Главная страница  |  Описание сайта  |  Контакты
АМИДЫ, СПОСОБЫ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ И ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ, ОБЛАДАЮЩАЯ СВОЙСТВАМИ ОТКРЫВАТЕЛЯ КАНАЛОВ ДЛЯ КЛЕТОЧНОГО КАЛИЯ
АМИДЫ, СПОСОБЫ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ И ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ, ОБЛАДАЮЩАЯ СВОЙСТВАМИ ОТКРЫВАТЕЛЯ КАНАЛОВ ДЛЯ КЛЕТОЧНОГО КАЛИЯ

АМИДЫ, СПОСОБЫ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ И ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ, ОБЛАДАЮЩАЯ СВОЙСТВАМИ ОТКРЫВАТЕЛЯ КАНАЛОВ ДЛЯ КЛЕТОЧНОГО КАЛИЯ

Патент Российской Федерации
Суть изобретения: Использование: в качестве открывателя каналов для клеточного калия. Сущность изобретения: продукт: амиды формулы I:

где а) Е - азот и Х - фенилсульфонил; или б) Е - группа СZ, где С - кольцевой атом углерода, Z - водород, цианогруппа, галоген, гидроксил, алкил или алкоксил; X - фенилкарбонил, фенилсульфинил или фенилсульфонил; в) Х - цианогруппа и Z - фенилсульфонил; R2 и R3 - незамещенный или замещенный фтором алкил или вместе образуют 3-5-членный циклоалкил; фармкомпозиция на основе амидов формулы I и способы получения амидов. Способ I. Реагент I: соответствующий анилин. Реагент 2: соответствующая кислота. Способ II. Реагент I: амид формулы I, имеющий у гидроксила защитную группу. Условия реакции: снятие защитной группы. Способ III: Реагент I: амид формулы I, где Х - фенилсульфид. Реагент II: окислитель. 2 с . и 4 з.п. ф-лы, 2 табл.
Поиск по сайту

1. С помощью поисковых систем

   С помощью Google:    

2. Экспресс-поиск по номеру патента


введите номер патента (7 цифр)

3. По номеру патента и году публикации

2000000 ... 2099999   (1994-1997 гг.)

