Главная страница  |  Описание сайта  |  Контакты
ПРОИЗВОДНЫЕ ПИРИДИНА И СПОСОБЫ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ
ПРОИЗВОДНЫЕ ПИРИДИНА И СПОСОБЫ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ

ПРОИЗВОДНЫЕ ПИРИДИНА И СПОСОБЫ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ

Патент Российской Федерации
Суть изобретения: Раскрывается новый способ получения и расщепления рацематов замещенных пиперидинов формулы (1)
,
в которой R1 и R2 имеют значения, установленные в описании, и родственных соединений, а также новых промежуточных соединений используемых в таком способе. 18 з.п. ф-лы.
Поиск по сайту

1. С помощью поисковых систем

   С помощью Google:    

   С помощью Яндекс:  

2. Экспресс-поиск по номеру патента


введите номер патента (7 цифр)

3. По номеру патента и году публикации

2000000 ... 2099999   (1994-1997 гг.)

2100000 ... 2199999   (1997-2003 гг.)
Номер патента: 2081112
Класс(ы) патента: C07D211/56, C07D213/74
Номер заявки: 94027570/04
Дата подачи заявки: 24.11.1992
Дата публикации: 10.06.1997
Заявитель(и): Пфайзер Инк. (US)
Автор(ы): Майкл Денниз Годек[US]; Сэлли Гат Раггери[US]; Терри Джэй Роузен[US]; Левин Т.Уинт[US]
Патентообладатель(и): Пфайзер Инк. (US)
Описание изобретения: Изобретение относится к новым способам получения и разделения рацематов замещенных пиперидинов и родственных соединений, а также к новым промежуточным соединениям, используемым в этих способах.
Замещенные пиперидины и родственные соединения, которые могут быть получены по способу изобретения, являются антагонистами вещества P рецептора и, следовательно, пригодны для лечения заболеваний, связанных с избытком вещества P.
Вещество P является природным ундекапептидом, принадлежащим к тахикининному семейству пептидов, причем последнее названо так за быстрое стимулирующее действие принадлежащих к нему пептидов на ткань гладких мышц. Конкретнее вещество P является фармакологически активными нейропептидом, которое образуется у млекопитающих (причем первоначально оно было выделено из кишок) и обладает характерной последовательностью аминокислот, которая поясняется в патенте США N 4680283, D. F. Veber et al. Широкое участие вещества P и других тахикининов в патофизиологии многих заболеваний достаточно показано в технике. Например, показано, что вещество P включается в передачу боли или мигрени (см. В.Е.В. Sandberg et al. Journal of Medicinal Chemistry, Vol. 25, p. 1009 (1982), а также причастно к расстройствам центральной нервной системы, таким как страх и шизофрения, к респираторным и воспалительным заболеваниям, таким как астма и ревматоидный артрит соответственно, к ревматическим заболеваниям, таким как фиброзит, и к желудочно-кишечным расстройствам и заболеваниям желудочно-кишечного тракта, таким как неспецифический язвенный колит и болезнь Крона, и т.п. (см. D. Regoli, "Trends in Cluster Headache", Edited by F. Sicuteri et al. Elsevier Scientific Publishers, Amsterdam, 1987, pp. 85 95).
Замещенные пиперидины и родственные соединения, которые могут быть получены по способам изобретения, заявлены в заявке по договору о патентной кооперации PCT/US90/00116, зарегистрированной 4 января 1990 и принадлежащей заявителю настоящей заявки.
Сущность изобретения.
Изобретение относится к способу получения соединения формулы 1

в которой R1 представляет собой арил, выбираемый среди инданила, фенила и нафтила: гетероарил, выбираемый среди тиенила, фурила, пиридила и хинолила; и циклоалкил, содержащий 3 7 атомов углерода, в котором один из упомянутых атомов углерода может быть необязательно замещен азотом, кислородом или серой; и каждая из упомянутых арильных и гетероарильных групп необязательно может быть замещены одним или несколькими заместителями, и упомянутый (C3-C7)циклоалкил необязательно может быть замещен одним или двумя заместителями, причем упомянутые заместители выбирают независимо среди галогена, нитрогруппы, аминогруппы, цианогруппы, фенила, гидроксила, (C1-C6)-алкиламиногруппы, -алкила, (C1-C10)-алкоксигруппы, необязательно замещенной одним-тремя атомами фтора, и (C1-C10)-алкила, необязательно замещенные одним-тремя атомами фтора, и атомы азота упомянутых аминогруппы и (C1-C6)-алкиламиногруппы необязательно могут быть защищены подходящей защитной группой: и R2 представляет собой тиенил, бензгидрил, нафтил или фенил, необязательно замещенный одним-тремя заместителями, выбираемыми независимо среди хлора, брома, фтора, иода, (C1-C10)-алкоксигруппы, необязательно замещенной одним-тремя атомами фтора, и (C1-C10)-алкила, необязательно замещенного одним-тремя атомами фтора, который включает
(а) взаимодействие соединения формулы IV

в которой R2 имеет установленные выше значения, либо с (i) соединением формулы в которой R1 имеет установленные выше значения, и X представляет собой отщепляющуюся группу (например, хлор, бром, иод или имидазол) с последующей обработкой образующегося в результате амида восстановителем, либо (ii) с соединением формулы R1CHO, в которой R1 имеет установленные выше значения в присутствии восстановителя, либо (iii) с соединениями формулы R1CH2X, в которой R1 имеет установленные выше значения, и X представляет отщепляющуюся группу (например, хлор, бром, иод, мезилат или тозилат), с образованием соединения формулы II

в которой R1 и R2 имеют установленные выше значения; и
(b) восстановление полученного таким образом соединения формулы II.
Соединения формулы 1 имеют хиральные центры и, следовательно, существуют в различных энантиомерных формах. Изображенная выше формула 1 включает все оптические изомеры таких соединений и их смеси.
Изобретение также относится к способу получения соединений формулы 1, изображенной выше, в которой R1 и R2 имеют установленный выше значения, включающему взаимодействие соединения формулы IY, изображенной выше, в которой R2 имеет установленные выше значения, с соединением формулы R1CHO, в которой R1 имеет установленные выше значения, в присутствии осушителя или при использовании аппаратуры, предназначенной для азеотропного удаления образующейся воды, с образованием имина формулы

