрацией и промывали 20 мл холодного ацетона. “вердую фазу сушили в вакуумной печи при температуре 50o— всю ночь. ѕродукт идентифицировали как ацетоновый сольват диритромицина с помощью рентгеновской порошковой дифрактометрии и яћ– спектроскопии. ѕолный выход продукта составл€л 17,68 г (77,8%).
Ёффективность: 91,6% ѕолное количество св€занного вещества: 2,9% (до ресуспендировани€ было 12,2%).
ѕример 2. јцетоновый сольват диритромицина
10 г диритромицина добавл€ли к 30 мл смеси растворител€, содержащей 90% ацетона и 10% воды. –еакционную смесь нагревали до флегмы и добавл€ли дополнительно 10 мл растворител€, дл€ того чтобы растворить оставшуюс€ твердую фазу. „истый бесцветный раствор размешивали во врем€ добавлени€ 68 мл воды температурой 58-60o—. –еакционную смесь размешивали в течение 0,5 ч при температуре примерно 58o—. «атем смесь охлаждали до комнатной температуры (около 2 ч). ќхлажденную смесь помещали в баню со льдом и размешивали в течение 2 ч. “вердую фазу выдел€ли фильтрацией и полоскали 20 мл охлажденной смеси, состо€щей из 67% воды и 33% ацетона. ¬ыделенную твердую фазу сушили в услови€х вакуума при температуре 40o— в течение всей ночи. ѕродукт идентифицировали, как ацетоновый сольват диритромицина, с помощью рентгеновской порошковой дифрактометрии.
ѕолный выход 87,1% Ёффективность 87,3% ѕолное количество св€занного вещества 1,92% (в первоначальном диритромицине было 4,51%).
ѕример 3. јцетоновый сольват диритромицина.
10,0 г диритромицина добавл€ли к 55 мл смеси растворител€, состо€щей из 90% ацетона и 10% воды. –еакционную смесь нагревали и 23 мл растворител€ выводили из смеси. „истый бесцветный раствор размешивали в течение 0,5 ч при температуре 58-60o—. ƒобавл€ли 52 мл воды небольшими порци€ми в течение 30 мин при размешивании с нагревом. «атем реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры. ќхлажденную смесь помещали в баню со льдом и размешивали в течение 0,75 ч. “вердую фазу выдел€ли фильтрацией и промывали 20 мл охлажденной смеси, состо€щей из 67% воды и 33% ацетона. ¬ыделенную твердую фазу сушили в услови€х вакуума при температуре 40o— всю ночь. ѕродукт идентифицировали как ацетоновый сольват диритромицина с помощью рентгеновской порошковой дифрактометрии.
ѕолный выход 92,6% Ёффективность 89,0% ѕолное количество св€занного вещества 1,93% (в первоначальном диритромицине было 4,51%)
ѕример 4. јцетоновый сольват диритромицина.
9 г формы I диритромицина добавл€ли к 27 мл ацетона. –еакционную смесь нагревали до 50o— и размешивали в течение 2,5 ч. «атем реакционную смесь охлаждали до 5o— и размешивали в течение 40 мин при температуре 5o—. “вердую фазу выдел€ли фильтрацией и промывали 20 мл ацетона с температурой 5o—. ќбразец сушили в вакуумной печи при температуре 50o. ѕродукт идентифицировали, как ацетоновый сольват диритромицина, с помощью рентгеновской порошковой дифрактометрии.
¬ыход 77%
ѕример 5. 1-ѕропаноловый сольват диритромицина
5 г диритромицина добавл€ли к смеси растворител€, состо€щей из 5 мл воды и 23 мл 1-пропанола. –аствор нагревали до кипени€ и кип€тили, пока реакционный объем не становилс€ равным 10 мл.   смеси при размешивании добавл€ли дл€ затравки кристаллы диритромицина. «атем реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и добавл€ли к образцу при размешивани€ 20 мл воды. “вердую фазу выдел€ли фильтрацией и промывали 3 порци€ми воды по 50 мл кажда€. ќбразец сушили в вакуумной сушилке. ѕродукт идентифицировали, как 1-пропаноловый сольват, с помощью рентгеновской порошковой дифрактометрии и яћ– спектроскопии.