2100000 ... 2199999   (1997-2003 гг.)
Номер патента: 2074173
Класс(ы) патента: C07C235/16, C07C317/34, C07D213/40, A61K31/165, A61K31/10, A61K31/35
Номер заявки: 5052538/04
Дата подачи заявки: 24.07.1992
Дата публикации: 27.02.1997
Заявитель(и): Империал Кемикал Индастриз ПЛС (GB)
Автор(ы): Кит Расселл[GB]; Сирус Джон Онмахт[US]; Кит Хопкинсон Джибсон[GB]
Патентообладатель(и): Империал Кемикал Индастриз ПЛС (GB)
Описание изобретения: Изобретение касается соединений, полезных в качестве средств для открывания каналов клеточному калию у млекопитающих, таких как человек. Более конкретно изобретение касается некоторых замещенных амидов, полезных при лечении недержания мочи у млекопитающих. Поскольку соединения согласно изобретению функционируют как открыватели каналов для клеточного калия, то они могут быть также полезны при лечении состояний и заболеваний, при которых лекарственное средство и его действие, открывающее каналы калию, желательно, или известно для получения положительного эффекта.
Такие состояния или заболевания включают гипертонию, астму, заболевание периферических кровеносных сосудов, правожелудочковую сердечную недостаточность, застойную сердечную недостаточность, ангину, ишемическую болезнь сердца, почечные колики, расстройства, связанные с камнями в почках, синдром раздраженной толстой кишки, некоторые формы облысения у мужчин, преждевременные роды, импотенцию и пептическую язву.
Лечение с использованием соединения согласно изобретению может быть излечивающим или терапевтическим как при введении соединения в начале или при прогрессировании недержания мочи у больного. Лечение может быть также профилактическим или упреждающим при введении соединения в предвидении того, что недержание мочи может развиться, например, у больного, который в прошлом страдал от недержания мочи.
Известно, что ткань мочевого пузыря является возбудимой и что недержание мочи может быть вызвано неконтролируемыми или нестабильными сокращениями мочевого пузыря. Далее известно, что при выполнении функции вскрытия калиевых каналов соединения, открывающие калиевые каналы, действуют как релаксанты гладкой мышцы. Не вдаваясь глубоко в вопросы теории явления, полагаем, что соединения согласно изобретению действуют при открытии калиевых каналов в клетках мочевого пузыря и при этом расслабляют ткани гладкой мышцы мочевого пузыря, предотвращая или ослабляя интенсивность неконтролируемых сокращений мочевого пузыря, которые могут вызывать недержание мочи.
Это изобретение предусматривает амид формулы I (формула представлена вместе с другими формулами, упомянутыми в описании, римской цифрой на страницах, следующих за описанием примеров), в которой:
Е выбрано из азота или СZ, где С является кольцевым углеродом и Z является заместителем, определенным ниже, при этом, если Е является CZ, то Х и Z выбраны из группы, состоящей из:
(А) Х является ArY, где Y является связующей группой, выбранной из карбонила, сульфинила и сульфонила, и Аr выбрано из группы, состоящей из:
фенила, замещенного 0-2 заместителями, выбранными из гало, гидрокси, циано, (С1-C4)-алкила и (С1-C4)-алкокси при условии, что 4-е положение упомянутого фенила может быть замещено только атомом фтора и что упомянутый фенил не может быть 3,5-двузамещенным;
шестичленного гетероарильного кольца, содержащего 1-2 атома азота как единственные гетероатомы;
пятичленного гетероарильного кольца, содержащего 1-2 гетероатома, выбранные из азота, кислорода и серы, при условии, что Ar не является 3-хлорфенилом, 3-бромфенилом, 3-иодофенилом, 3-(С1-C4)-алкилфенилом или 4-пиридилом, если Y является карбонилом, и что Ar не является 5-пиримидинилом, если Y является сульфонилом или карбонилом, и Z выбран из водорода, циано, гало, гидрокси, (С1-C4)-алкила и (С1-C4)-алкокси;
(В) Х является циано, и Z выбран из группы, включающей фенилтио, фенилтионил и фенилсульфонил, фенильные кольца которых замещены 0-2 заместителями, выбранными из гало, гидрокси, циано, нитро, (С1-C4)-алкила и (С1-C4)-алкокси;
если Е является азотом, то Х независимо выбран из любого значения, представленного для Х в пункте (А);
R2 и R3 независимо друг от друга выбраны из группы, включающей (С1-C3)-алкил, замещенный от 0 до 2 и + 1 группами, выбранными из атомов фтора и хлора, в которых и является числом атомов углерода в упомянутом (С1-C3)-алкиле при условии, что R2 и R3 не являются оба метилом; или
вместе с атомом углерода, к которому оба из R2 и R3 присоединены, образуют 3-5-членное циклоалкильное кольцо, необязательно замещенное от 0 до 2m-2 атомами фтора, в которых m является числом атомов углерода в упомянутом кольце;
и фармацевтически приемлемые, гидролизующие in vivo сложные эфиры упомянутого амида;
и фармацевтически приемлемые соли упомянутых амидов и сложных эфиров.
Изобретение далее предусматривает способ лечения недержания мочи, включающий введение млекопитающему (включая человека) при необходимости такого лечения эффективного количества амида формулы I, как определено выше, или фармацевтически приемлемой соли амида, или фармацевтически приемлемого гидролизуемого in vivo сложного эфира амида и фармацевтически приемлемого разбавителя или носителя.
Изобретение далее предусматривает фармацевтическую композицию, подходящую для лечения недержания мочи, включающую амид формулы I, как определено выше, или фармацевтически приемлемый in vivo гидролизуемый сложный эфир, или его фармацевтически приемлемую соль, и фармацевтически приемлемый разбавитель или носитель.
В этом описании термины "алкил" и "алкокси" включают радикалы с прямой и разветвленной цепью, но следует иметь ввиду, что ссылки на индивидуальные радикалы, такие как "пропил" или "пропокси", касаются только радикалов с прямой цепью ("нормальный" радикал), изомеры с разветвленной цепью, такие как "изопропил" или "изопропокси" называются конкретно.
Термин "гало" включает атом фтора, хлора, брома и иода, если не оговорено иначе.
Специалистам в данной области следует иметь ввиду, что некоторые соединения формулы I содержат асимметрически замещенный атом углерода и/или серы; и, следовательно, могут существовать и быть выделенными в оптически активной и рацемической формах. Некоторые соединения могут проявлять полиморфизм.
Следует иметь ввиду, что изобретение охватывает любую рацемическую, оптически активную, полиморфную или стереоизомерную форму или их смеси, если форма обладает свойствами, полезными при лечении недержания мочи, и что в данной области широко известно, как получить оптически активные формы (например, разделение рацемической формы методами перекристаллизации, синтезом из оптически активных исходных материалов, хиральным синтезом или хроматографическим разделением, используя хиральную стационарную фазу), и как определить эффективность лечения недержания мочи описанными позднее стандартными тестами.
Конкретные значения для Ar как фенила, замещенного 0-2-заместителям, включают фенил, 2- и 3-галофенил, 4-фторфенил, 2- и 3-оксифенил, 2- и 3-цианофенил, 2- и 3-метилфенил, 2- и 3-этилфенил, 2- и 3-пропилфенил, 2- и 3-метоксифенил, 2- и 3-этоксифенил, 2- и 3-пропоксифенил, 2,5-дифторфенил и 2,3-дифторфенил.
Конкретные значения для Ar как шестичленного гетероарильного кольца, содержащего 1-2 атома азота, включают 2,3- и 4-пиридил, 2-пиразинил, 2- и 4-пиримидинил и 3- и 4-пиридазинил.
Конкретные значения для Ar как пятичленного гетероарильного кольца, содержащего 1-2 гетероатома, выбранных из азота, кислорода и серы, включают 3-, 4- и 5-изотиазолил, 2-, 4- и 5-оксазолил, 2-, 4- и 5-тиазолил, 2- и 3-фурил и 2- и 3-тиенил.
Конкретные значения для Z как (С1-C4)-алкила включают метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил и трет-бутил.
Конкретные значения для Z как (С1-C4)-алкокси включают метокси, этокси, пропокси, изопропокси, бутокси, изобутокси, втор-бутокси и трет-бутокси.
Конкретные значения для Z как фенилтио, замещенного 0-2-заместителями, включают фенилтио, 2-, 3- и 4-галофенилтио, 2-, 3- и 4-оксофенилтио, 2-, 3- и 4-цианофенилтио, 2-, 3- и 4-метилфенилтио, 2-, 3- и 4-этилфенилтио, 2-, 3- и 4-пропилфенилтио, 2-, 3- и 4-метоксифенилтио, 2-, 3- и 4-этоксифенилтио, 2-, 3- и 4-пропоксифенилтио, 2,4-дифторфенилтио и 2,3-дифторфенилтио.
Конкретные значения для Z как фенилтионила, замещенного 0-2 заместителями, включают фенилтионил, 2-, 3- и 4-галофенилтионил, 2-, 3- и 4-оксифенилтионил, 2-, 3- и 4-цианофенилтио, 2-, 3- и 4-метилфенилтионил, 2-, 3- и 4-этилфенилтионил, 2-, 3- и 4-пропилфенилтионил, 2-, 3- и 4-метоксифенилтионил, 2-, 3- и 4-этоксифенилитионил. 2-, 3- и 4-пропоксифенилтионил, 2,4-дифторфенилтионил и 2,3-дифторфенилтионил.
Конкретные значения для Z как фенилсульфонила, замещенного 0-2 заместителями, включают 2-, 3- и 4-галофенилсульфонил, 2-, 3- и 4-оксифенилсульфонил, 2-, 3- и 4-цианофенилсульфонил, 2-, 3- и 4-метилфенилсульфонил, 2-, 3- и 4-этилфенилсульфонил, 2-, 3- и 4-пропилфенилсульфонил, 2-, 3- и 4-метоксифенилсульфонил, 2-, 3- и 4-этоксифенилсульфонил, 2-, 3- и 4-пропоксифенилсульфонил, 2,4-дифторфенилсульфонил и 2,3-дифторфенилсульфонил.
Конкретные значения для R2 и R3 как (С1-C3)-алкила, замещенного от 0 до 2k+1 группами, выбранными из атомов фтора и хлора, включают метил, этил, пропил, изопропил, хлорметил, дихлорметил, хлордифторметил, трихлорметил, 1-хлорэтил, 1,1-дихлорэтил, 2-хлорэтил, 2,2-дихлорэтил, 2,2,2-трихлорэтил, 1,2-дихлорэтил, 1,1,2-трихлорэтил. 1,2,2-трихлорэтил, 1,1,2,2-тетрахлорэтил, 1,2,2,2-тетрахлорэтил, 1,1,2,2,2-пентахлорэтил, 1-хлорпропил, 1,1-дихлорпропил, фторметил, дифторметил, трифторметил, 1-фторэтил, 1,1-дифторэтил, 2-фторэтил, 2,2-дифторэтил, 2,2,2-трифторэтил, 1,2-дифторэтил, 1,1,2-трифторэтил, 1,2,2-трифторэтил, 1,1,2,2-тетрафторэтил, 1,2,2,2-тетрафторэтил, 1,1,2,2,2-пентафторэтил, 1-фторпропил и 1,1-дифторпропил.
Конкретные значения для 3-5-членного циклоалкильного кольца, замещенного от 0 до 2m-2 атомами фтора, которое может быть образовано радикалами R2 и R3 вместе с атомом углерода, и которому присоединены R2 и R3, включают циклопропил, циклобутил, циклопентил, 2-фторциклопропил, 2,2-дифторциклопропил, 2,3-дифторциклопропил, 2,2,3-трифторциклопропил, 2,2,3,3-тетрафторциклопропил, 2-фторциклобутил, 3-фторциклобутил, 2,3-дифторциклобутил, 2,4-дифторциклобутил, 2,2-дифторциклобутил, 2,3,4-трифторциклобутил, 2,3,3-трифторциклобутил, 2,2,3-трифторциклобутил, 2,2,4-трифторциклобутил, 2,2,3,4-тетрафторциклобутил, 2,3,3,4-тетрафторциклобутил, 2,2,3,3-тетрафторциклобутил, 2,2,4,4-тетрафторциклобутил, 2,2,3,3,4-пентафторциклобутил, 2,2,3,4,4-пентафторциклобутил, гексафторциклобутил, 2-фторциклопентил, 3-фторциклопентил, 2,2-дифторциклопетил, 2,3-дифторциклопентил, 2,4-дифторциклопентил, 2,5-дифторциклопентил, 3,3-дифторциклопентил, 2,2,3-трифторциклопентил, 2,2,4-трифторциклопентил, 2,2,5-трифторциклопентил, 2,3,3-трифторциклопентил, 3,3,4-трифторциклопентил, 2,4,4-трифторциклопентил, 2,2,3,3-тетрафторциклопентил, 2,2,4,4-тетрафторциклопентил, 2,2,5,5-тетрафторциклопентил, 3,3,4,4-тетрафторциклопентил, 2,2,3,4-тетрафторциклопентил, 2,2,3,5-тетрафторциклопентил, 2,2,4,5-тетрафторциклопентил, 2,3,3,4-тетрафторциклопентил, 2,3,3,5-тетрафторциклопентил, 3,3,4,5-тетрафторциклопентил, 2,3,4,5-тетрафторциклопентил, 2,2,3,3,4-пентафторциклопентил, 2,2,3,3,5-пентафторциклопентил, 2,2,3,4,4-пентафторциклопентил, 2,2,3,5,5-пентафторциклопентил, 2,2,3,4,5-пентафторциклопентил, 2,3,3,4,4-пентафторциклопентил, 2,3,3,5,5-пентафторциклопентил, 2,3,3,4,5-пентафторциклопентил, 2,2,3,3,4,4-гексафторциклопентил, 2,2,3,3,5,5-гексафторциклопентил, 2,2,3,3,4,5-гексафторциклопентил, 2,3,3,4,4,5-гексафторциклопентил, 2,3,3,4,4,5-гексафторциклопентил, 2,2,3,4,4,5-гексафторциклопентил, 2,2,3,3,4,4,5-гептафторциклопентил, 2,2,3,3,4,5,5-гептафторциклопентил и оксафторциклопентил.
Более конкретным значением для Е является CZ, где Z выбран из более конкретных значений, определенных ниже.
Более конкретными значениям для Ar как фенила, замещенного 0-2 заместителями, являются те значения фенила, замещенного 0- одним заместителем, которые включают фенил, 2-, 3- и 4-фторфенил, 2- и 3-хлорфенил, 2- и 3-цианофенил, 2- и 3-оксифенил, 2- и 3-метоксифенил и 2- и 3-метилфенил.
Более конкретными значениями для Ar как шестичленного гетероарильного кольца, содержащего 1-2 атома азота, являются 2-, 3- и 4-пиридил и 2- и 4-пиримидил.
Более конкретными значениями для Ar как пятичленного гетероариального кольца, содержащего 1-2 гетероатома, являются 3- и 4-изотиазолил, 2- и 4-оксазолил, 2- и 4-тиазолил, 2- и 3-фурил и 2- и 3-тиенил.
Более конкретными значениями для Z как (С1-C4)-алкила, являются значения (С1-C2)-алкила, включающие метил и этил.
Более конкретными значениями для Z как (С1-C4)-алкокси, являются значения (C1-C2)-алкокси, включающие метокси и этокси.
Более конкретными значениями для Z как фенилтио, замещенного 0-2 заместителями, являются значения фенилтио, замещенного 0-1 заместителем, включающие фенилтио, 2-, 3- и 4-фторфенилтио, 2-, 3- и 4-хлорфенилтио, 2-, 3- и 4-цианофенилтио, 2-, 3- и 4-оксифенилтио, 2-, 3- и 4-метоксифенилтио и 2-, 3- и 4-метилфенилтио.
Более конкретными значениями для Z как фенилтионила, замещенного 0-2 заместителями, являются те значения фенилтионила, замещенного 0-1 заместителем, включающие фенилтионил, 2-, 3- и 4-фторфенилтионил, 2-, 3- и 4-хлорфенилтионил, 2-, 3- и 4-циклофенилтионил, 2-, 3- и 4-оксифенилтионил, 2-, 3- и 4-метоксифенилтионил и 2-, 3- и 4-метилфенилтионил,
Более конкретными значениями для Z как фенилсульфонила, замещенного 0-2 заместителями, являются те значения фенилсульфонила, замещенного 0-1 заместителем, включающие фенилсульфонил, 2-, 3- и 4-фторфенилсульфонил, 2-, 3- и 4-хлорфенилсульфонил, 2-, 3- и 4-цианофенилсульфонил, 2-, 3- и 4-оксифенилсульфонил, 2-, 3- и 4-метоксифенилсульфонил и 2-, 3- и 4-метилфенилсульфонил.
Более конкретными значениями для R2 и R3 как (С1-C3)-алкила, замещенного от 0 до 2k+1 группами, выбранными из атомов хлора и фтора, являются только те фторзамещенные группы, включающие фторметил, дифторметил, трифторметил, 1-фторэтил, 1,1-дифторэтил, 2-фторэтил, 2,2-дифторэтил, 2,2,2-трифторэтил, 1,2-дифторэтил, 1,1,2-дифторэтил, 1,1,2-трифторэтил, 1,2,2-трифторэтил, 1,1,2,2-тетрафторэтил, 1,2,2,2-тетрафторэтил и 1,1,2,2,2-пентафторэтил.
Особый амид имеет формулу Id, в которой:
X и Z выбраны из группы, включающей:
(A) X является ArY, где Y является связующей группой, выбранной из карбонила, сульфонила и тионила, и Ar выбран из группы, включающей фенил, 2-, 3- и 4-фторфенил, 2- и 3-хлорфенил, 2- и 3-цианофенил, 2- и 3-оксифенил, 2- и 3-метоксифенил, 2- и 3-метилфенил, 2,3- и 4-пиридил, 2- и 4-пиримидинил, 3- и 4-изотиазолил, 2- и 4-оксазолил, 2- и 4-тиазолил, 2- и 3-фурил и 2- и 3-тиенил;
Z выбран из водорода, циано, гало, гидрокси, (С1-C2-алкила и (C1-C2)-алкокси;
(В) Х является СN, Z является фенилсульфонилом;
R2 и R3 независимо друг от друга выбраны из группы, включающей (С1-C3)-алкил, замещенный от 0 до 2k+1 атомами фтора, где k является числом углеродных атомов в (С1-C3)-алкиле при условии, что R2 и R3 оба не являются метилом;
и фармацевтически приемлемые гидролизующиеся in vivo сложные эфиры упомянутого амида и
фармацевтически приемлемые соли упомянутых амидов и сложных эфиров.
Предпочтительный амид имеет формулу Id, в которой Х является ArY и где:
Ar, Y и Z выбраны из группы, включающей:
(i) Y является сульфонилом, Z является водородом и Ar выбран из группы, включающей:
фенил, замещенный 0-1 заместителем, выбранным из фенила, 2-, 3- и 4-фторфенила, 2- и 3-хлорфенила, 2- и 3-метоксифенила, 2- и 3-цианофенила, 2- и 3-оксифенила и 2- и 3-метилфенила;
шестичленные гетероарильные кольца, выбранные из 2-, 3- и 4-пиридина и 2-пиримидинила;
пятичленные гетероарильные кольца, выбранные из 2-тиенила и 2-тиазолила;
(ii) Y является сульфонилом, Ar является фенилом или 4-пиридилом и Z выбран из группы, включающей циано, фторо, окси, метокси и метил, и
(iii) Y является карбонилом, Z является водородом и Ar выбран из группы, включающей фенил и 2-пиридил, и
R2 и R3 независимо друг от друга выбраны из группы, состоящей из:
(i) R2 является трифторметилом и R3 выбран из группы, включающей метил, этил и трифторметил, и
(ii) R2 является дифторметилом и R3 является дифторметилом, и
фармацевтически приемлемые гидролизующиеся in vivo сложные эфиры упомянутого амида, и
фармацевтически приемлемые соли амида и сложных эфиров.
Где применимо, S-конфигурация обычно представляет собой предпочтительную стереохимию соединений согласно изобретению.
Особенно предпочтительные амиды включают следующие соединения:
N-(4-(4-пиридилсульфонил)-фенил)-3,3,3-трифтор-2-окси-2-метилпропанамид,
S-(-)-N-(4-(4-пиридилсуольфонил)-фенил)-3,3,3-трифтор-2-окси -2-метилпропанамид,
N-(4-(фенилкарбонил)-фенил)-3,3,3-трифтор-2-окси-2-метил-пропанамид,
S-(-)-N-(4-фенилкарбонил)-фенил)-3,3,3-трифтор-2-окси-2-метилпропанамид,
N-(4-(4-пиридилсульфонил)-фенил)-3,3-дифтор-2-окси-2-дифторметилпропанамид,
N-(4-(фенилкарбонил)-фенил)-3,3,3-трифтор-2-окси -2-трифторметилметилпропанамид,
N-(4-(4пиридилсульфонил)-фенил)-3,3,3-трифтор-2-окси -2-трифторметилпропанамид и
N-(3-окси-4-(4-пиридилсульфонил)-фенил)-3,3,3-трифтор-2-окси -2-метилпропанамид.
Перечисленные выше соединения предпочтительны благодаря их избирательности к мочевому пузырю не оказывают существенного воздействия на сердечно-сосудистую систему, как показывают измерения кровяного давления в тесте in vivo, прогнозирующем избирательность, которая упомянута в описании.
Амиды формулы I могут быть получены способами, которые включают процессы, известные в данной области химии, и получения структурных аналогов соединений. Такие процессы получения амида формулы I, определенного выше, представляют дальнейшие признаки изобретения и показаны на следующих процессах, в которых значения основных радикалов приведены выше, если не квалифицировано особо. Такой процесс может быть осуществлен, в общем, следующим образом:
(a) взаимодействием анилина формулы II c кислотой формулы III, где G является оксигруппой. Реакция может быть проведена в подходящем растворителе и в присутствии подходящего сочетающегося реактива. Сочетающиеся подходящие реагенты обычно известны в данной области как стандартные пептидные сочетающиеся реактивы, и как таковые могут быть использованы хлористый тионил (Моррис и др. J. Med. Chem. 34, 447 (1991), карбонилдиимидазол (СДI) и ди-циклогексилкарбодиимид, необязательно в присутствии катализатора, такого как диметиламинопиридин (ДМАР) или 4-пирролидинопиридин. Подходящие растворители включают диметилацетамид, дихлорметан, бензол, тетрагидрофуран и диметилформамид. Реакцию соединения можно проводить при (-40) (40)oC;
(b) cнятием защиты защищенного амида, имеющего формулу IV, где PG является подходящей защитной группой, такой как бензильная группа.
Примеры подходящих реагентов для использования при расщеплении эфирной части молекулы для получения оксигруппы включают (I) водород в присутствии катализатора палладия на угле, т.е. гидрогенолиз; (2) бромистый водород или иодистый водород; (3) иодистый триметилсилил и (4) алкилсульфиды или алкилфосфиды. Реакция может быть проведена в подходящем растворителе, таком как этанол, метанол, ацетонитрил или диметилсульфоксид при (-40) -(100)oC.
(с) в соединении формулы I, где X является замещенным или незамещенным фенилтионилом или фенилсульфонилом, окислением соответствующего замещенного или незамещенного фенилсульфида. Подходящие окислители включают перманганат калия, оксон, периодат натрия и перекись водорода. Реакция может быть проведена в подходящем растворителе, таком как диэтиловый эфир, метанол, этанол, вода, уксусная кислота и смеси двух или более из перечисленных растворителей. Реакция может быть проведена при (-40) (70)oC.
(d) взаимодействие амида формулы V с достаточно сильным основанием (т.е. например, диалкиламидом лития, таким как диизопропиламид лития) с получением дианиона амида с последующим взаимодействием дианиона, полученного при этом, с кислородом в присутствии восстановителя (например, такого как трифенилфосфин) с получением соответствующего соединения формулы I. Последовательность реакций может быть осуществлена при (-100) (-20)oC в подходящем растворителе, таком как тетрагидрофуран или диэтиловый эфир.
(е) в соединении формулы Id, где Х является замещенным или незамещенным фенилсульфонилом, взаимодействием соответствующего замещенного или незамещенного соединения формулы VI, где значение, соответствующее Х, является незамещенным или замещенным фенилсульфонилом, и Наl указывает на галогеновый заместитель (например, соответствующий хлорид) с соответствующим дианионом амида щелочного металла, имеющего формулу VII, где А является щелочным металлом, таким как натрий или литий. Реакция может быть проведена при (-40) - (100)oC и в подходящем растворителе, таком как диметилформамид, диметилсульфоксид или тетрагидрофуран;
(f) взаимодействием соединения (сложный алкиловый эфир) формулы VIII, где R4 является (C1-C4)-алкильной группой (например, метил, этил или пропил) с (C2-C3)-алкилгалогенидом магния (например, реактив Гриньяра). Реакцию, т. е. добавление реактива Гриньяра к сложному эфиру, можно проводить при (-100) (20)oC в подходящем растворителе, таком как тетрагидрофуран или диэтиловый эфир, могут быть использованы сложные эфиры высших алкилов, но они не дают особых преимуществ;
(g) если Х является замещенным или незамещенным бензоилом (в формуле I), взаимодействием соответствующего соединения формулы IXa с соответственно замещенным или незамещенным трифенилалюминием или трифенилоловом или окисью углерода в присутствии подходящего катализатора, такого как хлористый бис-(трифенилфосфин)-палладий (II). Реакция может быть проведена при (-20) - (100)oC в подходящем растворителе, таком как бензол, толуол, тетрагидрофуран или диэтиловый эфир;
(h) если Х является замещенным или незамещенным бензоилом, окислением соединения формулы IXb до соответствующего соединения формулы I, где Х является соответствующей замещенной или незамещенной частью бензоила, могут быть использованы окислители, такие как бром и дихромат пиридиния, и растворители, такие как, соответственно, метанол и дихлорметан.
Если невозможно приобрести на рынке, то некоторые из необходимых исходных материалов для проведения описанных выше процессов могут быть получены способами, выбранными среди стандартных методов органической химии, методов, которые являются аналогами синтеза известных структурно похожих соединений, или методов, аналогичных описанным выше процессам, или методами, описанными в примерах.
В последующем обсуждении Ar касается незамещенной или замещенной фенильной группы или гетероциклического радикала, как определено ранее.
В общем, соединения формул IV, V, VIII, IXa и IXb могут быть получены способом, аналогичным описанному в процессе (а) выше для получения амида формулы I, т.е. сочетанием соответствующего анилина с соответствующей кислотой. Таким образом, чтобы получить защищенный амид формулы IV, соответствующий анилин формулы II может быть соединен с кислотой формулы III, где группа, соответствующая G, является OPG. Защищенная кислота может быть получена традиционным способом, например, (i) этерификацией кислоты формулы III, где Q является оксигруппой, путем традиционного процесса этерификации, такого как реакция низшего спирта (например, метанола) в присутствии кислотного катализатора (например, серная кислота);
(ii) реакцией полученного таким образом сложного эфира с реагентом, который обеспечивает защитную группу PG, таким как хлористый бензоил (чтобы получить бензилзащитную группу) или любой из обычных известных и используемых для этих целей силилирующих реагентов (такой как хлористый 2-триметилсилилэтоксиметил, SEM, в присутствии подходящего основания, такого как гидроокись натрия или триэтиламин, необязательно в присутствии катализатора, такого как диметиламинопиридин), и (iii) расщеплением группы сложного эфира в мягких щелочных условиях (т.е. применяя основание, такое как карбонат калия) с получением желаемой защищенной кислоты.
В качестве дальнейшего примера соединение формулы IXa может быть получено взаимодействием кислоты формулы III, где G является оксигруппой, с анилином формулы II, где группа, соответствующая Х, является атомом иода и Е является СН. Следует иметь ввиду, что соединения, имеющие другие формулы, указанные выше, могут быть получены аналогичным образом, используя подходящие соответствующие исходные материалы.
Анилин формулы XI, где n=0, 1 или 2 (т.е. анилин формулы II, где Х является ArS, ArSO или ArSO2), может быть получен восстановлением соответствующего нитросоединения формулы XII подходящим восстановителем, как известно в данной области (A. Cowetin, Jlelv, Chim. Acta, 1046. 66, (1983) and H. Jilman et al. J. Amer. Chem. Soc. 09. 2053. (1947).
Подходящие восстановители включают дигидрат хлористого олова (II) в этаноле, и восстановление проводят при температуре от 20oС до температуры образования флегмы; железо в водно-этаноловой смеси и восстановление проводят при температуре от Цельсия до температуры обратного холодильника, и анилин может быть получен каталитической гидрогенизацией с использованием палладиевого или платинового катализатора, проводимой при 20-50oC.
Анилин формулы XI, в котором n=2, может быть также получен кислотным гидролизом (водная смесь хлористоводородной кислоты и этанола при температуре обратного холодильника) ацетанилида формулы XIII до получения соответствующего анилина.
Нитросоединение формулы XII, в котором n=1 или 2, может быть получено окислением соответствующего соединения формулы XII, где n=0 (т.е. соответствующего сульфида), получая при этом соответствующее соединение формулы XII, в котором n= 1 или 2. Подходящими реагентами для получения соединения, в котором n= 1, являются периодат натрия в подходящем растворителе, таком как метанол или диоксан, при 20-80oC; бром и карбонат калия в смеси воды и хлористого метилена при комнатной температуре и 30% перекись водорода в уксусной кислоте при комнатной температуре. Подходящими реагентами для получения соединения, в котором n=2, являются перманганат калия в смеси уксусная кислота вода при 70oC; оксон в водном метаноле при комнатной температуре и мета-хлорнадбензойная кислота в хлористом метилене при температуре от 0oC до температуры обратного холодильника.
Нитросоединение формулы XII, в котором n=0 или 2, может быть также получено взаимодействием соответствующей кислой соли щелочного металла формулы ArSOnAm, где Am является щелочным металлом, таким как натрий, литий или калий, с галогенидом формулы XIV, в котором Наl означает галоидный заместитель (такой, как атом хлора). Реакцию проводят в растворителях, таких как водный этанол, диметилформамид или диметилацетамид при 20-155oC.
Нитросоединение формулы XII, в котором n=0 или 2, может быть также получено взаимодействием соответствующего соединения формулы ArHal, где Hal является галогеном (например, 2-хлор-5-нитропиридин) с соответствующей солью формулы XY (n=0 или 2), где Am является щелочным металлом, таким как натрий, литий или калий. Реакцию проводят в растворителях, таких как смесь этанол-вода, диметилформамид или диметилацетамид при 20-155oC.
Анилин формулы XVI может быть получен взаимодействием соответствующей кислоты формулы ArCOOH или соответствующего ангидрида формулы ArCOO-O-COAr с анилином в присутствии полифосфорной кислоты (B. Staskum. J. Org. Chem. 29. 2856 (1964) and A. Denton et al. J. Chem. Soc. 4741 (1963).
Следует заметить, что большинство исходных материалов для проведения синтеза, как описано выше, имеются в продаже и/или широко освещены в научной литературе.
В случаях, когда соединения формулы I (или Id) достаточно основные или кислые, чтобы образовать стабильные соли кислоты или основания, введение соединения в форме соли может быть подходящим, и фармацевтически приемлемые соли могут быть получены традиционными методами, такими, как описанные далее. Примерами фармацевтически приемлемых солей являются кислотно-аддитивные соли, образованные с кислотами, которые образуют физиологически приемлемый анион, например, тозилат, метансульфонат, ацетат, тартрат, цитрат, сукцинат, бензоат, аскорбат, α-кетоглутарат и a-глицерофосфат. Подходящие неорганические соли также могут быть образованы, такие как сульфат, нитрат и гидрохлорид. Фармацевтически приемлемые соли могут быть получены, используя стандартные методы, широко известные в данной области. Например, взаимодействием достаточно основного соединения формулы I (или его сложного эфира) с подходящей кислотой, дающей физиологически приемлемый анион. Также возможно с большинством соединений согласно изобретению получить соответствующую соль щелочного металла (например, натрия, калия или лития) и щелочно-земельного металла (например, кальция) обработкой амида формулы I (и в некоторых случаях сложного эфира) одним эквивалентом гидроокиси щелочного металла или щелочно-земельного металла или алкоголятом (например, этилатом или метилатом) в водной среде с последующими традиционными методами очистки.
Гидролизующиеся in vivo сложные эфиры соединений согласно изобретению могут быть получены взаимодействием с фармацевтически приемлемой карбоновой кислотой или ее активированным производным. Например, сочетание может быть проведено обработкой исходного амида формулы I подходящим хлорангидридом (например, хлористым ацетилом, хлористым пропионилом или хлористым бензоилом) или ангидридом кислоты (например, уксусным ангидридом, пропионовым ангидридом или ангидридом бензойной кислоты) в присутствии подходящего основания, такого как триэтиламин. Следует принимать во внимание то, что другие подходящие карбоновые кислоты (включая их активированные производные) для образования in vivo гидролизующихся сложных эфиров известны в данной области и что они также включены в объем изобретения. Полезно также могут быть применены катализаторы, такие как 4-диметиламинопиридин.
При использовании для лечения недержания мочи соединение формулы I обычно вводят как подходящую фармацевтическую композицию, которая включает соединение формулы I, как определено ранее, вместе с фармацевтически приемлемым разбавителем или носителем, и композиция предназначена для выбранного конкретного пути введения.
Такие композиции являются дальнейшими признаками изобретения. Они могут быть получены с использованием традиционных методов и наполнителей, и связующих, и могут быть в различных дозированных формах. Например, они могут быть в форме таблеток, капсул, растворов или суспензий для перорального введения, суппозиториев для введения через прямую кишку, в форме стерильных растворов или суспензий для внутривенного, внутрипузырного (т.е. непосредственно в мочевой пузырь), подкожного или внутримышечного вливания или инъецирования, или в форме клейкого пластыря для чрезкожного введения.
Доза соединения формулы I, подлежащего введению, будет неизбежно изменяться в соответствии с принципами, широко известными в данной области, принимая во внимание путь введения, тяжесть заболевания, вес и возраст больного. В общем, соединение формулы I вводят теплокровным животным (таким, как человек) таким образом, чтобы достичь эффективной пероральной дозы, при этом обычно дневная доза составляет 50-500 мг. Для упомянутых ранее конкретных соединений предпочтительных благодаря своей селективности к мочевому пузырю эффективная пероральная доза может составлять от общей дневной дозы в 50 мг до дозы 200 мг. Никаких неблагоприятных эффектов не наблюдалось у лабораторных животных после введения соединений согласно изобретению в многократно увеличенных минимальных эффективных дозах в описанных ниже экспериментах на животных.
Следует принимать во внимание то, что соединение формулы I может быть введено совместно с другими терапевтическими или профилактическими средствами и/или медикаментами, которые совместимы с ним.
Действие соединений формулы I как релаксантов гладкой мышцы, полезных в качестве терапевтических средств для лечения недержания мочи, может быть показано с использованием подходяще оформленных тестов in vitro, таких как эксперимент, описанный ниже. Соединения согласно изобретению типично показывают ИК50 при 30 мкмоль или менее в эксперименте. ИК50 является широко известным термином и означает концентрацию испытываемого соединения, которая вызывает 50% уменьшение сокращения ткани мочевого пузыря in vitro, описанное в последующем тесте.
Самцов-альбиносов морских свинок линии Хартлей (весом 450-500 г) умерщвляли смещением шейных позвонков. Нижнюю полость живота вскрывали, и мочевой пузырь локализовали. Фиксированный мочевой пузырь очищали от окружающей соединительной и жировой ткани. Два нерва почечной лоханки на центральной поверхности мочевого пузыря срезали, затем тело мочевого пузыря удаляли надустьем мочеточников. Мочевой пузырь промывали в буферном растворе Krebs-Jlenseleit (состав, ммоль): NaCl 118,0; KCl 4,7; MgSO4 1,2; KH2PO4 1,2; CaCl2 2,5; NaHCO3 25,0 и D-глюкоза 11,1) и затем помещали на пропитанную буфером марлю в чашку Петри. Свод пузыря отрезали и удаляли.
Ножницами делали средневентральный продольный разрез и пузырь укладывали плоско на марлю. Отрезали полоски от края купола и края основания и удаляли. Оставшуюся укороченную срединную секцию разрезали на две широкие (горизонтальные) полоски приблизительно шириной 2,0 мм. Эти две полоски разрезали пополам в среднедорсальной части, получая четыре полоски аналогичных размеров. Каждая полоска содержала, таким образом, как дорсальную, так и вентральную части мочевого пузыря.