в которой R1 и R2 имеют установленные выше значения, и следующее затем либо восстановление имина водородом с непосредственным образованием соединения формулы 1, либо взаимодействие имина с восстановителем с образованием соединения формулы II, изображенной выше, в которой R1 и R2 имеют установленные выше значения, и последующее восстановление соединения формулы II восстановителем с образованием соединения формулы 1.
Изобретение также относится к способу получения соединений формулы II, изображенной выше, в которой R1 имеет установленные выше значения, включающему (а) взаимодействие соединения формулы V

в которой Q представляет собой водород, хлор, фтор, бром или иод, либо (i) с соединением формулы , в которой R1 имеет установленные выше значения, и X представляет собой отщепляющуюся группу (например, хлор, бром, иод или имидазол), с последующей обработкой получающегося в результате амида восстановителем, либо (ii) с соединением формулы R1CHO, в которой R1 имеет установленные выше значения, в присутствии восстановителя, либо (iii) с соединением формулы R1CH2X, в которой R1 имеет установленные выше значения, и X представляет собой отщепляющуюся группу (например, хлор, бром, иод, мезилат или тозилат), с образованием соединения формулы III
,
в которой R1 и Q имеют установленные выше значения; и (b) взаимодействие полученного таким образом соединения формулы III с (R2)-галогеном, в котором R2 имеет установленные выше значения, и галоген представляет собой хлор, фтор, бром или иод в присутствии катализатора переходного металла, или с R2, содержащим металлоорганическим соединением, таким как (R2)-магнийгалогенид или (R2)-литий, в который R2 имеет установленные выше значения, и галоген представляет собой хлор, фтор, бром или иод.
Изобретение также относится к способу превращения соединений формулы V, изображенной выше, в которых Q имеет установленные выше значения, в соединения формулы II, изображенной выше, в которых R1 имеет установленные выше значения, включающему (а) присоединение -CH2R1, где R1 имеет установленные выше значения, к аминогруппе посредством взаимодействия либо (i) с соединением формулы , в котором R1 имеет установленные выше значения, и X представляет собой отщепляющуюся группу (например, хлор, бром, иод или имидазол), с последующей обработкой образующегося в результате амида восстановителем, либо (ii) с соединением формулы R1CHO, в которой R1 имеет установленные выше значения, в присутствии восстановителя, либо (iii)) с образованием формулы R1CH2X, в которой R1 имеет установленные выше значения, и X представляет собой отщепляющуюся группу (например, хлор, бром, иод, мезилат или тозлат); и (b) замещение Q на R2 посредством взаимодействия с R2, содержащим металлоорганическим соединением, таким как (R2)-магнийбромид или (R2)-литий, или с (R2)-галогеном, где галоген представляет собой хлор, фтор, бром или иод; или стадии реакции (а) и (b) выполняются в противоположном порядке.
Изобретение также относится к способу получения соединений формулы 1, изображенной выше, в которой R1 и R2 имеют установленные выше значения, включающему взаимодействие соединения формулы III, изображенной выше, где R1 и Q имеют установленные выше значения, с R2-галогеном, в котором R2 имеет установленные выше значения, и галоген представляет собой хлор, фтор, бром или иод, в присутствии катализатора переходного металла, или с R2-содержащим металлоорганическим соединением, таким как R2-магнийбромид или (R2)-литий, в которых R2 имеет установленные выше значения, с образованием соединения формулы II, изображенной выше, в которой R1 и R2 имеют установленные выше значения, и последующее восстановление полученного таким образом соединения формулы II.
Изобретение также относится к способу получения энантиомера соединения формулы 1, абсолютное пространственное строение стереохимию (absolute stereochemistry), которое изображено для формулы 1 выше, в которой R1 представляет собой 2-метоксифенил, и R2 представляет собой фенил, включающему взаимодействие рацемической смеси такого соединения с -(-)-миндальной кислотой в подходящем органическом растворителе, инертном для реакции, удаление растворителя фильтрацией и обработку образующейся в результате соли подходящим основанием.
Изобретение также относится к способу получения энантиомера соединения формулы 1, имеющего абсолютное пространственное строение, изображенное выше для формулы 1, в которой R1 представляет 5-трифторметокси-2-метоксифенил, и R2 представляет фенил, включающему взаимодействие рацемической смеси такого соединения с (S)-(+)-миндальной кислотой в подходящем инертном для реакции растворителе, удаление растворителя фильтрацией, и обработку получающейся в результате соли подходящим основанием.
Изобретение также относится к соединениям, имеющим формулу

в которой R1 имеет установленные выше значения и Z представляет собой R2 или Q, при этом R2 и Q имеют установленные выше значения.
Сущность изобретения заключается в следующем.
Способы и продукты изобретения иллюстрируются на следующей долее реакционной схеме. За исключением тех случаев, когда есть указания, на реакционной схеме и при следующем далее обсуждении формулы I, II, III, IY, и V, и заместители R1, R2, R3, Q, X и галоген имеют установленные выше значения.

Реакцию соединения формулы IV с соединением формулы R1CHO для получения соединения формулы II осуществляют, как правило, в присутствии восстановителя, такого как цианоборогидрид натрия, триацетоксиборогидрид натрия, борогидрид натрия, водород и металлический катализатор, цинк и соляная кислота или муравьиная кислота при -60oC до 50oC. Подходящие инертные растворители для этой реакции включают низшие спирты (например, метанол, этанол и изопропанол), уксусную кислоту и тетрагидрофуран (ТГФ). Предпочтительным растворителем является уксусная кислота, и температура составляет 25oC, и предпочтительным восстановителем является триацетоксиборогидрид натрия.
Альтернативно реакция соединения формулы IV с соединением формулы R1CHO может быть осуществлена в присутствии осушающего агента или при использовании аппаратуры, предназначенной для азеотропного удаления генерированной воды, чтобы получить имин формулы

