Главная страница  |  Описание сайта  |  Контакты
ФЕНИЛИМИДАЗОЛИДИНЫ, СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ И СОДЕРЖАЩАЯ ИХ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ
ФЕНИЛИМИДАЗОЛИДИНЫ, СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ И СОДЕРЖАЩАЯ ИХ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ

ФЕНИЛИМИДАЗОЛИДИНЫ, СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ И СОДЕРЖАЩАЯ ИХ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ

Патент Российской Федерации
Суть изобретения: Изобретение относится к новым фенилимидазолидинам формулы 1 к способу их получения и к фармацевтическим композициям на их основе. Новые соединения обладают антиандрогенной активностью. 3 с. и 7 з.п. ф-лы, 1 табл.
\r
Поиск по сайту

1. С помощью поисковых систем

   С помощью Google:    

   С помощью Яндекс:  

2. Экспресс-поиск по номеру патента


введите номер патента (7 цифр)

3. По номеру патента и году публикации

2000000 ... 2099999   (1994-1997 гг.)

2100000 ... 2199999   (1997-2003 гг.)
Номер патента: 2076101
Класс(ы) патента: C07D233/76, A61K31/145
Номер заявки: 5010932/04
Дата подачи заявки: 08.01.1992
Дата публикации: 27.03.1997
Заявитель(и): Руссель-Юклаф (FR)
Автор(ы): Мартин Гэйар-Келли[FR]; Франсуа Губе[FR]; Даниель Филибер[FR]; Жан-Жерж Тетш[FR]
Патентообладатель(и): Руссель-Юклаф (FR)
Описание изобретения: Изобретение относится к новым фенилмидазолидинам, проявляющим антиандрогенную активность, к способу их получения и к фармкомпозициям на их основе.
В патенте Франции N 2329276 описаны имидазолидины, обладающие антиандрогенной активностью. Однако их активность недостаточно высока.
Предложены новые производные фенилимидазолидинов, активность которых значительно превышает активность известных аналогичных соединений.
Изобретение, в частности, касается фенилимидазолидинов общей формулы (I)

где R1 циано- или нитрогруппа или атом галогена,
R2 трифторметил или атом галогена,
группировку -А-В- выбирают из следующих радикалов:

где Х представляет собой атом кислорода или серы, а R3 выбирают из следующих радикалов:
атом водорода,
алкил или алкенил, содержащие не более 12 атомов углерода, причем указанный выше алкил имеет при необходимости заместитель, выбранный из группы, включающей гидрокси, галоген, меркапто, циано, карбокси, С1 C4 алкоксикарбонил, аминокарбонил формулы -СОNR4R5,
где R4 и R5 одинаковые или различные и представляют собой алкил с 1 4 атомами углерода, ацилокси, содержащий не более 7 атомов углерода, 3 6-членный гетероцикл, содержащий 1 или 2 атома кислорода в качестве гетероатома, фенил или фенил, замещенный галогеном, или трифторметилом, или низшей алкоксигруппой,
алкоксиалкил, содержащий до 12 атомов углерода,
Y атом кислорода, или серы, или NH,
за исключением продуктов, в которых группировка -А-В представляет собой радикал

где х атом кислорода, а R3 атом водорода, и Y представляет собой атом кислорода, или NH, R2-галоген или трифторметил и R1-нитрогруппа или атом галогена.
Среди соединений, которым отдается предпочтение в изобретении, можно назвать более конкретно следующие соединения: -4-(5-оксо-2-тиоксо-3,4,4-триметил-1-имидазолидинил)-2-(трифторметил)-бензонитрил,
-4-(4,4-диметил-5-оксо-2-тиоксо-1-имидазолидинил)-2- (трифторметил)-бензонитрил,
-4-[4,4-диметил-3-(2-гидроксиэтил)-5-оксо-2-тиоксо-1- имидазолидинил]-2-(трифторметил)-бензонитрил,
-3-(3,4-дихлорфенил)-2-тиоксо-1,5,5-триметил-4- имидазолидиндинон,
-1-(4-нитро-3-(трифторметил)-фенил)-3,4,4-триметил-2,5- имидазолидиндион,
-4-[[4,5-дигидро-4,4-диметил-5-оксо-2-(фенилметил)-тио] -IH-имидазол-1-ил]-2-(трифторметил)-бензонитрил)-бензонитрил.
Изобретение относится также к способу получения соединений общей формулы (I), заключающийся в том, что:
в присутствии третичного основания соединение формулы (II)

где R1, R2 и Х имеют указанные значения, подвергают взаимодействию с соединением формулы (III)

где имеет вышеуказанные для R3, значения, у которого возможные реактивные функции могут быть защищены и, если R1 представляет собой нитрогруппу или атом галогена и R2 представляет собой атом галогена или радикал трифторметил, а Х представляет собой атом кислорода, не может представлять собой атом водорода, с получением соединения формулы (IV)

где R1, R2, X и R3 имеют указанные значения, которые при необходимости подвергают, в любом порядке, одной или нескольким из следующих реакций:
а) реакция удаления защитных групп, которые может содержать ;
б) реакции гидролиза группировки >C NH в функцию кетон и, при необходимости, превращению группы >C S в группу >C 0;
в) реакции превращения группы >C 0 в группу >C S при взаимодействии с реактивом Лоуэссона формулы
;
г) реакции воздействия на соединение формулы (IV) где R3 представляет собой атом водорода и после гидролиза группы >C NH до функции кетона, реактивом формулы Наl , где имеет значения , за исключением значения водорода, а Наl представляет собой атом галогена, с получением соединения формулы (I), где группировка -А-В- представляет радикал