Каждую отдельную полоску привязывали одним концом непосредственно к стеклянному опорному стержню и к другому концу привязывали черный плетеный шелковый шовный материал длиной 4-0. Стеклянные стержни помещали в 20-миллиметровые тканевые ванны, и концы шовного материала присоединяли к динамометрическому электромеханическому датчику (Grass модель FТО3).
Ткани промывали в буферном растворе Krebs-Jlenseleit. Промывочный раствор нагревали до 37oC и аэрировали 5% СО2 и 95% О2 с энергичным барботированием. Раствор должен иметь значение pН, близкое к 7,4.
Датчики были присоединены к полиграфу (Jrass модель 7Е) и связаны с сигнальной процессорной системой получения, передачи и обработки данных (Biowindow Data Aoquisition Saftware) (выполненной на микрософт OS/2 с совместимым с IBM персональным компьютером).
Полиграф откалиброван на 5 мВт/см, и калибровку контролировали на линейность при нагрузка в 5 и 0,5 г.
Ткань инкубировали в буфере в течение 15 мин без предварительного нагружения, затем в течение 30 мин с приложенным нагружением. Предварительное приложенное нагружение составляло 2 г, которое ослабевало приблизительно до 1,0 г. Ткань промывали с 15-минутными интервалами, устанавливая нагружение в 2,0 г, как до начала промывки. После этого 45-минутного равновесного периода вводили первоначальную дозу в 15 ммоль хлористого калия (общая концентрация в ванне). Ткань промывали через 10 мин и промывали еще два раза при 15-минутных интервалах с нагружение в 2 г, устанавливаемым перед каждой промывкой.
Когда ткань расслаблялась до устойчивого состояния, после конечной промывки снова добавляли 15 ммоль KCl. По достижении тканью устойчивого состояния в системе получения данных Biowindow Data Aoquisition System появляются базовые данные. Это достигают усреднением данных за 5 мин, собранных при 32 Гц. После получения нулевого отсчета экспериментальные соединения дозируют кумулятивным образом в полулогарифмических единицах приращения. Контактное время для каждой дозы составляет 10 мин, из которых последние 5 мин являются периодом времени, когда получают данные, характеризующие реакцию ткани на дозу. Если 30 мкмоль испытываемого соединения не устраняют сдвига механической активности, то добавляют 30 мкмоль кромакалима, чтобы вызвать максимальную реакцию. Действие соединений выражено в процентах максимальной релаксации нагружения, обусловленной агонистом.
Типичными значениями ИК50 в описанном выше тесте являются 1,27±0,31 мкмоль для соединения по периметру 1 и 5,14±1,89 мкмоль для соединения по примеру 2.
Следует иметь ввиду, что эффективность соединений согласно изобретению может быть продемонстрирована стандартными анализами in vivo. Ниже следует описание такого стандартного теста, который используют для оценки испытываемых соединений на их способность и релаксации гладкой мышцы.
Самцов крыс линии Вистар. весивших 450-550 г, анестезировали 20 мг/кг нембутала внутрибрюшинно и 80 мг/кг кетамина внутрибрюшинно. В трахею вводили канюлю, чтобы предотвратить блокаду воздушного пути. Температуру тела поддерживали с помощью грелки-матраца. Артериальное кровяное давление и частоту сердечных сокращений измеряли датчиком давления, соединенным с полиэтиленом трубкой (РЕ 50), введенной в правую сонную артерию. В первую яремную вену вводили канюлю для подведения лекарств. Мочевой пузырь был обнажен рассечением по средней линии брюшной полости и освобожден от содержимого легким сдавлением рукой. Катетер (50 РЕ) вводили через верхушку мочевого пузыря примерно на 3-4 мм в его просвет и перевязывали шовным материалом (4-0 шели) для предотвращения истечения.
Катетер мочевого пузыря присоединяли к датчику давления для измерения давления мочевого пузыря. Затем мочевой пузырь помещали обратно в брюшную полость и разрез зашивали за исключением моста введения катетера в полость. Мочевой пузырь приводили в равновесное состояние приблизительно за 15 мин.
После равновесного периода крысам вливали физиологический раствор непосредственно в мочевой пузырь со скоростью 0,05 мл/мин в течение всего времени эксперимента. Давление мочевого пузыря регистрировали на мониторе для определения начала сокращений мочевого пузыря. После начала сокращений животному позволяли стабилизировать собственный ритм сокращений примерно за 30-45 мин до введения лекарств.
Испытываемые соединения вводили внутривенно, и прерывистая доза составляет 3 мг/кг. В этой модели эксперимента оценивали ссылочное лекарственное средство кромакалим (Smith-Kline-Brecham), Drugs 40(6), 785-791, 1990), введенное внутривенно в количестве 0,05-0,5 мг/кг.
В описанном выше эксперименте in vivo получена возможность оценки как для кровяного давления, так и цистометрической активности испытываемого соединения. Кровяное давление измеряют сразу же после инъекции лекарства и позднее через 5, 15 и 30 мин. Сокращения мочевого пузыря, проводящие к мочеиспусканию, вызваны медленной непрерывной инфузией солевого раствора непосредственно в мочевой пузырь. Среднее изменение (в секундах от контроля) в длительности интервала времени между сокращениями примерно за 20 мин получены для каждого соединения.
Типичные результаты примеров приведены в табл. 1.
МВР среднее артериальное давление крови. Давление показано в мм рт.ст. и отражает изменения от контроля.
Время, показанное в табл. 1, отражает немедленное действие и действия через 5, 15 и 30 мин после внутривенного введения соединения.
IC интервал между сокращениями. Изменение в интервале сокращений означает пиковую реакцию в секундах от контроля.
Далее следует описание теста in vivo, который является дополнительным к описанным выше тестам и может быть использован для того, чтобы убедиться, является ли испытываемое соединение активным и проявляет ли избирательность к мочевому пузырю без существенного влияния на сердечно-сосудистую систему при пероральном введении. В этом тесте особенно предпочтительные соединения, перечисленные ранее, показали активность и избирательное действие.
Самцов крыс линии Вистар (400-500 г) анастезировали 50 мг/кг нембутала внутрибрюшинно. У каждой крысы выбривали абдоминальную область и участки на шее спереди и сзади и на кожу наносили смесь повидон-иод. Для катетеризации сонной артерии обнажали левую сонную артерию через небольшой вентральный шейный разрез. Обнаженную область промывали 2%-ным раствором солянокислого лидокаина для релаксации сосуда. Катетер, заполненный 0,9%-солевым раствором, был введен приблизительно на 2,4 см в артерию, так что его конец находился в дуге аорты. Периферический конец катетера был введен наружу на заднюю часть шеи, заполнен гепарином (1000 ед./мл) и загерметизирован сваркой теплом. Для катетеризации пузыря катетеры вживляли по методу Jaksh TL, Drerant Pac, Brent CR.
Мочеиспускание у крыс. Хроническая модель для изучения функции мочевого пузыря и влияния анестезии (Am. J. Physiol, 251 (Requlatory Jntegrative Comp. Physiol. 20): R1177-R1185, 1986). Пузырь выводили через расселение по средней линии живота. Троакар пропускали через брюшную мышцу примерно на 1 см от верхнего конца разреза и затем продвигали подкожно, чтобы выступал через кожу на тыльной стороне шеи. Через троакар пропускали катетер, наполненный физиологическим раствором.
Маленькое отверстие в куполе мочевого пузыря прожигали термокаутером Acca.-Femp. Катетер помещали в мочевой пузырь и фиксировали лигатурой из шелка 4-0. Катетер промывали напором струи соляного раствора и наблюдали раскрытое состояние. Внешний конец катетера сваривали теплом, чтобы предотвратить истечение мочи. Мышцы живота и кожу сшивали. Оба катетера продевали через фиксатор (Jntech), который затем пришивали в подкожной мышце в точке экстериоризации (выхода на поверхность). Кожу сшивали над фиксатором. Животных выводили из состояния наркоза.
Чеpез 24-48 ч после операции каждую крысу помещали в обменную клетку и соединяли через фиксатор к эластичному предохранителю Jntech и шарнирной системе, чтобы защитить катетеры в клетке. Каротидный катетер был присоединен к датчику давления Gould P23XL для измерения кровяного давления. Катетер мочевого пузыря был присоединен к насосу для вливания физиологического раствора и к датчику давления посредством системы трубопроводов и 4-ходового запорного крана. Нагружаемые сверху весы со сборной кюветой помещали под клеткой для измерения выхода мочи.
Крыс взвешивали, ложно дозировали перорально (вводили дозировочную иглу, но жидкость не выталкивали) и начинали инфузию физиологического раствора через мочевой пузырь со скоростью 0,18 мл/мин и продолжали ее на протяжении всего эксперимента. Изменения кровяного давления, сердечного пульса, давления мочевого пузыря и выхода мочи регистрировали либо на полиграфе Jrassa или на регистрирующей системе Gold TA 4000.
Животным позволяли придти в равновесие до тех пор, пока пробы мочи станут обычными (приблизительно 45-90 мин). В это время регистрировали нулевое показание каждого параметра и крысам вводили перорально зондовое питание с соответствующей дозой соединения (в 75% РЕС 400 носителе из солевого раствора) в концентрациях так, чтобы объем составил 1 мл/кг веса тела. Влияние соединений на экспериментальные параметры прослеживали в течение 4 ч после введения. Кромакалим (Smithkline-Brecham) использовали как сравнительный стандарт (эталон).
Экспериментальные результаты для обоих параметров-интервала между сокращениями мочевого пузыря и также частоты сердечных сокращений у крыс выражали как среднее значение ± среднестатическая погрешность в процентах от нулевого уровня для каждого животного, служившего своим собственным контролем. Среднее артериальное давление выражено как среднее значение ± среднестатическая погрешность изменений в мм ртутного столба от базового отсчета. Типичные значения приведены в табл. 2 для указанных примеров.
Cоединения согласно изобретению являются активными в одном или более из описанных выше тестов. Со ссылкой на те (предпочтительные) соединения, которые были перечислены выше, как проявляющие селективность к мочевому пузырю, большинство соединений из этого перечня испытывали также in vivo на модели собаки, и все соединения, которые были испытаны, показали активность и селективность.
Изобретение будет далее иллюстрировано на следующих ниже, не являющихся ограничивающими примерах, в которых, если не утверждается иначе, то:
(i) температуры даны в градусах Цельсия (oC): операции проводили при комнатной температуре или при температуре окружающей среды, т.е. при 18-25oC;
(ii) выпаривание растворителя проводили с использованием роторного испарителя при пониженном давлении 600-4000 Па; 4,5-30 мм рт.ст. при температуре ванны до 60oC;
(iii) испарительную хроматографию проводили на силикагеле Merck Kiselgel (Art 9385) и колоночную хроматографию на Merck Kieselgel 60 (Art 7734); (эти материалы были получены от Е. Merck, Darmstadt, W, Jermany); тонкослойную хроматографию проводили на 0,25 мм пластинках силикагеля СНLF (Art 21521), полученных от Analtech, New-Jork, DE, USA.
(iv) в общем, течение реакций прослеживали тонкослойной хроматографией и время реакций приведено только для иллюстрации;
(v) точки плавления не корректировали, и (d) указывает на разложение; точки плавления, приведенные в описании, получены для материалов, приготовленных как описано; полиморфизм может привести к выделению материалов с различными точками плавления в некоторых препаратах;
(vi) все конечные продукты были достаточно чистыми по результатам тонкослойной хроматографии и имели удовлетворительные спектры ядерного магнитного резонанса (ЯМР) и данные элементного анализа;
(vii) выходы приведены только в целях иллюстрации;
(viii) пониженные давления приведены как абсолютные давления в паскалях (Па); другие давления даны как показания прибора в барах;
(ix) отношения растворителей дано по объему.
Пример 1.
N-(4-(2-фторфенилсульфонил)-фенил)-3,3,3-трифтор-2-гидрокси -2-метилпропанамид.
К перемешиваемому охлажденному до -20oC раствору 3,3,3-трифтор-2-гидрокси-2-метиловому эфиру пропионовой кислоты (1,42 г, 9,0 ммоль) в N,N-диметилформамиде (13 мл) быстро добавляли хлористый тионил (1,13 г, 9,5 ммоль), и смесь (осадок образовывался через несколько минут) перемешивали при (-15) (-5)oC 1 ч. Затем одной порцией добавляли 4-(2-фторфенилсульфонил)-бензамин (1,51 г, 6,0 ммоль) и смесь оставляли на ночь при перемешивании при комнатной температуре. Раствор выливали в воду, мутный раствор сливали с полученной смолы и фильтровали через тонкий слой целита. Слой целита промывали хлористым метиленом, и раствор добавляли и раствору смолы в хлористом метилене. Объединенный раствор хлористого метилена сушили (сульфат магния), фильтровали и растворитель удаляли в вакууме. Полученную смолу обрабатывали гексаном (100 мл) и достаточным количеством хлористого метилена (около 100 мл) для получения раствора. Затем хлористый метилен выпаривали в паровой ванне при атмосферном давлении до появления помутнения. Раствор охлаждали и соскребали шпателем до тех пор, пока не начнется рост кристаллов, возвращали в паровую ванну и концентрировали с завихрением до конечного объема 100 мл. После охлаждения твердое вещество отфильтровывали и получали указанный в названии примера пропанамид (1,92 г, 82%) в виде светло-коричневого твердого вещества, точка плавления 124-133oC.
Cпектр ЯМР на 1H (400 МГц, DMCO-d6): 1,59 (с, 3Н, СН3); 7,41 (т. 1Н, ароматический); 7,51 (т. 1Н, ароматический); 7,59 (с. 1Н, ОН); 7,77 (м. 1Н, ароматический); 7,85 (д. 2Н, J=8,7 Гц, ароматический); 7,98-8,06 (м. 3Н, ароматический), 10,48 (с. 1Н, NH).
Масс-спектр (Cl, метан): 392 (M+1).
Элементный анализ для C16H13F4NO4S
Вычислено, C 49,11; H 3,35; 3,58;
Найдено, С 49,28; Н 3,51; N 3,66.
Исходный 4-(2-фторфенилсульфонил)-бензоламин описан N (Sharghi and J. Lalesavi, J. Chem. Eng. Data. 8, 276-278, 1963).
Пример 2.
N-(4-(2-метилфенилсульфонил)-фенил)-3,3,3-трифтор-2-гидрокси -2-метилпропанамид.
К перемешиваемому, охлажденному до -15oC раствору 3,3,3-трифтор-2-гидрокси-2-метилового эфира пропановой кислоты (1,42 г, 9,0 ммоль) в N,N-диметилацетамиде (13 мл) быстро добавляли хлористый тионил (1,13 г, 9,5 ммоль) и смесь (осадок образовывался через несколько минут) перемешивали при (-20) (-10)oC 1 ч.
Затем одной порцией добавляли 4-(2-метилфенилсульфонил)-бензоламин (1,48 г, 6,0 ммоль), промывали 2 мл N,N-диметилацетамида и смесь оставляли на ночь с перемешиванием при комнатной температуре. Раствор выливали в воду, мутный раствор сливали с полученной смолы и фильтровали через слой целита.
Слой целита промывали хлористым метиленом, и раствор добавляли к раствору смолы в хлористом метилене. Объединенный раствор хлористого метилена сушили (сульфат магния), фильтровали, и растворитель удаляли в вакууме.
Полученную смолу растворяли в нескольких мл метанола и по каплям добавляли к 100 мл быстро перемешиваемой 3 н. хлористоводородной кислоты. Водную фазу сливали со смолы, смолу растворяли в хлористом метилене, сушили (сульфат магния), фильтровали, и растворитель удаляли в вакууме. Остаток растворяли в 125 мл хлористого метилена и нагревали в паровой бане, медленно добавляя 100 мл гексана, чтобы заменить хлористый метилен. По достижении объема 125 мл добавляли еще гексан (около 50 мл) до температуры помутнения. После охлаждения оставленной на ночь смеси полученное твердое вещество отфильтровывали для получения неочищенного продукта. Материал далее перемешивали с 300 мл 0,5 н. хлористоводородной кислоты в течение 45 мин. Водную фазу сливали, и оставшуюся смолу растворяли в хлористом метилене, сушили (сульфат магния), фильтровали, и растворитель удаляли в вакууме. Продукт растворяли в 100 мл хлористого метилена, добавляли 50 мл гексана, и раствор нагревали в паровой ванне до конечного объема 100 мл.
После охлаждения полученное твердое вещество отфильтровывали, сушили при 100-120oC и давлении 0,1 мм рт.ст. в течение 2,5 ч и получали целевое соединение пропанамид, указанный в названии примера, с выходом 1,78 г (77%) в виде светло-коричневого твердого вещества, точка плавления 126-128oC.
Спектр 1Н-ЯМР (300 МГц, DMCO-d6): 1,58 (с, 3Н, СН3), 2,39 (с. 3Н, арил СН3), 7,37-8,10 (м, 8Н, ароматический), 7,6 (широкий, с, 1Н, ОН), 10,4 (широкий синглет, 1Н, NH).
Масс-спектр (Cl, метан): 388 (М+1).
Элементный анализ для C17H16F3NO4S
Вычислено, С 52,71; Н 4,16; N 3,62;
Найдено, С 52,64; Н 4,16; N 3,59.
Исходный 4-(2-метилфенилсульфонил)-бензоламин описан H. Jilman and H. Smith Broadbent, J. Amer. Chem. Soc. 69, 2053, 1947.
Пример 3.
N-(4-(2-метоксифенилсульфонил)-фенил)-3,3,3-трифтор-2-гидрокси -2-метилпропанамид.
К перемешиваемому, охлажденному до -15oC раствору 3,3,3-трифтор-2-гидрокси-2-метилпропионовой кислоты (1,42 г, 9,0 ммоль) в N,N-диметилацетамиде (13 мл) быстро добавляли хлористый тионил (1,13 г, 9,5 ммоль), и смесь (осадок выпадал через несколько минут) перемешивали при (-15) (-5)oC 1 ч. Затем одной порцией добавляли 4-(2-метоксифенилсульфонил)-бензоламин (1,58 г, 6,0 ммоль) и смесь оставляли на ночь с перемешиванием при комнатной температуре. Раствор выливали в 300 мл 0,5 н. хлористоводородной кислоты, прозрачный надосадочный слой сливали, остаточную смолу растворяли в хлористом метилене, сушили (сульфат магния), фильтровали, и растворитель удаляли вакууме. Остаток растворяли в 100 мл хлористого метилена, фильтровали, обрабатывали 50 мл гексана и недолго нагревали в паровой бане до тех пор, пока не начнут образовываться кристаллы. Конечный объем доводили до 200 мл гексаном, смесь охлаждали 3 ч, кристаллы фильтровали и промывали гексаном. Твердое вещество растворяли в 700 мл нагретого с обратным холодильником хлористого метилена, и хлористый метилен выпаривали, при этом медленно добавляли 250 мл гексана. Смесь концентрировали до конечного объема 375 мл. После охлаждения твердое вещество отфильтровывали и сушили при 135-140oC и разрежении 0,1 мм рт.ст. в течение 40 ч и получали целевой пропанамид 0,1 СН2Cl2 (1,41 г, выход 57%) в виде белого твердого вещества, точка плавления 211-209oC.
Cпектр 1Н-ЯМР (300 МГц, DMCO-d6): 1,55 (с, 3Н, СН3), 3,72 (с. 3Н, СН3O), 5,73 (с. 0,2 Н, СН2Cl2), 7,11-7,17 (м. 2Н, ароматический), 7,53 (с. 1Н, ОН). 7,61-7,97 (м, 6Н, ароматический), 10,36 (с. 1Н, NH).
Масс-спектр (Cl, метан): 404 (М+1).
Элементный анализ для C17H16F3NO5S
Вычислено, C 49,87; Н 3,96; N 3,40;
Найдено, С 49,71; Н 3,96; N 3,35.
Исходный 4-(2-метоксифенилсульфонил)-бензоламин был получен следующим образом.
а) 4-(2-метоксифенилсульфонил)-бензоламин.
К перемешиваемой суспензии 2-метоксифенил-4-нитрофенил-сульфона (12,36 г, 4,2 ммоль) и 90 мл абсолютного этанола одной порцией добавляли дигидрат хлористого олова (II) (47,4 г, 21 ммоль). Смесь нагревали до 50oC, когда вызванная экзотермическая реакция приводила к сильному образованию флегмы раствора. Смесь перемешивали при комнатной температуре 30 мин, выливали в воду со льдом и сильно подщелачивали добавлением 350 мл 15% гидроокись натрия. Смесь экстрагировали хлористым метиленом (3 х 275 мл), экстракты сушили (сульфат магния), фильтровали, растворитель удаляли в вакууме и получали белое твердое вещество, которое перекристаллизовывали из смеси этилацетат-гексан. После охлаждения твердое вещество отфильтровывали и получали целевой бензоламин (5,38 г, 49%) в виде белого твердого вещества, точка плавления 206-208oC.
Спектр 1H-ЯМР (300 МГц, DMCO-d6): 3,75 (с. 3Н, ОСН3); 6,10 (с. 2Н, Н2); 6,56-6,61 (м. 2Н, ароматический); 7,07-7,13 (м. 2Н, ароматический); 7,49-7,61 (м, 3Н, ароматический); 7,90 (дд, 1Н, J=8,1 и 1,7 Гц, ароматический).
Масс-спектр: (Сl, метан): 264 (M+1);
Элементный анализ для C13H13NO3S.
Вычислено, С 59,30; Н 4,98; N 5,32;
Найдено, С 59,28; Н 5,04; N 5,20.
в) 2-метоксифенил-4-нитрофенилсульфон.
К перемешиваемому раствору 2-метоксифенил-4-нитрофенилсульфида (13,73 г, 5,25 ммоль) и уксусной кислоты (800 мл) быстро добавляли раствор перманганата калия (9,97 г, 6,3 ммоль) в воде (350 мл). После перемешивания 45 мин смесь выливали в воду (2,0 л), осветляли добавлением сульфида натрия и твердое вещество отфильтровывали, сушили несколько часов при 40oC и вакууме 0,1 тор и перекристаллизовывали три раза из абсолютного этанола (300 мл). Выход целевого сульфона составил 12,46 г, 81% в виде белых пластинок, точка плавления 140-142oC.
Спектр 1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3): 3,79 (c. 3H, OCH3), 6,94 (д, 1Н, J=8,4 Гц, ароматический), 7,16 (т, J=7,6 Гц, 1Н, ароматический), 7,58-7,64 (м. 1Н, ароматический), 8,13-8,19 (м. 3Н, ароматический), 8,31-8,35 (м. 2Н, ароматический).
Масс-спектр (Сl, метан): 294 (М+1).
Элементный анализ для C13H11NO5S.
Вычислено, С 53,24; Н 3,78; N 4,78;
Найдено, С 53,23; Н 3,79; N 4,79.
с) 2-метоксифенил-4-нитрофенилсульфид.
Раствор 4-хлорнитробензола (11,23 г, 7,13 ммоль) в N,N-диметилформамиде (75 мл) добавляли к калиевой соли 2-метоксифенола (приготовленной добавлением 2-метокситиофенола (10,0 г, 7,13 ммоль) к раствору гидроокиси калия (4,0 г, 7,13 ммоль) в метаноле с последующим удалением метанола в вакууме и промывкой дополнительными 15 мл N,N-диметилформамида. После перемешивания при комнатной температуре оставленную на ночь смесь выливали в воду со льдом, перемешивали 1 ч, фильтровали, собранное твердое вещество промывали водой и сушили, оставляя на ночь, при 40oC и вакууме 1 мм Н. Бледно-желтое твердое вещество перекристаллизовывали из 85% этанола (150 мл), затем из гексана (700 мл) и получали целевой сульфид (13,8 г, 74%) в виде бледно-желтых иголок, точка плавления 90-92oC.
Спектр 1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3): 3,82 (с. 3Н, ОСН3), 7,01-7,06 (м. 2Н, ароматический), 7,10-7,15 (м. 2Н, ароматический), 7,25-7,55 (м. 2Н, ароматический), 8,02-8,07 (м. 2Н, ароматический).
Масс-спектр (Cl, метан): 262 (М+1).
Элементный анализ для C13H11NO3S.
Вычислено, С 59,76; Н 4,24; N 5,36;
Найдено, С 59,95; Н 4,25; N 4,73.
Пример 4.
N-(4-фенилсульфонил-3-цианофенил)-3,3,3-трифтор-2-гидрокси-2-метилпропанамид.
К перемешиваемому раствору 1,91 г (5,2 ммоль) N-(4-фенилтио-3-цианофенил)-3,3,3-трифтор-2-гидрокси-2-метилпропанамида и 150 мл ледяной уксусной кислоты добавляли раствор 0,99 г (6,3 ммоль) перманганата калия и 100 мл воды одной порцией. Смесь перемешивали при комнатной температуре 45 мин, выливали в 400 мл воды, осветляли небольшим количеством твердого бисульфата натрия и экстрагировали тремя порциями хлороформа по 250 мл. Экстракты сушили (сульфат магния), фильтровали, растворитель удаляли и получали масло, которое хроматографировали на 300 г силикагеля, используя этиловый эфир (0, 10, 15 и 20%) в хлористом метилене в качестве градиентной подвижной фазы. Далее материал перекристаллизовывали из гексана, содержащего небольшое количество этилацетата, и получали 1,57 г (75%) целевого пропанамида в виде белого твердого вещества, точка плавления 163-165oC.
Спектр 1H-ЯМР (300 МГц, DMCO-d6): 1,59 (с. 3Н, СН3), 7,66-7,77 (м. 4Н, ароматический, ОН), 7,99 (д. 2Н, J=7,3 Гц, ароматический), 8,32 (д, 1Н, J= 8,6 Гц, ароматический), 8,40-8,43 (м. 2Н, ароматический), 10,77 (с. 1Н, NH).
Масс-спектр (Cl, метан): 399 (М+1).
Элементный анализ для C17H13F3N2O4S.
Вычислено, С 51,26; Н 3,29; N 7,03;
Найдено, С 51,28; Н 3,31; N 7,01.
Исходный N-(4-фенилтио-3-цианофенил)-3,3,3-трифтор-2-окси-2-метилпропанамид получали следующим образом.
а) N-(4-фенилтио-3-цианофенил)-3,3,3-трифтор-2-гидрокси-2-метилпропанамид.
К перемешиваемому, охлажденному до -20oC раствору 3,3,3-трифтор-2-окси-2-метилпропионовой кислоты (2,16 г, 13,7 ммоль) в N,N-диметилацетамиде (20 мл) быстро добавляли хлористый тионил (1,73 г, 14,5 ммоль), и смесь (осадок образовывался через несколько минут) перемешивали при (-20) (-10)oC 1 ч (4-амино-2-цианофенил)-фенил-сульфид (2,08 г, 9,2 ммоль), добавляли затем одной порцией и смесь оставляли на ночь при комнатной температуре с помешиванием. Раствор выливали в 500 мл воды и экстрагировали двумя порциями по 100 мл этилового эфира. Полученное после удаления этилового эфира масло хроматографировали на 325 г силикагеля, используя градиент этилового эфира (0, 5, 10 и 20% в хлористом метилене). Подходящие фракции объединяли, растворитель удаляли в вакууме, остаток оставляли на ночь при нагревании до температуры 60oC и вакууме 0,1 мм рт.ст. и получали 5,35 г (93%) N-(4-фенилтио-3-циано-фенил)-3,3,3-трифтор-2-гидрокси-2-метилпропанамида, точка плавления 124-126oC.
Спектр 1H-ЯМР (300 МГц, DMCO-d6): 1,59 (с. 3Н, СН3), 7,32-7,47 (м. 6Н, ароматический), 7,59 (с. 1Н, ОН), 8,07 (дд. 1Н, 8,8 и 2,3 Гц, ароматический), 8,33 (д. 1Н, J=2,3 Гц, ароматический), 10,48 (с. 1Н, NH).
Масс-спектр (Cl, метан): 367 (М+1).
b) 4-Амино-2-цианофенил-фенилсульфид.
К перемешиваемой суспензии 4-нитро-2-цианофенилсульфида (13,3 г, 5,19 ммоль) и 100 мл абсолютного этанола добавляли дигидрат хлористого олова (II) (58,6 г, 26 ммоль) одной порцией. Смесь нагревали до 60oC, когда экзотермическая реакция вызывала сильное образование флегмы раствора. Смесь перемешивали при комнатной температуре 30 мин, выливали в воду со льдом и сильно подщелачивали добавлением 350 мл 15% гидроокиси натрия. Смесь экстрагировали хлористым метиленом (4 раза по 275 мл), экстракты сушили (сульфат магния), фильтровали, растворитель удаляли в вакууме и получали масло, которое хроматографировали на 300 г силикагеля, используя градиент хлористого метилена (20, 40, 60, 80 и 100%) в гексане. Нужные фракции собирали, растворитель удаляли и получали 4-амино-2-цианофенилфенилсульфид (10,62 г, 91%) в виде бледно-желтого твердого вещества, точка плавления 73-75oC.
Спектр 1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3): 4,01 (с. 2Н, Н), 6,78 (дд. 1Н, J=8,5 и 2,6 Гц, ароматический), 6,95 (д, 1Н, J=2,6 Гц, ароматический), 7,28-7,29 (м. 5Н, ароматический). 7,34 (д, 1Н, J=8,5 Гц, ароматический).
Масс-спектр (Cl, CH4): 227 (М+1).
Элементный анализ для C13H10N2S.
Вычислено, С 69,00; Н 4,45; N 12,38;
Найдено, С 68,99; Н 4,59; N 12,27.
c) 4-нитро-2-цианофенилсульфид.
4-хлор-3-цианонитробензил (12,5 г, 6,84 ммоль) по частям добавляли к N, N-диметилформамидному (50 мл) раствору калиевой соли тиофенола (полученной добавлением тиофенола (7,1 мл, 6,9 ммоль) к раствору гидроокиси калия (3,84 г, 6,84 ммоль) в метаноле с последующим удалением метанола в вакууме. После перемешивания при 105oC в течение 2,5 ч смесь выливали в воду со льдом, фильтровали, собранное твердое вещество промывали водой, растворяли в 300 мл флегмы этанола (активированный уголь), фильтровали, обрабатывали 35 мл воды и замораживали. Полученное бледно-желтое твердое вещество весило 13,3 г (76% ), точка плавления 82-84oC.
Спектр 1H-ЯМР (250 МГц, CDCl3): 6,93 (д. 1Н, J= 9,0 Гц, ароматический), 7,51-7,62 (м. 5Н, ароматический), 8,12 (дд. 1Н, J=9,2 и 2,5 Гц, ароматический), 8,46 (д. 1Н, J=2,5 Гц, ароматический).
Масс-спектр (Cl, CH4): 257 (М+1).
Элементный анализ для C13H8N2O2S.
Вычислено, C 60,93; Н 3,15; N 10,93;
Найдено, С 60,87; Н 3,41; N 10,95.
Пример 5.
N-(4-фенилсульфонил)-фенил)-3,3,3-трифтор-2-гидрокси-2-метил-пропанамид.
К перемешиваемому, охлажденному до -20oC раствору 3,3,3-трифтор-2-гидрокси-2-метилпропионовой кислоты (3,96 г, 25 ммоль) в N,N-диметилацетамиде (36 мл) быстро добавляли хлористый тионил (3,10 г, 26 ммоль) и смесь (осадок выпадал через несколько минут) перемешивали при (-15) - (-5)oC 1 ч. Затем добавляли 4-(фенилсульфонил)-бензоламин (3,97 г, 17 ммоль) одной порцией и смесь оставляли на ночь с перемешиванием при комнатной температуре. Раствор выливали в воду, полученное твердое вещество отфильтровывали, промывали 3 н. хлористоводородной кислотой, затем водой и сушили при 65oC 2 ч. Твердое вещество растворяли в 300 мл флегмы хлористого метилена и нагревали при добавлении гексана для замещения выкипающего хлористого метилена. Когда было добавлено 250 мл гексана (выпадение осадка начиналось при добавлении 180 мл), смесь концентрировали до 250 мл и замораживали. Выход светло-коричневого твердого вещества составил 5,92 г (93%), точка плавления 164-166oC.
Спектр 1H-ЯМР (250 МГц, DMCO-d6): 1,59 (с. 3Н, СН3), 7,57-7,72 (м. 4Н, ОН, ароматический), 7,92-8,04 (м. 6Н, ароматический), 10,43 (с. 1Н, NH).
Элементный анализ для C16H14F3NO4S.
Вычислено, С 51,47; Н 3,78; N 3,75;
Найдено, С 51,22; Н 3,83; N 3,72.
Пример 6.
N-(4-(4-пиридилсульфонил)-фенил)-3,3,3-трифтор-2-гидрокси-2-метилпропанамид.
К перемешиваемому, охлажденному до -20oC раствору 3,3,3-трифтор-2-гидрокси-2-метилпропионовой кислоты (4,28 г, 30,5 ммоль) в N,N-диметилацетамиде (30 мл) добавляли хлористый тионил (3,63 г, 30,5 ммоль), и смесь перемешивали при (-10) (-15)oC 1 ч. 4-(4-пиридилсульфонил)-бензоламин (4,77 г, 20,4 ммоль) добавляли одной порцией, и смесь оставляли на ночь с перемешиванием при комнатной температуре. Раствор выливали в воду, желтое твердое вещество отфильтровывали и очищали испарительной хроматографией (смесь этилацетат хлористый метилен в отношении 1:1 по объему). Выпаривали элюент и растиранием полученного твердого вещества с горячим хлористым метиленом получали целевой пропанамид (4,61 г, 60%) в виде не совсем белого твердого вещества, точка плавления 255-257oC.
Спектр 1H-ЯМР (300 МГц, DMCO-d6): 1,71 (с. 3Н, СН3), 7,71 (c. 1H, OH), 8,01 (д. 2Н, J=4,5 Гц, ароматический), 8,12 (д. 2Н, J=7,1 Гц, ароматический), 8,19 (д. 2Н, J=7,1 Гц, ароматический) 9,00 (д. 2Н, J=4,5 Гц, ароматический), 10 (с. 1Н, NH).
Масс-спектр (Cl, CH4): 375 (M+1).
Элементный анализ для C15H13F3N2O4S.
Вычислено, С 48,12; Н 3,51; N 7,48;
Найдено, С 48,02; Н 3,59; N 7,42.
Исходный 4-(4-пиридилсульфонил)-бензоламин описан.
Пример 7.
N-(4-(2-пиримидинилсульфонил)-фенил)-3,3,3-трифтор-2-гидрокси -2-метилпропанамид.
К перемешиваемому, охлажденному до -20oC раствору 3,3,3-трифтор-2-окси-2-метилпропановой кислоты (1,01 г, 6,4 ммоль) в N,N-диметилацетамиде (10 мл) добавляли хлористый тионил (0,76 г, 6,4 ммоль), и смесь перемешивали при (-10) (-15)oC 1 ч. Одной порцией к оранжевому раствору добавляли 4-(2-пиримидилсульфонил)-бензоламин (1,0 г, 4,2 ммоль), и смесь оставляли при комнатной температуре с перемешиванием на ночь. Коричневую смесь выливали в воду и экстрагировали этилацетатом (два раза по 50 мл). Объединенные органические части промывали водой, сушили (сульфат магния), фильтровали и после отгонки растворителя получали коричневое твердое вещество. Испарительная хроматография твердого вещества (элюированного 10% по объему этилацетатом в хлористом метилене) и выпаривание элюента давали целевой пропанамид (1,05 г, 66%) в виде белого твердого вещества, точка плавления 187-190oC.
Cпектр 1H-ЯМР (300 МГц, DMCO-d6): 1,60 (с. 3Н, СН3), 7,59 (c. 1H, OH), 7,79 (т. 1Н, J=4,9 Гц, ароматический), 7,96 (д. 2Н, J=8,9 Гц, ароматический), 8,06 (д, 2Н, J=8,9 Гц, ароматический), 9,02 (д. 2Н, J=4,8 Гц, ароматический), 10,49 (с. 1Н, NH).
Масс-спектр (Cl, CH4): 376 (М+1).
Элементный анализ для C14H12F3N3O4S.
Вычислено, С 44,80; Н 3,2; N 11,20;
Найдено, С 44,86; Н 3,36; N 11,06.
4-(2-пиримидилсульфонил)-бензоламин описан.
Пример 8. N-(5-(2-фенилсульфонилпиридил))-3,3,3-трифтор-2-гидрокси-2-метилпропа- намид.
К перемешиваемому раствору N-(5-(2-фенилтиопиридил)-3,3,3-трифтор-2-гидрокси-2-метилпропанамида (1,50 г, 4,4 ммоль) в ледяной уксусной кислоте (125 мл) добавляли раствор перманганата калия (0,83 г, 5,3 ммоль) в дистиллированной воде (85 мл). Темно-коричневую смесь перемешивали при комнатной температуре 45 мин, затем обрабатывали твердым сульфитом натрия до исчезновения окрашивания. Смесь разбавляли водой и экстрагировали хлороформом (три раза по 250 мл). Объединенные органические части сушили (сульфат магния), фильтровали, растворитель отгоняли и получали целевой пропанамид в виде белого твердого вещества, точка плавления 175-177oC.
Спектр 1H-ЯМР (300 МГц, DMCO-d6): 1,59 (с. 3Н, СН3), 7,65 (м, 4Н, ОН, ароматический), 7,95 (д. 2Н, J=7,5 Гц, ароматический), 8,22 (д. 1Н, J=8,7 Гц, ароматический), 8,54 (дд. 1Н, J=8,7 и 2,4 Гц, ароматический), 9,00 (д. 1Н, ароматический), 10,73 (с. 1Н, NH).
Масс-спектр (Cl, CH4): 375 (М+1).
Элементный анализ для C15H13F3N2O4S.
Вычислено, С 48,12; Н 3,51; N 7,48;
Найдено, С 47,96; H 3,62; N 7,43.
Исходный N-(5-(2-фенилтиопиридил))-3,3,3-трифтор-2-гидрокси-2-метилпропанамид был получен следующим образом:
N-(5-(2-фенилтиопиридил))-3,3,3-трифтор-2-гидрокси-2-метилпропанамид
К перемешиваемому, охлажденному до -20oC раствору 3,3,3-трифтор-2-гидрокси-2-метилпропионовой кислоты (0,59 г, 3,7 ммоль) в N,N-диметилацетамиде (10 мл) добавляли хлористый тионил (0,44 г, 3,7 ммоль), и смесь перемешивали при (-10) (-15)oC 1 ч. Одной порцией к оранжевому раствору добавляли 5-амино-2-фенилтиопиридин (0,50 г, 2,5 ммоль), и смесь оставляли с помешиванием при комнатной температуре на ночь. Коричневую смесь выливали в воду, и водный раствор экстрагировали этилацетатом (два раза по 50 мл). Объединенные органические экстракты промывали водой, сушили (сульфат магния). Фильтровали, растворитель отгоняли и получали желтое масло.
Испарительной хроматографией масла (элюировали 10% по объему этилацетатом в хлористом метилене) и выпариванием элюента получали целевой пропанамид (0,59 г, 69%) в вид белого твердого вещества, точка плавления 147-150oC.
Спектр 1H-ЯМР (300 МГц, DMCO-d6): 1,57 (с. 3Н, СН3), 7,04 (д. 1Н, J=8,7 Гц, ароматический), 7,47 (м. 5Н, ОН, ароматический), 8,05 (дд. 1Н, J=7 и 2,6 Гц, ароматический), 8,77 (д. 1Н, J=2,4 Гц, ароматический), 10,30 (с. 1Н, NH).
Масс-спектр (Cl, CH4): 343 (М+1).
Элементный анализ для C15H13F3N2O2S.
Вычислено, С 52,63; Н 3,83; N 8,18;
Найдено, С 52,25; Н 3,86; N 8,13.
5-амино-2-фенилтиопиридин описан H.C. Winter and F.E. Reinhart, J. Amer. Chem. Soc. 62, 3508 (1940).
Пример 9.
N-(4-(4-фторфенилкарбонил)-фенил)-3,3,3-трифтор-2-гидрокси-2-метилпропанамид.