который затем вводят во взаимодействие с восстановителем, как описано выше, предпочтительно -с триацетоксиборогидридом натрия, при комнатной температуре. Получение имина обычно проводят в инертном для реакции растворителе, таком как бензол, ксилол или толуол, предпочтительно в толуоле при 25oC -110oC, предпочтительно при температуре кипения растворителя с обратным холодильником. Подходящие системы осушители/ растворитель включают тетрахлорид титана с дихлорметаном и молекулярные сита с ТГФ. Предпочтительна система (тетрахлорид титана)/ дихлорметан.
Взаимодействие соединения формулы IV с соединением формулы R1CH2X осуществляют, как правило, в инертном для реакции растворителе, таком как дихлорметан или ТГФ, предпочтительно в дихлорметане, при 0oC -60oC, предпочтительно при 25oC.
Взаимодействие соединения формулы IV с соединением формулы выполняют, как правило, в инертном растворителе, таком как тетрагидрофуран (ТГФ) или дихлорметан -20oC 60oC, предпочтительно при 25oC, в дихлорметане. Восстановление получающегося в результате амида выполняют посредством обработки восстановителем, таким как комплекс борана с диметилсульфидом, алюмогидрид лития или диизобутилалюмогидрид в инертном растворителе, таком как этиловый эфир или ТГФ. Температура реакции может находиться в интервале от 0oC до температуры кипения растворителя. Предпочтительно восстановление выполняют, используя комплекс борана с диметилсульфидом в ТГФ при 60oC.
Восстановление пиридина формулы II до соответствующего пиперидина формулы I выполняют, как правило, используя либо натрий в спирте, алюмогидрид лития с трихлоридом алюминия, электролитическое восстановление, либо водород в присутствии металлического катализатора. Восстановление натрием обычно ведут в кипящем спирте, предпочтительно бутаноле, при 20oC до температуры кипения растворителя, предпочтительно -при 120oC. Восстановление системой (алюмогидрид лития)/(треххлористый алюминий) обычно проводят в эфире, ТГФ или в диметоксиэтане, предпочтительно в эфире, при 25oC -100oC, предпочтительно при комнатной температуре. Электролитическое восстановление проводят предпочтительно при комнатной температуре, но подходящей также является температура 10oC 60oC.
Гидрирование в присутствии металлического катализатора является предпочтительным методом восстановления. Подходящие для гидрирования катализаторы включают палладий, платину, никель и родий. Предпочтительным катализатором для гидрирования является платина-на-угле. Температура реакции может находиться в интервале от 10oC до 50oC, причем предпочтительной температурой являются 25oC. Гидрирование обычно осуществляют при давлении от 1,5 до 4 атмосфер, предпочтительно при 3,0 атм.
Взаимодействие соединения формулы V с соединением формулы R1CHO с образованием соединения формулы III проводят, как правило, в присутствии восстановителя, такого как цианоборогидрид натрия, триацетоксиборогидрид натрия, водород и металлический катализатор, цинк и соляная кислота, или муравьиная кислота при 60oC 50oC. Подходящие инертные для этой реакции растворители включают низшие спирты (например, метанол, этанол и изопропанол), уксусную кислоту и тетрагидрофуран. Предпочтительным растворителем является уксусная кислота, и предпочтительная температура 25oC. Триацетоксиборогидрид натрия является предпочтительным восстановителем.
Получение соединений формулы II из соответствующих соединений формулы III выполняют, как упоминалось выше, посредством взаимодействия соответствующего соединения формулы III с (R2)-галогеном в присутствии катализатора переходного металла, или с R2,содержащим металлоорганическим соединением. Катализатор переходного металла является необязательным для реакций, использующих R2, содержащее металлоорганическое соединение. Примерами подходящих R2-содержащих органических соединений являются (R2)-магнийбромид и (R2)-литий. Реакцию, как правило, осуществляют в инертном для реакции растворителе в присутствии катализатора, такого как никель, медь или палладий, при 0oC -60oC, предпочтительно при 25oC. Примерами растворителей, инертных для реакции, являются ТГФ, эфир и толуол. Предпочтительным растворителем является ТГФ, и предпочтительным катализатором является [1,2-бис-(дифенилфосфино)этан]никель(II)хлорид.
Расщепление рацемической смеси соединения формулы I, в котором R1 представляет собой 2-метоксифенил, и R2 представляет собой фенил, с целью получения (+) энантиомера такого соединения обычно осуществляют, используя в качестве инертного для реакции органического растворителя метанол, этанол или изопропанол, предпочтительно изопропанол. Предпочтительно расщепление осуществляют путем соединения рацемической смеси соединения формулы I и (R)-(-)-миндальной кислоты в изопропаноле и перемешивания смеси, в результате чего образуется осадок обогащенной оптически-активной солью миндальной кислоты. Осадок, обогащенный оптически-активным изомером, затем дважды перекристаллизовывают из изопропанола, после чего перекристаллизованный осадок превращают в свободное основание оптически чистого соединения формулы I посредством обработки его дихлорметаном и водным раствором основания, такого как гидроксид натрия, бикарбонат натрия или бикарбонат калия, предпочтителен гидроксид натрия, или посредством перемешивания спиртового раствора соли с катионообменной смолой. Свободное основание, которое растворяется в метиленхлориде, затем может быть превращено в соответствующую соль хлористоводородной кислоты. Выделение манделата может быть проведено при 0oC 40oC. Предпочтительна температура 25oC.