Взаимодействие соединения формулы (II) с соединением формулы (III) производится предпочтительно в таком органическом растворителе как тетрагидрофуран или дихлорэтан, однако можно также использовать этиловый эфир или изопропиловый эфир.
Работают в присутствии такого третичного основания как триэтиламин или пиридин или метилэтилпиридин.
Реактивными функциями, которые может содержать R3 и которые иногда могут быть защищены в соединении формулы (III) или (IV), являются гидрокси- или аминофункциями. Для защиты таких функций используют обычные защитные группировки. Можно, например, назвать следующие защитные группировки аминогруппы: трет-бутил, трихлорацетил, хлорацетил, бензгидрил, тритил, формил, бензилоксикарбонил.
В качестве защитной группировки гидроксигруппы можно назвать такие радикалы, как формил, хлорацетил, тетрагидропиранил, триметил, трет-бутил диметилсилил.
Разумеется возможно использование других известных в химии пептидов защитных группировок.
Удаление защитных группировок можно проводить, как указано в патенте N ВF2499995. Предпочтение отдается способу удаления путем кислого гидролиза при помощи кислот, выбранных среди хлористоводородной, бензолсульфоновой или паратолуолсульфоновой, муравьиной или трифторуксусной кислот. Предпочтение отдается хлористоводородной кислоте.
Возможная реакция гидролиза группы >C NH в кетоновую группу также проводится предпочтительно при помощи такой кислоты, как водный раствор хлористоводородной кислоты, например, в режиме дефлегмации.
В случае, если гидролиз группы >C NH в кетоновую группу производится на молекуле, содержащей также группу >C S, то такая группа может превратиться в группу >C 0. Свободная группа ОН, которую может содержать R3 может в таком случае превратиться в группу SH.
Если хотят превратить две функции >C 0 в две функции >C S, то процесс производят в присутствии избытка реагента Лоуэссона. То же происходит в случае, если исходное соединение содержит функцию >C S и функцию >C 0, так как происходит превращение данной функции >C 0 в функцию >C S.
Зато, если исходное соединение содержит две функции >C 0, то для получения соединения, содержащего только одну функцию >C S, процесс ведут при недостатке реактива Лоуэссона. Получают, как правило, смесь трех соединений, среди которых два включают функцию >C 0 и функцию >C S, а третье две функции >C S. Данные соединения можно разделить обычными методами, например при помощи хроматографии.
Взаимодействие соединений формулы (IV) с реактивом формулы Наl производится в присутствии такого сильного основания как гидрид натрия или калия. Процесс можно производить путем реакции фазового перехода в присутствии таких четвертичных аммониевых солей, как трет-бутиламмоний.
Защитные группировки, которые может содержать заместитель могут быть, например, одной из вышеуказанных защитных групп для R3. Реакции удаления защитных группировок производятся в указанных условиях.
Пример удаления трет-бутилдиметилсилильной группировки с помощью хлористоводородной кислоты изложен в нижеследующих примерах.
Возможную этерификацию соединений формулы (I), где содержит свободный ОН радикал, проводят в обычных условиях. Можно использовать кислоту или функциональное производное, например ангидрид, такой как уксусный ангидрид, в присутствии такого основания как пиридин.
Этерификацию или превращение в соль соединений формулы (I), где представляет собой группировку СООН, проводят в обычных, известных специалисту, условиях.
Возможное аминирование соединения формулы (1), где содержит СООН-радикал проводится в обычных условиях.
Можно подвергнуть первичный или вторичный амин взаимодействию с функциональным производным, например с симметричным или смешанным ангидридом.
Соединения согласно изобретению обладают интересными фармакологическими свойствами; было отмечено, в частности, что данные соединения ингибируют воздействие андрогенных веществ на периферийные рецепторы.
Представленные в экспериментальной части опыты иллюстрируют такую антиандрогенную активность.
Антиандрогенная активность соединений согласно изобретению позволяет их использовать в качестве средства для лечения аденом и неоплазий предстательной железы, а также для борьбы с доброкачественной гипертрофией простаты.
Данные свойства делают соединения общей формулы (I)также приемлемыми для лечения доброкачественных и злокачественных опухолей, клетки которых содержат в том числе андрогенные рецепторы. Можно особенно назвать раковые заболевания груди, мозга, кожи и яичников, а также рак мочевого пузыря, лимфатической системы, почек, печени.
Соединения общей формулы (I) изобретения могут найти также применение в лечении гирсутизма, акне, себореи, андрогенного облысения, гипертризоза.
Они также могут использоваться в ветеринарии.
Изобретение касается фармацевтической композиции, содержащей активное начало и фармацевтические добавки, в которой в качестве активного начала используется соединение общей формулы (I) в эффективном количестве.
Более конкретно, в качестве активного начала предпочитают использовать следующие соединения:
-4-(5-оксо-2 тиоксо-3,4,4-триметил-1-имидазолидинил)-2- (трифторметил)-бензонитpил,
-4-(4,4-диметил-5-оксо-2-тиоксо-1-имидахолидинил)-2- (тифторметил)-бензонитрил,
4-[4,4-диметил-3(2-гидроксиэтил)-5-оксо-2-тиоксо-1- имидазолидинил]-2-(трифторметил)-бензонитрил,
-3-(3,4-дихлорофенил)-2-тиоксо-1,5,5-триметил-4- имидазолидинон,
1-(4-нитро-3-(трифторметил)-фенил)-3,4,4-триметил- 2,5-имидазолидиндион,
-4-[[4,5-дигидро-4,4-диметил-5-оксо-2-(фенилметил)-тио] -IH-имидазол-А-ил]-2-(трифторметил)-бензонитил.
Такие композиции могут вводиться паpентеральным, оральным, подъязычным, ректальным или топическим путем.
Данные композиции могут быть представлены в виде растворов или впрыскиваемых суспензий, таблеток, пилюль, капсул, сиропов, свечей, мазей, помад и жидких смесей для наружного применения. Такие лекарственные формы получают обычными способами. Активную основу можно соединять обычно со связующим веществом, таким как тальк, гуммиарабик, лактоза, крахмал, стеарат магния, масло-какао, водные или неводные носители, жиры животного или растительного происхождения, парафиновые производные, диолы, различные увлажняющие вещества, диспергаторы или эмульгаторы, консерванты.
Обычно применяемая доза изменяется в зависимости от пациента. Она, например, может составлять от 10 до 500 мг в день оральным путем.
Следующие пpимеpы иллюстpиpуют изобретение, не ограничивая, однако, его значения.
ПРИМЕР 1.
1-(4-нитpо-3-(трифтометил)фенил)-3,4,4-триметил- 2,5-имидазолидиндион
К суспензии, содержащей 492 мг 50%-ного гидрида натрия в жидком масле и 3 см3 диметилформамида, добавляют при 23 26oС 3,17 г раствора 1-(3'-трифторметил-4-нитрофенил)-4,4-диметилимидазолин-2,5-диона и 32 см3 диметилформамида, смесь перемешивают в течение 15 мин и добавляют 0,7 см3 раствора метилиодида к 2 cм3 диметилформамида. В течение 25 мин перемешивают при 24 28oC, затем сливают в 200 г смеси, 1 1, воды со льдом. Смесь экстрагируют эфиром, промывают насыщенной хлоридом натрия водой, высушивают, фильтруют и высушивают досуха при пониженном давлении и получают 3,6 г целевого продукта, т. пл. 116oC.
Была получена аналитическая проба путем перекристаллизации в изопропиловом спирте с последующим выделением 2,73 г целевого продукта (т. пл. 116oC).
Анализ для C13H12F3N3O4 331,25
Рассчитано, C 47,14; H 3,65; F 17,20; N 12,68.
Найдено, C 47,0; H 3,5; F 17,1; N 12,5.
ИК-спектр (CHCl3)
C=O (1780, 1727 cм-1)
аромат. соед. (1615, 1596, 1497 cм-1)
NO2 (1545, 1357 см-1)
Пример 2.
5,5-Диметил-1-этил-3-(4-нитро-3-(трифторметил)-фенил)-2,4-имидазолиндион.
Поступает, как в примере 1, исходя из 1 г 1-(3'-трифторметил-4'-нитрофенил)-4,4-диметил-имидазолин-2,5-диона, используя 0,33 см3 этилиодида и 166 мг 50% -ного гидрида натрия в жидком масле. Получают 1,19 г целевого продукта, т.пл. 110 111o C. Вышеуказанный продукт рекристаллизуется в изопропаноле. Получают 934 мг целевого продукта, Т.пл. 110 111o C.
Анализ для C14H14F3N3O4=345,28
Рассчитано, C 48,70; H 4,09; F 16,51; N 12,17.
Найдено, C 48,6; H 4,0; F 16,8; N 12,1.
ИК-спектр (CHCl3)
C=O (1777 cм-1, 1724 (F))
NO2 (1545, 1356 cм-1)
аромат. соед. (1614, 1596, 1497 см-1)
Пример 3.
5,5-диметил-3-(4-нитро-3-(трифторметил)-фенил-1-пропил-2,4 -имидазолидин-дион
Поступают, как в примере 1, исходя из 1 г 1-(3'-трифторметил-4-нитрофенил)-4,4-диметил-имидазолин-2,5-диона, используя 155 мг 50%-ного гидрида натрия в жидком масле и 0,35 см3 1-иодпропана. После хроматографии на кремнеземе, элюент: ацетон-метиленхлорид (1 99) получают 1,087 г сырого продукта (Т. пл. 102o C). После перекристаллизации в изопропаноле выделяют 945 мг целевого продукта (т.пл. 102o C).
Анализ для C15H16F3N3O4=359,31
Рассчитано, C 50,14; H 4,49; F 15,86; N 11,69.
Найдено, C 50,1; H 4,4; F 15,9; N 11,5.
ИК-спектр (СHCl3)
C=O (1778, 1724 cм-1)
NO2 (1544, 1358 см-1)
аромат. соед. (1615, 1596, 1497 см-1)
Пример 4.
5,5-диметил-1-(1-метил-этил)-3-(4-нитро-3-(трифторметил)-фенил) -2,4-имидазолидинион.