К перемешиваемому, охлажденному до -20oC раствору 3,3,3-трифтор-2-гидрокси-2-метилпропионовой кислоты (1,58 г, 10 ммоль) в N,N-диметилацетамиде (15 мл) добавляли хлористый тионил (1,25 г, 10,5 ммоль), и смесь перемешивали при (-20) (-5)oC 1 ч Одной порцией добавляли 4-амино-4'-фторбензофенон (1,44 г, 6,7 ммоль), и реакционную смесь оставляли на ночь при комнатной температуре и перемешивали. Реакционную смесь выливали в воду, мутный раствор сливали со смолы и фильтровали через тонкий слой целита. Целит промывали хлористым метиленом, и раствор добавляли в раствор смолы в хлористом метилене. Объединенный раствор хлористого метилена сушили (сульфат магния), фильтровали, и растворитель удаляли и получали масло. Масло обрабатывали 50 мл гексана и достаточным количеством хлористого метилена, чтобы растворить масло. Объем раствора медленно снижали в паровой ванне, раствор охлаждали и соскребали шпателем до образования кристаллов. Объем снижали далее в паровой бане, смесь замораживали в течение нескольких часов, и полученное твердое вещество отфильтровывали. 1,60 г неочищенного продукта очищали далее хроматографией на 80 г силикагеля, используя этиловый эфир в качестве элюента. Растворитель отгоняли из первых 150 мл элюента, остаточное масло растворяли в 15 мл хлористого метилена и добавляли 250 мл гексана при быстром перемешивании. Полученное твердое вещество собирали, сушили и получали целевой пропанамид (0,22 г, 58%) в виде бледно-желтого твердого вещества, точка плавления 131-133oC.
Cпектр 1H-ЯМР (250 МГц, CDCl3): 1,77 (с. 3Н, CH3); 4,09 (с. 1Н, ОН), 7,14-7,28 (м. 2Н, ароматический), 7,69-7,85 (м. 6Н, ароматический), 8,68 (с. 1Н, NH).
Масс-спектр (Cl, CH3): 356 (M+1).
Элементный анализ для C17H13F3NO3S.
Вычислено, С 57,47; Н 3,69; N 3,94;
Найдено, С 57,30; Н 3,65; N 3,90.
Исходный 4-амино-4-фторбензофенон описан.
Пример 10.
N-(4-(3-пиридилсульфонил)-фенил))-3,3,3-трифтор-2-гидрокси-2-метилпропанамид.
К перемешиваемому, охлажденному до -20oC раствору 3,3,3-трифтор-2-окси-2-метилпропионовой кислоты (0,76 г, 4,8 ммоль) в N,N-диметилацетамиде (10 мл) добавляли хлористый тионил (0,57 г, 4,8 ммоль), и смесь перемешивали при (-10) (-15)oC 1 ч. К оранжевому раствору добавляли одной порцией 4-(3-пиридилсульфонил)-бензоламин (0,75 г, 3,2 ммоль), и смесь оставляли на ночь при комнатной температуре с перемешиванием. Коричневый раствор выливали в воду и экстрагировали этилацетатом (два раза по 50 мл). Объединенные органические экстракты сушили (сульфат магния), фильтровали, растворитель отгоняли и получали коричневатое твердое вещество. Перекристаллизацией из смеси этилацетат-гексан получали целевое соединение - пропанамид, указанное в названии примера (0,89 г, 74%) в виде не совсем белого твердого вещества, точка плавления 207-209oC.
Спектр 1H-ЯМР (300 МГц, DMCO-d6): 1,57 (с. 3Н, СН3), 7,58 (с. 1Н, ОН), 7,65 (дд. 1Н, J=8,1 и 4,9 Гц, ароматический), 8,02 (д. 4Н, J=4,6 Гц, ароматический), 8,34 (дд. 1Н, J=8,3 и 1,9 Гц, ароматический), 8,85 (дд. 1Н, J=4,8 и 1,6 Гц, ароматический), 9,12 (д. 1Н, J=2,2 Гц, ароматический), 10,61 (с. 1Н, NH).
Масс-спектр (Cl, CH4): 375 (М+1).
Элементный анализ для C15H13F3N2O4S.
Вычислено, С 48,12; Н 3,51; N 7,48;
Найдено, С 48,11; Н 3,56; N 7,40.
Исходный 4-(3-пиридилсульфонил)-бензоламин был получен следующим образом.
а) 4-(3-пиридилсульфонил)-бензоламин.
Перемешиваемый раствор 4-нитрофенил-3-пиридилсульфона (1,60 г, 6,1 ммоль) и дигидрата хлористого олова (II) (6,83 г, 30,2 ммоль) в абсолютном этиловом спирте (20 мл) нагревали при температуре обратного холодильника в течение 45 мин. Реакционную смесь выливали в воду со льдом, водный раствор подщелачивали бикарбонатом натрия (pН 8-9) и экстрагировали этилацетатом (два раза по 200 мл). Органические экстракты объединяли, сушили (сульфат магния), фильтровали, растворитель отгоняли и получали целевой бензамин (1,10 г, 79%) в виде бледно-желтого твердого вещества, точка плавления 182-184oC.
Спектр 1H-ЯМР (300 МГц, DMCO-d6): 6,29 (широкий синглет, 2Н, NH2), 6,64 (д. 2Н, J=11,2 Гц, ароматический), 7,58 (м. 1Н, ароматический), 7,61 (д. 2Н, J= 11,1 Гц, ароматический), 8,21 (дд. 1Н, J=9,8 и 2,4 Гц, ароматический), 8,78 (дд. 1Н, J=9,9 и 1,4 Гц, ароматический), 9,01 (д. 1Н, J=2,4 Гц).
Масс-спектр (Сl, CH4): 235 (М+1).
Элементный анализ для C11H10N2O2S.
Вычислено, С 56,40; Н 4,30; N 11,96;
Найдено, С 56,64; Н 4,54; N 11,48.
Исходный 4-нитрофенил-3-пиридилсульфон описан в патенте США N 2761866.
Пример 11.
N-(4-(2-тиенилсульфонил)-фенил)-3,3,3-трифтор-2-гидрокси-2-метилпропанамид.
К перемешиваемому и охлажденному до -20oC раствору 3,3,3-трифтор-2-окси-2-метилпропановой кислоты (0,50 г, 3,1 ммоль) в N,N-диметилацетамиде (7 мл) добавляли хлористый тионил (0,37 г, 3,1 ммоль), и смесь перемешивали при (-10) (-15)oC 1 ч. Добавляли одной порцией 4-(2-тиенилсульфонил)-бензоламин (0,50 г, 2,1 ммоль) к оранжевому раствору, и смесь оставляли на ночь при комнатной температуре и перемешивании. Коричневый раствор выливали в воду, и водный раствор экстрагировали этилацетатом (два раза по 50 мл). Органические экстракты объединяли, сушили (сульфат магния), фильтровали, растворитель отгоняли и получали коричневатое твердое вещество. Испарительной хроматографией твердого вещества (элюированного 5% по объему этилацетатом в хлористом метилене) и выпариванием элюента получали целевое соединение пропанамида (0,61 г, 77% ) в виде не совсем белого твердого вещества, точка плавления 158-161oC.
Cпектр 1H-ЯМР (250 МГц, DMCO-d6): 1,57 (с. 3Н, СН3), 7,21 (дд, 1Н, J=4,9 и 4,0 Гц, ароматический), 7,56 (с. 1Н, ОН), 7,81 (дд, 1Н, J=3,8 и 1,5 Гц, ароматический), 8,00 (м. 5Н, ароматический), 10,43 (с. 1Н, NH).
Масс-спектр (Cl, CH4): 380 (М+1).
Элементный анализ для C14H12F3NO4S2.
Вычислено, С 48,12; Н 3,51; N 7,48;
Найдено, С 48,11; H 3,56; N 7,40.
4-(2-тиенилсульфонил)-бензоламин описан H. Burtor and W.A. Dawy, J. Chem. Soc. 527, (1948).
Пример 12. N-(4-(2-пиридилсульфонил)-фенил)-3,3,3-трифтор-2-гидрокси -2-метилпропанамид.
К перемешиваемому, охлажденному до -20oC раствору 3,3,3-трифтор-2-гидрокси-2-метилпропионовой кислоты (0,76 г, 4,8 ммоль) в N,N-диметилацетамиде (10 мл) добавляли хлористый тионил (0,57 г, 4,8 ммоль), и смесь перемешивали при (-10) (-15)oC 1 ч. К оранжевому раствору одной порцией добавляли 4-(2-пиридилсульфонил)-бензоламин (0,75 г, 3,2 ммоль), и смесь оставляли на ночь при перемешивании при комнатной температуре. Коричневый раствор выливали в воду, и водный раствор экстрагировали этилацетатом (два раза по 25 мл). Органические экстракты смешивали, сушили (сульфат магния), фильтровали, растворитель отгоняли и получали твердое вещество коричневого цвета. Перекристаллизацией из смеси этилацетат-гексан получали целевой пропанамид (0,95 г, 79% ) в виде не совсем белого твердого вещества, точка плавления 162-163oC.
Спектр 1H-ЯМР (250 МГц, DMCO-d6): 1,58 (с. 3Н, СН3), 7,59 (с. 1Н, ОН), 7,67 (м. 1Н, ароматический), 7,92 (д. 2Н, J=8,9 Гц, ароматический), 8,02 (д. 2Н, J= 8,9 Гц, ароматический), 8,15 (м. 2Н, ароматический), 8,67 (д. 1Н, J= 4,2 Гц, ароматический), 10,44 (с. 1Н, NH).
Масс-спектр (Cl, метан): 375 (М+1).
Элементный анализ для C15H13F3N2O4S.
Вычислено, С 48,31; Н 3,62; N 7,36;
Найдено, С 48,12; Н 3,51; N 7,48.
Исходный 4-(2-пиридилсульфонил)-бензоламин был получен следующим образом.
а) 4-(2-пиридилсульфонил)-бензоламин.
Перемешиваемый раствор 4-нитрофенил-2-пиридилсульфона (6,50 г, 24,6 ммоль) и дигидрата хлористого олова (II) (27,72 г, 123,0 ммоль) в абсолютном этаноле (200 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 25 мин. Реакционную смесь выливали в воду со льдом, водный раствор подщелачивали бикарбонатом натрия (pН 8-9) и экстрагировали этилацетатом (два раза по 400 мл). Органические экстракты смешивали, сушили (сульфат магния), фильтровали, растворитель отгоняли и получали целевой бензоламин (5,12 г, 89%) в виде белого твердого вещества, точка плавления 158-160oC.
Спектр 1H-ЯМР (300 МГц, DMCO-d6): 6,27 (широкий синглет, 2Н, NH2), 6,66 (дд. 2Н, J=8,7 Гц, ароматический), 7,61 (м. 3Н, ароматический), 8,00 (д. 2Н, J=4,9 Гц, ароматический) 8,68 (д. 1Н, J=4,9 Гц, ароматический).
Масс-спектр (Cl, метан): 235 (М+1).
Элементный анализ для C11H10N2O2S.
Вычислено, С 56,40; Н 4,30; N 11,96;
Найдено, C 56,38; H 4,43; N 11,91.
4-нитрофенил-2-пиридилсульфон описан J. C. Pappalardo and A. Scarlata, Farmaco Ed. Science, 33 (12), 945 (1978).
Пример 13.
N-((3-хлор-(4-фенилсульфонил)-фенил))-3,3,3-трифтор-2-гидрокси -2-метилпропанамид.
К перемешиваемому и охлажденному до -20oC раствору 3,3,3-трифтор-2-гидрокси-2-метилпропионовой кислоты (0,66 г, 4,2 ммоль) в N,N-диметилацетамиде (10 мл) добавляли хлористый тионил (0,50 г, 4,2 ммоль), и смесь перемешивали при (-10) (-15)oC 1 ч. К оранжевому раствору одной порцией добавляли 3-хлор-4-фенилсульфонилбензоламин (0,75 г, 2,8 ммоль), и смесь оставляли на ночь при помешивании при комнатной температуре. Коричневый раствор выливали в воду, и водный раствор экстрагировали этилацетатом (два раза по 50 мл). Органические фазы смешивали, промывали водой, сушили (сульфат магния), фильтровали, растворитель отгоняли и получали рыжеватую пену. Испарительной хроматографией твердого вещества (элюированного 10% по объему этилацетатом в хлористом метилене) и выпариванием элюента получали целевой пропанамид (1,07 г, 94% ) в виде не совсем белого твердого вещества, точка плавления 141-143oC.
Спектр 1H-ЯМР (250 МГц, DMCO-d6): 1,58 (с. 3Н, СН3), 7,68 (м. 4Н, ароматический, ОН), 7,89 (д. 1Н, J=8,5 Гц, ароматический), 8,11 (д. 2Н, J=8,2 Гц, ароматический), 8,26 (д. 2Н, J=8,4 Гц, ароматический), 10,60 (с. 1Н, NH).
Масс-спектр (Cl, CH4): 408 (М+1).
Элементный анализ для C16H13ClF3NO4S.
Вычислено, С 47,13; H 3,22; N 3,43;
Найдено, С 46,72; Н 3,32; N 3,34.
Исходный 3-хлор-4-фенилсульфонилбензоламин описан в патенте США N 3576872.
Пример 14.
N-(4-(2-хлорфенилсульфонил)-фенил-3,3,3-трифтор-2-гидрокси-2-метилпропанамид.
К перемешиваемому, охлажденному до -20oC раствору 3,3,3-трифтор-2-гидрокси-2-метилпропионовой кислоты (0,89 г, 5,6 ммоль) в N,N-диметилацетамиде (10 мл) добавляли хлористый тионил (0,67 г, 5,6 ммоль), и смесь перемешивали при (-10) (-15)oC 1 ч. К оранжевому раствору добавляли одной порцией 4-(2-хлорфенилсульфонил)-бензоламин (1,00 г, 3,7 ммоль), и смесь оставляли на ночь при комнатной температуре и перемешивании. Коричневый раствор выливали в воду, и водный раствор экстрагировали этилацетатом (два раза по 50 мл). Органические экстракты смешивали, сушили (сульфат магния), фильтровали, растворитель отгоняли и получали рыжеватое твердое вещество. Перекристаллизацией из смеси хлористый метиленгексан получали целевой пропанамид (1,43 г, 94% ) в виде не совсем белого твердого вещества, точка плавления 136-138oC.
Спектр 1H-ЯМР (250 МГц, DMCO-d6): 1,58 (с. 3Н, СН3), 7,57 (с. 1Н, ОН), 7,67 (м. 3Н, ароматический), 7,88 (д. 2Н, J=8,8 Гц, ароматический), 8,02 (д. 2Н, J= 8,8 Гц, ароматический), 8,26 (д. 1Н, J=6,6 Гц, ароматический), 10,46 (с. 1Н, NH).
Масс-спектр (Cl, метан): 408 (М+1).
Элементный анализ для C16H13ClF3NO4S.
Вычислено, С 47,13; Н 3,22; N 3,43;
Найдено, С 46,93; Н 3,17; N 3,40.
4-(2-хлорфенилсульфонил)-бензоламин описан H. Gilman and H. Smith Broatbend, J. Amer. Soc. 69, 2053 (1947).
Пример 15.
N-[4-(4-циано-3-фенилсульфонилфенил)] -3,3,3-трифтор-2-гидрокси -2-метилпропанамид.
К перемешиваемому раствору 1,50 г (4,1 ммоль) N-(4-циано-3-фенилтиофенил)-3,3,3-трифтор-2-гидрокси-2-метилпропанами- да и 120 мл ледяной уксусной кислоты добавляли раствор перманганата калия (0,78 г, 4,9 ммоль) и 78 мл воды одной порцией. Смесь перемешивали при комнатной температуре 45 мин, выливали в 300 мл воды, осветляли небольшим количеством твердого бисульфита натрия и экстрагировали три раза по 275 мл хлороформа. Экстракты сушили (сульфат магния), фильтровали, и растворитель удаляли, получая белое твердое вещество, которое перекристаллизовывали из смеси этилацетат-гексан, и после просушивания при 100oC и вакууме 0,1 мм рт. ст. получали 1,38 г (85%) целевого пропанамида в виде белого твердого вещества, точка плавления 185-187oC.
Спектр 1H-ЯМР (250 МГц, DMCO-d6): 1,62 (с. 3Н, СН3), 7,67-7,79 (м. 4Н, ароматический), 7,97-8,01 (м. 2Н, ароматический, ОН), 8,07 (д. 1Н, J=8,6 Гц, ароматический), 8,26 (дд. 1Н, J=8,5 и 2,0 Гц, ароматический), 8,90 (д. 1Н, J=2,1 Гц), 10,90 (с. 1Н, NH).
Масс-спектр (Cl, метан): 399 (М+1).
Элементный анализ для C17H13F3N2O4S.
Вычислено, C 51,26; Н 3,29; N 7,03;
Найдено, С 51,52; H 3,28; N 6,96.
Исходный N-(4-циано-3-фенилтиофенил)-3,3,3-трифтор-2-гидрокси-2-метилпропанамид получали следующим образом.
а) N-(4-циано-3-фенилтиофенил)-3,3,3-трифтор-2-гидрокси-2-метилпропанамид.
К перемешиваемому, охлажденному до -20oС раствору 3,3,3-трифтор-2-гидрокси-2-метилпропионовой кислоты (1,62 г, 10,2 ммоль) в N,N-диметилацетамиде (15 мл) быстро добавляли хлористый тионил (1,30 г, 10,9 ммоль), и смесь (осадок выпадал через несколько минут) перемешивали при (-20) (-5)oC 1 ч. Затем одной порцией добавляли 4-циано-3-фенилтиобензоламин (1,55 г, 6,85 ммоль) и смесь оставляли при комнатной температуре и перемешивании на ночь. Раствор выливали в воду, экстрагировали этиловым эфиром (два раза по 100 мл), эфирные экстракты сушили (сульфат магния), фильтровали, и растворитель удаляли в вакууме. Остаток хроматографировали на 315 г силикагеля, используя этиловый эфир (0, 10 и 20%) в хлористом метилене как градиентный растворитель. Нужные фракции смешивали, растворитель удаляли в вакууме, и остаток растворяли в 150 мл хлористого метилена в смеси с 100 мл гексана. Большую часть хлористого метилена отгоняли по мере того, как раствор соскабливали, чтобы вызвать рост кристаллов. После охлаждения твердое вещество собирали, сушили при 85oC и разрежении 0,1 мм рт.ст. и получали целевой пропанамид (2,38 г, 91%), точка плавления 111-113oC.
Спектр 1H-ЯМР (250 МГц, CDCl3): 1,67 (с. 3Н, СН3), 3,68 (с. 1Н, ОН), 7,27 (д. 1Н, J=1,9 Гц, ароматический), 7,40-7,51 (м. 5Н, ароматический), 7,59-7,69 (м. 2Н, ароматический), 8,51 (с. 1Н, NH).
Масс-спектр (Cl, метан): 367 (М+1).
Элементный анализ для C17H13F3N2O2S.
Вычислено, С 55,73; Н 3,58; N 7,65;
Найдено, С 55,27; Н 3,69; N 7,51.
b) 4-циано-3-фенилтиобензоламин.
3-хлор-4-цианобензоламин (20,0 г, 13,1 ммоль) добавляли к раствору калиевой соли тиофенола в N,N-диметилформамиде (115 мл), полученной добавлением тиофенола (13,5 мл, 13,1 ммоль) к раствору гидроокиси калия (7,35 г, 13,1 ммоль), в метаноле с последующим удалением метанола в вакууме и промывкой дополнительными 15 мл N,N-диметилформамида. После перемешивания при 140oC в течение 16 ч смесь выливали в воду, экстрагировали этилацетатом (три раза по 150 мл), растворитель удаляли в вакууме и получали красное масло. Масло хроматографировали на силикагеле, используя в качестве элюента хлористый метилен. Фракции, содержащие продукт (тонкослойная хроматография на силикагеле, 2% метанол-хлороформ), смешивали, растворитель удаляли, и материал повторно хроматографировали, используя в качестве элюента смесь хлористый метилен гексан в отношении 2:1. Нужные фракции объединяли, концентрировали до малого объема, обрабатывали гексаном, охлаждали (сухой лед) и соскабливали для образования кристаллов. Белое твердое вещество весило 8,29 г (30%), точка плавления 59-71oC.
Спектр 1H-ЯМР (250 МГц, CDCl3): 4,07 (с. 2Н, NH3); 6,29 (д. 1Н, J=2,2 Гц, ароматический), 6,46 (дд. 1Н, J=8,3 и 2,2 Гц, ароматический), 7,36-7,50 (м. 6Н, ароматический).
Масс-спектр (Cl, метан): 227 (М+1).
Элементный анализ для C13H10N2S.
Вычислено, С 69,00; Н 4,45; N 12,38;
Найдено, С 69,05; Н 4,59; N 12,39.
Пример 16.
N-(4-(2-тиазолилсульфонил)-фенил))-3,3,3-трифтор-2-гидрокси -2-метилпропанамид.
К перемешиваемому, охлажденному до -20oC раствору 3,3,3-трифтор-2-гидрокси-2-метилпропановой кислоты (1,12 г, 7,1 ммоль) в N,N-диметилацетамиде (10 мл) добавляли хлористый тионил (0,85 г, 7,1 ммоль), и смесь перемешивали при (-10) (15)oС 1 ч. Одной порцией добавляли 2-((4-аминофенил)-сульфонил)-тиазол (1,14 г, 4,7 ммоль), и реакционную смесь оставляли на ночь при комнатной температуре с перемешиванием.
Реакционную смесь выливали в воду, и полученное твердое вещество фильтровали, перекристаллизовывали из смеси хлористый метилен гексан и получали целевой пропанамид (1,13 г, 63% ) в виде белого твердого вещества, точка плавления 161-163oC.
Спектр 1H-ЯМР (300 МГц, DMCO-d6): 1,57 (с. 3Н, СН3), 7,58 (с. 1Н, ОН), 7,98 (д, 2Н, J=8,8 Гц, ароматический), 8,06 (д. 2Н, J=8,8 Гц, ароматический), 8,08 (д. 1Н, J= 3,3 Гц, ароматический), 8,25 (д. 1Н, J=3,2 Гц, ароматический), 10,51 (с. 1Н, NH).
Масс-спектр (Cl, метан): 381 (М+1).
Элементный анализ для C13H11F3N2O4S.
Вычислено, С 41,04; Н 2,92; N 7,37;
Найдено, С 40,96; Н 2,93; N 7,36.
Исходный 2-((4-аминофенил)-сульфонил)-тиазол получали следующим образом.
a) 2((4-аминофенил)-сульфонил)-тиазол.
Перемешиваемый раствор 2-((4-нитрофенил)-сульфонил)-тиазола (1,50 г, 5,6 ммоль) и дигидрата хлористого олова (II) (6,26 г, 27,7 ммоль) в абсолютном этаноле (25 мл) нагревали с обратным холодильником 1 ч. Реакционную смесь выливали в воду со льдом, и водный раствор подщелачивали 15% гидроокисью натрия и экстрагировали этилацетатом (два раза по 200 мл). Объединенные органические порции сушили (сульфат магния), фильтровали, и растворитель удаляли, получая твердое вещество, которое при растирании диэтиловым эфиром давало целевой тиазол (1,21 г, 89%) в виде бледно-желтого твердого вещества, точка плавления 148-150oC.
Спектр 1H-ЯМР (250 Гц, DMCO-d6): 6,44 (широкий синглет, 2Н, NH2), 6,66 (д. 2Н, J= 8,8 Гц, ароматический), 7,61 (д. 2Н, J=8,7 Гц, ароматический), 8,03 (д. 1Н, J=3,2 Гц, ароматический), 8,14 (д. 1Н, J=3,2 Гц, ароматический).
Масс-спектр (Cl, метан): 241 (М+1).
Элементный анализ для C9H8F2O2N2S<·>0,25H2O.
Вычислено, С 44,14; Н 3,30; N 11,44;
Найдено, С 44,37; Н 3,35; N 11,44.
b) 2-((4-нитрофенил)-сульфонил)-тиазол.
К перемешиваемому раствору 2-((4-нитрофенилтио)-тиазола (7,20 г, 30,2 ммоль) в ледяной уксусной кислоте (200 мл) добавляли раствор перманганата калия (5,73 г, 36,0 ммоль) в дистиллированной воде (90 мл). Темно-коричневую смесь перемешивали при комнатной температуре 2 ч, затем обрабатывали твердым бисульфатом натрия для разложения избыточного перманганата. Смесь разбавляли водой, фильтровали и получали коричневатое твердое вещество. Перекристаллизацией из абсолютного этанола получали целевой тиазол (1,63 г, 20%) в виде твердого вещества с кремовой окраской, точка плавления 159-163oC.
Спектр 1H-ЯМР (250 МГц, DMCO-d6): 6,66 (д. 2Н, J=8,6 Гц, ароматический), 7,61 (д. 2Н, J=8,7 Гц, ароматический), 8,03 (д. 1Н, J=3,2 Гц, ароматический), 8,14 (д. 1Н, J=3,2 Гц, ароматический).
Масс-спектр (Сl, метан): 271 (М+1).
Элементный анализ для C9H6N2O4S2.
Вычислено, С 40,00; H 2,24; N 10,37;
Найдено, С 39,94; H 2,27; N 10,37.
Исходный 2-4-нитрофенилтиотиазол описан M. Bosco, V. Liturri, Z. Troisi, Z. Foriani and P.E. Todesco, J. Chem. Soc. Perkin Trans, II, 508 (1974).
Пример 17.
N-(4-((5-тиазолилсульфонил)-фенил))-3,3,3-трифтор-2-гидрокси -2-метилпропанамид.
К перемешиваемому, охлажденному до -20oC раствору 3,3,3-трифтор-2-гидрокси-2-метилпропионовой кислоты (1,03 г, 6,5 ммоль) в N,N-диметилацетамиде (10 мл) добавляли хлористый тионил (0,77 г, 6,5 ммоль), и смесь перемешивали при (-10) (15)oC 1 ч. 5-((4-аминофенил)-сульфонил)-тиазол (1,04 г, 4,3 ммоль) добавляли одной порцией, и реакционную смесь оставляли на ночь при комнатной температуре и перемешивании. Реакционную смесь выливали в воду и фильтровали через слой целита. Целит промывали хлористым метиленом (два раза по 50 мл), и объединенные органические фазы сушили над сульфатом магния, фильтровали, растворитель выпаривали в вакууме и получали рыжеватое твердое вещество. Перекристаллизацией из смеси этилацетат гексан получали целевой продукт пропанамид (1,21 г, 74%) в виде белого твердого вещества, точка плавления 191-193oC.
Спектр 1Н-ЯМР (300 МГц, DMCO-d6): 1,58 (с. 3Н, СН3), 7,59 (с. 1Н, ОН), 7,99 (д. 2Н, J=7,5 Гц, ароматический), 8,06 (д. 2Н, J=7,5 Гц, ароматический), 8,57 (с. 1Н, ароматический), 9,47 (с, 1Н, ароматический), 10,49 (с. 1Н, NH).
Масс-спектр (Сl, метан); 381 (М+1).
Элементный анализ C13H11F3N2O4S2.
Вычислено, С 41,05; H 2,91; N 7,37;
Найдено, С 41,05; Н 2,93; N 7,37.
Исходный 5-((4-аминофенил)-сульфонил)-тиазол получали следующим образом.
а) 5-((4-аминофенил)-сульфонил)-тиазол.
Перемешиваемый раствор 5-((4-нитрофенил)-сульфонил)-тиазола (1,72 г, 6,4 ммоль) и дигидрата хлористого олова (II) (7,17 г, 31,8 ммоль) в абсолютном этиловом спирте (25 мл) нагревали с обратным холодильником 1 ч. Реакционную смесь выливали в воду, водный раствор подщелачивали твердым бикарбонатом натрия и экстрагировали этилацетатом (два раза по 200 мл). Объединенные органические части сушили (сульфат магния), фильтровали, растворитель удаляли и получали оранжевое твердое вещество. Испарительной хроматографией (элюируя 10% этилацетатом в хлористом метилене) и выпариванием растворителя получали целевой тиазол (1,20 г, 78%) в виде желтого твердого вещества, точка плавления 158-160oC.
Спектр 1H-ЯМР (250 МГц, DMCO-d6): 6,35 (широкий синглет, 2Н, NH2), 6,65 (д. 2Н, J= 8,9 Гц, ароматический), 7,61 (д. 2Н, J=8,7 Гц, ароматический), 8,89 (с. 1Н, ароматический), 9,38 (с. 1Н, ароматический).
Масс-спектр (Cl, метан): 241 (М+1).
Элементный анализ для C9H8N2O2S2.
Вычислено, С 44,99; Н 3,36; N 11,66;
Найдено, С 44,94; Н 3,38; N 11,68.
b) 5-((4-нитрофенил)-сульфонил)-тиазол.
К охлажденному до -5oC, перемешиваемому раствору 2-амино-5-((4-нитрофенил)-сульфонил)-тиазола (5,15 г, 18,1 ммоль) и 85%-ной фосфорной кислоте (200 мл) по каплям добавляли раствор нитрата натрия (1,56 г, 22,6 ммоль) в дистиллированной в воде (10 мл) с такой скоростью, чтобы поддержать внутреннюю температуру реакции в пределах от -5 до 5oC. Когда добавление заканчивалось, реакционную смесь перемешивали 1 ч при 0oC, затем по каплям обрабатывали 50% гипофосфорной кислотой (15 мл). После добавления ледяную ванну удаляли, реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре 3 ч, в течение которых наблюдалось умеренное вспенивание. Коричневый раствор разбавляли водой (общий объем составил 1,0 л), нейтрализовали 28% гидроокисью аммония и фильтровали. Испарительной хроматографией полученного коричневого твердого вещества (элюированного 5% по объему этилацетатом в хлористом метилене) получали целевой тиазол (1,72 г, 35%) в виде желтого твердого вещества, точка плавления 168-170oC.
Спектр 1H-ЯМР (250 МГц, DMCO-d6): 8,32 (д. 2Н, J=12,6 Гц, ароматический), 8,45 (д. 2Н, J=12,8 Гц, ароматический), 8,74 (с. 1Н, ароматический), 9,578 (с. 1Н, ароматический).
Масс-спектр (Сl, метан): 271 (М+1).
Элементный анализ для C9H6N2O4S2.
Вычислено, С 39,40; Н 2,24; N 10,34;
Найдено, С 39,68; H 2,33; N 10,22.
Исходный 2-амино-5-((4-нитрофенил)-сульфонил)-тиазол приобретали на рынке.
Пример 18.
N-((4-(2-пиразинилсульфонил)-фенил)-3,3,3-трифтор-2-гидрокси -2-метилпропанамид.
К перемешиваемому, охлажденному до -20oC раствору 3,3,3-трифтор-2-гидрокси-2-метилпропановой кислоты (1,01 г, 6,4 ммоль) в N,N-диметилацетамиде (10 мл) добавляли хлористый тионил (0,76 г, 6,4 ммоль), и смесь перемешивали при (-10) (-15)oC 1 ч. 4-аминофенилсульфонилпиридин (1,00 г, 4,2 ммоль) добавляли одной порцией, и реакционную смесь оставляли на ночь при комнатной температуре и перемешивании. Реакционную смесь выливали в воду, и твердое вещество собирали фильтрацией с подсосом. Испарительной хроматографией (элюирование 20% по объему этилацетатом в хлористом метилене) твердого вещества, испарением элюента и растиранием с диэтиловым эфиром получали целевой пропанамид (1,26 г, 81%) в виде не совсем белого твердого вещества, точка плавления 181-183oC.
Спектр 1H-ЯМР (250 МГц, DMCO-d6): 1,58 (c. 3H, CH3), 7,57 (с. 1Н, ОН), 7,98 (д. 2Н, J=8,9 Гц, ароматический), 8,06 (д. 2Н, J=9,0 Гц, ароматический), 8,81 (д. 1Н, J=2,2 Гц, ароматический), 8,97 (д. 1Н, J=2,2 Гц, ароматический), 9,39 (с. 1Н, ароматический), 10,48 (1Н, NH).
Масс-спектр (Cl, метан), 376: (М+1).
Элементный анализ для C14H12F3N3O4S.
Вычислено, С 44,80; Н 3,22; N 11,20;
Найдено, С 44,84; Н 3,29; N 11,11.
Исходный 4-аминофенилсульфонилпиридин получали следующим образом.
a) 4-аминофенилсульфонилпиразин.
Перемешиваемый раствор 4-нитрофенилсульфонилпиридина (2,50 г, 9,4 ммоль) и дигидрата хлористого олова (II) (10,62 г, 47,1 ммоль) в абсолютном этаноле (30 мл) нагревали с обратным холодильником 1 ч. Реакционную смесь выливали в воду со льдом, водный раствор подщелачивали твердым бикарбонатом натрия и экстрагировали этилацетатом (два раза по 200 мл). Объединенные органические экстракты сушили (сульфат магния), фильтровали, растворитель отгоняли и получали не совсем белое твердое вещество. Перекристаллизацией из абсолютного этанола получали целевой пиразин (1,90 г, 86) в виде белого твердого вещества, точка плавления 174-177oC.
Cпектр 1H-ЯМР (300 МГц, DMCO-d6): 6,37 (широкий синглет, 2Н, NH2), 6,65 (д. 2Н, J= 8,6 Гц, ароматический), 7,61 (д. 2Н, J=8,6 Гц, ароматический), 8,78 (д. 1Н, J=2,3 Гц, ароматический), 8,90 (д. 1Н, J=2,2 Гц, ароматический), 9,27 (с. 1Н, ароматический).
Масс-спектр (Cl, метан): 236 (М+1).
Элементный анализ для C10H9N3O2S.
Вычислено, С 51,05; Н 3,86; N 17,86;
Найдено, С 51,06; Н 3,94; N 17,76.
b) 4-нитрофенилсульфонилпиразин.
К перемешиваемому раствору 4-нитрофенилтиопиразина (3,0 г, 12,9 ммоль) в ледяной уксусной кислоте (150 мл) добавляли перманганат калия (2,44 г, 15,4 ммоль) в дистиллированной воде (90 мл). Темно-коричневую смесь перемешивали при комнатной температуре 30 мин, затем обрабатывали твердым сульфитом натрия для разложения избыточного перманганата. Смесь разбавляли водой, фильтровали и получали целевой пиразин (2,68 г, 78%) в виде не совсем белого твердого вещества, точка плавления 159-161oC.
Спектр 1H-ЯМР (250 МГц, DMCO-d6): 8,30 (д. 2Н, J=8,3 Гц, ароматический), 8,46 (д. 2Н, J=8,4 Гц, ароматический), 8,85 (д. 1Н, J=3,4 Гц, ароматический), 9,03 (д. 1Н, J=3,4 Гц, ароматический), 9,40 (с. 1Н, ароматический).
Масс-спектр (Cl, CH4): 266 (М+1).
Элементный анализ для C10H7N3O4S.
Вычислено, С 45,28; Н 2,66; N 15,84;
Найдено, C 45,26; H 2,64; N 15,95.
c) 4-нитрофенилтиопиразин.
Перемешиваемый раствор хлорпиразина (6,71 г, 58,6 ммоль) и 4-нитрофенилята калия (12,45 г, 64,4 ммоль) в диметилформамиде (40 мл) нагревали при 110oC 4 ч. Реакционную смесь выливали в воду со льдом, и выпавшее в осадок коричневое твердое вещество собирали фильтрацией. Перекристаллизацией из абсолютного этанола получали целевой пиразин (4,30 г, 30%) в виде желтого твердого вещества, точка плавления 88-90oC.
Спектр ЯМР на 1H (300 МГц, DMCO-d6): 7,77 (д. 2Н, J=6,7 Гц, ароматический), 8,24 (д. 2Н, J=6,6 Гц, ароматический), 8,57 (м. 2Н, ароматический), 8,72 (д. 1Н, J=1,2 Гц, ароматический).
Масс-спектр (СН, метан): 234 (М+1).
Элементный анализ для C10H7N3O2S.
Вычислено, С 51,50; Н 3,02; N 18,02;
Найдено, С 51,50; H 3,00; N 17,96;
Пример 19.
N-(4-(2-пиридилкарбонил)-фенил)-3,3,3-трифтор-2-гидрокси-2-метилпропанамид.
К перемешиваемому, охлажденному до -20oC раствору 3,3,3-трифтор-2-гидрокси-2-метилпропионовой кислоты (1,20 г, 7,6 ммоль) в N,N-диметилацетамиде (10 мл) добавляли хлористый тионил (0,90 г, 7,6 ммоль), и смесь перемешивали при (-10) (-15)oC 1 ч. Одной порцией добавляли 2-(4-аминобензоил)-пиридин (100 г, 5,00 ммоль), и реакционную смесь оставляли на ночь при перемешивании при комнатной температуре.
Реакционную смесь выливали в воду, и водный раствор экстрагировали этилацетатом (два раза по 50 мл). Объединенные органические фазы сушили (сульфат магния), фильтровали, растворитель удаляли в вакууме и получали коричневое масло. Испарительной хроматографией (элюирование 5% по объему этилацетатом в хлористом метилене) масла, выпариванием растворителя и растиранием с диэтиловым эфиром получали целевой пропанамид (1,07 г, 63%) в виде белого твердого вещества, точка плавления 151-154oC.
Спектр 1H-ЯМР (250 МГц, DMCO-d6): 1,58 (с. 3Н, СН3), 7,58 (с. 1Н, ОН), 7,98 (д. 2Н, J=8,9 Гц, ароматический), 8,06 (д. 2Н, J=9,0 Гц, ароматический), 8,81 (м, 2Н, ароматический), 8,97 (д. 1Н, J=2,2 Гц, ароматический), 9,39 (с. 1Н, ароматический), 10,48 (с. 1Н, 11Н).
Масс-спектр (Сl, метан): 339 (М+1).
Элементный анализ для C16H13F3N2O3S.
Вычислено, С 56,81; Н 3,87; N 8,28;
Найдено, С 56,50; H 3,91; N 8,21.
Исходный 2-(4-аминобензоил)-пиридин описан E. Kocnigs, H. Menscing and P. Kirsh. Ber. 59B. 1717 (1926).
Пример 20.
N-(4-(3-хлорфенилсульфонил)-фенил)-3,3,3-трифтор-2-гидрокси -2-метилпропанамид.
К перемешиваемому, охлажденному до -20oC раствору 3,3,3-трифтор-2-гидрокси-2-метилпропановой кислоты (0,22 г, 1,4 ммоль) в N,N-диметилацетамиде (10 мл) добавляли хлористый тионил (0,17 г, 1,4 ммоль), и смесь перемешивали при (-10) (-15)oC 1 ч. Одной порцией добавляли 4-амино-3-хлордифенилсульфон (0,75 г, 2,8 ммоль), и реакционную смесь оставляли на ночь при помешивании при комнатной температуре.
Реакционную смесь выливали в воду, и водный раствор фильтровали через слой целита. Целит экстрагировали хлористым метиленом (200 мл), который сушили (сульфат магния), фильтровали, растворитель удаляли и получали коричневатое твердое вещество. испарительной хроматографией твердого вещества (элюирование 5%-ным по объему этилацетатом в хлористом метилене) и выпариванием элюента получали целевой пропанамид (0,22 г, 58%) в виде белого твердого вещества, точка плавления 154-156oC.
Спектр 1H-ЯМР (250 МГц, DMCO-d6): 1,58 (с. 3Н, СН3), 7,57 (с. 1Н, ОН), 7,65 (т. 1Н, J=8,0 Гц, ароматический), 7,77 (д. 1Н, J=7,8 Гц, ароматический), 7,91 (д. 1Н, J=7,8 Гц, ароматический), 8,01 (5Н, ароматический), 10,60 (с. 1Н, NH).
Масс-спектр (Cl, метан): 408 (М+1).
Элементный анализ для C16H13ClF3NO4S.
Вычислено, C 47,13; H 3,22; N 3,43;
Найдено, С 46,81; Н 3,37; N 3,34.
Исходный 4-амино-3-хлордифенилсульфон имеется на рынке.
Пример 21.
N-(4-(3-метилфенилсульфонил)-фенил))-3,3,3-трифтор-2-гидрокси -2-метилпропанамид.
К перемешиваемому, охлажденному до -20oC раствору 3,3,3-трифтор-2-гидрокси-2-метилпропионовой кислоты (0,43 г, 2,7 ммоль) в N,N-диметилацетамиде (10 мл) добавляли хлористый тионил (0,32 г, 2,7 ммоль), и смесь перемешивали при (-10) (-15)oC 1 ч. Сразу добавляли 4-((3-метилфенил)-сульфонил)-бензамин (0,45 г, 1,8 ммоль), и реакционную смесь оставляли на ночь при помешивании при комнатной температуре. Смесь выливали в воду, и водный раствор фильтровали через слой целита. Целит промывали хлористым метиленом (100 мл), органический экстракт сушили (сульфат магния), фильтровали, растворитель удаляли в вакууме и получали рыжеватое твердое вещество, которое очищали испарительной хроматографией на колонке (элюент - 10%-ный по объему этилацетат в хлористом метилене). Выпариванием растворителя из нужных фракций и перекристаллизацией полученного твердого вещества из смеси хлористый метилен гексан получали целевой пропанамид (0,52 г, 74%) в виде белого твердого вещества, точка плавления 164-166oC.
Спектр 1H-ЯМР (300 МГц, DMCO-d6): 1,57 (с. 3Н, СН3), 2,38 (с. 3Н, СН3 арила), 7,49 (дд. 2Н, J=5,1 и 1,0 Гц, ароматический), 7,56 (с. 1Н, ОН), 7,73 (м. 2Н, ароматический), 7,91 (д. 2Н, J=8,9 Гц, ароматический), 8,00 (д. 2Н, J=8,9 Гц, ароматический) 10,42 (с. 1Н, NH).
Масс-спектр (Сl, метан): 388 (М+1).
Элементный анализ для C17H16F3NO4S.
Вычислено, С 52,71; Н 4,16; N 3,62;
Найдено, С 52,71; Н 4,28; N 3,54.
Исходный 4-((3-метилфенил)-сульфонил)-бензамин получали следующим образом.
a) 4-((Метилфенил)-сульфонил)-бензоламин.
Перемешиваемый раствор 3-метилфенил-4-нитрофенилсульфона (0,50 г, 1,8 ммоль) и дигидрата хлористого олова (II) (2,03 г, 9,0 ммоль) в абсолютном этаноле (5 мл) нагревали с обратным холодильником 1 ч. Реакционную смесь выливали в воду со льдом, водный раствор подщелачивали 15%-ной гидроокисью натрия и экстрагировали этилацетатом (два раза по 100 мл). Объединенные органические экстракты сушили (сульфат магния), фильтровали, растворитель удаляли в вакууме и получали не совсем твердое белое вещество. Перекристаллизацией из смеси абсолютный этанол гексан получали целевой бензол-амин (0,45 г, 100% ) в виде белого твердого вещества, точка плавления 183-185oC.
Спектр 1H-ЯМР (300 МГц, DMCO-d6): 2,36 (с. 3Н, СH3), 6,17 (с. 2Н, NH2), 6,61 (дд. 2Н, J=7,0 и 1,8 Гц, ароматический), 7,43 (д. 2Н, J=7,1 Гц, ароматический), 7,54 (2Н, J=8,7 Гц, ароматический), 7,63 (м. 2Н, ароматический).
Масс-спектр (Сl, метан); 248 (М+1).
Элементный анализ для C13H13NO2S.
Вычислено, С 63,14; Н 5,30; N 5,66;
Найдено, С 63,13; H 5,28; N 5,64.
Исходный 3-метилфенил-4-нитрофенилсульфон приобретали на рынке.
Пример 22.
N-((4-фенилкарбонил)-фенил)-3,3,3-трифтор-2-гидрокси-2-метилпропанамид.
К перемешиваемому, охлажденному до -20oC раствору 3,3,3-трифтор-2-гидрокси-2-метилпропионовой кислоты (10,54 г, 66 моль) в N-N-диметилацетамиде (100 мл) добавляли хлористый тионил (7,94 г, 66 ммоль), и смесь перемешивали при (-10) (-15)oC 1 ч. Одной порцией добавляли 4-амино-бензофенон (8,67 г, 44 ммоль), и реакционную смесь оставляли на ночь с перемешиванием при комнатной температуре.
Смесь выливали в воду, и белое твердое вещество, выпавшее в осадок, отфильтровывали из раствора, сушили на фильтрате 1 ч и перекристаллизовывали из смеси этилацетат гексан в отношении 1:2 по объему. Первый выход давал целевой пропанамид (9,51 г, 64% ) в виде белого твердого вещества, точка плавления 151-153oC. Второй выход получали фильтрованием охлажденного фильтрата за 72 ч и получали дополнительно 3,21 г (2%) белого твердого вещества, которое было идентично первому по точке плавления и спектральным свойствам.