Расщепление рацемической смеси соединения формулы I, в котором R1 представляет собой 5-трифторметокси-2-метоксифенил, и R2 представляет собой фенил, для получения (+) энантиомера такого соединения обычно осуществляют, используя в качестве органического растворителя, инертного в реакции, метанол, этанол, изопропанол, дихлорметан, хлороформ, четыреххлористый углерод или изопропиловый эфир, предпочтительно - изопропиловый эфир. Предпочтительно осуществлять расщепление путем соединения рацемической смеси соединения формулы I и (S)-(+)-миндальной кислоты в изопропиловом эфире и перемешивания смеси до образования осадка, обогащенного оптически-активной солью миндальной кислоты. Осадок, обогащенный оптически-активным соединением, затем предпочтительно дважды перекристаллизовывают из изопропилового эфира, после чего перекристаллизованный осадок превращают в свободное основание оптически чистого соединения формулы I, распределяя его между дихлорметаном и водным раствором основания, такого как гидроксид натрия, бикарбонат натрия или бикарбонат калия, предпочтительно гидроксида натрия, или перемешивая спиртовой раствор соли с катионообменной смолой. Свободное основание, которое растворяют в метиленхлориде, затем может быть превращено в соответствующую соль хлористоводородной кислоты. Выделение манделата может быть проведено при 0oC 40oC. Предпочтительна температура 25oC.
Соединения формулы I могут быть получены и выделены в виде хлористоводородных солей, снова превращены в свободные основания и затем расщеплены, как описано выше, посредством смешения с (R)-(-)-миндальной кислотой. Примеры этой процедуры даются в примерах 1С и 4. С другой стороны, соединения формулы I могут быть получены восстановлением соответствующих соединений формулы II, как описано выше, и непосредственно расщеплены, как описано выше, путем смешения с (R)-(-)-миндальной кислотой. Эта процедура описывается в примере 8.
Окисление соединений формулы I с образованием соответствующих соединений формулы II осуществляют обычно, используя в качестве окислителя палладий-на-угле, платину или никель, и ксилол, бензол или толуол в качестве растворителя. Предпочтительны палладий-на-угле и ксилол. Эта реакция может быть проведена при 50oC -150oC, предпочтительно при 100oC.
В каждой из обсуждаемых или иллюстрированных выше реакций давление не является критическим параметром, если не оговаривается иное. Как правило, приемлемы значения давления от 0,5 до 5,0 атм и давление окружающей среды, т.е. одна атм. и предпочтительным является такое давление, которое удобно.
Пример 1. Цис-3-(2-Метоксибензиламино)-2-фенилпиперидин.
А. 2-Хлор-3-(2-метоксибензиламино)пиридин
В 5-литровую 3-горловую круглодонную колбу, снабженную механической мешалкой, термометром, капельной воронкой и трубкой для подачи азота, загружают 1,6 л уксусной кислоты и 80,0 г )0,62 моль) 3-амино-2-хлорпиридина. Смесь перемешивают для растворения компонентов приблизительно 10 мин при 25oC. К полученному в результате раствору добавляют 105,9 г/119,3 мл, 0,78 моль, 1,25 экв./о-анизальдегида/2-метоксибензальдегида/ и после перемешивания 10 мин при 25oC получают желтый раствор. В течение 30 мин добавляют по частям 263,7 г (1,24 моль, 2,0 экв.) триацетоксиборогидрид натрия, поддерживая температуру в это время 20oC. Смесь перемешивают в течение 12-18 ч и концентрируют до полутвердого состояния, а затем обрабатывают метиленхлоридом и водой (по 800 мл каждого растворителя). Величину pH доводят до 9,5 раствором гидроксида натрия (700 мл, 25%), поддерживая температуру на уровне 25-30oC за счет охлаждения. Слои разделяют, водный слой промывают метиленхлоридом (3х300 мл), и метиленхлоридные слои объединяют. Органический слой промывают 300 мл насыщенного раствора хлорида натрия и затем сушат над сульфатом магния течение 30 мин. Сульфат магния удаляют фильтрацией, и метиленхлоридный фильтрат упаривают, растворитель заменяют на этилацетат, получая в остатке белое липкое вещество (174 г). Продукт вновь суспендируют в 120 мл свежего этилацетата в течение 1,5 ч при 0-5oC, фильтруют, промывают холодным этилацетатом и сушат, получают 133,2 г (86,1%) названного в заготовке соединения. T.пл. 121-125oC. 1H ЯМР (CDCl3) δ 7,70 (д.д. 1H, J=1 Гц, 2 Гц), 7,25 (м. 2H), 7,05 (м. 1H), 6,90 (м. 3H), 4,95 (т. 1H), 4,40 (д. 2H, J=6), 3,85 (с. 3H).
В. 3-(2-Метоксибензиламино)-2-фенилпиридин