ѕример 6. 1-ѕропаноловый сольват диритромицина
10 г диритромицина раствор€ли в смеси растворител€, состо€щей из 18 мл 1-пропанола и 12 мл воды. –астворитель нагревали до температуры примерно 50o—, чтобы растворить оставшуюс€ твердую фазу. –аствор размешивали в течение 0,5 ч при температуре примерно 50o—. ћедленно добавл€ли 30 мл дополнительной порции воды в течение 30 мин при размешивании с нагревом. –еакционную смесь охлаждали до комнатной температуры. ќхлажденную смесь помещали в баню со льдом и размешивали в течение 1,0 ч. “вердую фазу выдел€ли фильтрацией и ополаскивали 20 мл охлажденной смеси, состо€щей из 67% воды и 33% 1-пропанола. ¬ыделенную твердую фазу сушили в услови€х вакуума при температуре 35o— всю ночь. “вердую фазу идентифицировали как пропаноловый сольват диритромицина с помощью 1Ќ яћ– спектроскопии.
ѕолный выход 77,6% Ёффективность 89,9%
ѕример 7. 2-ѕропаноловый сольват диритромицина
5 г диритромицина добавл€ли к смеси растворител€, состо€щей из 5 мл воды и 23 мл 2-пропанола. –аствор нагревали до 55o—, чтобы растворить твердую фазу. –еакционную смесь нагревали до 83o— и кип€тили, пока реакционный объем не становилс€ равным 10 мл.   смеси добавл€ли при размешивании затравочные кристаллы диритромицина. «атем реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и добавл€ли к образцу при размешивании 3 мл воды. “вердую фазу выдел€ли фильтрацией и промывали 3 порци€ми воды по 50 мл кажда€. ѕродукт сушили и идентифицировали, как 2-пропаноловый сольват, с помощью рентгеновской порошковой дифрактометрии и яћ– спектроскопии.
ѕример 8. 1-Ѕутаноловый сольват диритромицина
5 г диритромицина добавл€ли к смеси раствоpител€, состо€щей из 5 мл воды и 40 мл 1-бутанола. –аствор нагревали до кипени€ и кип€тили, пока реакционный объем не становилс€ равным 15 мл. –еакционную смесь охлаждали при помешивании до комнатной температуры.   размешиваемой смеси добавл€ли затравочные кристаллы диритромицина. –еакционную смесь размешивали в течение 10 мин и добавл€ли 40 мл гексана, чтобы выкристаллизовать сольват. —месь размешивали в течение 5 мин при комнатной температуре. “вердую фазу выдел€ли фильтрацией и промывали 3 порци€ми деионизованной воды по 50 мл кажда€. ќбразец сушили в вакуумной сушилке. ѕродукт идентифицировали, как 1-бутаноловый сольват, с помощью рентгеновской порошковой дифрактометрии и яћ– спектроскопии.
ѕример 9. ¬ыделение формы II диритромицина из ацетона.
20 г несольватированного диритромицина добавл€ли к смеси растворител€, состо€щей из 81 мл ацетона и 9 мл воды. –аствор нагревали примерно до 60o—. “емпературу раствора поддерживали равной 60o—, пока реакционный объем не становилс€ равным 35 мл. ћедленно добавл€ли в течение 1 ч 100 мл дополнительной порции воды. «атем смесь охлаждали до комнатной температуры. ќхлажденную смесь помещали в баню со льдом и размешивали в течение 1 ч. “вердую фазу выдел€ли фильтрацией и ополаскивали 25 мл охлажденного растворител€, состо€щего из 67% воды и 33% ацетона. “вердую фазу ополаскивали 40 мл воды при температуре окружающей среды. јцетоновый сольват диритромицина в виде влажного брикета оставл€ли на всю ночь при услови€х окружающей среды.
  ацетоновому сольвату в виде влажного брикета добавл€ли 180 мл воды. —месь нагревали до 70o— и размешивали при 70o— с продувкой азотом в течение 4 ч. “вердую фазу немедленно выдел€ли фильтрацией и ополаскивали 30 мл воды, котора€ была предварительно нагрета до температуры 70o—. ¬ыделенную твердую фазу сушили в услови€х вакуума при температуре 40o— всю ночь. “вердую фазу идентифицировали как форму II диритромицина с помощью рентгеновской порошковой дифрактометрии.
ѕолный выход 90,9% Ёффективность 96,05% ѕолное количество св€занного вещества 3,04% (в несольватированном диритромицине было 4,53%).
ѕример 10. ¬ыделение формы II диритромицина.
10 г ацетонового сольвата диритромицина добавл€ли при размешивании к 100 мл воды с продувкой азотом. “емпературу реакционной смеси увеличивали до 74o— и размешивали при температуре примерно 72-75o— в течение 4 ч. “еплую смесь фильтровали в услови€х вакуума и промывали примерно 35 мл воды с температурой 60o—. “вердую фазу сушили в услови€х вакуума при 50o— всю ночь. “вердую фазу идентифицировали, как форму II диритромицина с помощью рентгеновской порошковой дифрактометрии.