Спектр 1H-ЯМР (300 МГц, DMCO-d6): 1,61 (с. 3Н, ароматический), 7,75 (д. 2Н, J= 8,5 Гц, ароматический), 7,8 (д. 2Н, J=8,5 Гц, ароматический), 10,35 (с. 1Н, Н).
Масс-спектр (Сl, метан): 388 (М+1).
Элементный анализ для C17H14F3NO3.
Вычислено, С 60,54; Н 4,23; N 4,15;
Найдено, C 60,33; Н 4,23; N 4,12.
Исходный 4-аминобензофенон приобретали на рынке.
Пример 23.
N-(4-((3-пиридилкарбонил)-фенил))-3,3,3-трифтор-2-гидрокси -2-метилпропанамид.
К перемешиваемому, охлажденному до -20oC раствору 3,3,3-трифтор-2-гидрокси-2-метилпропановой кислоты (0,63 г, 4,0 ммоль) в N,N-диметилацетамиде (7 мл) добавляли хлористый тионил (0,48 г, 4,0 ммоль), и смесь перемешивали при (-10) (-15)oC 1 ч. Одной порцией добавляли 3-(4-аминобензоил)-пиридин (0,66 г, 3,3 ммоль), и реакционную смесь оставляли на ночь с перемешиванием при комнатной температуре.
Смесь выливали в воду, и водный раствор экстрагировали этиловым эфиром (два раза по 100 мл). Объединенные органические экстракты сушили (сульфат магния), фильтровали, растворитель удаляли в вакууме и получали бледно-желтое твердое вещество. Перекристаллизацией из смеси абсолютный этанол гексан получали целевой пропанамид, указанный в названии примера (0,42 г, 37%), в виде белого твердого вещества, точка плавления 206-208oC.
Спектр 1H-ЯМР (300 МГц, DMCO-d6): 1,60 (с. 3Н, СН3), 7,57 (с. 1Н, ОН), 7,58-7,62 (м. 1Н, ароматический), 7,79 (дд. 2Н, J=7,0 и 1,7 Гц, ароматический), 7,98 (дд. 2Н, J=7,0 и 1,7 Гц, ароматический), 8,08-8,12 (м, 1Н, ароматический), 8,83 (дд. 1Н, J=4,8 и 1,7 Гц, ароматический), 8,87 (д. 1Н, J=1,7 Гц, ароматический), 10,38 (с. 1Н, NH).
Масс-спектр (Сl, метан): 339 (М+1).
Элементный анализ для C16H13F3N2O3.
Вычислено, С 56,81; Н 3,87; N 8,28;
Найдено, С 56,60; Н 3,88; N 8,23.
Исходный 3-(4-аминобензоил)пиридин получали следующим образом.
а) 3-(4-аминобензоил)-пиридин.
Перемешиваемый раствор 3-(4-нитробензоил)-пиридина (1,08 г, 4,7 ммоль) и дигидрата хлористого олова (II) (5,34 г, 23,7 ммоль) в абсолютном этаноле (50 мл) нагревали с обратным холодильником 1 ч. Реакционную смесь выливали в воду со льдом, водный раствор подщелачивали твердым бикарбонатом натрия и экстрагировали этилацетатом (два раза по 150 мл). Объединенные органические экстракты сушили (сульфат магния), фильтровали, растворитель удаляли в вакууме и получали желтое твердое вещество. Очисткой твердого вещества колоночной хроматографией (элюент этиловый эфир) и выпариванием элюента получали целевой пиридин (0,71 г, 76%) в виде желтого твердого вещества, точка плавления 103-105oC.
Cпектр 1H-ЯМР (300 МГц, DMCO-d6): 6,31 (с. 2Н, NH2), 6,64 (д. 2Н, J=8,6 Гц, ароматический), 7,52-7,58 (м. 3Н, ароматический), 7,97-8,01 (м. 1Н, ароматический), 8,74-8,77 (м. 2Н, ароматический).
Масс-спектр (Сl-метан): 199 (М+1).
Исходный 3-(4-нитробензоил)-пиридин описан.
Пример 24.
N-(4-(фенилсульфонил)-фенил)-1-гидрокси-циклопропил)карбоксамид.
Раствор 1-гидрокси-циклопропанкарбоновой кислоты (0,66 г, 6,44 ммоль) в сухом диметилацетамиде (10 мл) перемешивали в атмосфере азота при -15oC. Добавляли хлористый тионил (0,77 г, 6,44 ммоль), и полученную смесь оставляли при помешивании при -15oC на 1 ч. Затем добавляли 4-фенилсульфониланилин (1,0 г, 4,29 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при -15oC дополнительные 15 мин. Затем раствор нагревали до комнатной температуры, при которой оставляли на ночь с помешиванием. Реакционную смесь выливали на лед, экстрагировали 1 М хлористоводородной кислоты. После просушивания (сульфат магния) этилацетат удаляли выпариванием и получали темно-желтое вещество в твердом состоянии. Кристаллизацией этого материала из смеси этилацетат - гексан получали целевой третичный карбонил (0,82 г, 60%) в виде белого твердого вещества, точка плавления 214-216oC.
Спектр 1H-ЯМР (250 МГц, DMCO-d6): 0,98 (м. 2Н, 2СН2), 1,15 (м. 2Н, СН2), 6,63 (c. 1H, OH), 7,65 (м. 3Н, ArH), 7,95 (м. 6Н, ArH), 10,29 (с. 1Н, NH).
Масс-спектр (Cl, метан): 318 (М+1), 100.
Элементный анализ для C16H15NO4S.
Вычислено, С 60,55; Н 4,76; N 4,41;
Найдено, С 60,51; Н 4,77; N 4,40.
Пример 25.
N-(4-(фенилсульфонил)-фенил)-2-гидрокси-2-этилбутанамид.
Раствор 2-этил-2-гидрокси-масляной кислоты (1,14 г, 8,69 ммоль) в сухом диметилацетамиде перемешивали в атмосфере азота при -15oC. Добавляли хлористый тионил (1,03 г, 8,69 ммоль), и полученную смесь перемешивали при -15oC 1 ч. Затем добавляли 4-фенилсульфониланилин (1,34 г, 5,74 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при -15oC дальнейшие 15 мин.
Раствор нагревали до комнатной температуры и перемешивали 48 ч. Реакционную смесь выливали в лед, экстрагировали этилацетатом, подщелачивали до pН 12 и экстрагировали далее эфиром. Объединенные эфирные фракции сушили (сульфат магния), выпаривали и получали золотисто-окрашенное твердое вещество.
Испарительной хроматографией этого материала, элюированного из силикагелевой стационарной фазы хлористым метиленом, получали целевой третичный карбонил (0,16 г, 8%) в виде белого твердого вещества, точка плавления 116-119oC.
Cпектр 1H-ЯМР (260 МГц, DMCO-d6): 0,80 (т, 6Н, 2СН3), 1,54 (м. 2Н, СН2), 1,73 (м. 2Н, СН2), 5,37 (с. 1Н, ОН), 7,94 (м. 3Н, ArH), 7,94 (м. 6Н, ArH), 9,89 (с. 1Н, NH).
Масс-спектр (Cl, метан): (М+1, 100).
Элементный анализ для C18H21NO4S·0,25H2O.
Вычислено, С 61,43; Н 6,16; N 3,98;
Найдено, С 61,57; Н 6,02; N 4,09.
Пример 26.
N-(4-(фенилсульфонил)-фенил-2-гидрокси-2-метилбутанамид.
Раствор 2-гидрокси-2-метилмасляной кислоты (0,76 г, 6,4 ммоль) в сухом диметилацетамиде (15 мл) перемешивали в атмосфере азота при -10oC. Добавляли хлористый тионил (0,76 г, 6,4 ммоль), и полученную смесь перемешивали при -10oC 1 ч. Затем добавляли 4-фенилсульфониланилин (1,0 г, 4,29 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при -10oC еще 15 мин. Затем раствор нагревали до комнатной температуры, при которой его оставляли с перемешиванием на ночь. Полученную реакционную смесь выливали в воду, экстрагировали этилацетатом, и объединенные этилацетатные фракции промывали водой и рассолом. После просушивания (сульфат магния) этилацетат удаляли выпариванием. Кристаллизацией из смеси этилацетат гексан получали целевой третичный карбинол (0,89 г, 62,5%) в виде бесцветного твердого кристаллического вещества, точка плавления 163-165oC.
Спектр 1H-ЯМР (250 МГц, DMCO-d6): 0,82 (т. J=7 Гц, 3Н, СН3), 1,32 (с. 3Н, СН3), 1,56 (м. J=7 Гц, 1Н, СН2), 1,76 (м. J=7 Гц, 1Н, СН2), 5,65 (с. 1Н, ОН), 7,64 (м. 3Н, ArH), 7,91 (м. 4Н, ArH), 8,01 (д. J=11,1 Гц, 2Н, ArH), 9,98 (с. 1Н, NH).
Масс-спектр (Cl, CH4): 334 (М+1, 100).
Элементный анализ для C17H19NO4S.
Вычислено, С 61,24; Н 5,74; N 4,20;
Найдено, С 61,15; Н 5,60; N 4,52.
Пример 27.
N-(4-(фенилсульфонил)-фенил)-1-гидрокси-циклопентакарбоксамид.
Раствор 2-гидрокси-циклопентакарбоновой кислоты (0,76 г, 6,4 ммоль) в сухом диметилацетамиде (15 мл) перемешивали в атмосфере азота при -10oC. Добавляли хлористый тионил (0,76 г, 6,4 ммоль), и полученную смесь перемешивали при -10oC 1 ч. Затем добавляли 4-фенилсульфониланилин (1,0 г, 4,29 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при -10oC еще 15 мин.
Затем раствор нагревали до комнатной температуры и оставляли на ночь при перемешивании. Реакционную смесь выливали в воду, экстрагировали этилацетатом, и объединенные этилацетатные фракции промывали водой и рассолом. После просушивания (сульфат магния) этилацетат удаляли выпариванием. Кристаллизацией из смеси этилацетат гексан получали целевой третичный карбинол (0,70 г, 47%) в виде белого твердого вещества, точка плавления 214-216oC.
Спектр 1H-ЯМР (300 МГц, DMCO-d6): 1,73 (м. 6Н, СН2), 1,97 (м. 2Н, СН2), 5,67 (с. 1Н, ОН), 7,64 (м. 3Н, ArH), 7,94 (м. 6Н, ArH), 10,13 (с. 1Н, NH).
Масс-спектр (Сl, CH4): 346 (М+1, 100).
Элементный анализ для C18H19NO4S.
Вычислено, С 62,59; Н 5,54; N 4,06;
Найдено, С 62,67; Н 5,58; N 4,00.
Пример 28.
N-(4-(фенилсульфонил)-фенил)-3-фтор-2-гидрокси-2-метил-пропанамин.
Раствор 2-гидрокси-2-фторметилпропионовой кислоты (0,78 г, 6,4 ммоль) в сухом диметилацетамиде (15 мл) перемешивали в атмосфере азота при -10oC. Добавляли хлористый тионил (0,76 г, 6,4 ммоль), и полученную смесь перемешивали при -10oC 1 ч. Затем добавляли 4-фенилсульфониланилин (1,0 г, 4,29 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при -10oC дальнейшие 15 мин. Затем раствор нагревали до комнатной температуры и в этих условиях оставляли на ночь при помешивании. Реакционную смесь выливали в воду, экстрагировали этилацетатом, и объединенные этилацетатные фракции промывали водой и рассолом. После просушивания (сульфат натрия) этилацетат удаляли выпариванием и получали янтарную пену. Растиранием со смесью эфир хлористый метилен получали целевой третичный карбинол (0,75 г, 52%) в виде светло-коричневого твердого вещества, точка плавления 189-192oC.
Спектр 1H-ЯМР (300 МГц, DMCO-d6): 1,31 (с. 3Н, СН3), 4,38 (дд. J=7,2 и 9,2 Гц, 1Н, СН2F), 4,58 (дд. J=7,2 и 9,3 Гц, 1Н, CH2F), 6,29 (с. 1Н, ОН), 7,58-7,68 (м. 4Н, ArH), 7,89-8,02 (м. 5Н, ArH), 10,16 (c. 1H, NH).
Масс-спектр (Cl, CH4): 338 (М+1, 100).
Элементный анализ для C18H16FNO4S·0,1H2O.
Вычислено, С 56,66; H 4,81; N 4,13;
Найдено, С 56,40; Н 4,74; N 4,02.
Пример 29.
N-(4-пиридилсульфонил)-фенил)-3-фтор-2-гидрокси-2-метилпропанамид.
Раствор 2 гидрокси-2-фторметилпропионовой кислоты (0,53 г, 4,33 ммоль) в сухом диметилацетамиде (12 мл) перемешивали в атмосфере азота при -10oC. Добавляли хлористый тионил (0,52 г, 4,33 ммоль), и полученную смесь перемешивали при -10oC 1 ч. Затем добавляли 4-фенилсульфониланилин (0,68 г, 2,89 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при -10oC дальнейшие 15 мин. Затем раствор нагревали до комнатной температуры и оставляли в этих условиях на ночь при помешивании. Реакционную смесь выливали в воду и устанавливали pН 8,0 раствором бикарбоната натрия. Водный раствор экстрагировали этилацетатом, и объединенные этилацетатные фракции промывали водой и рассолом. После просушивания (сульфат натрия) этилацетат удаляли выпариванием и получали желто-оранжевое твердое вещество. Твердое вещество промывали смесью эфир хлористый метилен и получали целевой третичный карбинол (0,32 г, 32%) в виде бледно-желтого твердого вещества, точка плавления 209-211oC.
Спектр 1H-ЯМР (300 МГц, DMCO-d6): 1,31 (с. 3Н, СН3), 4,38 (дд. J=7,2 и 9,4 Гц, 1Н, СН2F), 4,58 (дд. J=7,2 и 9,3 Гц, 1Н, СН2F), 6,31 (с. 1Н, ОН), 7,87 (д. J=6 Гц, 2Н, РyН), 7,96 (д. J=8,9 Гц, 2Н, PhH), 8,06 (д. J=8,9 Гц, 2Н, РhH), 8,86 (д. J=6 Гц, 2Н, PyH), 10,22 (с. 1Н, NH).
Масс-спектр (Cl, СН4): 339 (М+1, 100).
Элементный анализ для C15H15FN2O4S.
Вычислено, С 53,25; Н 4,47; N 8,28;
Найдено, С 52,85; H 4,50; N 8,05.
Пример 30.
N-(4-(фенилкарбонил)-фенил)-3-фтор-2-гидрокси-2-метилпропанамид.
Раствор 2-гидрокси-2-фторметилпропионовой кислоты (0,93 г, 7,65 ммоль) в сухом диметилацетамиде (20 мл) перемешивали в атмосфере азота при -10oC. Хлористый тионил (0,91 г, 7,65 ммоль) добавляли, и полученную смесь перемешивали при -10oC 1 ч. Затем добавляли 4-фенилсульфониланилин (1,0 г, 4,29 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при -10oC дальнейшие 15 мин. Затем раствор нагревали до комнатной температуры и оставляли на ночь при помешивании. Реакционную смесь выливали в воду, экстрагировали этилацетатом, и объединенные этилацетатные поpции промывали водой и рассолом. После просушивания (сульфат натрия) этилацетат удаляли выпариванием и получали пену соломенного окрашивания. Хроматографией на силикагеле, элюируя смесью этилацетат гексан в отношении 1:1, получали третичный карбинол (0,75 г, 48%) в виде белого порошка, точка плавления 146-148oC.
Спектр 1H-ЯМР (300 МГц, DMCO-d6): 1,36 (с. 3Н, СН3), 4,38 (дд. J=72 и 9,4 Гц, 1Н, СН2F), 4,58 (дд. J=72 и 9,3 Гц, 1Н, CH2F), 6,32 (с. 1Н, ОН), 7,56 (т. J=7,7 Гц, 2Н, ArH), 7,65-7,76 (м. 5Н, ArH), 7,97 (д. J=8,7 Гц, 2Н, ArH), 10,08 (с. 1Н, NH).
Масс-спектр (Сl, CH4): 302 (М+1, 100).
Элементный анализ для С17H16FNO3.
Вычислено, C 67,76; H 6,35; N 4,65;
Найдено, С 67,45; Н 5,41; N 4,58.
Пример 31.
N-(4-(фенилсульфонил)-фенил)-3,3,3-трифтор-2-гидрокси -2-трифторметилпропанамид.
Раствор 4'-фенилсульфонил-2-бензилокси-2,2-бис(трифторметил)-ацетанилида (0,32 г, 0,62 ммоль) в абсолютном этаноле (120 мл) гидрогенизировали, используя 10%-ный палладий на угле в качестве катализатора в течение 3,5 ч. Смесь фильтровали через целит, фильтрат выпаривали и получали масло, которое кристаллизовалось при выдерживании, и получали целевой третичный карбинол (89%) в виде белого твердого вещества, точка плавления 94-98oC.
Cпектр 1H-ЯМР (250 МГц, DMCO-d6): 7,86 (м. 3Н, ArH), 7,92 (м. 6Н, ArH), 9,8 (широкий синглет, 1Н, ОН).
Масс-спектр /(бомбардировка быстрыми частицами (-ve ион)/ 426 (М-1, 100% ).
Элементный анализ для C16H11F6NO4S.
Вычислено, С 44,97; Н 20,60; N 3,28;
Найдено, С 44,60; H 2,57; N 3,14.
а) N-(4-(фенилсульфонил)-фенил)-3,3,3-трифтор-2-бензилокси -2-трифторметилпропанамид.
Раствор 2-бензилокси-2,2-бис-(трифторметил)-уксусной кислоты (0,10 г, 0,33 ммоль) в сухом бензоле (3 мл) перемешивали в атмосфере азота. Добавляли хлористый тионил (0,18 г, 1,52 ммоль) с последующим добавлением трех капель диметилформамида, и полученный раствор нагревали с обратным холодильником 20 мин. После охлаждения раствор выпаривали досуха в вакууме. Добавляли бензол (10 мл), и выпаривание повторяли, получая хлорангидрид в виде вязкого масла. Неочищенный хлорангидрид растворяли в хлористом метилене (3 мл) и охлаждали до 0oC. К перемешиваемому раствору добавляли 4-фенилсульфониланилин (0,154, 0,66 ммоль), триэтиламин (0,067 г, 0,66 ммоль) и диметиламинопиридин (0,05 г). После перемешивания в течение 10 мин раствор нагревали до комнатной температуры и оставляли при перемешивании на 18 ч. Затем реакционную смесь выливали в воду (10 мл). Органический слой промывали 3 М хлористоводородной кислоты и рассолом. Просушивание (сульфат магния) и выпаривание давало золотисто-соломенное масло. Хроматографией на силикагеле, элюируя хлористым метиленом, получали целевой третичный карбинол (0,10 г, 59%) в виде рыжеватого твердого вещества, точка плавления 103-108oC.
Cпектр 1Н-ЯМР (250 МГц, DMCO-d6): 4,97 (с. 2Н, СН2), 7,41 (м. 5Н, ArH), 7,86 (м. 3Н, ArH), 7,98 (м. 8Н, ArH), 11,02 (с. 1Н, NH).
Масс-спектр (Cl, CH4): 518 (М+1, 50%).
Элементный анализ для C23H17F6NO4S.
Вычислено, С 67,76; Н 5,35; N 4,65;
Найдено, С 67,45; Н 5,41; N 4,58.
Пример 32.
N-(4-(фенилсульфонил)-фенил)-3,3,3-дифтор-2-гидрокси-2-метилпропанамид.
Раствор 2-гидрокси-2-дифторметилпропионовой кислоты (0,9 г, 6,4 ммоль) в сухом диметилацетамиде (15 мл) перемешивали в атмосфере азота при -10oC. Добавляли хлористый тионил (0,76 г, 6,4 ммоль), и полученную смесь перемешивали при -10oC 1 ч. Затем добавляли 4-фенилсульфониланилин (1,0 г, 4,3 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при -10oC дальнейшие 15 мин. Затем раствор нагревали до комнатной температуры и оставляли на ночь при помешивании. Реакционную смесь выливали в раствор хлористого аммония и экстрагировали этилацетатом. Объединенные этилацетатные фракции промывали водой и рассолом. После просушивания (сульфат натрия) и обесцвечивания (активированный уголь) раствор выпаривали в вакууме. Получали пену, которую растирали с толуолом и кристаллизовали из смеси этилацетат гексан и получали целевой третичный карбинол (0,72 г, 47%) в виде белых кристаллов, точка плавления 168-169oC.
Спектр 1H-ЯМР (300 МГц, DMCO-d6): 1,41 (с. 3Н, СН3), 6,13 (т. J=54,9 Гц, 1Н, СНF2), 6,76 (с. 1Н, ОН), 7,58-7,68 (м. 3H, ArH), 7,89-8,01 (м. 6Н, ArH), 10,27 (с. 1Н, NH).
Масс-спектр (Cl, СH4): 356 (М+1, 100%).
Элементный анализ для C16H15F2NO4S.
Вычислено, C 54,08; Н 4,25; N 3,94;
Найдено, С 53,75; Н 4,40; N 3,78.
Пример 33.
N-(4-(фенилкарбонил)-фенил)-3,3-дифтор-2-гидрокси-2-метилпропанамид.
Раствор 2-гидрокси-2-дифторметилпропионовой кислоты (1,07 г, 7,65 ммоль) в сухом диметилацетамиде (15 мл) перемешивали в атмосфере азота при -10oC. Добавляли хлористый тионил (0,91 г, 7,65 ммоль), и полученную смесь перемешивали при -10oC 1 ч. Затем добавляли 4-аминобензофенон (1,0 г, 5,1 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при -10oС еще 15 мин.
Затем раствор нагревали до комнатной температуры и оставляли на ночь при перемешивании. Реакционную смесь выливали в раствор хлористоводородной кислоты (1 М) и экстрагировали этилацетатом. Объединенные этилацетатные фракции промывали водой и рассолом. После просушивания (сульфат натрия) и обесцвечивания (активированный уголь) растворитель выпаривали в вакууме. Получали насовсем белую пену, которую растирали в смеси гексан этилацетат. Неочищенный продукт фильтровали через короткую колонку силикагеля хлороформом и кристаллизовали из смеси хлороформ гексан, получая целевой третичный карбинол (0,89 г, 55%) в виде блестящих кристаллов, точка плавления 123-124oC.
Спектр 1H-ЯМР (300 МГц, DMCO-d6): 1,45 (с. 3Н, СН3), 6,17 (т. J=55 Гц, 1Н, CHF2), 6,77 (с. 1Н, ОН), 7,56 (т. 2Н, ArH), 7,65-7,76 (м. 5Н, ArH), 7,96 (д. J=8,7 Гц, 2Н, ArH), 10,19 (с. 1Н, NH).
Масс-спектр (Сl, CH4): 320 (М+1, 100%).
Элементный анализ для C17H15F2NO3·0,2H2O.
Вычислено, С 63,23; Н 4,81; N 4,34;
Найдено, C 63,21; Н 4,74; N 4,30.
Пример 34.
N-(4-(фенилкарбонил)-фенил)-3,3,3-трифтор-2-гидрокси -2-трифторметилпропанамид.
Тетрагидрофуран добавляли (35 мл, сухой) к смеси 2,2-бистрифторметиловому эфиру (2-гидроксиуксусной кислоты (1,08 г, 5,1 ммоль) и 1,1'-карбонилдиимидазола (0,83 г, 5,1 ммоль) в атмосфере азота. Наблюдалось немедленное выделение двуокиси углерода. Реакционную смесь нагревали с обратным холодильником 0,5 ч и охлаждали до 23oC. Реакционную смесь обрабатывали 4-амино-бензофеноном (1,01 г, 5,1 ммоль), перемешивали при 23oC 1,5 ч, затем нагревали с обратным холодильником 18 ч. Реакцию выпаривали до получения желтой смеси масло твердое вещество. Смесь растворяли в этиловом эфире, обрабатывали хлористым водородом в этиловом эфире и фильтровали. Фильтрат выпаривали до желтой смеси масло твердое вещество. Хроматографией этой смеси на силикагеле, элюируя 5%-ным этиловым эфиром в хлористом метилене, получали целевое соединение в виде не совсем белого твердого вещества, точка плавления 143-146oC.
Спектр 1H-ЯМР (250 МГц, DMCO-d6): 7,56 (м. 2Н, ArH), 7,83 (м. 5Н, ArH), 7,96 (д. J=8,8 Гц, 2Н, ArH), 9,82 (с. 1Н, ОН), 10,82 (с. 1Н, Н).
Масс-спектр (Cl, CH4): 392 (М+1).
Элементный анализ для C17H11F6NO3.
Вычислено, С 52,18; Н 2,83; N 3,58;
Найдено, С 52,25; Н 3,10; N 3,50.
2,2-бис-трифторметил-2-гидроксиуксусную кислоту получали из реактивов Fairfield (обычный синтез).
Пример 35.
N-(4-(4-пиридилсульфонил)-фенил)-)-3,3-дифтор-2-гидрокси -2-дифторметилпропанамид.
К раствору 2,2-бис-дифторметил-2-гидроксиуксусной кислоты (0,5 г, 2,84 ммоль) в диметилацетамиде (10 мл) при -10oC добавляли хлористый тионил (0,34 г, 2,84 ммоль) по каплям. Полученный раствор перемешивали при -10oC приблизительно 30 мин. Добавляли 4-(4-пиридилсульфонил)-анилин (0,58 г, 2,5 ммоль), и реакционную смесь оставляли на ночь при помешивании при комнатной температуре. Затем реакционную смесь выливали в воду, добавляли раствор бикарбоната натрия, чтобы получить pН 7,0-7,5. Выпадал осадок розово-оранжевого цвета. Твердое вещество фильтровали, промывали водой и сушили. Перекристаллизацией и обесцвечиванием (древесный уголь) из смеси этилацетат метанол гексан получали целевое соединение (0,45 г, 46%) в виде твердого вещества соломенного цвета, точка плавления 248-250oC.
Спектр 1H-ЯМР (300 МГц, DMCO-d6): 6,45 (т. J=52,6 Гц, 2Н, HCF2), 7,88 (д. J=6,1 Гц, 2Н, ArH), 8,04 (м. 5Н, ОН и ArH), 8,86 (c. J=6,1 Гц, 2H, ArH), 10,58 (с. 1Н, NH).
Масс-спектр (Сl, СН4): 393 (М+1).
Анализ для C15H12F4N2O4S.
Вычислено, С 45,92; Н 3,08; N 7,14;
Найдено, C 45,80; Н 3,13; N 7,13.
2,2-бис-дифторметил-2-гидроксиуксусную кислоту получали следующим образом.
Цианистый триметилсилил (13,1 г, 0,13 ммоль) по каплям добавляли к 1,1,3,3-тетрагидрофторацетону (17,17 г, 0,13 ммоль) при помешивании при температуре около 0oC. Реакционную колбу герметизировали и оставляли при комнатной температуре. Прозрачную реакционную смесь по каплям добавляли к концентрированной серной кислоте (60 мл). Наблюдалась экзотермическая реакция. Затем по каплям добавляли воду (220 мл) и полученный раствор перемешивали и оставляли на ночь при нагревании с обратным холодильником. Реакционный раствор охлаждали до комнатной температуры, насыщали хлористым натрием и экстрагировали этилацетатом (два раза по 150 мл). Объединенные этилацетатные экстракты сушили (сульфат натрия) и выпаривали, получая сироп, который медленно отверждался до белой твердой массы (12,8 г, 56%), точка плавления 72,5-73,5oC.
Спектр 1H-ЯМР (300 МГц, DMCO-d6): 6,27 (с. 1Н, ОН), 6,26 (т. J=57,4 Гц, 2Н, HCF2).
Масс-спектр (Сl): 177 (М+1, 100%).
1,1,3,3-тетрафторацетон получали по методу W.J. Middleton and R.V. Zindsey. J. Amer. Chem. Soc. 86, 4948 (1964).
Пример 36.
N-(3-гидрокси-4-(фенилсульфонил)-фенил)-3,3,3-трифтор-2-гидрокси -2-метилпропанамид.
К перемешиваемой суспензии N-(3-метокси-4-(фенилсульфонил)-фенил)-3,3,3-трифтор-2-гидрокси -2-метилпропанамида (0,75 г, 1,9 ммоль) в сухом хлористом метилене (22 мл) добавляли трибромид бора (3,8 мл 1,0 М раствора трибромида бора в хлористом метилене, 3,8 ммоль). Полученный раствор перемешивали при комнатной температуре 3 ч, разбавляли хлористым метиленом (50 мл) и промывали водой. Органический слой сушили (сульфат магния), концентрировали в вакууме и получали не совсем белую пену. Очистка испарительной хроматографией на колонке (10-30% по объему градиент этилацетата в хлористом метилене) получали целевой пропанамид в виде белого твердого вещества (0,34 г, 46%), точка плавления 155-156oC.
Спектр 1H-ЯМР (250 МГц, DMCO-d6): 1,58 (с. 3Н, СН3), 7,30 (дд. 1Н, J=8,8 и 1,8 Гц, ароматический), 7,48 (с. 1Н, ОН), 7,51-7,66 (м. 4Н, ароматический), 7,80-7,86 (м. 3Н, ароматический), 10,19 (с. 1Н, NH), 10,60 (с. 1Н, ОН).
Масс-спектр (Сl, CH4): 390 (М+1).
Элементный анализ для C16H14F3NO5S.
Вычислено, С 49,36; Н 3,62; N 3,60;
Найдено, С 49,24; Н 3,58; N 3,57.
Пример 37.
N-(3-метокси-4-(фенилсульфонил)-фенил)-3,3,3-трифтор-2-гидрокси -2-метилпропанамид.
К перемешиваемому, охлажденному до 20oC раствору 3,3,3-трифтор-2-гидрокси-2-метилпропановой кислоты (1,80 г, 11,4 ммоль) в N,N-диметилацетамиде (40 мл) добавляли хлористый тионил (1,36 г, 11,4 ммоль), и смесь перемешивали при (-10) (-15)oC 1 ч. Одной порцией добавляли 3-метокси-4-(фенилсульфонил)-бензоламин (2,00 г, 7,6 ммоль), и реакционную смесь оставляли на ночь с помешиванием при комнатной температуре. Смесь выливали в воду, и водный раствор фильтровали через слой целита. Целит промывали хлористым метиленом (200 мл), органический экстракт сушили (сульфат магния), растворитель удаляли в вакууме и получали коричневое масло, которое очищали колоночной испарительной хроматографией (10% по объему этилацетат в хлористом метилене). Полученное белое твердое вещество (2,52 г, 82%) плавилось при 202-204oC.
Спектр 1H-ЯМР (250 МГц, DMCO-d6): 1,56 (с. 3Н, СН3); 3,87 (с. 3Н, ОСН3); 7,70-7,54 (м. 6Н, ароматический + ОН), 7,85-7,88 (м. 2Н, ароматический), 7,93 (д. 1Н, J=8,7 Гц, ароматический), 10,32 (с. 1Н, NH).
Масс-спектр (Cl, CH4): 404 (М+1).
Элементный анализ для C17H16F3NO5S.
Вычислено, С 50,62; Н 4,00; N 3,47;
Найдено, С 50,38; Н 3,97; N 3,44.
Исходный бензоламин получали следующим образом.
а) 3-метокси-4-(фенилсульфонил)-)бензоламин.
Перемешиваемый раствор 2-метокси-4-нитродифенилсульфон (6,15 г, 2,1 ммоль) и дигидрата хлористого олова (II) (23,64 г, 10,5 ммоль) в абсолютном этаноле (100 мл) нагревали с обратным холодильником 1 ч. Реакционную смесь выливали в воду со льдом, водный раствор подщелачивали 15% гидроокисью натрия и экстрагировали этилацетатом (два раза по 500 мл).
Объединенные органические экстракты сушили (сульфат магния), фильтровали, растворитель удаляли в вакууме и получали не совсем белое твердое вещество. Перекристаллизацией из абсолютного этанола получали целевой бензоламин (4,49 г, 81%) в виде белого твердого вещества, точка плавления 149-151oC.
Спектр 1H-ЯМР (250 МГц, DMCO-d6): 3,61 (с. 3Н, ОСН3), 5,14-6,15 (м. 3Н, ароматический), 6,23 (дд. 1Н, J=8,4 и 1,9 Гц, ароматический), 7,50-7,60 (м. 4Н, ароматический), 7,78-7,82 (м. 2Н, ароматический).
Масс-спектр (Сl, CH4): 264 (М+1).
Элементный анализ для C13H13NO3S.
Вычислено, С 59,30; Н 4,98; N 5,32;
Найдено, С 58,85; H 5,00; N 5,22.
b) 2 метокси-4-нитродифенилсульфон.
К перемешиваемому раствору 5-нитро-2-фенилтиоанизола (8,25 г, 31,6 ммоль) в ледяной уксусной кислоте (250 мл) добавляли перманганат калия (6,0 г, 38,0 ммоль) в дистиллированной воде (100 мл). Темно-коричневую смесь перемешивали при комнатной температуре 1 ч, затем обрабатывали твердым сульфитом натрия до осветления раствора. Смесь разбавляли водой, фильтровали и получали коричневатое твердое вещество. Перекристаллизацией из абсолютного этанола получали целевой сульфон (7,71 г, 83%) в виде не совсем белого твердого вещества, точка плавления 173-176oC.
Спектр 1H-ЯМР (250 МГц, DMCO-d6): 3,89 (с. 3Н, СН3), 7,64 (т. 2Н, J=7,4 Гц, ароматический), 7,74 (д. 1Н, J=7,4 Гц, ароматический), 7,95 (д. 2Н, J= 7,4 Гц, ароматический), 8,02 (дд. 1Н, J=8,6 и 2,1 Гц, ароматический), 8,30 (д. 1Н, J=8,6 и 2,1 Гц, ароматический) 8,30 (д. 1H, J=8,7 Гц, ароматический).
Масс-спектр (Сl, CH4): 294 (М+1).
Элементный анализ для C13H11NO5S.
Вычислено, С 53,24; Н 3,78; N 4,78;
Найдено, C 52,96; Н 3,87; N 4,76.
с) 5-нитро-2-фенилтиоанизол.
Раствор 2-бром-5-нитроанизола (10,0 г, 43,1 ммоль) и фенилтиолата калия (6,12 г, 41,2 ммоль) в диметилформамиде (50 мл) перемешивали при комнатной температуре 24 ч. Реакционную смесь выливали в воду со льдом и фильтровали. Полученное твердое вещество перекристаллизовывали на 95% этанола и получали целевой эпизол (8,33 г, 74%) в виде желтого твердого вещества, точка плавления 89-91oC.
Cпектр 1H-ЯМР (250 МГц, DMCO-d6): 4,02 (с. 3Н, ОСН3), 6,71-6,75 (м. 1Н, ароматический), 7,56-7,61 (м. 5Н, ароматический), 7,74-7,78 (м. 2Н, ароматический).
Масс-спектр (Сl, CH4): 262 (М+1).
Элементный анализ для C13H11NO3S.
Вычислено, C 59,76; Н 4,24; N 5,36;
Найдено, С 59,79; H 4,31; N 5,14.
Пример 38.
N-(4-(фенилсульфоксил)-фенил)-3,3,3-трифтор-2-гидрокси-2-метилпропанамид.
К перемешиваемому, охлажденному до -20oC раствору 3,3,3-трифтор-2-гидрокси-2-метилпропановой кислоты (1,09 г, 6,9 ммоль) в N,N-диметилацетамиде (10 мл) добавляли хлористый тионил (0,82 г, 6,9 ммоль), и смесь перемешивали при -15oC 1 ч.
Одной порцией сразу добавляли 4-аминодифенилсульфоксид (1,0 г, 4,6 ммоль), и реакционную смесь оставляли на ночь при помешивании при комнатной температуре. Смесь выливали в воду, и водный раствор фильтровали через целит. Целит промывали хлористым метиленом (100 мл), органический экстракт сушили (сульфат магния), фильтровали, растворитель удаляли в вакууме и получали коричневое масло, которое очищали колоночной хроматографией (10%-ный по объему диэтиловый эфир в хлористом метилене). Полученное масло перемешивали с гексаном, фильтровали и получали целевой пропенамид в виде твердого белого вещества, точка плавления 156-158oC.
Спектр 1H-ЯМР (300 МГц, DMCO-d6): 1,56 (с. 3Н, СН3), 7,49-7,56 (м. 4Н, ароматический + ОН), 7,65-7,70 (м. 4Н, ароматический), 7,91 (д. J=8,7 Гц, ароматический), 10,24 (с. 1Н, NH).
Масс-спектр (Cl, CH4): 358 (М+1).
Элементный анализ для C16H14F3NO3S.
Вычислено, С 50,62; Н 4,00; N 3,47;
Найдено, С 50,38; Н 3,97; N 3,44.
4-Аминил-дифенилсульфоксид описан H.H. Szmant. J.J. Mc Jntosh, J. Amer. Chem. Soc. 73, 4356 (1951).
Пример 39.
N-(4-(2-гидроксифенилсульфонил)-фенил)-3,3,3-трифтор-2-гидрокси -2-метилпропанамид.
К перемешиваемой суспензии N-(4-(2-метоксифенилсульфонил)-фенил)-3,3,3-трифтор-2-гидрокси -2-метилпропанамида (1,14 г, 2,8 ммоль) в сухом хлористом метилене (30 мл) добавляли трибромид бора (8,5 мл 1,0 м раствора трибромида бора в хлористом метилене, 8,5 ммоль). Полученный раствор перемешивали при комнатной температуре 3 ч, разбавляли хлористым метиленом (50 мл) и промывали водой. Органический слой сушили (сульфат магния), концентрировали в вакууме и получали не совсем белое твердое вещество, которое растворяли в этилацетате (10 мл) и по каплям вводили в гексан (300 мл). Сбор осадка фильтрацией давал целевой пропанамид в виде белого твердого вещества (0,84 г, 77%), точка плавления 184-186oC.
Cпектр 1H-ЯМР (250 МГц, DMCO-d6): 1,57 (с. 3Н, СН3), 6,90 (д. 1Н, J=8,3 Гц, ароматический), 7,01 (т. 1Н, J= 7,5 Гц, ароматический), 7,50 (м. 1Н, ароматический), 7,56 (с. 1Н, ОН), 7,85-7,97 (м. 5Н, ароматический), 10,37 (с. 1Н, NH), 10,74 (с. 1Н, ОН).
Масс-спектр (Cl, CH4): 390 (М+1).
Элементный анализ для C16H14F3NO5S.
Вычислено, С 49,34; Н 3,83; N 3,42;
Найдено, С 49,36; H 3,62; N 3,60.
Пример 40.
N-(4-(2-метоксифенилсульфонил)-фенил)-3,3,3-трифтор-2-гидрокси -2-метилпропанамид.
К перемешиваемому охлажденному до -20oC раствору 3,3,3-трифтор-2-гидрокси-2-метилпропановой кислоты (1,42 г, 9,0 ммоль) в N,N-диметилацетамиде (13 мл) добавляли хлористый тионил (1,13 г, 9,5 ммоль), и смесь перемешивали при (-15) (-5)oC 1 ч. Одной порцией добавляли 4-(2-метокси-фенил)-сульфонилбензоламин (1,58 г, 6,0 ммоль), и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре, оставляя на ночь. Смесь выливали в 250 мл 0,5 н. хлористоводородной кислоты. Прозрачный надосадочный слой сливали с полученной смолы. Смолу кристаллизовали из смеси хлористый метилен - гексан и получали целевой пропанамид, который содержал около 10% хлористого метилена по данным анализа ЯМР. Хлористый метилен не удаляли нагреванием при 140oC и вакууме 0,1 мм рт.ст. в течение 40 ч. Выход белого твердого вещества составил 1,70 г (69%), точка плавления 209-211oC.
Спектр 1H-ЯМР (300 МГц, DMCO-d6): 1,55 (с. 3Н, СН3), 3,7 (с. 3Н, ОСН3), 5,73 (с. СН2Cl), 7,11-7,17 (м. 2Н, ароматический), 7,53 (с. 1Н, ОН), 7,60-7,63 (с. 1Н, ароматический), 7,80-7,83 (м. 2Н, ароматический), 7,92-7,97 (м. 3Н, ароматический), 10,36 (с. 1Н, NH).
Масс-спектр (Cl, CH4): 294 (М+1).
Элементный анализ для C17H16F3NO5S.
Вычислено, С 49,87; Н 3,96; N 3,40;
Найдено, C 49,71; H 3,96; N 3,35.
Исходный бензоламин получали следующим образом.
а) 4-(2-метоксифенил)-сульфонилбензоламин.
К перемешиваемой суспензии 2-метокси-4'-нитриди-фенилсульфона (12,36 г, 4,2 ммоль) в абсолютном этаноле (90 мл) добавляли сразу одной порцией дигидрат хлористого олова (II) (47,4 г, 21 ммоль), и смесь нагревали до 50oC, когда проявлялась экзотермическая реакция. Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды 30 мин, выливали в воду со льдом, водный раствор подщелачивали 15%-ной гидроокисью натрия и экстрагировали хлористым метиленом (три раза по 275 мл). Объединенные органические экстракты сушили (сульфат магния), фильтровали, растворитель удаляли в вакууме и получали белое твердое вещество. Перекристаллизацией из этилацетата получали целевой бензоламин (5,38 г, 49%) в виде белого твердого вещества, точка плавления 206-208oC.
Спектр 1H-ЯМР (300 МГц, DMCO-d6): 3,75 (с. 3Н, ОСН3), 6,10 (с. 2Н, NH2), 6,56-6,61 (м. 2Н, ароматический), 7,08-7,13 (м. 2Н, ароматический), 7,49-7,61 (м. 3Н, ароматический), 7,91 (дд. 1Н, J=8,2 и 1,8 Гц, ароматический).
Масс-спектр (Сl, CH4): 264 (М+1).
Элементный анализ для C13H13NO3S.
Вычислено, С 59,30. Н 4,98; N 5,32;
Найдено, С 59,28; Н 5,04; N 5,20.
в) 2-Метокси-4'-нитродифенилсульфон.
К перемешиваемому раствору 2-метокси-4'-нитродифенилсульфида (13,73 г, 52,5 ммоль) в ледяной уксусной кислоте (800 мл) добавляли перманганат калия (9,97 г, 63 ммоль) в дистиллированной воде (350 мл). Темно-коричневую смесь перемешивали при комнатной температуре 45 мин, выливали в 2 л воды, обрабатывали твердым сульфитом натрия до просветления раствора и твердое вещество собирали фильтрацией. Перекристаллизацией два раза из абсолютного этанола (300 мл) получали целевой сульфон (7,71 г, 83%) в виде белых пластинок, точка плавления 140-142oC.
Cпектр 1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3): 3,79 (с. 3Н, СН3), 6,94 (д. 1Н, J=8,4 Гц, ароматический), 7,16 (т, 1Н, J=7,6 Гц, ароматический) 7,58-7,64 (м. 1Н, ароматический), 8,13-8,19 (м. 3Н, ароматический), 8,31-8,35 (м. 2Н, ароматический).
Масс-спектр (Cl, CH4): 294 (М+1).
Элементный анализ для C13H11NO5S.
Вычислено, C 53,24; Н 3,78; N 4,78;
Найдено, С 52,23; Н 3,79; N 4,79.
с) 2-метокси-4'-нитродифенилсульфид.
Раствор 1-хлор-4-нитробензола (11,23 г, 71,3 ммоль) и 2-метоксибензолтиолята калия (4,00 г, 71,3 ммоль) в диметилформамиде (90 мл) перемешивали при комнатной температуре 10 ч. Полученную смесь выливали в воду со льдом, перемешивали 1 ч и фильтровали. Полученное твердое вещество перекристаллизовывали один раз из 85% этанола (150 мл) и два раза из гексана (700 мл) и получали целевой сульфид (13,83 г, 74%) в виде бледно-желтых иголок, точка плавления: 90-92oC.
Спектр 1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3): 3,82 (с. 3Н, ОСН3), 7,01-7,15 (м. 4Н, ароматический), 7,46-7,55 (м. 2Н, ароматический), 8,02-8,07 (м. 2Н, ароматический).
Масс-спектр (Cl, CH4): 262 (М+1).
Элементный анализ для C13H11NO3S.
Вычислено, C 59,76; Н 4,24; N 5,36;
Найдено, С 59,70; H 4,25; N 4,71.
Пример 41.
N-(4-(4-фторфенилсульфонил)-фенил)-3,3,3-трифтор-2-гидрокси -2-метилпропанамид.
К перемешиваемому, охлажденному до -20oC раствору 3,3,3-трифтор-2-гидрокси-2-метилпропановой кислоты (0,94 г, 6,0 ммоль) в 11,11-диметилацетамиде (10 мл) добавляли хлористый тионил (0,71 г, 6,0 ммоль), и смесь перемешивали при (-10) (-15)oC 1 ч. Одной порцией добавляли 4-(4-фторфенилсульфонилбензоламин (1,00 г, 4,0 ммоль) и реакционную смесь оставляли на ночь с перемешиванием при комнатной температуре. Смесь выливали в воду, водный раствор фильтровали и получали коричневое твердое вещество. Очисткой колоночной испарительной хроматографией (5% по объему этилацетат в хлористом метилене) получали целевой пропанамид в виде белого твердого вещества (1,11 г, 71%), точка плавления 168-170oC.