В трехгорловую круглодонную колбу емкостью 22 л, снабженную механической мешалкой, термометром, делительной воронкой и трубой для подачи азота, загружают 3,84 л тетрагидрофурана, 91,6 г (0,17 моля) бис-(дифенилфосфино)этанникель(П)хлорида и 96 г (0,39 моль) 2-хлор-3-(2-метоксибензиламино)пиридина. Оранжевую суспензию перемешивают при 25oC в течение 30 мин. В течение 4 ч добавляют фенилмагнийбромид (3М в эфире, 231,6 мл, 0,69 моль), и получающуюся в результате черную суспензию перемешивают 22 ч при 25oC. Все это время реакцию контролируют тонкослойной хроматографией и к системе добавляют 86 мл (0,26 моль) раствора фенилмагнийбромида. Реакционную смесь охлаждают до 10oC, и реакцию прерывают 3,84 л 20% водного HCl 30 мин. Добавляют этилацетат (3,84 л), и реакционную смесь перемешивают еще 10 мин. Слои разделяют, и органический слой промывают 4 л 25% водного HCl. Доводят величину pH водного слоя до 11,6, добавляя 1,6 л 50% водного раствора гидроксида натрия. Добавляют диатомовую землю (целит®) (1 кг) и 7 л этилацетата. Смесь перемешивают 15 мин, фильтруют через диатомовую землю (целит®), и остаток на фильтре промывают 1 л этилацетата. Слои разделяют, водный слой промывают дважды 2 л этилацетата и органические слои объединяются и сушат сульфатом натрия. Осушитель удаляют фильтрацией, остаток на фильтре промывают этилацетатом, и фильтрат концентрируют при пониженном давлении до объема 2 л. Этот раствор обрабатывают 510 г силикагеля 30 мин при 20-25oC, фильтруют, и силикагель промывают дважды 2 л этилацетата. Фильтрат концентрируют при пониженном давлении до образования желтой суспензии, и растворитель вытесняют 1 л изопропанола до конечного объема 272 мл. Суспензию гранулируют при 0-5oC в течение 30 мин, фильтруют, промывают холодным изопропанолом и сушат, получают 838,г (74,8%) сырого вещества (т.пл.122-125oC). Часть (48,3 г) этого вещества очищают хроматографией и получают 38,6 г названного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества. Т.пл. 124-128oC. Спектральные данные этого соединения идентичны результатам, сообщенным в примере 4,1 стадия.
С. Цис-3-(2-Метоксибензиламино)-2-фенилпиперидин, хлористоводородная соль
Растворяют 3-(2-метоксибензиламино)-2-фенилиридин (34,5 г, 0,119 моль) в 0,8 л уксусной кислоты в колбе Парра (Parr) емкостью 2 л. К этому раствору добавляют 7,3 г (0,032 моль) оксида пластины, после чего сосуд, содержащий катализатор, ополаскивают 0,2 л уксусной кислоты, и промывают жидкость сливают в колбу. Смесь помещают в аппарат Парра и гидрируют /(1,4-4,2)·104 Па H2) в течение 9,5 ч. Добавляют еще оксид пластины (3,6 г, 0,016 моль), и реакционную смесь дополнительно гидрируют в течение 13 ч при этом же давлении. Добавляют еще 1 г (0,004 моль) оксида платины, и смесь гидрируют 2 ч. Реакционную смесь разбавляют 0,4 л этанола 2В, фильтруют через целит®, и концентрируют при пониженном давлении до состояния масла. Масло растворяют в 0,6 л метиленхлорида, pH доводят до 100, добавляя 0,8 л 1NNaOH. Слои разделяют, и водный слой промывают метиленхлоридом (2х0,2 л). Органические слои объединяют, сушат над сульфатом натрия и концентрируют до масла. Масло растворяют в 40 мл этанола 2В и добавляют 60 мл этанола 2В, насыщенного HCl. Твердые частицы отделяют фильтрацией, сушат в вакууме при 45oC в течение 12-18 ч и получают 30,6 г (69,6%) хлористоводородной соли цис-пиперидина. Т. пл. 223-226oC. 1H ЯМР (ДМСО) δ 1,8-1,85 (д. 1H), 2,1-2,4 (м. 3H), 3,18 (м. 1H), 3,4-3,6 (м. 5H), 3,7 (с. 3H), 3,8-3,9 (д. 1H), 4,05 (с. 1H), 6,9-7,0 (м. 2H), 7,3-7,4 (м. 2N, 7,45-7,55 (м. 3H), 7,75(д. 2H).
Пример 2. Гидрохлорид цис-3-(2-метокси-5-трифторметоксибензиламино)-2-фенилпиперидина
А. 2-Хлор-3-(2-метокси-5-трифторметоксибензиламино)пиридин
В 3-горловую круглодонную колбу емкостью 75 мл, снабженную механической мешалкой, термометром, капельной воронкой и трубкой для подачи азота, загружают 29 мл уксусной кислоты и 1,45 г (11,3 ммоль) 3-амино-2-хлорпиридина. Смесь энергично перемешивают 5 мин при 25oC для образования раствора. К полученному в результате раствору добавляют 3,10 г (14,1 ммоль, 1,25 экв.) 2-метокси-5-трифторметоксибензальдегида. При температуре, которую поддерживают на уровне ниже 25oC, добавляют по частям триацетоксиборогидрид натрия (4,79 г, 22,6 ммоль, 2,0 экв.). Реакционную смесь перемешивают 22 ч при 25oC перед тем, как добавить еще 0,5 г триацетоксиборогидрида натрия. После перемешивания еще в течение 1 ч 15 мин реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении до 12,5 мл и обрабатывают 26 мл метиленхлорида и 26 мл воды. Величину pH доводят до 9,5 25% раствором гидркосида натрия, поддерживая при этом температуру на уровне 25 30oC за счет охлаждения. Слои разделяют, и водный слой промывают 14,5 мл метиленхлорида. Метиленхлоридные слои объединяют и сушат над сульфатом магния. Сульфат магния удаляют фильтрацией, метиленхлоридный фильтрат упаривают и вытесняют растворитель этилацетатом, в результате чего образуется желтое масло (3,49 г, выход 92,8 мас.). Строение продукта устанавливают ЯМР высокого разрешения и хромато-масс-спектрометрией. 1H ЯМР (CDCl3) 7,70 (д.д. 1Н), 7,09 (ш.с. 1Н), 7,02 (м. 2Н), 6,85 (м. 2Н), 4,95 (т. 1Н), 4,36 (д. 2Н), 3,88 (с. 3Н).
B. 3-(2-Метокси-5-трифторметоксибензиламино)-2-фенилпиридин
В 3-горловую круглодонную колбу емкостью 250 мл, снабженную механической мешалкой, термометром, капельной воронкой и трубкой для подачи азота, загружают 98,1 мл тетрагидрофурана, 3,27 г (9,83 ммоль) 2-хлор-3-(2-метокси-5-трифторметоксибензиламино)пиридина и 1,93 г (2,95 ммоль) бис-(трифенилфосфино)никель (II) хлорида. Реакционную смесь черного цвета перемешивают при 25oC в течение 40 мин. Добавляют в течение 25 мин фенилмагнийбромид (1М в ТГФ, 38,4 мл, 38,4 ммоль) и образующуюся в результате черную суспензию перемешивают в течение 2 ч при 25oC В течение этого времени реакцию контролируют методом тонкослойной хроматографии. Реакционную смесь охлаждают до 4oC и гасят 5,89 мл уксусной кислоты. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении до малого объема и обрабатывают толуолом и водой (по 100 мл). Органический слой несколько раз промывают водой и концентрируют до состояния масла. Масло очищают колоночной хроматографией и получают 1,88 г (51,1% ) нужного вещества (в виде масла). Строение этого соединения устанавливают ЯМР высокого разрешения. 1H ЯМР (CDCl3) 8,05 (д. 1Н), 7,63 (д. 2Н), 7,45 (м. 3Н), 7,12 (ш.с. 1Н), 7,08 (м. 2Н), 6,93 (д.д. 1Н), 6,85 (д. 1Н), 4,71 (т. 1Н), 4,26 (д. 2Н), 3,78 (с. 3Н).