ѕолный выход реакции составл€л 8,74 г (87,4%). Ёффективность 90,7% јцетон <0,03%
> ѕроцесс примера 8 был повторен со следующими результатами:
ѕолный выход 8,77 г (87,7%). Ёффективность 93,2% јцетон <0,03%
> ѕример 11. ¬ыделение формы II диритромицина.
15 г формы II диритромицина добавл€ли к 150 мл воды. –еакционную смесь нагревали до температуры 74oC и размешивали в течение 4 ч при температуре 74o—. “вердую фазу выдел€ли фильтрацией и промывали двум€ порци€ми воды, кажда€ по 40 мл с температурой 70o—. ќбразец сушили в вакуумной печи при температуре 25o— в течение 68 ч. ѕродукт идентифицировали, как форму II диритромицина, с помощью рентгеновской порошковой дифрактометрии.
¬ыход 97,5% Ёффективность 96,0% ѕолное количество св€занного вещества 3,8%
ѕример 12. ¬ыделение формы II диритромицина.
5 г формы I диритромицина добавл€ли к 25 мл этилацетата. –аствор нагревали до 76o— и кип€тили, пока реакционный объем не становилс€ равным примерно 15 мл. –еакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и к образцу при размешивании добавл€ли 20 мл воды. “вердую фазу выдел€ли фильтрацией и промывали трем€ порци€ми воды по 20 мл кажда€. ќбразец промывали один раз гептаном. ѕродукт идентифицировали как форму II диритромицина с помощью рентгеновской порошковой дифрактометрии.
ѕример 13. ¬ыделение ‘ормы II диритромицина.
3,01 г формы I диритромицина добавл€ли к этилацетату. –еакционную смесь нагревали примерно до 76o— и смесь кип€тили, пока реакционный объем не становилс€ равным примерно 10 мл. ƒобавл€ли 20 мл н-октана. «атем смесь охлаждали до комнатной температуры. “вердую фазу выдел€ли фильтрацией. ќбразец сушили при комнатной температуре. ѕродукт идентифицировали, как форму II диритромицина, с помощью рентгеновской порошковой дифрактометрии.
ѕолный выход 95%
‘ормула изобретени€: 1. јцетоновые, 1-бутаноловые, 1-пропаноловые или 2-пропаноловые сольваты диритромицина, состо€щие из одной молекулы растворител€ и одной молекулы диритромицина.
2.  ристаллические ацетоновые, 1-бутаноловые, 1-пропаноловые или 2-пропаноловые сольваты диритромицина, состо€щие из одной молекулы растворител€ и одной молекулы диритромицина.
3. јцетоновый сольват диритромицина по п. 1 или 2.
4. 1-Ѕутанодовый сольват диритромицина по п. 1 или 2.
5. ќчищенна€ форма II диритромицина, отличающа€с€ тем, что она имеет следующую порошковую рентгенограмму:
d () d ()
14,17 4,72
11,96 4,50
10,43 4,44
9,65 4,24
8,86 4,20
8,18 4,11
7,07 4,09
6,99 3,92
6,84 3,87
6,59 3,83
6,24 3,73
6,07 3,55
5,97 3,46
5,77 3,42
5,54 3,33
5,50 3,17
5,45 3,11
5,13 2,96
5,11 2,83
4,84 2,74
4,75 2,57
6. —пособ получени€ формулы II диритромицина по п. 5, отличающийс€ тем, что провод€т суспендирование сольвата по пп. 1 4 в растворителе, содержащем от 40 до 100 мас. воды и от 0 до 60 мас. неводного растворител€, причем этот неводный растворитель соответствует молекуле растворител€ сольвата.
7. —пособ выделени€ формы II диритромицина по п. 5, отличающийс€ тем, что провод€т суспендирование формы I диритромицина в растворителе, содержащем примерно от 80 до 100 мас. воды и от 0 до 20 мас. растворител€, выбираемого из группы, состо€щей из H-гептана, н-октана или этилацетата, при этом температура составл€ет от 40 до 80oC.
8. —пособ получени€ соединени€ по пп. 1 4, отличающийс€ тем, что провод€т контактирование диритромицина с растворителем, содержащим от 0 до 80 мас. воды и от 20 до 100 мас. неводного растворител€, причем неводный растворитель соответствует получаемому сольвату.