Поступают, как в примере 1, исходя из 1 г 1-(3'-трифторметил-4-нитрофенил)-4,4-диметил-имидазолин-2,5-диона, используя 166 мг 50%-ного гидрида натрия в жидком масле и 0,4 см3 2-иодпропана в течение 18 ч при 50o C. После хроматографии на кремнеземе (элюент: метиленхлорид-ацетон 99 1), получают 685 мг целевого продукта т.пл. 130oC. Полученный выше продукт перекристаллизуют в изопропаноле и выделяют 661 мг целевого продукта, т.пл. 130o C.
Анализ для C15H16F3N3O4=359,31
Рассчитано, C 50,14; H 4,49; F 15,86; N 11,69.
Найдено, C 50,1; H 4,4; F 16,2; N 11,6.
ИК-спектр (CHCl3)
C=O (1779, 1771, 1723 cм-1)
NO2 (1544, 1361 cм-1)
аромат. соед. (1615, 1596, 1497 см-1)
Пример 5.
5,5-диметил-3-(4-нитро-3-(трифторметил)-фенил)-1-(2-пропенил)-2,4-имидазолидиндион
Поступают, как в примере 1, исходя из 1 г (1-(3'-трифторметил-4-нитрофенил)-4,4-диметил-имидазолин-2,5-диона, используя 166 мг 50%-ного гидрида натрия в жидком масле и 0,35 см3 аллилбромида. После хроматографии на кремнеземе (элюент: метиленхлорид-ацетон 99 1) получают 1,19 г продукта, который перекристаллизуют в изопропаноле, и выделяют 1,01 г целевого продукта, т.пл. 105o C.
Анализ для С15H14F3O4=357,29
Рассчитано, C 50,42; H 3,95; F 15,95; N 11,76.
Найдено, C 50,4; H 3,8; F 15,8; N 11,7.
ИК-спектр (СHCl3)
C=O (1779, 1724 cм-1)
NO2 (1545, 1358 см-1)
аромат. соед. (1615, 1596, 1497 см-1)
CH=CH2 (1643, 93P cм-1)
Пример 6.
5,5-диметил-3-(4-нитро-3-(трифторметил)-фенил)-1-метил-фенил -2,4-имидазолидиндион
Поступают, как в примере 1, используя 2 г 1-(3'-трифторметил-4-нитрофенил)-4,4-диметил-имидазолин-2,5-диона, используя 332 мг 50%-ного гидрида натрия в жидком масле и 0,71 см3 бензилбромида. После хроматографии на кремнеземе (элюент: метиленхлорид-ацетон 99 1) получают 2,375 г целевого продукта, который перекристаллизуют в изопропаноле, и выделяют 2,165 г целевого продукта, т.пл. 99o C.
Анализ для C19H16N3F3O4=407,3
Рассчитано, C 56,02; H 3,96; F 10,31; N 14,00.
Найдено, C 56,1; H 3,8; F 10,2; N 13,9.
ИК-спектр
С=O (1799 см-1 (m), 1723 см-1 (F))
аромат. соед. (1608 см-1)
+ (1594 см-1 (m)
NO2 (1545 cм-1 (F)) (1497 см-1)
Пример 7.
4-(4,4-диметил-5-имино-2-оксо-1-имидазолидинил)-2-(трифторметил) -бензонитрил
В раствор 2,63 г 2-амино-2-цианопропана и 36 см3 1,2-дихлорэтана в 0,9 см3 триэтиламина добавляют при 5o C раствор 6,6 г 4-изоцианата 2-(трифторметил)-бензонитрила, полученного, как указано ниже в "Приготовлении", в 10 см3 дихлорэтана. В течение 16 ч перемешивают при комнатной температуре. Выпаривают досуха и хроматографируют остаток на кремнеземе (элюент: метиленхлорид-ацетон 85 15), получают 3,54 г целевого продукта, т.пл. 228o C.
Была получена аналитическая проба путем перекристаллизации 300 мг вышеуказанного продукта в изопропаноле с выделением 267 мг целевого продукта (т. пл. 228o C).
Анализ для C13H11F3N4O 296,25
Рассчитано, С 52,71; H 3,74; F 19,24; N 18,91.
Найдено, C 52,7; H 3,6; F 19,1; N 18,6.
ИК-спектр (Вазелиновое масло)
NH/OH (3340, 3290 cм-1)
C ≡ N 2240 см-1
C=0 1769 см-1
C=N 1655 см-1
аромат. соед. (1606, 1570, 1502 см-1)
ПРИГОТОВЛЕНИЕ: 4-изоцианат 2-(трифторметил)-бензонитрила.
К 33,6 см3 раствора толуолового фосгена концентрацией 1,93 моль/л, доведенного до 0 5o C, добавляют, в течение 20 мин, 10 г 4-циано-3-(трифторметил)-анилина, растворенного в 30 см3 этилацетата. В течение 30 мин перемешивают при 0 5o C, затем доводят до 25o C. Затем нагревают смесь до температуры дистилляции, возмещая отогнанный объем толуолом, пока температура дистилляции не достигнет 110o C. Затем хладагент переводят в режим дефлегмации до конца выделения хлористоводородной кислоты (т.е. в течение 4 ч 30 мин). Затем доводят до комнатной температуры, обезвоживают в азотной атмосфере на глауберовой соли флотируемое нерастворимое белое вещество с последующим прополаскиванием 3 раза 10 см3 толуола и выпариванием досуха при пониженном давлении. Заканчивают нагреванием до 60o C в течение часа, затем создают атмосферу аргона и получают 11,6 г используемого в том же виде на следующей стадии целевого продукта.
ИК-спектр
-N=C=O 2268 см-1,
-CN 2233 cм-1.
Пример 8.
4-(4,4-диметил-2,5-диоксо-1-имидазолидинил)-2-(трифторметил)-бензонитрил
В течение 35 мин нагревают в режиме дефлегмации взвесь 2,76 г полученного в примере 7 продукта и 60 см3 50%-ной хлористоводородной кислоты. Продукт сливают в 100 г воды и льда и экстрагируют этилацетатом. Затем промывают водой, выпаривают досуха и получают 2,70 г целевого продукта, т. пл. 210o C.
Была получена аналитическая проба путем перекристаллизации 440 мг вышеуказанного продукта в изопропаноле с выделением 383 мг целевого продукта (т.пл. 210 211o C).
Анализ для C13H10F3N3O2=297,24
Рассчитано, C 52,53; H 3,39; F 19,17; N 14,14.
Найдено, C 52,4; H 3,2; F 19,4; N 13,9.
ИК-спектр (CHCl3)
C ≡ N 2245 см-1
C=0 (1788, 1722 см-1)
аромат. соед. (1610, 1572, 1502 см-1)
NH (мас) 3340 см-1
Пример 9.
3-(4-циано-3-(трифторметил)-фенил)-5,5-диметил-2,4-диоксо-1-имидазолидин уксусная кислота
К суспензии, состоящей из 210 мг гидрида натрия (50% в жидком масле) и 3 см3 диметилформамида, добавляют раствор 600 мг продукта, полученного в примере 8, в 6 см3 диметилформамида, в течение 15 мин перемешивают, затем добавляют 290 мг бромуксусной кислоты и перемешивают в течение 16 ч при комнатной температуре. Снова добавляют 105 мг гидрида натрия и 15 мин спустя 145 мг бромуксусной кислоты. В течение 30 мин перемешивают, затем сливают в раствор, состоящий из 50 см3 воды и 5 см3 2 н. раствора хлористоводородной кислоты. Экстрагируют эфиром, промывают насыщенным раствором хлористого натрия, высушивают, фильтруют и выпаривают досуха; получают 1,22 г сырого продукта, который хроматографируют на кремнеземе, элюент: метиленхлоридметанол-уксусная кислота. Получают 367 мг целевого продукта.
ИК-спектр: C ≡ N 2238 см-1.
C=O гидантоин и кислота (1784, 1725, 1710 см-1)
аромат. соед. (1616, 1580, 1508 см-1)
УФ-спектр
этанол, 0,1 н. раствор HCl макс. 258 нм ε=13300; перег. 277 нм e=5000; перег. 285 нм e=2600;
этанол, 0,1 н. раствор NaOH макс. 287 нм e=19100; макс. 342 нм e=1900.
Пример 10.
3-(4-циано-3-(трифторметил)-фенил)-5,5-диметил-2,4-диоксо -1-имидазолидинэтилацетат.
К суспензии, состоящей из 100 мг 50%-ного гидрида натрия в жидком масле и 3 см3 диметилформамида, добавляют 600 мг продукта, полученного в примере 8, растворенного в 6 см3 диметилформамида, в течение 15 мин перемешивают, затем постепенно, не превышая 30o C, добавляют 0,25 см3 этилбромацетата. В течение 30 мин перемешивают, сливают в 50 г смеси воды со льдом (1 1), добавляют 0,5 г монокалийфосфата и экстрагируют эфиром. Органическую фазу промывают в воде, высушивают и выпаривают досуха и получают 1,1 г сырого продукта, который хроматографируют на кремнеземе (элюент: метиленхлорид-ацетон (97 3)). Получают 709 мг ожидаемого продукта, т.пл. 152o C.
Была получена аналитическая проба путем рекристаллизации вышеуказанного продукта в изопропаноле с выделением 667 мг целевого продукта, т.пл. 152o C.
Анализ для C17H14F3N3O4 383,33
Рассчитано, C 53, 21; H 4,21; F 14,83; N 10,96.
Найдено, C 53,3; H 4,0; F14,9: N 10,8.
ИК-спектр (CHCl3)
C ≡ N 2225 см-1
имидазолидин (1786, 1729 см-1)
CO2Et 1751 cм-1
аромат. соед. (1616, 1572, 1505 см-1).
Пример 11.
4-(5-имино-2-тиоксо-3,4,4-триметил-1-имидазолидинил)-2-(трифторметил)-бензонитрил
а) Приготовление изотиоцианата
К раствору, состоящему из 22 см3 дистиллированной воды и 1 см3 тиофосгена, постепенно добавляют 2,23 г 1-трифторметил-4-аминобензонитрила, в течение часа перемешивают, затем экстрагируют трихлорметаном, промывают соленой водой, высушивают и выпаривают досуха при пониженном давлении и получают 3 г используемого в том же виде продукта для получения имина.
б) Получение имина
В течение 40 мин перемешивают в режиме дефлегмации 3 г полученного выше продукта вместе с 1,33 см3 2-метиламино-2-цианопропана, 23 см3 тетрагидрофурана и 0,23 см3 триэтиламина. Остаток (3,07 г) выпаривают досуха и хроматографируют на кремнеземе (элюент: циклогексан-этилацетат (1 - 1), затем метиленхлорид-ацетон (95 5)), получают 2,83 г желаемого продукта, который рекристаллизуют в изопропаноле и получают 2,63 г целевого продукта, т.пл. 173 174o C.
Анализ для C14H13F3N4S=326,35
Рассчитано, C 51,53; H 4,01; F 17,17; N 17,46; S 9,82.
Найдено, C 51,7; H 3,9; F 17,2; N 17,2; S 9,9.
ИК-спектр
C=NH (3308, 16979 см-1)
C=S + аромат. соед. (1608, 1575, 1505, 1488 см-1)
C ≡ N 2230 см-1
CF3=1185 см-1
Пример 12.
4-(5-оксо-2-тиоксо-3,4,4-триметил-1-имидазолидинил)-2- (трифторметил)-бензонитрил
В течение 1 ч перемешивают в режиме дефлегмации 2,21 г полученного в примере 11 продукта и 44 см3 50%-ной соляной кислоты. Реакционную среду сливают в 200 г смеси воды со льдом (1 1), экстрагируют метиленхлоридом, промывают насыщенной хлористым натрием водой, высушивают и выпаривают досуха с последующей хроматографией остатка на кремнеземе, элюент: циклогексан-этилацетат 1 1, получают 2,1 г продукта (F=171o C), который рекристаллизуют и получают 1,99 г целевого продукта, т.пл. 171o C.
Анализ для C14H12F3N3OS=327,33