C. Гидрохлорид цис-3-(2-метокси-5-трифторметоксибензиламино)-2-фенилпиперидина
В колбу Парра емкостью 250 мл загружают 5,1 г 5% Pt/C, 85 мл 1,0М HCl/CH3OH и 1,7 г 3-(2-метокси-5-трифторметоксибензиламино)-2-фенилпиридина. Реакционную смесь гидрируют водородом при давлении (3,2 3,5)·104 Па при температуре окружающей среды в течение 9,5 ч. После фильтрации реакционной смеси через целит® и промывания остатка на фильтре метанолом фильтрат концентрируют до белого твердого вещества. Это вещество снова суспендируют в ацетонитриле при температуре окружающей среды, фильтруют и сушат, получают 0,52 г (25,2%) вещества белого цвета. Вещество идентифицируют ЯМР высокого разрешения.
Пример 3.Гидрохлорид (+)-цис-3-(2-метоксибензиламино)-2-фенилпиперидина
В круглодонную колбу помещают 7,6 г (±)-цис-3-(2-метоксибензиламино)-2-фенилпиперидина и 30 мл метанола. К этому раствору добавляют 3,9 г (100 мол. ) -(-)-миндальной кислоты в 30 мл метанола. Смесь концентрируют в роторном испарителе, и остаток обрабатывают - 200 мл эфира. Полученное в результате твердое белое вещество (10,4 г) собирают фильтрацией с отсосом. Часть (4 г) этого твердого вещества перекристаллизовывают из 384 мл изопропилового спирта. Смесь при перемешивании оставляют охлаждаться до комнатной температуры в течение ночи и полученное в результате твердое вещество собирают фильтрацией с отсосом и промывают 100 мл эфира, получают 2,0 г белого твердого вещества, [α]D = +6,6°, (MeOH, c 0,48). Часть этого твердого вещества (1,9 г) перекристаллизовывают из 400 мл изопропанола, и смесь при перемешивании оставляют охлаждаться до комнатной температуры в течение ночи. Полученное в результате твердое вещество собирают фильтрацией с отсосом и промывают 80 мл эфира, получают 1,6 г белого твердого вещества, [α]D = +7,4°, (MeOH, c 0,50).Часть этого вещества (1,5 г) обрабатывают 150 мл дихлорметана и 150 мл 1М водного раствора гидроксида натрия, слои разделяют, и водную фазу экстрагируют 50 мл дихлорметана. Объединенные органические фракции сушат (Na2SO4) и концентрируют в роторном испарителе, получают 1,0 г (+)-цис-3-(2-метоксибензиламино)-2-фенилпиперидина в виде прозрачного масла. Это масло растворяют в 5 мл CH2Cl2. К полученному раствору добавляют эфир, насыщенный HCl. Полученную в результате смесь фильтруют, и получают 1,2 г оптически однородного гидрохлорида (+)-цис-3-(2-метоксибензиламино)-2-фенилпиперидина в виде белого твердого вещества [α]D = +79,5° (MeOH, c 0,98).
Пример 4. Цис-3-(2-Метоксибензиламино)-2-фенилпиперидин.
1. В круглодонную колбу в атмосфере азота помещают 500 мг (2,9 ммоль) 2-фенил-3-аминопиридина, 10 мл метанола и 1 г молекулярного сита 3А. Величину pH системы доводят до 4,5, используя метанол, насыщенный HCl, и к смеси добавляют 190 мг (2,9 ммоль) цианоборогидрида натрия. Величину pH доводят до 4,5, добавляют 474 мг (3,5 ммоль) 2-метоксибензальдегида, и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Смесь фильтруют через целит R, и фильтрат концентрируют. Остаток распределяют между CH2Cl2 и насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, слои разделяют, и водную фазу экстрагируют тремя порциями CH2Cl2. Объединенные органические фракции сушат (Na2SO4) и концентрируют в роторном испарителе. Сырое вещество очищают колоночной флэш-хроматографией и получают 475 мг 3-(2-метоксибензиламино)-2-фенилпиридина. Т.пл. 128 - 129oC.
1H ЯМР (CDCl3) δ 7,60 (д. 1Н, J 6 Гц), 7,57 (д. 2Н, J 6 Гц), 7,42 (т. 2Н, J 6 Гц), 7,42 (т. 2Н, J 6 Гц), 7,32 (м. 1Н), 7,19 (м. 2Н), 7,00 (м. 1Н), 6,92 (д. 1Н, J 7 Гц), 6,83 (м. 2Н), 4,26 (д. 2Н, J 6 гц), 3,75 (с. 3Н). Масс-спектр m/z 290 (исх.)
Вычислено для, C19H18N2O·1,85 HCl; C, 63,76; H, 5,58; N, 7,83.
Найдено, C, 63,63; H, 5,38; N, 7,50.
2. Растворяют 3-(2-метоксибензиламино)-2-фенилпиридин (25 мг) в 3 мл уксусной кислоты. К этому раствору добавляют 3 мг оксида платины, и смесь помещают в аппарат Парра /(2,5 2,8)·104 Па H2/ приблизительно на 2,5 ч. За это время в систему добавляют три порции катализатора по 2,5 мг. Смесь фильтруют через целит целит®, который хорошо промыт этанолом, и фильтрат концентрируют в роторном испарителе. Остаток обрабатывают CH2Cl2 и насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, слои разделяют, и водную фазу экстрагируют тремя порциями CH2Cl2. Объединенные органические фракции сушат (Na2SO4) и концентрируют, получают 15 мг названного в заголовке соединения, загрязненного следами 3-(2-метоксибензилимино)-2-фенилпиридина и следами вещества, в котором 2-фенильный заместитель восстановлен до циклогексильной группы. Вещество, полученное таким способом, имеет спектральные свойства, идентичные свойствам свободного основания-соединения, названного в заголовке примера 1С.
Пример 5. Хлористоводородная соль (+)-цис-3-(2-метоксибензиламино)-2-фенилпиперидина