Cпектр 1H-ЯМР (300 МГц, DMCO-d6): 1,57 (с. 3Н, СН3), 7,46 (т. 2Н, J=8,8 Гц, ароматический) 7,57 (с. 1Н, ОН), 7,93 (д. 2Н, J=8,8 Гц, ароматический), 7,99-8,04 (м. 4Н, ароматический) 10,43 (с. 1Н, NH).
Масс-спектр (Cl, CH4): 392 (М+1).
Элементный анализ для C16H13F4NO4S.
Вычислено, С 49,11; Н 3,35; N 3,58;
Найдено, С 48,92; Н 3,37; N 3,45.
4-((4-фторфенил)-сульфонил)-бензоламин описан N. Sharghi, J. Zallrari, J. Chem. Eng. Data, 8, 276, (1963).
Пример 42.
N-(4-(3-фторфенилсульфонил)-фенил)-3,3,3-трифтор-2-гидрокси -2-метилпропанамид.
К перемешиваемому, охлажденному до -20oC раствору 3,3,3-трифтор-2-гидрокси-2-метилпропановой кислоты (0,94 г, 6,0 ммоль) в N,N-диметилацетамиде (10 мл) добавляли хлористый тионил (0,71 г, 6,0 ммоль), и смесь перемешивали при (-10) (-15)oC 1 ч. Одной порцией добавляли 4-(3-фторфенилсульфонилбензоламин (1,0 г, 4,0 ммоль), и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре с перемешиванием, оставляя на ночь. Смесь выливали в воду, и водный раствор фильтровали, получая коричневое твердое вещество, которое очищали колоночной хроматографией (5% по объему этилацетат в хлористом метилене). Растиранием полученного твердого вещества с этиловым эфиром получали целевой пропанамид в виде белого твердого вещества (1,15 г, 73%), точка плавления 147-148oC.
Спектр 1H-ЯМР (300 МГц, DMCO-d6): 1,57 (с. 3Н, СН3), 7,56-7,58 (м. 2Н, ароматический + ОН), 7,68-7,69 (м. 1Н, ароматический), 7,78-7,82 (м. 2Н, ароматический), 7,97 (д. 2Н, J=8,9 Гц, ароматический), 8,03 (д. 2Н, J=9,1 Гц, ароматический), 10,45 (с. 1Н, NH).
Масс-спектр (Сl, CH4): 392 (М+1).
Анализ для C16H13F4NO4S.
Вычислено, С 49,11; Н 3,35; N 3,58;
Найдено, С 49,03; Н 3,43; N 3,50.
4-(3-фторфенил)-сульфонилбензоламин получали методом, описанным N. Sharghi, J. Zalezari, J. Chem. End. Data, 8, 276, (1963).
Пример 43.
N-(4-(3-гидроксифенилсульфонил)-фенил)-3,3,3-трифтор-2-гидрокси -2-метилпропанамид.
К перемешиваемой суспензии N-(4-(3-метоксифенилсульфонил)-фенил)-3,3,3-трифтор-2-гидрокси -2-метилпропанамида (1,25 г, 3,1 ммоль) в сухом хлористом метилене (30 мл) добавляли трехбромистый бор (9,3 мл 1,0 М раствора трибромида бора в хлористом метилене, 9,3 ммоль). Полученный раствор перемешивали при комнатной температуре 2 ч, разбавляли хлористым метиленом (50 мл) и промывали водой. Органический слой сушили (сульфат магния) и концентрировали в вакууме. Полученное рыжеватое твердое вещество растирали с хлористым метиленом и получали целевой пропанамид, указанный в названии примера, в виде белого твердого вещества (0,98 г, 78%), точка плавления 164-167oC.
Спектр 1H-ЯМР (300 МГц, DMCO-d6): 1,57 (с. 3Н, СН3), 7,00-7,05 (м. 1Н, ароматический), 7,24 (т. 1Н, J=1,6 Гц, ароматический) 7,31-7,40 (м. 2Н, ароматический), 7,55 (с. 1Н, ОН), 7,89 (д. 2Н, J=8,9 Гц, ароматический), 8,00 (д. 2Н, J= 9,0 Гц, ароматический), 10,22 (с. 1Н, NH), 10,41 (с. 1Н, ArOH).
Масс-спектр (Cl, СH4): 390 (М+1).
Элементный анализ для C16H14F3NO5S.
Вычислено, С 48,20; Н 3,51; N 3,51;
Найдено, С 47,90; Н 3,71; N 3,44.
Пример 44.
N-(4-(3-метоксифенилсульфонил)-фенил)-3,3,3-трифтор-2-гидрокси -2-метилпропанамид.
К перемешиваемому, охлажденному до -20oC раствору 3,3,3-трифтор-2-гидрокси-2-метилпропановой кислоты (1,68 г, 11,4 ммоль) в N,N-диметилацетамиде (10 мл) добавляли хлористый тионил (1,36 г, 11,4 ммоль), и смесь перемешивали при (-10) (-15)oC 1 ч. Одной порцией добавляли 4-((3-метоксифенил)-сульфонил)-бензоламин (2,00 г, 7,6 ммоль), и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре, оставляя на ночь. Смесь выливали в воду, водный раствор фильтровали и получали коричневое твердое вещество. Очисткой колоночной хроматографией (10% по объему этилацетат в хлористом метилене) получали целевой пропанамид в виде белого твердого вещества (2,75 г, 90%), точка плавления 147-148oC.
Cпектр 1H-ЯМР (300 МГц, DMCO-d6): 1,58 (с. 3Н, СН3), 3,83 (с. 3Н, ОСН3), 7,22-7,25 (м. 1Н, ароматический), 7,41-7,42 (м. 1Н, ароматический), 7,47-7,56 (м. 3Н, ароматический + ОН), 7,93-8,01 (м. 4Н, ароматический), 10,42 (с. 1Н, NH).
Масс-спектр (Сl, CH4): 404 (М+1).
Элементный анализ для C16H16F3NO5S.
Вычислено, С 50,52; Н 3,40; N 3,47;
Найдено, С 50,14; Н 3,40; N 3,40.
а) 4-((3-метоксифенил)-сульфонил)-бензоламин.
Перемешиваемый раствор 3 метокси-4'-нитродифенилсульфона (7,56 г, 25,8 ммоль) и дигидрата хлористого олова (II) (29,06 г, 129 ммоль) в абсолютном этаноле нагревали с об ратным холодильником 1 ч. Реакционную смесь выливали в воду со льдом, водный раствор подщелачивали 15%-ной гидроокисью натрия и экстрагировали этилацетатом (два раза по 200 мл). Объединенные органические экстракты сушили (сульфат магния), фильтровали, растворитель удаляли в вакууме и получали не совсем белое твердое вещество. Перекристаллизацией из абсолютного этанола получали целевой бензоламин (4,63 г 68%) в виде белого твердого вещества, точка плавления 116-117oC.
Спектр 1H-ЯМР (300 МГц, DMCO-d6): 3,81 (с. 3Н, ОСН3), 6,20 (с, 2Н, NH2), 6,62-6,66 (м. 2Н, ароматический), 7,51-7,19 (м. 1Н, ароматический + ОН), 7,32-7,60 (м. 5Н, 5Н, ароматический).
Масс-спектр (Сl, CH4): 264 (М+1).
Элементный анализ для C13H13NO3S.
Вычислено, С 59,30; Н 4,98; N 5,32;
Найдено, С 59,11; Н 5,04; N 5,28.
b) 3-метокси-4'-нитродифенилсульфон.
К перемешиваемому раствору 3-(4-нитрофенилтио)-анизола (7,79 г, 29,8 ммоль) в ледяной уксусной кислоте (200 мл) добавляли перманганат калия (5,65 г, 35,8 ммоль) в дистиллированной воде (75 мл). Темно-коричневую смесь перемешивали при комнатной температуре 1 ч, затем обрабатывали твердым сульфитом натрия до осветления раствора. Смесь разбавляли водой, фильтровали и получали рыжеватое твердое вещество. Перекристаллизацией из абсолютного этанола получали целевой сульфон (7,56 г, 86%) в виде не совсем белого твердого вещества, точка плавления 123-125oC.
Спектр 1H-ЯМР (250 МГц, DMCO-d6): 3,86 (с. 3Н, ОСН3), 7,29-7,33 (м. 1Н, ароматический), 7,51 (широкий синглет, 1Н, ароматический), 7,59 (д. J=3,8 Гц, ароматический), 8,27 (дд. 2Н, J=7,0 и 1,9 Гц, ароматический), 8,39 (дд. J=7,0 и 1,9 Гц, ароматический).
Масс-спектр (Сl, CH4): 294 (М+1).
Элементный анализ для C13H11NO5S.
Вычислено, С 53,24; Н 3,78; N 4,78;
Найдено, С 53,19; Н 3,85; N 4,90.
с) 3-(4-нитрофенилтио)-анизол.
Раствор 3-метоксибензолтиолята калия (6,37 г, 35,7 ммоль) и 4-хлорнитробензола (5,11 г, 32,5 ммоль) в диметилформамиде (30 мл) перемешивали при комнатной температуре 4 ч, реакционную смесь выливали в воду со льдом, и желтое твердое вещество собирали фильтрацией. Перекристаллизацией из 90% этанола получали целевой анизол (7,79 г, 92%) в виде желтого твердого вещества, точка плавления 81-83oC.
Спектр 1H-ЯМР (250 МГц, DMCO-d6): 3,80 (с. 3Н, ОСН3), 7,10-7,19 (м. 3Н, ароматический), 7,32 (д, 2Н, J=7,1 Гц, ароматический), 7,43 (м, 1Н, ароматический), 8,15 (д, 2Н, J=7,0 Гц, ароматический).
Масс-спектр (Cl, CH4): 262 (М+1).
Элементный анализ для C13H11NO3S.
Вычислено, C 59,76; H 4,24; N 5,36;
Найдено, С 59,74; Н 4,40; N 5,34.
Пример 45.
N-(3-метил-4-(фенилсульфонил)-фенил)-3,3,3-трифтор-2-гидрокси -2-метилпропанамид.
К перемешиваемому, охлажденному до -20oC раствору 3,3,3-трифтор-2-гидрокси-2-метилпропановой кислоты (0,72 г, 4,5 ммоль) в N,N-диметилацетамиде (10 мл) добавляли хлористый тионил (0,54 г, 4,5 ммоль), и смесь перемешивали при (-10) (-15)oC 1 ч. Одной порцией добавляли 3-метил-4-(фенилсульфонил)-бензоламин (0,75 г, 3,0 ммоль), и реакционную смесь оставляли на ночь с перемешиванием при комнатной температуре. Смесь выливали в воду, водный раствор фильтровали и получали коричневое твердое вещество, которое очищали испарительной колоночной хроматографией (5%-ный по объему этилацетат в хлористом метилене). Растиранием полученного твердого вещества с гексаном получали целевой пропанамид в виде твердого белого вещества (0,95 г, 82%), точка плавления 141-143oC.
Спектр 1H-ЯМР (300 МГц, DMCO-d6): 1,58 (c, 3H, CH3), 2,32 (с. 3Н, ArCH3), 7,55-7,70 (м. 4Н, ароматический), 7,79-8,85 (м. 3Н, ароматический), 7,92 (дд. 1Н, J=8,8 и 1,9 Гц, ароматический), 8,10 (д, 1Н, J=8,8 Гц, ароматический), 10,30 (с. 1Н, NH).
Масс-спектр (Cl, CH4): 388 (М+1).
Элементный анализ для C17H16F3NO4S.
Вычислено, С 52,71; Н 4,16; N 3,62;
Найдено, С 52,59; Н 4,24; N 3,59.
Исходный бензоламин получали следующим образом.
а) 3-метил-4-(фенилсульфонил)-бензоламин.
Перемешиваемый раствор 2-метил-4-нитродифенилсульфона (2,72 г, 9,8 ммоль) и дигидрата хлористого олова (II) (11,06 г, 49,0 ммоль) в абсолютном этаноле (30 мл) нагревали с обратным холодильником 1 ч. Реакционную смесь выливали в воду со льдом, водный раствор подщелачивали 15%-ной гидроокисью натрия и экстрагировали этилацетатом (два раза по 200 мл). Объединенные органические экстракты сушили (сульфат магния), фильтровали, растворитель удаляли в вакууме и получали не совсем белое твердое вещество. Перекристаллизацией из этилацетата получали целевой бензоламин (2,12 г, 88%) в виде белого твердого вещества, точка плавления 163-165oC.
Спектр 1H-ЯМР (300 МГц, DMCO-d6): 2,17 (с. 3Н, ArCH3), 6,10 (с. 2Н, NH2), 6,38 (д. 1Н, J=2,1 Гц, ароматический), 6,53 (дд. 1Н, J=8,7 и 2,2 Гц, ароматический), 7,54-7,62 (м. 4Н, ароматический), 7,73-7,77 (м. 2Н, ароматический).
Масс-спектр (Cl, CH4): 248 (М+1).
Элементный анализ для C13H15NO2S.
Вычислено, С 63,14; Н 5,30; N 5,66;
Найдено, С 63,10; Н 5,30; N 5,62.
b) 2-метил-4'-нитродифенилсульфон.
К перемешиваемому раствору 2-фенилтио-5-нитротолуола (3,24 г, 13,2 ммоль) в ледяной уксусной кислоте (70 мл) добавляли перманганат калия (2,50 г, 15,8 ммоль) в дистиллированной воде (30 мл). Темно-коричневую смесь перемешивали при комнатной температуре 2 ч, затем обрабатывали твердым сульфитом натрия до просветления раствора. Смесь разбавляли водой, фильтровали и получали не совсем белое твердое вещество. Перекристаллизацией из 95% этанола получали целевой сульфон, указанный в названии пункта, в виде не совсем белого твердого вещества (2,75 г, 75%), точка плавления 113-114oC.
Cпектр 1H-ЯМР (250 МГц, DMCO-d6): 2,48 (с, 3Н, ArCH3), 7,63-7,80 (м. 3Н, ароматический).
Масс-спектр (Cl, CH4): 278 (М+1).
Элементный анализ для C13H11NO5S.
Вычислено, С 56,31; Н 4,00; N 5,05;
Найдено, С 56,10; Н 4,14; N 4,95.
2-фенилтио-5-нитротолуол описан A.B. Sakla et al. Acta Chim. Acad. Sci. Hung, 96(4), 479 (1978); Сhem. Abstr. 90:203595d.
Пример 46.
N-(4-(2-фторфенилкарбонил)-фенил)-3,3,3-трифтор-2-гидрокси -2-метилпропанамид.
К перемешиваемому, охлажденному до -20oC раствору 3,3,3-трифтор-2-(гидрокси-2-метилпропановой кислоты (1,10 г, 7,0 ммоль) в N,N-диметилацетамиде (10 мл) добавляли хлористый тионил (0,83 г, 7,0 ммоль), и смесь перемешивали при (-10) (-15)oC 1 ч. Одной порцией добавляли 4-амино-2-фтор-бензофенон (1,0 г, 4,6 ммоль), и реакционную смесь оставляли на ночь при перемешивании при комнатной температуре. Смесь выливали в воду, водный раствор фильтровали и получали коричневое твердое вещество. Очисткой колоночной испарительной хроматографией (5%-ный по объему этилацетат в хлористом метилене) получали целевой пропанамид в виде белого твердого вещества (1,23 г, 75%), точка плавления 141-142oC.
Спектр 1H-ЯМР (300 МГц, DMCO-d6): 1,60 (с. 3Н, СН3), 7,35-7,42 (м. 2Н, ароматический), 7,53-7,59 (м. 2Н, ароматический + ОН), 7,65-7,68 (м. 1Н, ароматический), 7,75 (д. 2Н, J=8,5 Гц, ароматический), 7,96 (дд. 2Н, J=8,6 и 1,7 Гц, ароматический), 10,37 (с. 1Н, NH).
Масс-спектр (Cl, CH3): 356 (М+1).
Элементный анализ для C17H13F4NO3.
Вычислено, С 57,47; Н 3,69; N 3,94;
Найдено, С 57,44; Н 3,77; N 3,91.
Исходный бензофенон получали следующим образом.
а) 4-амино-2'-фторбензофенон.
К перемешиваемой при 90oC полифосфорной кислоте (200 г) добавляли 14,29 г (10,2 ммоль) 2-фторбензойной кислоты и анилина (9,32 г, 10,0 ммоль) и температуру бани повышали до 180-190oC и выдерживали при ней 1 ч. Получали раствор при температуре около 140oC. Нагревательную ванну удаляли, и перемешиваемую смесь (сублимат над раствором) осторожно обрабатывали 80 мл воды. Смесь перемешивали при 140-155oC 1 ч, нагревательную ванну удаляли, добавляли 66 мл 3 н. хлористоводородной кислоты, смесь выливали в 1 л воды и фильтровали через слой целита. Фильтрат подщелачивали 15%-ной гидроокисью натрия, и твердое вещество, образовавшееся при перемешивании, собирали. Слой целита промывали хлористым метиленом, хлористый метилен удаляли, и остаток смешивали с твердым веществом, полученным после подщелачивания водной фазы. Объединенные материалы обрабатывали 125 мл горячей воды. При охлаждении получали коричневое твердое вещество, которое дополнительно перекристаллизовывали два раза из смеси этилацетат гексан. Конечной очисткой испарительной колоночной хроматографией (хлористый метилен) получали анилин в виде белого твердого вещества (5,45 г, 25%), точка плавления 128-130oC.
Спектр 1H-ЯМР (250 МГц, DMCO-d6): 6,32 (с. 2Н, NH2), 6,60 (дд. 2Н, J=8,6 и 1,5 Гц, ароматический), 7,28-7,35 (м. 2Н, ароматический), 7,40-7,60 (м, 4Н, ароматический).
Масс-спектр (Cl, CH4): 216 (М+1).
Элементный анализ для C13H10FNO.
Вычислено, С 72,55; Н 4,68; N 6,51;
Найдено, С 72,46; Н 4,82; N 5,21.
Пример 47.
N-(3-окси-4-(4-пиридилсульфонил)-фенил)-3,3,3-трифтор-2-гидрокси -2-метилпропанамид.
К перемешиваемой суспензии N-(3-метокси-4-(4-пиридилсульфонил)-фенил)-3,3,3-трифтор-2-гидрокси -2-метилпропанамида (1,05 г, 2,6 ммоль) в сухом хлористом метилене (30 мл) добавляли трибромид бора (10,4 мл, 1,0 М раствор трибромида бора в хлористом метилене, 10,4 ммоль). Полученный раствор перемешивали при нагревании с обратным холодильником 2 ч. Добавляли дополнительно 5 мл 1,0 М раствора трибромида бора в хлористом метилене, и реакционную смесь оставляли на ночь с помешиванием при комнатной температуре. Реакционную смесь разбавляли хлористым метиленом (50 мл) и промывали водой. Органический слой сушили (сульфат магния), концентрировали в вакууме и получали масло. Очисткой масла методом испарительной колоночной хроматографии (20% метанол в этилацетате) получали целевой пропанамид в виде белого твердого вещества (0,18 г, 18%), точка плавления 188-189oC.
Спектр 1H-ЯМР (250 МГц, DMCO-d6): 1,54 (с. 3Н, CH3), 7,35 (д. 1Н, J=9,0 Гц, ароматический), 7,51 (с. 1Н, ОН), 7,61 (c. 1H, ароматический), 7,77 (д. 2Н, J= 5,5 Гц, ароматический), 7,84 (д. 1Н, J=8,9 Гц, ароматический), 8,83 (д. 2Н, J=5,5 Гц, ароматический), 10,26 (с. 1Н, Н), 11,04 (с. 1Н, ArOH).
Масс-спектр (Cl, CH4): 391 (М+1).
Элементный анализ для C15H13F3N2O5<·>0,25H2O.
Вычислено, С 45,63; Н 3,44; N 7,09;
Найдено, С 45,51; Н 3,58; N 6,98.
Пример 48.
N-(3-(метокси-4-(4-пиридилсульфонил)-фенил)-3,3,3-трифтор-2-гидрокси -2-метилпропанамид.
К перемешиваемому, охлажденному до -20oC раствору 3,3,3-трифтор-2-гидрокси-2-метилпропановой кислоты (1,79 г, 11,3 ммоль) в N,N-диметилацетамиде (20 мл) добавляли хлористый тионил (1,34 г, 11,3 ммоль), и смесь перемешивали при (-10) (-15)oC 1 ч. Одной порцией добавляли 3-метокси-4-(4-пиридилсульфонил)-бензоламин (2,00 г, 7,6 ммоль), и реакционную смесь оставляли на ночь при помешивании при комнатной температуре. Смесь выливали в воду, и водный раствор фильтровали через целит. Целит промывали хлористым метиленом (100 мл), раствор хлористого метилена сушили (сульфат магния) и концентрировали в вакууме до не совсем белого твердого вещества. Растиранием с этилацетатом получали целевой пропанамид в виде белого твердого вещества (1,65 г, 45%), точка плавления 238-240oC.
Cпектр 1H-ЯМР (250 МГц, DMCO-d6): 1,58 (с. 3Н, СН3), 3,70 (с. 3Н, ОСН3), 7,60 (с. 1Н, ОН), 7,71 (д.е, 1Н, J=4,6 Гц, ароматический), 7,75-7,79 (м. 3Н, ароматический), 7,96 (д. 1Н, J=8,8 Гц, ароматический), 8,85 (дд. 2Н, J=4,6 и 1,1 Гц, ароматический), 10,39 (с. 1Н, NH).
Масс-спектр (Cl, CH4): 405 (М+1).
Элементный анализ для C16H15F3N2O5S.
Вычислено, С 47,53; Н 3,74; N 6,93;
Найдено, С 47,45; Н 3,79; N 6,79.
Исходный бензоламин получали следующим образом.
а) 3-метокси-4-(4-пиридилсульфонил)-бензоламин.
Перемешиваемый раствор 5-нитро-2-(4-пиридилсульфонил)-анизола (3,00 г, 102, ммоль) и дигидрата хлористого олова (II) (11,49 г, 51 ммоль) в абсолютном этаноле (35 мл) нагревали с обратным холодильником 1 ч. Реакционную смесь выливали в воду со льдом, водный раствор подщелачивали 15% гидроокисью натрия и экстрагировали этилацетатом (два раза по 200 мл). Объединенные органические экстракты сушили (сульфат магния)б и растворитель удаляли в вакууме, получая целевой бензоламин в виде бледно-желтого твердого вещества (2,23 г, 83%), точка плавления 150-152oC.
Cпектр 1H-ЯМР (250 МГц, DMCO-d6): 3,62 (с. 3Н, ОСН3), 6,18 (д. 1Н, J=1,8 Гц, ароматический), 6,24 (д. 1Н, J=1,9 Гц, ароматический), 6,28 (с. 2Н, NH2), 7,28 (д. 1Н, J=8,8 Гц, ароматический), 7,70 (дд. 2Н, J=4,5 и 1,5 Гц, ароматический). 8,79 (дд. 2Н, J=4,4 и 1,6 Гц, ароматический).
Масс-спектр (Cl, CH4): 265 (М+1).
Элементный анализ для C12H12N2O3S.
Вычислено, С 54,53; Н 4,58; N 10,60;
Найдено, С 54,36; Н 5,56; N 10,44.
b) 5-нитро-2-(4-пиридилсульфонил)-анизол
К перемешиваемому раствору 5-нитро-2-(4-пиридилтио)-анизола (5,00 г, 19,1 ммоль) в ледяной уксусной кислоте (150 мл) добавляли перманганат калия (3,61 г, 22,9 ммоль) в дистиллированной воде (75 мл). Темно-коричневую смесь перемешивали при комнатной температуре 1 ч, затем обрабатывали твердым сульфитом натрия до просветления раствора. Смесь разбавляли водой, фильтровали и получали коричневое твердое вещество. Перекристаллизацией из абсолютного этанола получали целевой сульфон (3,63 г, 65%) в виде коричневого твердого вещества, точка плавления 173-175oC.
Спектр 1H-ЯМР (250 МГц, DMCO-d6): 3,90 (с. 3Н, ОСН3), 7,90-7,94 (м. 3Н, ароматический), 8,06 (д. 1Н, J=7,8 Гц, ароматический), 8,33 (д. 1Н, J=7,9 Гц, ароматический), 8,92 (широкий синглет, 2Н, ароматический).
Масс-спектр (Cl, CH4): 295 (М+1).
Элементный анализ для C12H10N2O5S·0,5 H2O.
Вычислено, С 48,24; H 3,54; N 9,38;
Найдено, С 48,20; H 3,48; N 9,46. с) 5-нитро-2-(4-пиридилтио)-анизол.
Раствор 4-пиридинтиолята калия (20,00 г, 134 ммоль) и 2-хлор-5-нитроанизола (20,91 г, 112 ммоль) в диметилформамиде (80 мл) перемешивали при комнатной температуре 24 ч. Реакционную смесь выливали в воду со льдом, и коричневое твердое вещество собирали фильтрацией. Твердое вещество перемешивали с 3 н. хлористоводородной кислотой (400 мл) в течение 30 мин, и раствор фильтровали. Фильтрат подщелачивали гидроокисью аммония с охлаждением в ледяной бане. Фильтрацией щелочного раствора получали целевой анизол в виде оранжевого твердого вещества (26,23 г, 90%), точка плавления 132-135oC.
Спектр 1H-ЯМР (300 МГц, DMCO-d6): 3,95 (с. 3Н, ОСН3), 7,24 (дд. 2Н, J= 4,6 и 1,7 Гц, ароматический), 7,53 (д. 1Н, J=8,3 Гц, ароматический), 7,86 (дд. 2Н, J=8,3 и 2,3 Гц, ароматический), 8,48 (2Н, J=4,7 и 1,3 Гц, ароматический).
Масс-спектр (Сl, CH4): 263 (М+1).
Элементный анализ: для C12H10N2O3S.
Вычислено, С 54,95; H 3,84; N 10,68;
Найдено, С 54,81; Н 3,92; N 10,70.
Пример 49.
N-(3-фтор-4-(фенилсульфонил)-фенил)-3,3,3-трифтор-2-гидрокси -2-метилпропанамид.
К перемешиваемому, охлажденному до -20oC раствору 3,3,3-трифтор-2-гидрокси-2-метилпропановой кислоты (0,71 г, 4,5 ммоль) в N,N-диметилацетамиде (10 мл) добавляли хлористый тионил (0,54 г, 4,5 ммоль), и смесь перемешивали при (-10) (-15)oC 1 ч. Одной порцией добавляли 3-фтор-4-(фенилсульфонил)-бензоламин (0,75 г, 3,0 ммоль), и реакционную смесь оставляли на ночь при помешивании при комнатной температуре. Смесь выливали в воду, и водный раствор фильтровали через целит. Целит промывали хлористым метиленом (75 мл), органические экстракты сушили (сульфат магния), концентрировали в вакууме и получали рыжеватое твердое вещество. Очистка испарительной колоночной хроматографией (5% -ный этилацетат в объемном отношении к хлористому метилену) давала целевой пропанамид в виде белого твердого вещества (0,79 г, 68%), точка плавления 147-149oC.
Спектр 1H-ЯМР (250 МГц, DMCO-d6): 1,58 (c, 3H, CH3), 7,65-7,69 (м. 4Н, ароматический + ОН), 7,74 (д. 1Н, J=7,2 Гц, ароматический), 7,83-7,94 (м. 3Н, ароматический), 8,02 (т. 1Н, J=8,3 Гц, ароматический), 10,61 (с. 1Н, NH).
Масс-спектр (Cl, CH4): 392 (М+1).
Элементный анализ для C16H13F4NO4S.
Вычислено, С 49,12; Н 3,35; N 3,58;
Найдено, С 48,91; Н 3,28; N 3,53.
Исходный бензоламмин получали следующим образом.
а) 3-фтор-4-(фенилсульфонил)-бензоламин.
Перемешиваемый раствор 2-фтор-2-нитро-ди-фенилсульфона (4,78 г, 17,0 ммоль) и дигидрата хлористого олова (II) (21,62 г, 95,9 ммоль) в абсолютном этаноле (50 мл) нагревали с обратным холодильником 1 ч. Реакционную смесь выливали в воду со льдом, водный раствор подщелачивали 15%-ной гидроокисью натрия и экстрагировали этилацетатом (три раза по 200 мл). Объединенные органические экстракты сушили (сульфат магния), фильтровали, растворитель удаляли в вакууме и получали не совсем белое твердое вещество. Перекристаллизацией из абсолютного этанола получали целевой бензоламин (3,43 г, 80%) в виде белого твердого вещества, точка плавления 161-163oC.
Спектр 1H-ЯМР (250 МГц, DMCO-d6): 6,32 (дд. 1Н, J=13,5 и 1,8 Гц, ароматический), 6,47 (д. 1Н, J=2,0 Гц, ароматический), 6,50 (с. 2Н, NH2), 7,59-7,67 (м. 4Н, ароматический), 7,85 (д. 2Н, J=7,6 Гц, ароматический).
Масс-спектр (Сl, CH4): 252 (М+1).
Элементный анализ для C12H10NO2S.
Вычислено, С 57,36; Н 4,01; N 5,57;
Найдено, С 57,27; Н 4,15; N 5,58.
b) 2-фтор-4-нитродифенилсульфон.
К перемешиваемому раствору 3-фтор-4-(фенилтио)-нитробензола (5,65 г, 22,7 ммоль) в ледяной уксусной кислоте (200 мл) добавляли перманганат калия (4,30 г, 27,2 ммоль) в дистиллированной воде (75 мл). Темно-коричневую смесь перемешивали при комнатной температуре 1 ч, затем обрабатывали твердым сульфатом натрия до осветления раствора. Смесь разбавляли водой, фильтровали и получали не совсем белое твердое вещество. Перекристаллизацией из абсолютного этанола получали целевой сульфон (4,80 г, 75%) в виде не совсем белого твердого вещества, точка плавления 124-125oC.
Спектр 1H-ЯМР (300 МГц, DMCO-d6): 7,68-7,73 (м. 2Н, ароматический), 7,79-7,84 (м. 1Н, ароматический), 8,00 (д. 2Н, J=8,2 Гц, ароматический), 8,28-8,38 (м. 3Н. ароматический).
Масс-спектр (Cl, CH4): 282 (М+1).
Элементный анализ для C12H8NO4S.
Вычислено, С 51,25; Н 2,87; N 4,98;
Найдено, С 51,30; Н 2,87; N 4,53.
с) 3-фтор-4-(фенилтионитробензол).
Раствор фенилтиолята калия (9,50 г, 64,1 ммоль) и 3,4-дифторнитробензола (10,00 г, 64,1 ммоль) в диметилформамиде (40 мл) перемешивали при комнатной температуре 24 ч, реакционную смесь выливали в воду со льдом, и желтое твердое вещество собирали фильтрацией. Перекристаллизация из 95% этанола давала целевое соединение сульфида (10,68 г, 67%) в виде желтого твердого вещества, точка плавления 54-55oC.
Спектр 1H-ЯМР (250 МГц, DMCO-d6): 7,03 (т. 1Н, J=7,8 Гц, ароматический), 7,52-7,62 (м. 5Н, ароматический), 8,00 (дд. 1Н, J=8,9 и 2,3 Гц, ароматический), 8,17 (дд. 1Н, J=8,8 и 2,3 Гц, ароматический).
Масс-спектр (Cl, CH4): 250 (М+1).
Элементный анализ для C12H8NO2S.
Вычислено, С 57,82; H 3,23: N 5,62;
Найдено, С 57,71; H 3,21; N 5,35.
Пример 50.
N-(4-(2,5-дифторфенилкарбонил)-фенил)-3,3,3-трифтор-2-гидрокси -2-метилпропанамид.
К перемешиваемому, охлажденному до -20oC раствору 3,3,3-трифтор-2-гидрокси-2-метилпропановой кислоты (0,95 г, 6,0 ммоль) в N,N-диметилацетамиде (15 мл) добавляли хлористый тионил (0,72 г, 6,0 ммоль), и смесь перемешивали при (-10) (-15)oC 1 ч. Одной порцией добавляли 4-амино-2,5-дифторбензофенон (1,00 г, 4,3 ммоль), и смесь оставляли на ночь с помешиванием при комнатной температуре. Смесь выливали в воду, водный раствор фильтровали и получали коричневое твердое вещество. Перекристаллизацией из смеси хлористый метилен гексан получали целевой пропанамид в виде белого твердого вещества (1,03 г, 69%), точка плавления 145-147oC.
Спектр 1H-ЯМР (250 МГц, DMCO-d6): 1,59 (с. 3Н, СН3), 7,44-7,47 (м. 3Н, ароматический), 7,57 (с. 1Н, ОН), 7,77 (д. 2Н, J=8,0 Гц, ароматический), 7,97 (д. 2Н, J=8,0 Гц, ароматический), 10,40 (с. 1Н, NH).
Масс-спектр (Сl, CH4): 374 (М+1).
Элементный анализ для C17H12F5NO.
Вычислено, С 54,70; H 3,24; N 3,75;
Найдено, С 54,29; Н 3,16; N 3,72.
Исходный бензофенон получали следующим образом.
а) 4'-амино-2,5-дифторбензофенон.
К перемешиваемой при 90oC полифосфорной кислоте (125 г) добавляли 2,5-дифтор-бензойную кислоту (10,0 г, 6,32 ммоль) и анилин (5,87 г, 6,3 ммоль), температуру бани повышали до 180-190oC и выдерживали так 1 ч. Нагревательную ванну удаляли, и перемешиваемую смесь (сублимат над раствором) обрабатывали осторожно 50 мл воды. Смесь перемешивали при 140-155oC 1 ч, нагревательную ванну удаляли, добавляли 45 мл 3 н. хлористоводородной кислоты, смесь выливали в 650 мл воды и фильтровали через слой целита. Фильтрат подщелачивали 15% -ной гидроокисью натрия, и смесь фильтровали через слой целита. Слой целита промывали хорошо хлористым метиленом, хлористый метилен сушили (сульфат магния), фильтровали, и растворитель удаляли в вакууме. Очисткой колоночной испарительной хроматографией (хлористый метилен) с последующей перекристаллизацией два раза из 50% этанола (80 мл) получали анилин в виде желтого твердого вещества (3,08 г, 21%), точка плавления 101-103oC.
Спектр 1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3): 4,27 (с, 2Н, NH2), 6,63-6,67 (м. 2Н, ароматический), 7,09-7,19 (м. 3Н, ароматический), 7,68-7,71 (м. 2Н, ароматический).
Масс-спектр (Сl, CH4): 234 (М+1).
Элементный анализ для C13H9F2NO.
Вычислено, С 66,95; H 3,89; N 6,01.
Найдено, С 66,86; N 4,04; N 5,95.
Пример 51.
N-(4-(2,3-дифторфенилкарбонил)-фенил)-3,3,3-трифтор-2-гидрокси -2-метилпропанамид.
К перемешиваемому охлажденному (220oC) раствору 3,3,3-трифтор-2-гидрокси-2-метилпропановой кислоты (1,02 г, 6,4 ммоль) в N,N-диметилацетамиде (10 мл) добавляли хлористый тионил (0,77 г, 6,4 ммоль), и смесь перемешивали при (-10) (-15)oC 1 ч. Одной порцией добавляли 4-амино-2,3-дифторбензофенон (1,00 г, 4,3 ммоль) одной порцией, и реакционную смесь оставляли на ночь с помешиванием при комнатной температуре. Смесь выливали в воду, и водный раствор экстрагировали хлористым метиленом (два раза по 50 мл). Объединенные органические экстракты промывали водой и 3 н. хлористоводородной кислотой (один раз, 50 мл), сушили (сульфат магния), концентрировали в вакууме и получали рыжеватое твердое вещество. Твердое вещество очищали колоночной испарительной хроматографией (5% по объему этилацетат в хлористом метилене). Перекристаллизацией полученного твердого вещества из смеси хлористый метилен гексан получали целевой пропанамид в виде белого твердого вещества (1,13 г, 70%), точка плавления 154-155oC.
Cпектр 1H-ЯМР (250 МГц, DMCO-d6): 1,60 (с. 3Н, СН3), 7,36-7,40 (м. 2Н, ароматический), 7,57 (с. 1Н, ОН), 7,65-7,72 (м. 1Н, ароматический), 7,89 (д. 2Н, J= 8,6 Гц, ароматический), 7,98 (д. 2Н, J=8,6 Гц, ароматический), 10,40 (с. 1Н).
Масс-спектр (Cl, CH4): 374 (М+1).
Элементный анализ для C17H12F5NO3·0,25H2O.
Вычислено, С 54,05; Н 3,33; N 3,70;
Найдено, С 54,01; Н 3,17; N 3,68.
Исходный бензофенон получали следующим образом.
а) 4'-амино-2,3-дифторбензофенон.
К перемешиваемой полифосфорной кислоте (125 г), нагретой до 90oC, добавляли 2,3-дифторбензойную кислоту (10,00 г, 63,3 ммоль) с последующим добавлением анилина (5,72 г, 61,7 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 180-185oC 1 ч (твердое вещество растворялось при 135oC), затем масляную баню удаляли и через конденсатор мелкими порциями осторожно добавляли дистиллированную воду (35 мл). Масляную баню возвращали снова и к раствору добавляли 3 н. хлористоводородную кислоту (55 мл), реакционную смесь выливали затем в воду (750 мл) и перемешивали 1 ч. Водный раствор фильтровали через цели, и фильтрат подщелачивали до pН 8,0 с помощью 15%-ной гидроокиси натрия. Зеленое твердое вещество собирали фильтрацией и очищали колоночной испарительной хроматографией (хлористый метилен). Растиранием с гексаном получали целевой бензофенон (1,43 г, 10%) в виде желтого твердого вещества, точка плавления 104-106oC.
Спектр 1H-ЯМР (250 МГц, DMCO-d6): 6,41 (с. 2Н, NH2), 6,60 (д. 2Н, J=8,7 Гц, ароматический), 7,22-7,37 (м. 2Н, ароматический), 7,50 (д. 2Н, J=8,6 Гц, ароматический), 7,53-7,64 (м. 1Н, ароматический).
Масс-спектр (Сl, CH4): 234 (М+1).
Элементный анализ для C13H9F2NO.
Вычислено, С 66,94; Н 3,90; N 6,00;
Найдено, C 66,87; Н 3,80; N 5,91.
Пример 52.
N-(4-(2-цианофенилсульфонил)-фенил)-3,3,3-трифтор-2-гидрокси -2-метилпропанамид.
К перемешиваемому, охлажденному (-20oC) раствору 3,3,3-трифтор-2-гидрокси-2-метилпропановой кислоты (0,82 г, 5,2 ммоль) в N,N-диметилацетамиде (10 мл) добавляли хлористый тионил (0,62 г, 5,2 ммоль), и смесь перемешивали при (-10) (-15)oC. 1 ч. Одной порцией добавляли 4-((2-цианофенил)-сульфонил)-бензоламин (1,00 г, 3,8 ммоль), и реакционную смесь оставляли на ночь с помешиванием при комнатной температуре. Смесь выливали в воду, водный раствор сливали с маслянистого твердого вещества, которое очищали колоночной испарительной хроматографией (5% по объему этилацетат в хлористом метилене). Перекристаллизацией из смеси хлористый метилен гексан получали целевой пропанамид в виде белого твердого вещества (1,08 г, 72%), точка плавления 156-158oC.
Cпектр 1H-ЯМР (250 МГц, DMCO-d6): 1,58 (с. 3Н, СН3), 7,59 (с. 1Н, ОН), 7,88-8,13 (м. 7Н, ароматический), 8,31 (д. 1Н, J=6,9 Гц, ароматический), 10,50 (1Н, ОН, с).
Масс-спектр (Cl, CH4): 399 (М+1).
Элементный анализ для C17H13F3N2O4S<·>0,50H2O.
Вычислено, С 50,12; Н 3,46; N 6,87;
Найдено, C 49,86; H 3,17; N 6,80.
Исходный бензоламин получали следующим образом.
а) 4-((2-цианофенил)-сульфонил)-бензоламин.
Перемешиваемый раствор 2-циано-4-нитродифенилсульфона (2,54 г, 8,8 ммоль) и порошка железа (5,39 г, 96,5 ммоль) в абсолютном этаноле (70 мл) нагревали с обратным холодильником. В течение 30 мин по каплям добавляли этанольный раствор хлористоводородной кислоты (0,53 мл концентрированной соляной кислоты в 20 мл этанола). Реакционную смесь нагревали с обратным холодильником 4 ч, разбавляли абсолютным этанолом (100 мл) и фильтровали в горячем состоянии через целит. Целит промывали дополнительным горячим этанолом (100 мл). Объединенные этаноловые фракции уменьшали по объема 75 мл и помещали на ночь в холодильник. Целевой бензоламин собирали фильтрацией в виде белого твердого вещества (1,81 г, 80%), точка плавления 177-179oC.
Спектр 1H-ЯМР (300 МГц, DMCO-d6): 6,37 (с. 2H, NH2), 6,65 (д. 2Н, J=8,8 Гц, ароматический), 7,61 (д. 2Н, J=8,8 Гц, ароматический), 7,81 (дд. 1Н, J= 7,5 и 1,0 Гц, ароматический), 7,93 (дд. 1Н, J=7,6 и 1,1 Гц, ароматический), 8,06 (дд. 1Н, J=7,5 и 1,1 Гц, ароматический), 8,17 (д. 1Н, J=7,4 Гц, ароматический).
Масс-спектр (Cl, CH4): 259 (М+1).
Элементный анализ для C13H10N2O2S·0,25H2O.
Вычислено, С 59,41; H 3,84; N 10,66;
Найдено, С 59,39; H 3,82; N 10,60.
b) 12-циано-4'-нитродифенилсульфон.
К перемешиваемому раствору 2-(4-нитрофенилтио)-бензонитрила (3,25 г, 12,7 ммоль) в ледяной уксусной кислоте (200 мл) добавляли перманганат калия (2,41 г, 15,2 ммоль) в дистиллированной воде (75 мл). Темно-коричневую смесь перемешивали при комнатной температуре 1,5 ч, затем обрабатывали твердым сульфитом натрия до прояснения раствора. Смесь выливали в воду, фильтровали и получали рыжеватое твердое вещество. Перекристаллизацией из смеси этилацетат гексан получали целевой сульфон (2,56 г, 70%) в виде твердого белого вещества, точка плавления 172-174oC.
Спектр 1H-ЯМР (250 МГц, DMCO-d6): 7,98-8,11 (м. 2Н, ароматический), 8,19 (дд. 1Н, J=7,1 и 1,0 Гц, ароматический), 8,28 (д. 2Н, J=8,8 Гц, ароматический), 8,45 (м. 1Н, ароматический), 8,49 (д. 2Н, J=8,9 Гц, ароматический).
Масс-спектр (Cl, CH4): 289 (М+1).
Элементный анализ для C13H8N2O4S.
Вычислено, С 54,16; Н 2,80; N 9,72;
Найдено, С 53,83; H 2,46; N 9,63.
с) 2-(4-Нитрофенил)-бензонитрил.
Перемешиваемый раствор 4-нитрофенилтиолята калия (10,61 г, 54,9 ммоль) и 2-бромбензонитрила (10,00 г, 54,9 ммоль) в диметилформамиде (50 мл) нагревали при 95oC в течение 22 ч. Реакционную смесь выливали в воду со льдом, и желтое твердое вещество собирали фильтрацией. Очистка колоночной испарительной хроматографией (40% по объему смесь хлористый метилен гексан) с последующей перекристаллизацией из 90% этанола давала целевой бензонитрил (3,25 г, 23%) в виде желтого твердого вещества, точка плавления 151-153oC.
Спектр 1H-ЯМР (300 МГц, DMCO-d6): 7,39 (дд. 2Н, J=6,9 и 2,2 Гц, ароматический), 7,73-7,75 (м. 1Н, ароматический), 7,81-7,84 (м. 2Н, ароматический), 8,08 (дд. 1Н, J=7,7 и 1,1 Гц, ароматический), 8,19 (дд. 2Н, J=6,9 и 2,1 Гц, ароматический).
Масс-спектр (Сl, CH4): 257 (М+1).
Анализ для C13H8N2O2S.
Вычислено, С 60,92; H 3,15; N 10,83;
Найдено, С 60,70; Н 3,32; N 10,99.
Пример 53.
N-(3-(окси-4-(фенилкарбонил)-фенил)-3,3,3-трифтор-2-гидрокси -2-метилпропанамид.
К перемешиваемому, охлажденному до -20oC раствору 3,3,3-трифтор-2-гидрокси-2-метилпропановой кислоты (0,78 г, 4,9 ммоль) в N,N-диметилацетамиде (10 мл) добавляли хлористый тионил (0,59 г, 4,9 ммоль), и смесь перемешивали при (-10) (-15)oC 1 ч. Одной порцией добавляли 4-амино-2-оксибензофенон (0,70 г, 3,3 ммоль), и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре, оставляя на ночь. Смесь выливали в воду, водный раствор сливали с маслянистого осадка, который растворяли в хлористом метилене, сушили (сульфат магния), концентрировали в вакууме и получали коричневое твердое вещество (масло). Очисткой колоночной испарительной хроматографией (5% по объему этилацетат в хлористом метилене) получали целевой пропанамид в виде белого твердого вещества (0,83 г, 71%), точка плавления 173-175oC.