Рассчитано, C 51,37; H 3,69; F 12,84; N 17,41; S 9,79.
Найдено, C 51,4; H 3,5; F 12,7; N 17,6; S 10,79.
ИК-спектр (СHCl3)
C=O (1761, 1756 см-1)
аромат. соед. (1610, 1578, 1505 см-1)
C ≡ N 2230 см-1
CF3 1178 cм-1
Пример 13.
4-(2,5-дитиоксо-3,4,4-триметил-1-имидазолидинил)-2-(трифторметил)-бензонитрил
В течение суток перемешивают в режиме дефлегмации 839 мг продукта, полученного в примере 12, вместе с 518 мг реактива Лоуэссона и 4,7 см3 толуола. Выпаривают досуха при пониженном давлении с выделением 1,36 г продукта, который хроматографируют на кремнеземе, элюент: метиленхлорид-этилацетат (99 1), затем циклогексан-этилацетат (85 15). Получают 783 мг продукта, который рекристаллизуют в изопропаноле с выделением 690 мг целевого продукта, т.пл. 211 212o C.
Анализ для C14H12F3N3S2=343,40
Рассчитано, C 48,97; H 3,52; F 16,60; N 12,24; S 18,67.
Найдено, C 49,0; H 3,4; F 16,6; N 12,2; S 18,6.
ИК-спектр (CHCl3)
C ≡ N 2230 см-1
аромат. соед. + конъюгиров. сист. (1612, 1582, 1508 см-1)
CF3 1178 см-1
Пример 14.
4-(4,4-диметил-5-имино-2-тиоксо-1-имидазолидинил)-2-(трифторметил) -бензонитрил.
К смеси 2,54 г полученного в примере 11 а) продукта с 20 см3 тетрагидрофурана и 0,2 см3 триэтиламина добавляют 1 г 2-амино-2-цианопропана и 1 см3 тетрагидрофурана с последующим перемешиванием при комнатной температуре. Затем остаток (3,5 г) выпаривают досуха и хроматографируют на кремнеземе, элюент: этилацетат-циклогексан (7 - 3), затем циклогексанэтилацетат (1 1) и получают 940 мг целевого продукта, из которых 300 мг перекристаллизуют в изопропаноле с выделением 263 мг продукта, т.пл. 296o C.
Анализ для С13H11F3N4S=312,32
Рассчитано, C 50,00; H 3,55; F 18,25; N 17,94; S 10,27.
Найдено, C 49,9; H 3,4; F 18,3; N 17,6; S 10,4.
ИК-спектр (Вазелиновое масло)
ОH/NH 3260 см-1
C ≡ N 2230 см-1
C=S 1764 см-1
аромат. соед. + C=C (1612, 1575, 1530, 1501 cм-1)
Новая порция продукта была получена при замене тетрагидрофурана на 1,2-дихлорэтан.
Целевой нерастворимый продукт выпадает в осадок. Таким образом, получают целевой продукт с 60%-ным выходом реакции.
Пример 15.
4-(4,4-диметил-5-оксо-2-тиоксо-1-имидазолидинил)-2-(трифторметил)-бензонитрил
В течение часа перемешивают в режиме дефлегмации 635 мг полученного в примере 14 продукта и 14 см3 разбавленной наполовину хлористоводородной кислоты. Затем охлаждают, добавляют 100 см3 воды и экстрагируют этилацетатом, промывают соленой водой, высушивают и выпаривают досуха и получают 600 мг продукта, который хроматографируют на кремнеземе, элюент: метиленхлорид-ацетон (95 5) и получают 590 мг желаемого продукта (т.пл. 190 191o C), который рекристаллизуют и выделяют 490 мг целевого продукта, т.пл. 190 191o C.
Анализ для C13H10F3N3OS=313,30
Рассчитано, C 49,84; H 3,22; F 18,19; N 13,41; S 10,23.
Найдено, C 49,6: H 3,1; F 18,4; N 13,2; S 10,0.
ИК-спектр (СHCl3) C-NH 3430 см-1
C ≡ N 2230 см-1
C=O 1766 см-1
конъюгиров. сист. + аромат. соед. (1612, 1578, 1505 см-1)
Пример 16.
5,5-диметил-3-(4-нитро-3-(трифторметил)-фенил)-1-пентил-2,4-имидазолидиндион
Поступают, как в примере 1, используя первоначально 1 г 1-(3'-трифторметил-4-нитрофенил)-4,4-диметил-имидазолин-2,5-диона, используя 170 мг гидрида натрия и 47 см3 1-бромопентана, после хроматографии на кремнеземе (элюент: метиленхлорид-циклогексан (8 2)) получают 1,23 г целевого продукта, который кристаллизуют в изопропаноле с выделением 995 мг продукта, т.пл. 84o C.
Рассчитано, C 52,71; H 5,20; F 14,71; N 10,85.
Найдено, C 52,8; H 5,1; F 14,8; N 10,7.
ИК-спектр (СHCl3)
C=O (1778, 1723 см-1)
NO2 (1544, 1360 см-1)
Пример 17.
5,5-диметил-3-(4-нитро-3-(трифторметил)-фенил-1-нонил-2,4- имидазолидиндион
Поступают, как в примере 1, исходя из 1 г 1-(3'-трифторметил-4-нитрофенил)-4,4-диметил-имидазолин-2,5-диона, используя 170 мг 50%-ного гидрида натрия в масле и 0,7 см3 1-бромнонана. После хроматографии на кремнеземе получают 1,08 г целевого продукта, т.пл. 63o C.
Анализ для C21H28O4F3N3=443,46
Рассчитано, C 56,87; H 6,36; F 12,85, N 9,48.
Найдено, C 57,0; H 6,5: F 12,8; N 9,5.
ИК-спектр (СHCl3)
C=O (1788, 1723 см-1)
NO2 (1544, 1359 cм-1)
Пример 18.
4-(3,4,4-триметил-2,5-диоксо-1-имидазолидинил)-2-(трифторметил)-бензонитрил
Поступая, как в примере 1, используя первоначально 300 мг описанного в примере 8 продукта, выделяют 275 мг целевого продукта. Т.пл. 158o C.
ИК-спектр (CHCl3): C=O (1780, 1727 см-1)
аромат. соед. (1615, 1574, 1505 см-1)
C ≡ N 2238 см-1
Пример 19.
4-(5-тиоксо-2-оксо-3,4,4-триметил-1-имидазолидинил)-2-(трифторметил)-бензонитрил (продукт А) 4-(5-оксо-2-тиоксо-3,4,4-триметил-1-имидазолидинил)-2-(трифторметил)-бензонитрил (продукт Б) 4-(2,5-дитиоксо-3,4,4-триметил-1-имидазолидинил)-2-(трифторметил)-бензонитрил (продукт В).
В течение 9 ч подвергают режиму дефлегмации суспензию, содержащую 230 мг полученного в примере 18 продукта, 1,4 см3 толуола и 78 мг реактива Лоуэссона, доводят ее до комнатной температуры, затем выпаривают досуха. Полученные 330 мг продукта очищают путем хроматографии на кремнеземе (элюент: метиленхлорид-ацетон 99:1)
Получают по порядку элюирования:
46 мг продукта B (Rf=0,63 т.пл. 170 171o C), идентичного описанному в примере 13 продукту;
26 мг продукта Б (Rf=0,49 т.пл. 170 171o C), идентичного описанному в примере 13 продукту;
42 мг продукта А (Rf=0,34 т.пл. 194o C).
Физический анализ продукта А.
ИК-спектр (CHCl3): C=O 1760 см-1; C ≡ N 2235 см-1
аромат. соед: (1615, 1580, 1508 см-1)
УФ-спектр (в этаноле)
макс 228 нм ε=19400; 256 нм e=12100; 298 нм e=8600; 390 нм e=70.
Пример 20.
4-(4,5-дигидро-4,4-диметил-2-(метилтио)-5-оксо-1Н-имидазол-1-ил)-2-(трифторметил)-бензонитрил
К суспензии, состоящей из 108 мг 50%-ного гидрида натрия в жидком масле и 1,8 см3 диметилформамида, добавляют раствор 626 мг продукта, описанного в примере 15, в 6 см3 диметилформамида. Затем прополаскивают в 0,3 см3 диметилформамида и перемешивают в течение 10 мин после конца выделения водорода. Затем добавляют по капле 0,19 см3 метилиодида к 1 см3 диметилформамида.
После 45-минутной реакции полученный продукт сливают в 50 г смеси лед-вода, содержащей 0,5 г первичного фосфата калия, и экстрагируют 4 раза эфиром. Органическую фазу промывают в соляной воде, высушивают на сульфате магния и выпаривают досуха. Полученные 668 мг продукта очищают путем хроматографии на кремнеземе (элюент: СH2Cl2 этилацетат 95:5).
Получают 640 мг продукта, который снова хроматографируют на кремнеземе (элюент: циклогексан этилацетат 7:3) и получают после извлечения эфиром 507 мг целевого продукта, т.пл. 62o C.
ИК-спектр
C=O: 1747 см-1
C=N и аромат. соед: (1614, 1581, 1569, 1503 см-1)
УФ-спектр (этанол)
макс. 209 нм e=26000
перег. 236 нм e=11500
перег. 264 нм e=8700
Пример 21.
4-[4,5-дигидро-4,4-диметил-5-оксо-2-[(фенилметил)тио] 1H-имидазол-1-ил] -2-(трифторметил)-бензонитрил
К 53 мг гидрида натрия, суспендированного в 0,5 см3 диметилформамида, добавляют в течение 5 мин 313 мг 4-(4,4-диметил-5-оксо-2-тиоксо-1-имидазолидинил)-2-(трифторметил) -бензонитрила, приготовленного, как указывается в примере 15, растворенного в 3 см3 диметилформамида. В течение 10 мин перемешивают, затем добавляют 0,1 см3 бромбензила и продолжают перемешивание в течение 30 мин. Реакционную среду сливают в воду со льдом, содержащую 500 мг фосфата калия, экстрагируют эфиром, промывают органическую фазу соленой водой, высушивают и выпаривают сольвент. Получают 450 мг сырого продукта, который хроматографируют на кремнеземе (элюент: метиленхлорид-этилацетат 97,5 2,5), выделяют 316 мг целевого продукта. Rf=0,38.
Анализ
Рассчитано, С 59,54; H 4,0; F 14,12; N 10,41.
Найдено, C 59,6; H 4,0; F 14,1; N 10,2.
ИК спектр (CHCl3)
C=O: 1746 см-1
C ≡ N: 2236 см-1
Конъюгированная система
+ аромат. соед. 1614, 1580, 1570, 1503, 1499 cм-1
Пример 22.
4-[4,4-диметил-3-(2-гидроксиэтил)-5-имино-2-тиоксо-1-имидазолидинил] -2-(трифторметил)-бензонитрил
В течение 30 мин доводят до флегмы раствор, содержащий 2,11 г изотиоцианата, приготовленного на стадии а) в примере 11 вместе с 1,18 г смеси 2-[(2-гидроксиэтил)-амино]-2-метилпропаннитрила и 2,2-диметилоксазолидина (8 - 2) в 20 см3 тетрагидрофурана в присутствии 0,5 см3 триэтиламина. Растворитель выпаривают, остаток хроматографируют на кремнеземе (элюент: метиленхлорид-ацетон 95 5) и получают 1,26 г сырого целевого продукта и 686 мг N-[4-циано-2(трифторметил)-фенил] -2,2-диметил-3 -оксазолидинкарботиоамида. Все 686 мг продукта растворяют в 10 см3 этилацетата, добавляют 30 см3 циклогексана, сгущают до 4 см3, обезвоживают и высушивают до получения 518 мг добавочного желаемого продукта. Сырой продукт растворяют в 20 см3 изопропанола, сгущают концентрированием до 5 см3, обезвоживают и высушивают. Получают 1,04 г целевого продукта. Т.пл. 181o C.
Анализ
Рассчитано, C 50,55; H 4,24; F 16,00; N 15,27; S 9,00.
Найдено, C 50,4; H 4,1; F 15,9; N 15,6; S 9,00.
ИК-спектр (CHCl3)
OH 3630 см-1.
>=NH 3314, 1677 cм-1
C ≡ N 2230 см-1
аромат. соед. 1611, 1576, 1504 см-1.
Приготовление использованного в примере 22 в качестве исходного: 2-[(2-гидроксиэтил)-амино]-2-метилпропаннитрила.