Трехгорловую круглодонную колбу емкость 22 л снабжают механической мешалкой, термометром и капельной коронкой. Загружают метиленхлорид (5,8 л) и 125,5 г (0,326 моль) хлористоводородной соли (±)-цис-3-(2-метоксибензиламино)-2-фенилпиперидина, и смесь перемешивают 15 мин при 250-25oC. Затем в течение 30 мин добавляют водный раствор гидроксида натрия (2л, IN), и реакционную смесь перемешивают еще 30 мин, получая в результате pH 12,25. Слои разделяют, водный слой дважды промывают 2 л метиленхлорида, органические слои объединяют и промывают 4 л воды. Органический слой сушат 150 г сульфата натрия 30 мин, осушитель удаляют фильтрацией и промывает метиленхлоридом. Фильтр концентрируют при атмосферном давлении и обрабатывают 1л изопропанола, получают 90 г масла (93,3%). Масло, являющееся свободным основанием, растворяют в 12,6 л изопропанола, и добавляют 47,1 г (0,310 моль) (R)-(-)-миндальной кислоты и после перемешивания получают светло-желтый раствор. Раствор нагревают до температуры кипения и концентрируют до объема 5,5 л, получая белую суспензию. Суспензию нагревают до 80oC. Суспензии предоставляют постепенно остывать и гранулируют в течение 12-18 ч. Реакционную смесь фильтруют, белое твердое вещество промывают 100 мл изопропилового эфира и сушат в вакууме при 50oC в течение 3 ч. Вес выделенного манделата составляет 57,4 г (84,3%), т.пл. 180-187oC. Фильтрат концентрируют при пониженном давлении до 1 л, и образовавшееся в результате твердое вещество отделяют фильтрацией. Удельное вращение вещества, собранного в первый и во второй раз, составляет +5,63o (MeOH, с= 0,64) и +5,65o (MeOH, с 0,76) соответственно.
Круглодонную трехгорловую колбу емкостью 12 л снабжают механической мешалкой, холодильником и термометром. Загружают фильтрование изопропанол (5,6 л) и 58 г манделата, и смесь нагревают при температуре кипения (около 80oC) 30 мин. Реакционной смеси позволяют медленно остывать, причем при 50oC начинает выпадать твердое вещество. После перемешивания в течение 5 ч температура оставляет 20-25oC. Твердое вещество затем отделяют фильтрацией и промывают изопропанолом и изопропиловым эфиром. Твердое вещество сушат в вакууме 12-18 ч при 50oC и получают 54,7 г вещества. Удельное вращение этого вещества составляет +6,82o (MeOH, с 0,60). Выделенное вещество (52,7 г) снова перекристаллизовывают, используя ту же процедуру. Выделяют 50 г сухого твердого вещества, удельное вращение которого составляет +6,7o (MeOH, с 0,78).
Трехголовую круглодонную колбу емкостью 12 л снабжают механической мешалкой. В систему загружают 4,9 л метиленхлорида, 49,3 г манделата, 4,9 л водного IN раствора гидроксида натрия, и смесь перемешивают 15 мин при 20-25oC. Слои разделяют, и водный слой дважды промывают 750 мл метиленхлорида. Эти экстракты объединяют с органическими слоями и промывают 2 л воды. Органический слой сушат сульфатом натрия, концентрируют при атмосферном давлении и обрабатывают масло этанолом 2B. Выпавшее белое твердое вещество и суспензию перемешивают при 20-25oC в течение 1 ч и 2 ч при 0-5oC. Твердое вещество отделяют фильтрацией, промывают этанолом 2B и сушат при 45-50oC в течение 12-18 ч, получают 39,4 г вещества. Удельное вращение этого вещества составляет +79,63o (MeOH, с 0,70), т.пл. 267-268oC. Расщепление дает 62,9% энантиомера.
Пример 6.3-(2-Метоксибензиламино)-2-фенилпиридин
Маточную жидкость от расщепления R-миндальной кислотой цис-3-(2-метоксибензиламино)-2-фенилпиридина (85г) обрабатывают 1,5 л метиленхлорида и 1,5 л IN водного раствора гидроксида натрия. Слои разделяют, и водный слой промывают дважды 0,5 л метиленхлорида. Органические слои объединяют, сушат сульфатом магния, фильтруют, и остаток сульфата магния на фильтре промывают метиленхлоридом. Фильтрат концентрируют при атмосферном давлении до состояния масла и затем откачивают в вакууме, получают 50 г масла. Это вещество соединяют с 0,5 л ксилола и 50 г 10% Pd/C (влажность 50%) и нагревают до кипения с обратным холодильником (106oC). Реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 3,5 ч, охлаждают до 20-25oC и фильтруют через диатомовую землю (целит®), остаток на фильтре промывают ксилолом, и фильтрат концентрируют при пониженном давлении до 39,6 г остатка в виде масла. Тонкослойная хроматография показывает, что масло содержит два основных компонента, один с тем же Rf (путь, пройденный растворенным веществом, разделяется путем, пройденным подвижной фазой), что и у нужного продукта. Затем очищают всю порцию методом хроматографии и выделяют нужное вещество (400 г силикагеля 63-200 мкм, элюент 3 ч. генсана и 1 ч. этилацетата). Элюат собирают в виде фракций по 0,5 л и нужное вещество собирают во фракциях 5-9. Объединенные фракции концентрируют при пониженном давлении и получают желтое твердое вещество (6,5 г). Это твердое вещество вновь переводят в кашицу 25 мл холодного изопропанола, фильтруют, промывают холодным изопропанолом и сушат, получают 4,5 г нужного вещества. T пл. 123-127oC. Это вещество имеет спектральные свойства, которые идентичны свойствам соединения, названного в заголовке примера 4, часть 1.
Пример 7.3-Амино-2-фенилпиридин