Спектр 1H-ЯМР (250 МГц, CDCl3): 1,74 (с. 3Н, СН3), 3,49 (с. 1Н, ОН), 7,14 (дд. 1Н, J=8,7 и 2,2 Гц, ароматический), 7,28 (д. 1Н, J=2,1 Гц, ароматический), 7,46-7,65 (м. 6Н, ароматический), 8,49 (с. 1Н, Н), 12,3 (с. 1Н, фенольный ОН).
Масс-спектр (Сl, CH4): (M+1).
Элементный анализ для C16H14F3NO4.
Вычислено, С 57,79; H 3,99; N 3,96;
Найдено, С 57,66; H 4,05; N 3,95.
4-Амино-2-гидроксибензофенон описан B. Arventier, H. Offenberg, Jasi, Sect. I, Chem. IIC. (I), 79-85 (1965), (CA, 63, 14795d).
Пример 54.
N-(4-(3-фторфенилкарбонил)-фенил)-3,3,3-трифтор-2-гидрокси -2-метилпропанамид.
К перемешиваемому, охлажденному до -20oC раствору 3,3,3-трифтор-2-гидрокси-2-метилпропановой кислоты (1,58 г, 10 ммоль) в N,N-диметилацетамиде (15 мл) добавляли хлористый тионил (1,25 г, 10,5 ммоль), и смесь перемешивали при (-10) (-15)oC 1 ч. Одной порцией добавляли 4-амино-3-фторбензофенон (1,44 г, 6,7 ммоль), и реакционную смесь оставляли на ночь с помешиванием при комнатной температуре. Смесь выливали в воду, чтобы получить масло и мутный раствор. Мутный раствор сливали с масла, фильтровали протягиванием через слой целита. Слой целита промывали хлористым метиленом, и раствор добавляли к раствору смолы в хлористом метилене. Раствор сушили (сульфат магния), фильтровали, и растворитель удаляли в вакууме. Полученное масло хроматографировали на силикагеле (этиловый эфир), нужные фракции смешивали, растворитель удаляли и получали масло. Масло растворяли в 50 мл гексана, содержащего достаточно хлористого метилена, чтобы получить прозрачный раствор, и раствор концентрировали на паровой бане до помутнения раствора. Полученное бледно-желтое твердое вещество собирали фильтрацией, сушили и получали 1,51 г (63%) N-(4-(3-фторфенилкарбонил)-фенил)-3,3,3-трифтор-2-гидрокси -2-метилпропан, точка плавления 121,5-123,0oC.
Cпектр 1H-ЯМР (250 МГц, DMCO-d6): 1,59 (с. 3Н, СН3), 3,32 (с. 1Н, ОН), 7,46-7,60 (м. 4Н, ароматический), 7,75 (д. 2Н, J=9,1 Гц, ароматический), 7,96 (д. 2Н, J=8,2 Гц, ароматический), 10,33 (с. 1Н, NH).
Масс-спектр (Сl, CH4): 356 (М+1).
Элементный анализ для C17H13F4NO3.
Вычислено, С 57,47; Н 3,69; N 3,94;
Найдено, С 57,40; Н 3,65; N 3,94.
Исходный бензофенон получали следующим образом.
а) 4-амино-3'-фторбензофенон.
К перемешиваемой при 90oC полифосфорной кислоте (150 г) добавляли 10,72 г (7,65 ммоль) 3-фторбензойной кислоты и 6,98 г (7,5 ммоль) анилина, и температуру ванны повышали до 180-190oC и выдерживали 1 ч. Нагревательную ванну удаляли, и перемешиваемую смесь (сублимат над раствором) осторожно обрабатывали 60 мл воды. Смесь перемешивали при 140-155oC 1 ч, нагревательную баню удаляли, добавляли 50 мл 3 н. хлористоводородной кислоты, смесь выливали в 750 мл воды и фильтровали через слой целита. Фильтрат подщелачивали 15%-ной гидроокисью натрия, и полученное твердое вещество экстрагировали хлористым метиленом. Осушенный (сульфат магния) раствор фильтровали, растворитель удаляли и получали коричневое твердое вещество. Перекристаллизацией из смеси этанол гексан в отношении 1:3 получали зеленовато-желтое твердое вещество, которое хроматографировали на силикагеле (хлористый метилен) и получали 4,83 г (30%) желтого 4-амино-3-фторбензофенона, точка плавления 98-100oC.
Спектр 1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3): 4,21 (с. 2Н, NH2), 6,66-6,70 (м. 2Н, ароматический), 7,23-7,26 (м. 1Н, ароматический), 7,39-7,51 (м. 3Н, ароматический), 7,72-7,69 (м. 2Н, ароматический).
Масс-спектр (Сl, CH4): 216 (М+1).
Элементный анализ для C13H10FNO.
Вычислено, С 72,55; H 4,68; N 6,51;
Найдено, С 72,66; Н 4,72; N 6,25.
Пример 55.
N-(4-фенилкарбонил)-3-фторфенил)-3,3,3-трифтор-2-гидрокси -2-метилпропанамид.
К перемешиваемому, охлажденному до -20oС раствору 3,3,3-трифтор-2-гидрокси-метилпропановой кислоты (1,19 г, 7,5 ммоль) в N,N-диметилацетамиде (11 мл) добавляли хлористый тионил (0,92 г, 7,7 ммоль), и смесь перемешивали при (-20) (-10)oC 1 ч. Одной порцией добавляли 4-амино-3'-фторбензофенон (1,08 г, 5,0 ммоль), и реакционную смесь оставляли на ночь с помешиванием при комнатной температуре.
Смесь выливали в воду и получали масло и мутный раствор. Мутный раствор сливали с масла и фильтровали протягиванием через слой целита. Слой целита промывали хлористым метиленом, и раствор добавляли к раствору смолы в хлористом метилене. Раствор сушили (сульфат магния), фильтровали, и растворитель удаляли в вакууме. Полученное масло хроматографировали на силикагеле (этиловый эфир), нужные фракции объединяли, растворитель удаляли в вакууме и получали коричневое масло. Масло растворяли в достаточном количестве хлористого метилена (около 25 мл) и получали прозрачный раствор, который контролировали до помутнения последнего. Раствор соскребали для инициирования кристаллизации и добавляли дополнительные 25 мл гексана.
Полученное светло-коричневое твердое вещество собирали фильтрацией, сушили и получали 1,43 г (80%) N-(4-фенилкарбонил-3-фторфенил)-3,3,3-трифтор-2-окси-2-метилпропанамида, точка плавления 132-134oC.
Спектр 1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3): 1,78 (с, 3Н, СН3), 3,86 (с. 1Н, ОН), 7,29-7,83 (м. 8Н, ароматический), 8,68 (с. 1Н, Н).
Масс-спектр (Cl, CH4): 356 (М+1).
Элементный анализ вычислен для C17H13F4NO3.
Вычислено, C 57,47; Н 3,69; N 3,94;
Найдено, C 57,42; Н 3,83; N 3,91.
Исходный бензофенон получали следующим образом.
а) 4-Амино-2-фторбензофенон.
К перемешиваемой при 90oC полифосфорной кислоте (150 г) добавляли 18,32 г (15,0 ммоль) бензойной кислоты и 8,33 г (7,5 ммоль) 3-фторанилина, и температуру ванны повышали до 220oC. Полученный раствор имел температуру примерно 130oC.
Нагревательную ванну удаляли, и перемешиваемую смесь (сублимат над раствором) осторожно обрабатывали 60 мл воды. Смесь перемешивали при 140-155oC 1 ч, нагревательную ванну убирали, добавляли 50 мл 3 н. хлористоводородной кислоты, смесь выливали в 750 мл воды и фильтровали через слой целита. Фильтрат подщелачивали 15%-ной гидроокисью натрия, и полученное твердое вещество собирали. 1,88 г твердого вещества хроматографировали на силикагеле (хлористый метилен) и получали 1,15 г (7%) белого пушистого 4-амино-2-фторбензофенона, точка плавления 133-135oC.
Cпектр 1H-ЯМР (250 МГц, CDCl3): 4,20 (c. 2H, NH2), 6,33-6,50 (м. 2Н, ароматический), 7,27-7,55 (м. 4Н, ароматический), 7,76-7,79 (м. 2Н, ароматический).
Масс-спектр (Сl, CH4): 216 (М+1).
Элементный анализ для C13H10FNO.
Вычислено, С 72,55; H 4,68; N 6,51;
Найдено, С 72,20; Н 4,64; N 6,45.
Пример 56.
N-(4-(3-фторфенилкарбонил)-фенил)-3,3,3-трифтор-2-гидрокси -2-трифторметилпропанамид.
К перемешиваемому раствору 3,3,3-трифтор-2-гидрокси-2-трифторметилпропановой кислоты (1,17 г, 5,5 ммоль) в сухом тетрагидрофуране (35 мл) добавляли 1,1-карбонилдиимидазол (0,89 г, 5,5 ммоль). Смесь нагревали с обратным холодильником 45 мин, затем охлаждали до комнатной температуры. Одной порцией добавляли 4-амино-3-фторбензофенон (1,08 г, 5,0 ммоль), и реакционную смесь нагревали с обратным холодильником 48 ч. Тетрагидрофуран удаляли из реакционной смеси в вакууме, и остаток растворяли в этиловом эфире и фильтровали. Фильтрат промывали 3 н. хлористоводородной кислотой (50 мл) и водой. Эфирный экстракт сушили (сульфат магния) в вакууме и концентрировали до не совсем белого твердого вещества. Очистка колоночной испарительной хроматографией (5% по объему этиловый эфир в хлористом метилене) давала целевой пропанамид в виде коричневого твердого вещества (1,13 г, 55%), точка плавления 169-171oC.
Cпектр 1H-ЯМР (300 МГц, DMCO-d6): 7,50-7,65 (м. 4Н, ароматический), 7,77-7,82 (м. 2Н, ароматический), 7,94-7,98 (м. 2Н, ароматический), 9,84 (с. 1Н, NH), 10,85 (шир. с. 1Н, ОН).
Масс-спектр (Сl, CH4): 410 (М+1).
Элементный анализ для C17H10F7NO3.
Вычислено, C 48,89; H 2,46; N 3,42;
Найдено, С 49,60; H 2,43; N 3,34.
Пример 57.
N-(4-(2-фторфенилкарбонил)-фенил)-3,3,3-трифтор-2-гидрокси -2-трифторметилпропанамид.
К перемешиваемому раствору 3,3,3-трифтор-2-гидрокси-2-трифторметилпропановой кислоты (1,17 г, 5,5 ммоль) в сухом тетрагидрофуране (35 мл) добавляли 1,1'-карбонилдиимидазол (0,89 г, 5,5 ммоль). Смесь нагревали с обратным холодильником 45 мин, затем охлаждали до комнатной температуры. Одной порцией добавляли 4-амино-2-фторбензофенон (1,08 г, 5,0 ммоль), и реакционную смесь нагревали с обратным холодильником 48 ч. Тетрагидрофуран удаляли из реакционной смеси в вакууме, остаток растворяли в этиловом эфире и фильтровали.
Фильтрат промывали 3 н. хлористоводородной кислотой (50 мл) и водой. Эфирный экстракт сушили (сульфат магния) и концентрировали в вакууме до не совсем белого твердого вещества, которое очищали колоночной испарительной хроматографией (5% по объему этиловый эфир в хлористом метилене). Перекристаллизацией полученного твердого вещества из гексана получали целевой пропанамид в виде рыжеватого твердого вещества (0,83 г, 40%), точка плавления 137-139oC.
Спектр 1H-ЯМР (300 МГц, DMCO-d6): 7,36-7,42 (м. 2Н, ароматический), 7,54-7,60 (м. 1Н, ароматический), 7,63-7,69 (м. 1Н, ароматический), 7,76-7,79 (м. 2Н, ароматический), 7,92-7,96 (м. 2Н, ароматический), 9,84 (с. 1Н, NH), 10,86 (широкий синглет, 1Н, ОН).
Масс-спектр (Cl, CH4): 410 (М+1).
Элементный анализ для C17H10F7NO3.
Вычислено, С 49,89; Н 2,46; N 3,47;
Найдено, C 50,05; H 2,46; N 3,36.
Пример 58.
N-(3-фтор-4-(фенилсульфонил)-фенил)-3,3,3-трифтор-2-гидрокси -2-трифторметилпропанамид.
К раствору 3,3,3-трифтор-2-гидрокси-2-трифторметилпропановой кислоты (1,26 г, 5,9 ммоль) в сухом тетрагидрофуране (35 мл) добавляли 1,1'-карбонилдиимидазол (0,89 г, 5,5 ммоль). Смесь нагревали до 45oC в ультразвуковой ванне в течение 30 мин, затем одной порцией добавляли 3-фтор-4-фенилсульфонилбензоламин. Реакционную смесь нагревали при 65oC в ультразвуковой ванне 30 ч. Тетрагидрофуран удаляли из реакционной смеси в вакууме, и остаток распределяли между водой и этиловый эфиром.
Водный слой экстрагировали этиловым эфиром (два раза по 50 мл), объединенные эфирные фракции сушили (сульфат магния) и концентрировали в вакууме до не совсем белого твердого вещества. Твердое вещество растворяли в этиловом эфире, обрабатывали смесью хлористоводородной кислоты и этилового эфира и фильтровали для удаления непрореагировавшего 3-фтор-4-фенилсульфонилбензоламина. Фильтрат концентрировали в вакууме, твердое вещество кристаллизовали из смеси этиловый эфир гексан и получали целевой пропанамид в виде белого твердого вещества (0,32 г, 13%), точка плавления 188-189oC.
Cпектр 1H-ЯМР (250 МГц, DMCO-d6): 7,62-7,84 (м. 4Н, ароматический), 7,91-7,94 (м. 3Н, ароматический), 8,03-8,09 (м. 2Н, ароматический), 9,60 (с. 1Н, NH).
Масс-спектр (Cl, CH4): 446 (М+1).
Элементный анализ для C16H10F7NO4S.
Вычислено, С 43,16; Н 2,26; N 3,15;
Найдено, С 43,17; Н 2,43; N 3,07.
Пример 59.
S-(-)-N-(4-(4-пиридилсульфонил)-фенил)-3,3,3-трифтор-2-гидрокси -2-метилпропанамид.
К перемешиваемому, охлажденному до 0oC N-(4-(4-пиридилсульфонил)-фенил)-3,3,3-трифтор-2-гидрокси -2-метилпропанамиду (30,86 г, 82 ммоль) и триэтиламину (13,8 мл, 99, ммоль) в сухом хлористом метилене (500 мл), охлажденном до 0oC, добавляли 4-диметиламинопиридин (каталитический) и S-(+)-альфа-метокси-альфа-трифторметилфенилацетилхлорид (24,90 г, 99 ммоль), смесь перемешивали в ледяной бане 30 мин, затем при комнатной температуре 7 ч. Реакционную смесь разбавляли хлористым метиленом до общего объема около 900 мл, обрабатывали водой, фильтровали через слой целита. Органический слой отделяли, и водную фазу экстрагировали хлористым метиленом (два раза по 700 мл). Объединенные органические экстракты сушили (сульфат магния), фильтровали, растворитель удаляли и получали рыжеватую пену. Диастереомеры разделяли повторной колоночной хроматографией (10% по весу этилового эфира в хлористом метилене). Сложный эфир (S, S), который элюирован вторым, выделяли в виде белого твердого вещества (7,04 г, 15%), точка плавления 159-160oC. Оптическую чистоту более 99% исключая ошибку, определяли хиральной жидкостной хроматографией высокого давления (колонка Ultron ES OVM, смесь 12% по объему ацетонитрила и кислого пирофосфорнокислого калия (КН2PO4) (0,013 М, pН 5,5), скорость потока 1 мл/мин).
Спектр 1H-ЯМР (250 МГц, DMCO-d6): 2,12 (с, 3Н, СН3), 3,60 (с. 3Н, ОСН3), 7,51-7,60 (м. 5Н, ароматический), 7,89 (д. 2Н, J=2,1 Гц, ароматический), 7,95 (д. 2Н, J=8,9 Гц, ароматический), 8,09 (д. 2Н, J=3,8 Гц, ароматический), 8,88 (д. 2Н, J=5,8 Гц, ароматический), 10,51 (с, 1Н, NH).
Масс-спектр (Cl, CH4): 591 (М+1).
К перемешиваемой охлажденной (ледяная баня) суспензии сложного (S,S)-эфира Мошере (7,04 г, 11,9 ммоль) в метаноле (100 мл) добавляли раствор гидроокиси натрия (0,52 г, 13,1 ммоль) в воде (10 мл). После добавления раствора гидроокиси натрия смесь перемешивали 15 мин в ледяной бане и дополнительно 15 мин при удаленной ледяной бане. Реакционную смесь затем разбавляли водой до конечного объема 250 мл, метанол удаляли в вакууме, и белое твердое вещество собирали фильтрацией и сушили. Подкислением фильтрата получали дополнительный материал. Объединенный выход составил 4,25 г (96%), точка плавления 216-217oC (α)27= -5,9o, C= 1,02 в диметилформамиде. Оптическую чистоту устанавливали выше 99% с учетом ошибки хиральной жидкостной хроматографией высокого давления (колонна Ultrom ES OVM, 12% по объему смесь ацетонитрила и КН2PO4 (0,013 М, pН 5,5). Соединение определяли как имеющее конфигурацию методом рентгеновской кристаллографии.
Спектр 1H-ЯМР (250 МГц, DMCO-d6): 1,58 (с. 3Н, СН3), 7,61 (c. 1H. ОН), 7,89 (дд. 2Н, J=4,4 и 1,5 Гц, ароматический), 8,0 (д. 2Н, J=9,0 Гц, ароматический), 8,07 (д. 2Н, J=9,0 Гц, ароматический), 8,88 (дд. 2Н, J=4,5 и 1,7 Гц, ароматический), 10,51 (с. 1Н, NH).
Масс-спектр (Сl, CH4): 375 (М+1).
Элементный анализ для C15H13F3N2O4S.
Вычислено, С 48,12; Н 3,51; N 7,48;
Найдено, С 48,02; Н 3,57; N 7,41.
Пример 60.
S-(-)-N-(4-(4-пиридилсульфонил)-фенил)-3,3,3-трифтор-2-гидрокси -2-метилпропанамид.
К перемешиваемому, охлажденному до -20oC раствору S-(-)-3,3,3-трифтор-2-гидрокси-2-метилпропановой кислоты (15,01 г, 94,9 ммоль) в N,N-диметилацетамиде (225 мл) добавляли хлористый тионил (11,29 г, 94,9 ммоль) по каплям в течение 5 мин, и смесь перемешивали при (-10) (-15)oC 1 ч. Одной порцией добавляли 4-(4-пиридилсульфонил)-анилин (14,82 г, 63,2 ммоль) к оранжевому раствору, и смесь оставляли на ночь при помешивании при комнатной температуре. Раствор выливали в воду со льдом (1 л), и выпавшее в осадок не совсем белое твердое вещество отфильтровывали из раствора. Твердое вещество растворяли в кипящем абсолютном этаноле (300 мл), оставляли на ночь при комнатной температуре, и твердое вещество собирали. Второй выход получали после уменьшения объема фильтрата до 70 мл и охлаждения полученного раствора до комнатной температуры. Объединенный выход кристаллизовали из абсолютного этанола (150 мл) и получали целевой пропанамид (17,00 г, 74%) в виде белого твердого вещества, точка плавления 215-217oC. (α)25=-5,9o, c=1,025 в диметилформамиде. Оптическую чистоту определяли выше 99% с учетом ошибки хиральной жидкостной хроматографией высокого давления (колонка Ultron ESOVM 12% по объему смесь ацетонитрила в КН2PO4 (0,013 М, pН 5,5).
Спектр 1H-ЯМР (300 МГц, DMCO-d6): 1,71 (с. 3Н, СН3), 7,71 (с. 1Н, ОН), 8,01 (д. 2Н, J=4,5 Гц, ароматический), 8,12 (д. 2Н, J=7,1 Гц, ароматический), 8,19 (д. 2Н, J=7,1 Гц, ароматический), 9,00 (д. 2Н, J=4,5 Гц, ароматический), 10,61 (с. 1Н, NH).
Масс-спектр (Сl, CH4): 375 (М+1).
Элементный анализ для C15H13F3N2O4S.
Вычислено, С 48,12; Н 3,51; N 7,48;
Найдено, С 48,02; H 3,59; N 7,42.
Исходный материал получали следующим образом.
a) S-(-)-3,3,3-трифтор-2-гидрокси-2-метилпропановая кислота.
Растворитель удаляли в вакууме из раствора R,S-(+)-3,3,3-трифтор-2-гидрокси-2-метилпропановой кислоты (316,2 г, 3,0 ммоль) и S-(-)-α-метилбензиламин (363,5 г, 3,0 ммоль) в этаноле (1,5 л), остаток растирали с толуолом, твердое вещество собирали, промывали толуолом и сушили в вакууме. Перекристаллизацией из 10% н-бутанола в толуоле получали 126,0 г ≥ 97% энантиомерно чистой S,S-соли (по результатам анализа спектра ядерного магнитного резонанса на ядрах фтора-19), точка плавления 162-165oC. 150,0 г энантиомерно чистой соли (97% чистота) два раза перекристаллизовывали из 10% -ного н-бутанола в толуоле и получали 85 г ≥ 99,5% энантиомерно чистой S, S-соли (по 18F-ЯМР спектру), точка плавления 162,6-164oC.
1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3): 1,25 (с. 3Н, СН3), 1,52 (д. 3Н, J=6,8 Гц, СН3), 4,16 (м. 1Н, алифатический СН), 7,25-7,35 (м. 5Н, ароматический), R,S-соль показывает кислотный СН3-пик при 1,18 млн. долях, и он неясен в этом протонном спектре.
Спектр 19F-ЯМР (376,5 МГц, CDCl3): -79,83, R,S-соль сдвинута вниз на 13 Гц и видна на этом спектре на уровне ниже сателлитного пика С-13 (0,5%). Жидкости от перекристаллизации 97% энантиомерно чистой соли отгоняли в вакууме, и остаток три раза перекристаллизовывали из 10%-ного н-бутанола в толуоле и получали дополнительные 31,5 г ≥ 99% чистой энантиомерной S,S-соли (по спектру 19F-ЯМР).
85 г ≥ 99,5% чистой соли распределяли между водной хлористоводородной кислотой (105 мл концентрированной хлористоводородной кислоты и 700 мл воды) и этиловым эфиром (400 мл). Фазы разделили, и водную фазу экстрагировали далее этиловым эфиром (пять раз по 400 мл). Осушенные экстракты (сульфат магния) фильтровали, растворитель удаляли и получали 47,0 г S-(-)-3,3,3-трифтор-2-гидрокси-2-метилпропановой кислоты, точка плавления 105-108oC, (α)23=-18,9o, c=8,04 в метаноле.
Спектр 1H-ЯМР (300 МГц, СDCl3): 1,67 (с. СН3).
Масс-спектр (Сl, метан): 159 (М+1).
Элементный анализ для C4H5F3O3.
Вычислено, C 30,39; H 3,19;
Найдено, С 30,14; H 3,19.
31,5 г этой S,S-соли ≥ 99% чистоты аналогично распределяли между хлористоводородной кислотой и этиловым эфиром и получали 17,4 г S-(-)-3,3,3-трифтор-2-гидрокси-2-метилпропановой кислоты, точка плавления 107-109oC, (α)23=-18,7o, с=4,27 (в метаноле).
Пример 61.
S-(-)-N-(4-фенилкарбонилфенил)-3,3,3-трифтор-2-гидрокси-2-метилпропанамид.
К охлажденному до 0oC перемешиваемому раствору N-(4-фенилкарбонилфенил)-3,3,3-трифтор-2-гидрокси-2-метилпропанамида (6,87 г, 20,4 ммоль) и триэтиламина (3,2 мл, 23 ммоль) в хлористом метилене (70 мл) добавляли каталитическое количество 4-диметиламинопиридина с последующим добавлением по каплям хлорангидрида 1S-(-)-кампановой кислоты (5,00 г, 23,1 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре 2 ч, разбавляли хлористым метиленом (70 мл) и промывали водой, 3 н. хлористоводородной кислотой (200 мл) и водой. Осушенные органические фракции (сульфат магния) фильтровали, растворитель удаляли в вакууме и получали белую пену. Диастереомеры разделяли повторной колоночной испарительной хроматографией (от 0 до 3% по объему градиент этилового эфира в хлористом метилене). Сложный эфир кампановой кислоты (S, S), который элюировали первым, выделяли в виде белой пены (3,20 г, 30%). Оптическая чистота была выше 98% определялась хиральной жидкостной хроматографией высокого давления (колонка Chiralcee OD, 15% по объему этанол в гексане, скорость тока 1 мл/мин).
Cпектр 1H-ЯМР (300 МГц, DMCO-d6): 0,97 (с. 3Н, СН3), 1,037 (с. 3Н, СН3), 1,044 (с. 3Н, CH3), 1,58-1,61 (м. 1Н, алифатический), 2,00-2,10 (м. 5Н, СН3, алифатический), 2,43-2,47 (м. 1Н, алифатический), 7,54-7,59 (м. 2Н, ароматический), 7,66-7,82 (м. 7Н, ароматический), 10,34 (с. 1Н, NH).
К суспензии сложного эфира S,S-кампановой кислоты (3,20 г, 6,2 ммоль) в метаноле (40 мл) добавляли 2 н. гидроокись натрия (3 мл), и желтый раствор перемешивали при комнатной температуре 1 ч. Метанол удаляли в вакууме, остаток обрабатывали водой, и смесь экстрагировали хлористым метиленом (два раза по 50 мл). Осушенные (сульфат магния) органические экстракты фильтровали, растворитель удаляли в вакууме, белое твердое вещество перекристаллизовывали из смеси хлористый метилен гексан и получали 1,80 г (86%) S-(-)-N-(4-фенилкарбонил-фенил)-3,3,3-трифтор-2-гидрокси -2-метилпропанамида, точка плавления 171-173oC, (α)27=18,8o, С=1,01 в метаноле: оптическая чистота: > 98% с учетом ошибки метода хиральной жидкостной хроматографии высокого давления (колонна Chiralcel OD, 15% по объему этанол в гексане, скорость потока 1 мл/мин). Соединение, как определяли методом рентгеновской кристаллографии, имело S-конфигурацию.
Спектр 1H-ЯМР (250 МГц, DMCO-d6): 1,60 (с. 3Н, СН3), 7,35-7,59 (м. 3Н, ароматический, ОН), 7,46-7,76 (м. 5Н, ароматический), 7,96 (д. 2Н, J=8,7 Гц, ароматический), 10,33 (с. 1Н, NH).
Масс-спектр (Cl, CH4): 338 (М+1).
Элементный анализ для C17H14F3NO.
Вычислено, С 60,54; Н 4,18; N 4,15;
Найдено, С 60,49; Н 4,20; N 4,13.
Пример 62.
N-(4-(2-пиридилкарбонил)-фенил)-3,3,3-трифтор-2-гидрокси -2-трифторметилпропанамид.
Тетрагидрофуран (15 мл, сухой) добавляли к смеси 2,2 бис-трифторметил-2-гидроксиуксусной кислоты (1,08 г, 5,1 ммоль) и 1,1'-карбонилдиимидазола (0,83 г, 5,1 ммоль) в атмосфере азота. Наблюдалось немедленное выделение двуокиси углерода. Реакционный сосуд помещали в ультразвуковую ванну при 23oC на 15 мин. Реакционную смесь обрабатывали 4-(2-пиридилкарбонил)-бензоламин (1,01 г, 5,1 ммоль) и нагревали до 43oC в ультразвуковой ванне за 48 ч. Незаконченную реакцию обрабатывали твердой смесью 2,2-бис-трифторметил-2-оксиуксусной кислоты (0,22 г, 1,04 ммоль) и 1,1-карбонилдиимидазола (0,20 г, 1,2 ммоль) и нагревали до 53oC в ультразвуковой ванне за 72 ч. Реакционную смесь выпаривали до золотистого масла, которое обрабатывали водой (100 мл) и экстрагировали этилацетатом (два раза по 100 мл). Объединенные органические фракции сушили (сульфат магния) и выпаривали до золотистого масла. Хроматографией этого масла на силикагеле, элюируя смесью хлористый метилен этилацетат (сначала в отношении 100:0 и затем 85:15), получали рыжеватое твердое вещество (0,37 г, 19%), точка плавления 197-200oC.
Спектр 1H-ЯМР (250 МГц, DMCO-d6): 7,68 (м. 1Н, ArH), 8,0 (м. 6Н, ArH), 8,74 (д. J=4,33 Гц, 1Н, ArH), 9,93 (широкий синглет, 1Н, NH).
Масс-спектр (Cl, CH4): 393 (М+1).
Элементный анализ для C16H10F6N2O3.
Вычислено, С 48,90; Н 2,57; N 7,14;
Найдено, C 49,23; Н 2,69; N 7,23.
Пример 63.
N-(4-(2-пиридин)-сульфонил)фенил)-3,3,3-трифтор-2-гидрокси -2-трифторметилпропанамид.
Тетрагидрофуран (5 мл, сухой) добавляли к смеси 2,2-бис-трифторметил-2-гидроксиуксусной кислоты (0,98 г, 4,6 ммоль) в 1,1-карбонилдиимидазоле (0,75 г, 4,6 ммоль) в атмосфере азота. Происходило немедленное выделение двуокиси углерода. Реакционную смесь нагревали при 35oC в ультразвуковой ванне в течение 15 мин. Реакционную смесь обрабатывали раствором 4-(2-пиридилсульфонил)-бензамина (1,08 г, 4,6 ммоль) в диметилформамиде (11 мл, сухой), нагревали при 46oC в течение 16 ч и затем при 60oC в течение 24 ч. Незаконченную реакцию обрабатывали твердой смесью 2,2-бис-трифторметил-2-оксиуксусной кислоты (0,22 г, 1,0 ммоль) и 1,1-карбонилдиимидазола (0,20 г, 1,2 ммоль) и нагревали до 52oC в ультразвуковой ванне за 18 ч. Реакционную смесь выпаривали до вязкой золотистой жидкости, которую обрабатывали водой (100 мл) и экстрагировали этилацетатом (два раза по 100 мл). Объединенные органические фракции сушили (сульфат магния), выпаривали и получали золотистое масло. Хроматографией этого масла на силикагеле, элюируя смесью хлороформ метанол в отношении 98:2, получали целевое соединение, указанное в названии примера (0,37 г, 14%) в виде белого твердого вещества, точка плавления 199-200oC.
Спектр [[[ H-ЯМР (250 МГц, DMCO-d[[): 7,7 (м. 1Н, ArH), 8,02 (м. 4Н, ArH), 8,19 (м. 2Н, ArH), 8,71 (д. J=4,0 Гц, 1Н, ArH), 9,88 (с. 1Н, ОН), 10,94 (с. 1Н, NH).
Масс-спектр (Сl, CH[[): 429 (М+1).
Элементный анализ для C[[H[[F[[N[[O[[S.
Вычислено, С 42,06; H 2,35; N 6,53;
Найдено, C 41,99; H 2,34; N 6,57.
Пример 64.
N-(4-(4-пиридилсульфонил)-фенил)-3,3,3-трифтор-2-гидрокси -2-трифторметилпропанамид.
Тетрагидрофуран (5 мл, сухой) добавляли к смеси 2,2-бис-трифторметил-2-гидроксиуксусной кислоты (1,29 г, 6,1 ммоль) и 1,1'-карбонилдиимидазола (0,99 г, 6,1 ммоль) в атмосфере азота.
Происходило немедленное выделение двуокиси углерода. Реакционную смесь нагревали при 35[[C в течение 15 мин. Реакцию обрабатывали раствором 4-(4-пиридилсульфонил)-бензоламина (1,43 г, 6,1 ммоль) в диметилформамиде (15 мл, сухой) и нагревали до 69[[C в ультразвуковой ванне за 19,5 ч. Реакционную смесь выливали в воду (300 мл) и экстрагировали этиловым эфиром (три раза по 300 мл). Объединенные органические фракции выпаривали и предварительно абсорбировали силикагелем (10 г). Хроматографией этого материала на силикагеле, элюируя смесь хлористый метилен этилацетат (сначала в отношении 100:0 и затем 70: 30), получали белое твердое вещество. Перекристаллизацией из ацетона получали исходный 4-(4-пиридилсульфонил)-N-бензоламин. Фильтрат выпаривали и хроматографировали на силикагеле, элюируя смесью хлороформ - метанол (сначала в отношении 100:0 и затем 98:2), и получали целевое соединение, указанное в названии примера (0,115 г, 6%) в виде белого твердого вещества, точка плавления 235-237[[C.
Спектр [[H-ЯМР (250 МГц, DMCO-d[[): 7,90 (д. J=4,6 Гц, 2Н, ArH), 8,04 (д. 4Н, ArH), 8,89 (д. J=4,68 Гц, 2Н, ArH), 9,90 (с. 1Н, ОН), 10,97 (с. 1Н, NH).
Масс-спектр (Cl, CH[[): 429 (М+1).
Элементный анализ: для C[[H[[F[[N[[O[[S.
Вычислено, С 42,06; H 2,35; N 6,53;
Найдено, С 42,11; Н 2,46; N 6,38.
Пример 65.
N-4-(3-(пиридилсульфонил)-фенил-)-3,3,3-трифтор-2-гидрокси -2-трифторметилпропанамид.
Тетрагидрофуран (15 мл, сухой) добавляли к смеси 2,2-бис-трифторметил-2-гидроксиуксусной кислоты (0,44 г, 2,1 ммоль) и 1,1-карбонилдиимидазола (0,34 г, 2,1 ммоль) в атмосфере азота. Происходило немедленное выделение двуокиси углерода. Реакцию нагревали до 35[[C в ультразвуковой ванне за 15 мин.
Реакционную смесь обрабатывали 4-(3-пиридилсульфонил)-бензоламином (0,49 г, 2,1 ммоль) и нагревали до 55[[C в ультразвуковой ванне в течение 42 ч. Реакционную смесь выпаривали до вязкого желтого масла. Хроматография этого масла на силикагеле, элюируя смесью хлористый метилен этилацетат в отношении 85: 15 с последующей хроматографией силикагеля, элюируя смесью хлороформ - метанол в отношении 98:2, давала целевое соединение (0,09 г, 10%) в виде не совсем белого твердого вещества, точка плавления 264-267[[C.
Cпектр [[H-ЯМР (250 МГц, DMCO-d[[): 7,68 (м. 1Н, ArH), 8,03 (м. 4Н, ArH), 8,35 (дт. J=8,4 и 1,9 Гц, 1Н, ArH), 8,86 (дд. J=10,0 и 1,2 Гц, 1Н, ArH), 9,13 (д. J=2,35 Гц, 1Н, ArH), 9,87 (с. 1Н, ОН), 10,94 (с. 1Н, NH).
Масс-спектр (Сl, CH[[): 429 (М+1).
Анализ для C[[H[[F[[N[[O[[S.
Вычислено, С 41,19; H 2,53; N 6,41;
Найдено, С 41,25; Н 2,46; N 6,19;
Пример 66.
N-(4-(фенилкарбонил)-фенил-)-3,3-дифтор-2-гидрокси -2-дифторметилпропанамид.
К раствору 2,2-бис-дифторметил-2-гидроксиуксусной кислоты (1,76 г, 10 ммоль) в тетрагидрофуране (40 мл) добавляли карбонилдиимидазол (0,81 г, 5 ммоль). Колбу помещали в ультразвуковую ванну, и реакционную смесь обрабатывали ультразвуком 20 мин с последующим добавлением 4-амино-бензофенона. Реакцию обрабатывали ультразвуком 18 ч. Реакционную смесь фильтровали, и фильтрат выпаривали досуха. Полученное тестообразное твердое вещество промывали эфиром, и объединенные эфирные промывки выпаривали. Полученное твердое вещество кристаллизовали из смеси этилацетат гексан и получали целевое соединение (0,89 г, 25%) в виде желтых кристаллов, точка плавления 139-142[[C.
Спектр [[H-ЯМР (300 МГц, DMCO-d[[): 6,48 (т. J=53,7 Гц, 2Н, HCF[[), 7,53-7,77 (7Н, ArH, OH), 7,95-7,98 (м. 3Н, ArH), 10,48 (с. 1H, NH).
Масс-спектр (Cl, метан): 356 (М+1, 100%).
Элементный анализ для C[[H[[F[[NO[[[0,25H[[O.
Вычислено, С 56,75; Н 3,98; N 3,89;
Найдено, С 57,03; Н 3,39; N 3,84.
Пример 67.
N-(4-(2-пиридилсульфонил)-фенил)-3,3-дифтор-2-гидрокси -2-дифторметилпропанамид.
К раствору 2,2-бис-дифторметил-2-гидроксиуксусной кислоты (0,5 г, 2,84 ммоль) в диметилацетамиде (10 мл) при -10[C добавляли хлористый тионил (0,34 г, 2,84 ммоль) по каплям. Полученный раствор перемешивали при -10[C приблизительно 30 мин. Добавляли 4-(2-пиридилсульфонил)-анилин (0,58 г, 2,5 ммоль), и реакционную смесь оставляли на ночь с помешиванием при комнатной температуре. Затем реакционную смесь выливали в воду и добавляли раствор бикарбоната натрия до pН 7,0-7,5. Выпадал коричневого цвета осадок. Твердое вещество отфильтровывали, промывали водой и сушили. Кристаллизацией и обесцвечиванием (древесный уголь) из смеси этилацетат метанол гексан получали целевое соединение (0,42 г, 43%) в виде не совсем листьев, точка плавления 200-202[[C.
Cпектр [[H-ЯМР (300 МГц, DMCO-d[[): 6,45 (т. J=54,09 Гц, 2Н, НСF[[), 7,68 (т. J=6,24 Гц, 1Н, ArH), 7,92-8,03 (м. 5Н, ArH, OH), 8,11-8,21 (м. 2Н, ArH), 8,68 (д. J=4,4 Гц, 1Н, ArH), 10,54 (с. 1Н, NH).
Масс-спектр (Сl, CH[[): 393 (М+1, 100%).
Элементный анализ для C[[H[[F[[N[[O[[S.
Вычислено, С 45,92; Н 3,08; N 7,14;
Найдено, С 45,89; Н 3,17; N 7,12.
Пример 68.
N-(4-(фенилсульфонил)-фенил)-3,3-дифтор-2-гидрокси -2-дифторметилпропанамид.
К раствору 2,2-бис-дифторметил-2-гидроксиуксусной кислоты (0,5 г, 2,84 ммоль) в диметилацетамиде (10 мл) при -10[[C по каплям добавляли хлористый тионил (0,34 г, 2,84 ммоль).
Полученный раствор перемешивали при -10[[[C приблизительно 30 мин. Добавляли 4-(фенилсульфонил)-анилин (0,58 г, 2,5 ммоль), и реакционную смесь оставляли на ночь с помешиванием при комнатной температуре. Затем реакционную смесь выливали в воду, добавляли раствор бикарбоната натрия до pН 7,0 и экстрагировали этилацетатом. Этилацетатные экстракты объединяли, промывали водой, рассолом, сушили (сульфат натрия), обесцвечивали (древесный уголь) и выпаривали. Неочищенное твердое вещество растворяли в эфире, осветляли фильтрацией и выпаривали. Кристаллизацией из смеси метанол вода получали целевое соединение, указанное в названии примера (0,56 г, 57%) в виде белых шелковистых иголок, точка плавления 105-108[C.
Спектр [H-ЯМР (300 МГц, DMCO-d[): 6,44 (т. J=53,94 Гц, 2Н, НСF[), 7,58-7,68 (м. 3Н, ArH), 7,92-8,01 (м. 7Н, ArH, ОН), 10,51 (с. 1Н, NH).
Масс-спектр (Cl, CH[): 392 (М+1, 100%).
Элементный анализ для C[H[F[NO[S.
Вычислено, C 49,11; H 3,35; N 3,58;
Найдено, С 49,15; Н 3,48; N 3,54.
Пример 69.
N-(4-(2-пиридилкарбонил)-фенил-)-3,3-дифтор-2-гидрокси -2-дифторметилпропанамид.
К раствору 2,2-бис-дифторметил-2-гидроксиуксусной кислоты (0,5 г, 2,84 ммоль) в диметилацетамиде (10 мл) при -10[C по каплям добавляли хлористый тионил (0,34 г, 2,84 ммоль).
Полученный раствор перемешивали при -10[C приблизительно 30 мин. Добавляли 4-(2-пиридилкарбонил)-анилин (0,58 г, 2,5 ммоль), и реакционную смесь оставляли на ночь с помешиванием при комнатной температуре. Затем реакционную смесь выливали в воду, добавляли раствор бикарбоната натрия до pН 7,0 и экстрагировали этилацетатом. Этилацетатные экстракты объединяли, промывали водой, рассолом, сушили (сульфат магния), обесцвечивали (активированный уголь) и выпаривали. Неочищенное твердое вещество растворяли в эфире, осветляли фильтрацией, выпаривали и получали желто-оранжевую смолу. Кристаллизацией из смеси хлористый метилен гексан получали целевое соединение (0,35 г, 35%) в виде рыжеватого твердого вещества, точка плавления 158-161[C.
Cпектр [H-ЯМР (300 МГц, DMCO-d[): 6,48 (т. J=54,12 Гц, 2Н, HCF[), 7,67 (т. J=6,18 Гц, 1Н, ArH), 7,91-8,10 (м. 7Н, ArH, OH), 8,73 (д. J=7,35 Гц, 1Н, ArH), 10,40 (с. 1Н, NH).
Масс-спектр (Cl, CH[): 357(М+1, 100%).
Элементный анализ для C[H[F[N[O[.
Вычислено, С 55,94; Н 3,39; N 7,86;
Найдено, С 53,76; Н 3,41; N 7,87.
Пример 70.
N-(4-(2-пиримидинилсульфонил)-фенил)-3,3-дифтор-2-гидрокси -2-дифторметилпропанамид.
К раствору 2,2-бис-дифторметил-2-гидроксиуксусной кислоты (0,5 г, 2,84 ммоль) в диметилацетамиде (10 мл) при -10[C по каплям добавляли хлористый тионил (0,34 г, 2,84 ммоль). Полученный раствор перемешивали при -10[C приблизительно 30 мин. Добавляли 4-(2-пиримидилсульфонил)-анилин (0,59 г, 2,5 ммоль), и реакционную смесь оставляли на ночь при комнатной температуре с перемешиванием. Реакционную смесь выливали в воду и раствором бикарбоната натрия устанавливали pН 7,0-7,5. Выпадал темноокрашенный осадок, который отфильтровывали, промывали водой и сушили. Неочищенный материал предварительно абсорбировали силикагелем и хроматографировали на силикагеле, элюируя 70-80% смесью этилацетат гексан.
Выпариванием содержащих продукт фракций и кристаллизацией из смеси хлористый метилен метанол гексан получали целевое соединение, указанное в названии примера (0,33 г, 34%) в виде белого твердого вещества, точка плавления 209-210[C.
Спектр [H-ЯМР (300 МГц, DMCO-d[): 6,46 (т. J=54,06 Гц, 2Н, HCF[), 7,78 (т. J=4,8 Гц, 1Н, ArH), 7,95-7,98 (м. 3Н, ArH, OH), 8,02-8,06 (м. 2Н, ArH), 9,01 (д. J=5,01 Гц, 2Н, ArH), 10,58 (с. 1Н, NH).
Масс-спектр (Сl): 394 (М+1, 100%).
Элементный анализ для C[H[F[N[O[S.
Вычислено, C 42,75; H 2,82; N 10,68;
Найдено, С 42,55; Н 2,80; N 10,57.
Пример 71. Ниже представлены для иллюстрации фармацевтические дозированные формы, содержащие соединение формулы I, например, как показано в любом из предыдущих примеров (на которое ниже ссылаются как на "Соединение Х"), для терапевтического или профилактического использования у людей.
(а) Таблетка Мг/таблетка
Соединение Х 50,0
Маннит (фармакопея США) 223,75
Натриевая соль кроскармелезы 6,0
Кукурузный крахмал 15,0
Гидроксипропилметилцеллюлоза (фармакопея США) 2,25
Cтеарат магния 3,0
(b) Капсула Мг/капсула
Соединение Х 10,0
Маннит (фармакопея США) 488,5
Натриевая соль кроскармелезы 15,0
Стеарат магния 1,5
Приведенные выше лекарственные формы могут быть получены известными в фармацевтике методами. Таблетки могут быть с энтеросолюбильным покрытием, наносимым известными способами, например, чтобы получить фталат ацетата целлюлозы
Структура формул
