К 8 см3 этаноламина добавляют по капле при 20 30o C 12,3 см3 ацетонциангидрина. В течение 18 ч перемешивают, затем перегоняют при пониженном давлении и получают 2,3 г смеси, включающей целевой продукт и 2,2-диметилоксазолидин, которую используют в том же виде на следующей стадии.
Пример 23.
4-[4,4-диметил-3-(2-гидроксиэтил)-5-оксо-2-тиоксо-1-имидазолидинил] -2-(трифторметил)-бензонитрил (Продукт А) и 4-[4,4-диметил-2,5-диоксо-3-(2-меркаптоэтил)-1-имидазолидинил]-2-(трифторметил)-бензонитрил (продукт Б).
В течение 10 мин нагревают в режиме дефлегмации 680 мг полученного в примере 22 продукта, разбавленного в 7 см3 воды, в присутствии 7 см3 хлористоводородной кислоты, смесь охлаждают до комнатной температуры, экстрагируют этилацетатом, промывают органическую фазу в соленой воде, высушивают и выпаривают растворитель. После хроматографии остатка на кремнеземе (элюент: циклогексан-этилацетат 1-1) получают 119 мг продукта Б, т.е. производное 2,5-диоксо-3-(2-меркаптоэтил) rf= 0,35 и 569 мг продукта А, т.е. производное 5-оксо-2-тиоксо-3-(2-гидроксиэтил) rf=0,14; Т.пл. 130o C.
Анализ для C15H14F3N3O2S=357,36
Рассчитано, C 50,42; H 3,95; F 15,95; N 11,76; S 8,97.
Продукт А
Найдено, C 50,7; H 4,0; F 15,7; N 11,5; S 9,1.
Продукт Б
Найдено, C 50,6; H 3,8; F 15,9; N 11,6; S 9,1.
ИК-спектр (CHCl3)
Продукт А
OH 3626 см-1
C ≡ N 2236 cм-1
C=O 1763 см-1
аромат. соед: 1615, 1578, 1504 см-1
Продукт Б
Отсутствие ОН
C ≡ N 2228 см-1
C=O 1780, 1726 см-1
аромат. соед. 1615, 1578, 1505 см-1
Поступая, как указывается в примерах от 1 по 23:
A) используя 4-(4,4-диметил-2,5-диоксо-1-имидазолидинил)-2-(трифторметил)-бензонитрил, полученный, как указывается в примере 8, и соответствующие реагенты, были получены соединения следующих примеров.
Пример 24.
4-(4,4-диметил-2,5-диоксо-3-этил-1-имидазолидинил)-2-(трифторметил)-бензонитрил
F=100 101o C
Анализ для C15H14F3N3O2=325,29
Рассчитано, C 55,39; H 4,34; F 17,52; N 12,92
Найдено, C 55,7; H 4,3; F 17,6; N 12,8.
ИК-спектр (CHCl3)
C ≡ N 2238 см-1
C=O 1777, 1724 см-1
аромат. соед. 1617, 1575, 1505 cм-1
Пример 25.
4-(4,4-диметил-2,5-диоксо-3-(2-пропенил)-1-имидазолидинил)-2-(трифторметил)-бензонитрил
F=109 110o C
Анализ для C16H14F3N3O2=337,35
Рассчитано, C 56,97; H 4,18; F 16,90; N 12,46.
Найдено, C 57,0; H 4,1; F 16,2; N 12,3.
ИК-спектр (СHCl3)
C ≡ N 2238 см-1
C=O 1728, 1725 см-1
HC=CH2: 1645 см-1
аромат. соед. 1616, 1575, 1505 см-1
Пример 26.
4-(4,4-диметил-2,5-диоксо-3-(фенилметил)-1-имидазолидинил)-2-(трифторметил)-бензонитрил
F=98 99o C
Анализ для C20H16F3N3O2= 387,36
Рассчитано, C 62,01; H 4,16; F 14,71; 10,85.
ИК-спектр (CHCl3) C-NH 3430 см-1
C ≡ N 2238 см-1
C=O 1779, 1724 см-1
аромат. соед: 1615, 1605, 1575, 1504, 1497 см-1
Пример 27.
4-[4,4-диметил-2,5-диоксо-3-[(4-фторфенил)-метил] -1-имидазолидинил]-2-(трифторметил)-бензонитрил
F=101 102o C
Анализ для C20H15F4N3O2=405,35
Рассчитано, C 59,26; H 3,73; F 18,75; N 10,37.
Найдено, C 59,1; H 3,5; F 18,9; N 10,3.
ИК-спектр (СHCl3)
C ≡ N 2238 см-1
C=O 1780, 1724 см-1
аромат. соед: 1615, 1612, 1505 см-1
Пример 28.
4-[4,4-диметил-2,5-диоксо-3-[(4-метоксифенил)-метил] -1-имидазолидинил] -2-(трифторметил)-бензонитрил
F=95 96o C.
Анализ для C21H18F3N3O3=417,39
Рассчитано, C 60,43; H 4,35; F 13,65; N 10,07.
Найдено, C 59,1; H 3,5; F 18,9; N 10,3.
ИК-спектр (CHCl3)
C ≡ N 2238 см-1
C=O 1778, 1723 см-1
аромат. соед. 1615, 1584, 1514, 1505 см-1
Пример 29.
4-[4,4-диметил-2,5-диоксо-3-[[4-[4-трифторметил)-фенил] -метил]-1-имидазолидинил]-2-(трифторметил)-бензонитрил
F≈89 90o C
Анализ для C21H15F6N3O2=313,30
Рассчитано, C 55,39; H 3,32; F 25,03; N 9,23.
Найдено, C 55,2; H 3,2; F 25,3; N 9,2.
ИК-спектр (CHCl3)
C ≡ N 2238 см1
C=O 1615, 1505 см-1
аромат. соед: 1615, 1505 см-1
Пример 30.
4-[4,4-диметил-2,5-диоксо-3-(2-эпоксиметил)-1-имидазолидинил] -2-(трифторметил)-бензонитрил
F=112 113o C
Анализ для C16H14F3N3O3=353,30
Рассчитано, C 54,39; H 3,99; F 16,13; N 11,89.
Найдено, C 54,7; H 4,0; F 16,1; N 11,8.
ИК-спектр (CHCl3)
C ≡ N 2235 см-1
C=O 1781, 1725 см-1
аромат. соед: 1615, 1576, 1505 см-1
Пример 31.
4-(4,4-диметил-2,5-диоксо-3-пропил-1Н-имидазолидинил)- 2-(трифторметил)-бензонитрил.
F=113 114o C
Анализ для C16H16F3N3O2=339,32
Рассчитано, C 55,64; H 4,75; F 16,80; N 12,38.
Найдено, C 56,7; H 4,7; F 16,7; N 12,2.
ИК-спектр (CHCl3)
C ≡ N 2236 cм-1
C=O 1778, 1725 см-1
аромат. соед. 1616, 1505 см-1
Пример 32.
4-(4,4-диметил-2,5-диоксо-3-(1-метилэтил)-1-имидазолидинил] -2-(трифторметил)-бензонитрил
F=138 139o C
Анализ для C16H16F3N3O2=339,32
Рассчитано, C 56,64; H 4,75; F 16,80; N 12,38.
Найдено, C 56,4; H 4,7; F 17,1; N 12,3.
ИК-спектр (СHCl3)
C ≡ N 2236 cм-1
C=O 1778, 1724 см-1
аромат. соед. 1616, 1575, 1505 см-1
Б) Используя 4-(4,4-диметил-5-оксо-2-тиоксо-1-имидазолидинил-2-(трифторметил)-бензонитрил, полученный, как указывается в примере 15, и соответствующие реагенты, были получены соединения следующих примеров.
Пример 33.
4-[4,5-дигидро-4,4-диметил-2-(нонилтио)-5-оксо-1Н-имидазол-1-ил] -2-(трифторметил)-бензонитрил
rf=0,35 (элюент: метиленхлорид-этилацетат 97,5 2,5).
Пример 34.
4-[4,5-дигидро-4,4-диметил-2-[(3-гидроксипропил)-тио] -5-оксо 1Н-имидазол-1-ил]-2-(трифторметил)-бензонитрил
rf=0,17 (элюент: метиленхлорид-этилацетат 8 2)
Пример 35.
[[1-[4-циано-3-(трифторметил)-фенил] -4,5-дигидро-4,4-диметил-5-оксо-1Н-имидазол-2-ил] тио]-этилацетат
rf=0,20 (элюент: циклогексан-этилацетат 65 35).
В) Используя полученный в примере 11 тиоцианат и соответствующие реагенты, были получены следующие соединения.
Пример 36.
4-(4,4-диметил-3-этил-5-имино-2-тиоксо-1-имидазолидинил)-2-(трифторметил)-бензонитрил
rf=0,16 (элюент: метиленхлорид-ацетон 95 5).
Пример 37.
4-(4,4-диметил-5-имино-3-пентил-2-тиоксо-1-имидазолидинил)-2-(трифторметил)-бензонитрил
rf=0,35 (элюент: этилацетат-циклогексан 8 2).
Г) Используя соответственно 4-(4,4-диметил-3-этил-5-имино-2-тиоксо-1-имидазолидинил)-2-(трифторметил)-бензонитрил, полученный, как указывается в примере 36, 4-(4,4-диметил-5-имино-3-пентил-2-тиоксо-1-имидазолидинил)-2-(трифторметилбензонитрил), полученный, как указывается в примере 37, и наполовину разбавленную хлористоводородную кислоту, были получены следующие соединения.
Пример 38.
4-(4,4-диметил-3-этил-5-оксо-2-тиоксо-1-имидазолидинил)-2-(трифторметил)-бензонитрил
rf=0,38 (элюент: этилацетат-циклогексан 1 1).
Пример 39.
4-(4,4-диметил-5-оксо-3-пентил-2-тиоксо-1-имидазолидинил)-2-(трифторметил)-бензонитрил
Т.пл.78o C, rf=0,66 (элюент: этилацетат-циклогексан 8 2).
Д) Используя, полученный, как указывается в примере 20, 4-(4,5-дигидро-4,4-диметил-2-(метилтио)-5-оксо-1Н-имидазол-1-ил)-2-(трифторметил)-бензонитрил и полученный, как указывается в примере 21, 4-[4,5-дигидро-4,4-диметил-5-оксо-2-[(фенил-метил)-тио]-1H-имидазол -1-ил]-2-(трифторметил)-бензонитрил и реагент Лоуэссона, были получены следующие соединения.
Пример 40.
4-[4,5-дигидро-4,4-диметил-2-(метилтио)-5-тиоксо-1Н-имидазол-1-ил] -2-(трифторметил)-бензонитрил
rf=0,36 (элюент: метиленхлорид-этилацетат 97,5 2,5).
Пример 41.
4-[4,5-дигидро-4,4-диметил-2-[(фенилметил)-тио] -5-тиоксо-1Н- имидазол-1-ил]-2-(трифторметил)-бензонитрил
rf=0,62 (элюент: метиленхлорид-этилацетат 98 2).
Пример 42.
3-[4-циано-3-(трифторметил)-фенил] -5,5-диметил-2,4-диоксо-N-метил-N-(1-метилэтил)-1-имидазолидин ацетамид
К 235 мг приготовленной, как указывается в примере 9, 3-[4-циано-3-(трифторметил)-фенил] -5,5-диметил-2,4-диоксо-1 -имидазолидинуксусной кислоты, находящейся в суспензии в 4 см3 метиленхлорида, добавляют 0,1 см3 N-метил-морфолина. Полученный раствор охлаждают до -10o C, по капле добавляют 0,1 см3 хлорформиата изобутила и в течение 25 мин перемешивают при температуре -10o C. Затем добавляют 0,15 см3 N-метил-N-изопропиламина, выдерживают около 40 мин до достижения комнатной температуры, добавляют 5 см3 водного насыщенного раствора бикарбоната натрия, перемешивают 30 мин, экстрагируют метиленхлоридом, промывают органическую фазу в воде, высушивают и выпаривают растворитель при пониженном давлении. После хроматографии на кремнеземе получают 147 мг целевого продукта.
ИК-спектр (CHCl3)
C ≡ N 2236 см-1
C=O 1661 см-1
аромат. соед. 1615, 1575, 1505 cм-1
Пример 43.
4-[4,4-диметил-2,5-диоксо-3-(2-гидроксиэтил)-1-имидазолидинил] -2-(трифторметил)-бензонитрил
а) Конденсация
Поступают, как в примере 9, исходя из 900 мг полученного в примере 8 продукта и 1,91 г 2-бромоэтанол-трет-бутилдиметилсилилэфира. Получают 1 г производного силилоксиэфира. Т. пл. 86 87o C, после хроматографии на кремнеземе (элюент: циклогексан-этилацетат 7 3).
б) Расщепление
К 380 мг полученного на предыдущей стадии продукта, растворенного в 4 см3 метанола и 1 см3 метиленхлорида, добавляют 1 см3 2 н. хлористоводородной кислоты. Перемешивают 40 мин при комнатной температуре, сливают в 15 см3 воды, экстрагируют метиленхлоридом, промывают в воде, высушивают и выпаривают растворитель. Остаток очищают путем хроматографии на кремнеземе (элюент: метиленхлорид-этилацетат 7 -3), rf=0,9, кристаллизуют в эфире с выделением 270 мг целевого продукта после кристаллизации в изопропаноле, т.пл.109 110o C.