н
Формула изобретения: 1. Амиды формулы I

где а) E азот и X фенилсульфонил или б) E группа CZ, где C не является кольцевым атомом углерода, Z водород, цианогруппа, галоген, гидроксил, C1 C4 алкил или C1 C4-алкоксил; X ArY-группа, где Y связующая группа, выбранная из карбонила, сульфонила или сульфонила; Ar незамещенный или замещенный 1-2 заместителями, выбранными из галогена, гидроксила, цианогруппы, C1 C4-алкила или C1 C4-алкоксила, фенил, при условии, что 4-е положение фенила замещено только фтором и что фенил не может быть 3,5-двузамещенным или пиридил-, пиразинил-, пиримидинил-, тиенил- или тиазолилгруппа, при условии, что Ar не является 3-хлор-, 3-йодо-, 3-бром- или 3-C1-C4-алкилфенилом или 4-пиридилом, если Y-карбонил, и что Ar не является 5-пиримидинилом, если Y-сульфонил или карбонил, или в) X-цианогруппа, и Z-фенилсульфонил; R2 и R3 незамещенный или замещенный атомами фтора C1-C3-алкил, при условии, что R2 и R3 одновременно не являются метилом, или R2 и R3 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют 3-5-членный циклоалкил.
2. Амиды по п.1 формулы I, отличающиеся тем, что представляют собой N-[4-(4-пиридилсульфонил)-фенил] -3,3,3-трифтор-2-гидрокси -2-метилпропанамид; S-/-/-N-[4-(4-пиридилсульфонил)-фенил] -3,3,3-трифтор-2-гидрокси-2- метилпропанамид; -/4-(фенилкарбонил)- фенил/-3,3,3-трифтор-2- гидрокси-2-метилпропанамид; S-/-/-N-[4-(фенилкарбонил)- фенил]-3,3,3-трифтор-2-гидрокси- метилпропанамид; N-[4-(4-пиридилсульфонил)-фенил] 3,3-дифтор, -2-гидрокси-2-дифторметилпропанамид; N-[4-(фенилкарбонил)-фенил]-3,3,3- трифтор-2-гидрокси-2-трифторметилметилпропанамид; N-[4-(4-пиридилсульфонил)-фенил]-3,3,3-трифтор-2-гидрокси2-трифторметилпропанамид; или N-[3-гидрокси-4-(4- пиридилсульфонил)-фенил]-3,3,3-трифтор-2-гидрокси-2-метилпропанамид.
3. Фармацевтическая композиция, обладающая свойствами открывателя каналов для клеточного калия, включающая активный ингредиент и целевые добавки, отличающаяся тем, что в качестве активного ингредиента используют амиды формулы I по п.1 при следующем соотношении ингредиентов, мас.
Активный ингредиент 1 20
Целевые добавки Остальное
4. Способ получения амидов формулы I по п.1, отличающийся тем, что анилин формулы II

где E и X имеют указанные значения, подвергают взаимодействию с кислотой формулы III

где R2 и R3 имеют указанные значения.
5. Способ получения амидов формулы I по п.1, отличающийся тем, что у амида формулы IV

где E, X, R2 и R3 имеют указанные значения;
PG защитная группа,
проводят снятие защитной группы.
6. Способ получения амидов формулы I по п.1 где X фенилсульфинил или фенилсульфонил, отличающийся тем, что соответствующий амид формулы I, где X
фенилсульфид, подвергают окислению.