Анализ
Рассчитано, C 52,79; H 4,23; F 16,70; N 12,31.
Найдено, C 52,5; H 4,2; F 16,7; N 12,1.
Поступая таким же образом, используя в качестве исходного 2-бромпропанол-трет-бутилдиметилсилилэфир, получают следующий продукт.
Пример 44
4-[4,4-диметил-2,5-диоксо-3-(3-гидроксипропил)-1- имидазолидинил] -2-(трифторметил)-бензонитрил
Т.пл.131 132o C. Rf=0,13 (элюент: CH2C2-AcOEt 75 - 25).
Пример 45.
4-[3-[2-(ацетилокси)-этил] -4,4-диметил-2,5-диоксо-1-имидазолидинил]-2-(трифторметил)-бензонитрил
При комнатной температуре перемешивают в течение 30 мин 215 мг полученного в примере 43 продукта, 15 мг 4-диметиламинопиридина, 1 см3 пиридина и 0,5 см3 уксусного ангидрида. Реакционную среду сливают в 20 см3 водного, насыщенного бикарбонатом натрия раствора, перемешивают 20 мин, экстрагируют этилацетатом, промывают в воде, выпаривают досуха. Пиридин и остаточную уксусную кислоту удаляют путем перегонки, остаток очищают хроматографией на кремнеземе (элюент: метиленхлорид-этилацетат 65 35), полученный остаток извлекают изопропанолом, частично концентрируют, охлаждают льдом, обезвоживают и получают после сушки 210 мг целевого продукта.
Т.пл. 99 100o C.
Анализ
Рассчитано, С 53,27; H 4,21; F 14,87; N 10,96.
Найдено, C 53,5; H 4,3; F 15,2; N 10,9.
Поступая, как в предыдущих примерах, были получены следующие соединения.
Пример 46.
4-[4,4-диметил-2,5-диоксо-3-(5-гидроксипентил)-1-имидазолидинил] -2-(трифторметил)-бензонитрил
Т.пл. 101 102o C.
Пример 47.
4-[4,4-диметил-2,5-диоксо-3-(2-метоксиэтил)-1-имидазолидинил] -2-(трифторметил)-бензонитрил
Т.пл. 68 69o C.
Пример 48.
4-[4,4-диметил-2,5-диоксо-3-(цианометил)-1-имидазолидинил]-2-(трифторметил)-бензонитрил
Т.пл. 186 187o C.
Пример 49.
4-[4,4-диметил-2,5-диоксо-3-[(1,3-диоксалан-2-ил)-метил]-1-имидазолидинил]-2-(трифторметил)-бензонитрил
Т.пл. 135 136o C.
Пример 50.
4-[4,4-диметил-2,5-диоксо-3-(2-хлорэтил)-1-имидазолидинил]-(трифторметил)-бензонитрил
Т.пл. 120 121o C.
Пример 51.
1-(3,4-дихлорфенил)-5-имино-3,4,4-триметил-2-имидазолидин тион
В течение 16 ч нагревают в режиме дефлегмации 2,4 г изоцианата 3,4-дихлорфенила и 1,3 см3 2-метиламиноцианопропана в 23 см3 тетрагидрофурана в присутствии 0,23 см3 триэтиламина. Растворитель удаляют при пониженном давлении и очищают остаток путем хроматографии на кремнеземе (элюент: метиленхлорид-ацетон 96 4, затем этилацетат-циклогексан 1 1). После кристаллизации в эфире получают 2,54 г целевого продукта. Т.пл. 133o C.
Пример 52.
3-(3,4-дихлорфенил)-2-тиоксо-1,5,5-триметил-4-имидазолидинон
В течение 45 мин нагревают в режиме дефлегмации 1,88 г полученного в примере 51 продукта, находящегося в суспензии в 14 см3 6 н. раствора хлористоводородной кислоты, затем снова добавляют 14 см3 6 н. хлористоводородной кислоты и продолжают нагревание в течение 2 ч. После нового добавления 4 см3 6 н. раствора хлористоводородной кислоты и нагревания в режиме дефлегмации в течение 1 ч 30 мин и доведения до комнатной температуры, добавляют 100 г льда и экстрагируют этилацетатом. Органическую фазу промывают водой, высушивают и выпаривают растворитель. После хроматографии на кремнеземе (элюент: циклогексан-этилацетат 1 1) получают 1,84 г целевого продукта. После кристаллизации в изопропаноле, т.пл. 129o C.
Анализ для C12H12Cl2N2O=3303,21
Рассчитано, C 47,54; H 3,99; Cl 23,38; N 9,24; S 10,57.
Найдено, C 47,5; H 3,8; Cl 23,2; N 9,3; S 10,5.
ИК-спектр (СHCl3)
C=O 1753 см-1
C=S и аромат. соед. 1595, 1570, 1496 cм-1
Поступая, как в предыдущих примерах, используя соответствующие продукты и реагенты, были получены следующие соединения.
Пример 53.
3-(3,4-дихлорфенил)-3,5-дигидро-5,5-диметил-2-(метилтио) 4Н-имидазол-4-он
Т.пл. 110o C
Пример 54.
1-(3,4-дихлорфенил)-3,4,4-триметил-2,5-имидазолидин дитион
Т.пл. ≈146o C
Пример 55.
1-[4-хлоро-3-(трифторметил)-фенил]-4,4-диметил-2-тиоксо-5-имидазолидинон
Т.пл.176o C.
Пример 56. 1-[4-хлор-3-(трифторметил)-фенил]-4,4-диметил-5-имино-2-имидазолидинтион
Т.пл.173 174o C.
Пример 57.
3-(3,4-дихлорфенил)-3,5-дигидро-5,5-диметил-2-[(фенилметил)-тио]-4-имидазол-4-он
ИК спектр (СHCl3)
C=O 1736 см-1
C=N и аромат. соед. 1578, 1496 см-1
Пример 58.
Была изготовлена таблетка следующей композиции, мг:
4-(5-оксо-2-тиоксо-3,4,4-триметил-1-имидазолинил)-2-(трифторметил)-бензонитрил - 100
Эксципипиент в достаточном количестве для таблетки в законченном виде - 300
(Состав эксципиента: лактоза, крахмал, тальк, стеарат магния).
Фармакологическое изучение продуктов изобретения
1) Изучение сродства продуктов изобретения к андрогенному рецептору
Андрогенный рецептор
У крыс самцов вида Спрейг Доулей EOPS (Свободн. от специфич. патогенных организмов), весом 180 200 г, которых предварительно кастрировали за сутки и умертвили, извлекают простату, взвешивают и гомогенизируют с помощью гомогенизатора Поттера со стеклянными сосудами и смесителем, при 0o C, в буферном растворе (марки Трис, с 10 ммоль/л; сахароза, с=0,25 моль/г; ФМСФ (фенилметансульфонилфторид), С= 0,1 ммоль/л, молибдат натрия, с=20 ммоль/л, HCl pH 7,4; к которому добавляют по мере требования раствор DTT (DL-дитиотрейтол), из расчета 1 г ткани на 8 мл буферного раствора.
Затем гомогенат ультрацентрифугируют 45 мин при температуре 0o C и при нагрузке в 1050009. Аликвотные пробы полученной легкой фракции (цитозоля) подвергают инкубации в течение 30 мин и 24 ч при 0o C и при постоянной концентрации (Т) насыщенного тритием тестостерона в присутствии возрастающих концентраций (от 0 до 2500·10-9 моль/л) либо "холодного" тестостерона, либо подлежащих проверке продуктов. Концентрацию связанного насыщенного тритием тестостерона (В), измеряют в каждой инкубированной пробе путем адсорбции на угле-декстране.
Расчет относительного связывающего сродства (ОСС).
Для этой цели составляют следующие 2 кривые: кривую зависимости процента связанного насыщенного тритием гормона В/Т от логарифма концентрации холодного контрольного гормона и кривую В/Т в зависимости от логарифма концентрации исследуемого холодного продукта. Затем определяют прямую уравнения I50=(B/Tмакс+B/Tмин)/2.
B/Tмакс= связанного насыщенного тритием гормона при инкубации данного гормона с концентрацией (Т).
B/Tмин= связанного насыщенного тритием гормона при инкубации данного гормона с концентрацией (Т) в присутствии большого избытка холодного гормона (2500·10-9 моль/л).
Пересечения прямой I50 и кривых позволяют определить концентрации контрольного холодного гормона (СН) и исследуемого холодного продукта (СХ), ингибирующие на 50% связь насыщенного тритием гормона с рецептором. Относительное связывающее сродство (ОСС) исследуемого продукта определяется уравнением ОСС=100 (СН)/(CX).
Были получены следующие, выраженные в ОСС, результаты (см. таблицу).
Контрольный продукт (Тестостерон): 100
2) Определение путем дозировки орнитиндекарбоксилазы андрогенной или антиандрогенной активности продуктов изобретения
Протокол проведения опыта
Мышам самцам породы СУИСС (SWISS) 6-месячного возраста, кастрированным за сутки, вводят оральным путем исследуемые соединения (0,5%-ная метилцеллюлоза в суспензии) одновременно с подкожной инъекцией 3 мг/кг тестостеронпропионата (раствора в среде кунжутного масла, содержащего 5% бензилового спирта) для определения антиандрогенной активности изучаемого продукта. Содействующая (агонистическая) активность определяется в отсутствии тестостеронпропионата.
Исследуемые соединения, а также тестостеронпропионат вводят в объеме 10 мм/кг.
16 ч после введения соединений подопытных животных умерщвляют, извлекают у них почки, которые гомогенизируют при 0o C посредством тефлон-стеклянной мельницы в 10 объемах буферного раствора Трис-HCl, с=50 ммоль/л (рН 7,4), содержащего пиридоксальфосфат, с=250 μмоль/л, ЭДТА (этилендиаминтетрауксусную кислоту), с=0,1 ммоль/л и дитиотрейтол, с=5 ммоль/л. Затем гомогенат центрифугируют с нагрузкой в 1050009 в течение 45 мин.
Принцип дозировки
При температуре 37o C почечная орнитин-декарбоксилаза преобразует изотопную смесь холодного орнитина и насыщенного тритием орнитина в холодный путресцин и в насыщенный тритием путресцин.
Путресцин затем собирают на избирательной ионообменной бумаге. После сушки избыток не преобразованного насыщенного тритием и холодного орнитина удаляют тремя промывками нашатырным спиртом, с=0,1 моль/л. Бумагу высушивают, затем измеряют радиоактивность после добавки сцинтилляционного продукта (Акуалайта Aqualite).
Результаты выражают в фмоль (10-15 моль) образовавшегося насыщенного тритием путресцина/ч/мг протеин.
Получают следующие результаты:
Продукт в примере 11: Антагонизм (РО) 3 мг/кг: 83%
Продукт в примере 12: Антагонизм (РО) 0,1 мг/кг: 12% 0,3 мг/кг 36% 1 мг/кг 68% 3 мг/кг 94% 10 мг/кг 99% Агонизм (PO) 10 мг/кг 0%
Продукт в примере 14: Антагонизм (РО) 3 мг/кг 87%
Продукт в примере 15: Антагонизм (РО) 0,3 мг/кг 4% 1 мг/кг 82%
Вышеописываемые опыты показали, что продукты изобретения обладают мощной антиандрогенной активностью и лишены агонистической активности.
Формула изобретения: 1. Фенилимидазолидины общей формулы I

где R1 циано или нитрогруппа, атом галогена;
R2 трифторметил или атом галогена;
-А В выбирают из следующих радикалов:

где X атом кислорода или серы;
R3 атом водорода, алкил или алкенил, содержащие не более 12 атомов углерода, указанный выше алкил, имеющий при необходимости заместитель, выбранный из группы, включающей гидрокси, галоген, меркапто, циано, карбокси, С1 С4-алкоксикарбонил, аминокарбонил формулы
-CONR4R5,
где R4 и R5 одинаковые или различные, С2 - С4-алкил, ацилокси, содержащий не более 7 атомов углерода, 3 - 6-членный гетероцикл, содержащий 1 или 2 атома кислорода в качестве гетероатома, фенил или фенил, замещенный галогеном, или трифторметилом, или низшей алкоксигруппой; алкоксиалкил, содержащий до 12 атомов углерода;
Y атом кислорода, или серы, или NH за исключением продуктов, в которых группировка -А В представляет собой радикал

где X атом кислорода;
R3 атом водорода;
Y атом кислорода илиNH;
R2 галоген или трифторметил;
R1 нитрогруппа или атом галогена,
обладающие антиандрогенной активностью.
2. Фенилимидазолидины общей формулы I по п. 1, отличающиеся тем, что Y - атом кислорода за исключением соединений, где группировка -А В радикал формулы

где X атом кислорода;
R3 атом водорода;
R2 атом галогена или трифторметил, а R1 нитрогруппа или атом галогена.
3. Фенилимидазолидины общей формулы I по п. 1 или 2, отличающиеся тем, что группировка -А В радикал формулы

где X атом серы;
R3 имеет значение, указанное в п.1.
4. Фенилимидазолидины общей формулы по любому из пп. 1 3, отличающиеся тем, что R1 цианогруппа или атом галогена.
5. Фенилимидазолидины общей формулы I по п. 4, отличающиеся тем, что R1 атом хлора.
6. Фенилимидазолидины общей формулы I по п. 1 или 2, отличающиеся тем, что группировка -А В радикал формулы

или

где R3 алкил, содержащий не более 4 атомов углерода.
7. Фенилимидазолидины общей формулы I по любому из пп.1 4, отличающиеся тем, что они представляют собой 4-(5-оксо-2-тиоксо3,4,4-триметил-1-имидазолидинил)-2-(трифторметил)- бензонитрил, 4-(4,4-диметил-5-оксо-2-тиоксо-1-имидазолидинил)-2- (трифторметил)-бензонитрил, 4-[4,4-диметил-3- (2-гидроксиэтил)-5-оксо-2-тиоксо-1-имидазолидинил] - 2-(трифторметил)-бензонитрил, 3-(3,4-дихлорфенил)- 2-тиоксо-1,5,5-триметил-4-имидазолидинон.
8. Фенилимидазолидины общей формулы I по любому из пп. 1,2 и 6, отличающиеся тем, что они представляют собой 1-[4-нитро-3-(трифторметил)-фенил] -3,4,4-триметил-2,5-имидазолидинон.
9. Способ получения фенилимидазолидинов общей формулы I, определенной в п. 1, отличающийся тем, что соединение формулы II

где R1, R2 и X имеют значения, указанные в п. 1,
подвергают взаимодействию в присутствии третичного азотистого основания с соединением формулы III

где имеет указанные в п.1 значения для R3, у которого возможные реактивные функции могут содержать защитные группировки и, если R1 нитрогруппа или атом галогена и R2 атом галогена или радикал трифторметил, а X атом кислорода, не может представлять собой атом водорода,
с получением соединения формулы IV

где R1, R2, X и имеют указанные значения,
соединение формулы IV подвергают при необходимости в любом порядке одной или нескольким из следующих реакций: реакции удаления защитных группировок, которые могут содержать реакции гидролиза группировки в функцию кетон и при необходимости превращению группы в группу реакции превращения группы в группу при взаимодействии с реактивом формулы

реакции воздействия на соединение формулы IV, где атом водорода, после гидролиза группы в функцию кетон, реактивом формулы где имеет значение R3 за исключением водорода, а Hal атом галогена, с получением соединения формулы I, где группировка -А В радикал формулы

где имеет указанные значения.
10. Фармацевтическая композиция, обладающая антиандрогенной активностью, содержащая активный компонент и фармацевтически приемлемые добавки, отличающаяся тем, что в качестве активного компонента содержит фенилимидазолидин общей формулы I, описанной в п. 1, в фармацевтически эффективном количестве.