В трехгорловую круглодонную колбу, снабженную капельной воронкой с уравновешенным давлением и термометром в атмосфере азота помещают 12,2 г (94,9 ммоль) 3-амино-2-хлорпиридина и 1,05 л ТГФ. К системе добавляют 25,0 г (47,3 ммоль) [1,2-бис-(дифенилфосфино)этан] никель (Ii) хлорида, и оранжевую суспензию перемешивают при комнатной температуре 0,5 ч. К системе по каплям добавляют 40 мл (120 ммоль) 3М фенилмагнийбромида в эфире (температура реакционной смеси поднимается до 35oC), и смесь перемешивают в течение 2 суток. В течение этого времени к смеси добавляют 3М раствор фенилмагнийбромида (400 мл). Реакционную смесь охлаждают на водяной бане, добавляют к смеси 300 мл 1М водного раствора HCl, соли разделяют, и органическую фазу экстрагируют 1М водным раствором HCl. HCl-экстракты промывают тремя порциями этилацетата и подщелачивают твердым NaOH. Щелочной раствор перемешивают с этилацетатом и целитом (торговая марка) в течение 0,5 ч. Смесь фильтруют, твердое вещество промывают этилацетатом, и слои фильтрата разделяют. Водный слой экстрагируют этилацетатом, и этилацетатные фракции промывают соляным раствором, сушат (Na2SO4) и концентрируют (роторный испаритель), получают 11,4 г коричневого масла. Сырое вещество очищают колоночной флэш-хроматографией на силикагеле, используя смесь гексана с этилацентатом (4:1) в количестве элюента, и получают 7,7 г (выход 48%) названного в заголовке соединения в виде твердого вещества; t. пл. 59-62oC; [лит. данные: 62-64oC, Can. J. Chem. 38, 2152 (1960)]
Элементный анализ
Вычислено, для C11H10N2: C, 77,62; H, 5,92; N, 16,46.
Найдено, C, 77,30; H, 5,99; N, 16,57.
Пример 8. 3-(2-Метоксибензиламино)-2-фенилпиридин
В 3-горловую круглодонную колбу емкостью 22 л, снабженную механической мешалкой, термометром, капельной воронкой и трубкой для подачи азота, загружают 6,3 л тетрагидрофурана (ТГФ), 103 г (0,16 моль) бис-(трифенилфосфин)никель(Ii)хлорида и 157 г (0,63 моль) 2-хлор-3-(2-метоксибензиламино)пиридина. Оранжевую суспензию перемешивают при 25oC в течение 30 мин. В течение 4,5 ч добавляют 555 мл (1,7 моль) фенилмагнийбромида, и полученную в результате черную суспензию перемешивают 17,5 ч при 25oC. Реакционную смесь охлаждают до 18oC и медленно в течение 45 мин загружают 190 мл уксусной кислоты. Реакционную смесь охлаждают до 8oC и гранулируют при этой температуре 2,5 ч. Темную суспензию фильтруют, влажное вещество сушат и получают 182 г (100%) сырого вещества.
Сырой 3-(2-метоксибензиламино)-2-фенилпиридин (182 г) обрабатывают 2,7 л толуола и 2,7 л воды. Величина pH среды составляет 2,1 и ее доводят до 12,0 60 мл 25% NaOH. Двухфазную смесь фильтруют через целит (Celite) (торговая марка), и остаток на фильтре промывают толуолом. Слои разделяют, водный слой промывают 910 мл толуола, органические слои объединяют/ и снова промывают 1 л воды. Толуольный слой обрабатывают 25 г КВВ Darco (торговое наименование) и 25 г сульфата магния в течение 30 мин, фильтруют через и остаток на фильтре промывают толуолом. Фильтрат концентрируют при пониженном давлении до объема приблизительно 200 мл и затем обрабатывают 200 мл изопропанола. После перемешивания в течение 12-18 ч при 20-25oC желтую суспензию охлаждают до 5oC, гранулируют 30 мин, фильтруют, промывают холодным изопропанолом, сушат на воздухе и получают 92 г 3-(2-метоксибензиламино)-2-фенилпиридина, т. пл. 126-129oC. Вся реакция и очистка дают выход 50,3% Полученное вещество обнаруживает спектральные свойства, идентичные свойствам, сообщенным в примере 3, стадия 1.
Пример 9. Соль R-миндальной кислоты (2S, 3S)-3-(2-метоксибензиламино)-2-фенилпиперидин
В сосуд Парра емкостью 2,5 л загружают 75 г 5% Pt/C, 625 мл 1,5М раствора хлористого водорода в метаноле и раствор 25 г (0,09 моль) 3-(2-метоксибензиламино)-2-фенилпиридина в 625 мл 1,5М раствора хлористого водорода в метаноле. Систему трижды продувают азотом и устанавливают водородную атмосферу /(2,1-4,2)·104 Па на 6,5 ч. Реакционную смесь фильтруют через целит®, остаток на фильтре промывают 600 мл метонола с водой и сохраняют в виде раствора при 20-25oC в течение 12-16 ч. Раствор концентрируют при пониженном давлении до 300 мл и добавляют метиленхлорид до 750 мл. Величину pH смеси доводят до 10 200 мл 25% NaCH. Слои разделяют, водный слой промывают 250 мл метиленхлорида, и органические слои объединяют и сушат над сульфатом магния в течение 30 мин. После отфильтровывания осушителя метиленхлоридный фильтрат концентрируют при атмосферном давлении до состояния масла и обрабатывают изопропанолом. Масло растворяют в 718 мл изопропанола, добавляют 9,5 г (0,06 моль) R-миндальной кислоты и перемешивают 12-18 ч при 20-25oC. Белое твердое вещество отделяют посредством фильтрации и сушат, получают 8,8 г (454,5%) манделата. Удельное вращение этого вещества составляет [α]D = 1,93° (CH3OH, c= 0,76). Сырое вещество (8,6 г) очищают перекристаллизацией. После соединения с 654 мл изопропанола смесь нагревают до кипения, охлаждают до 20 25oC, перемешивают 2 ч при этой температуре, фильтруют и сушат 12 18 ч при 40oC, получают 7,7 г (89,5%) перекристаллизованного вещества. Удельное вращение +5,50o (c= 0,7, MeOH). 1H ЯМР ДМСО/ CD3OD/ δ 1,5 1,75 (м. 2H), 1,9 2,1 (м. 2H), 2,85 (c. 1H), 2,95 (т. 1H), 3,25 (с. 1H), 3,3 (д. 1H), 3,5 (с. 3H), 3,55 (д. 1H), 4,15 (с. 4H), 4,3 (с. 1H), 4,55 (с. 1H), 6,8 6,9 (м. 2H), 7,0 7,1 (д. 1H), 7,15 7,25 (м. 4H), 7,3 7,5 (м. 7H).
Пример 10. Цис-3-(3-фтор-4-ментоксибензиламино)-2-фенилпиперидин
Названное в заголовке соединение получают в соответствии с процедурой примера 1, заменяя 2-метоксибензальдегид на стадии А на 3-фтор-4-метоксибензальдегид. Т. пл, 272 274oC (соль HC). 1H ЯМР (CDCl3) d 1,34 2,04 (м. 4H), 2,68 2,82 (м. 2H), 3,12 3,26 (м. 1H), 3,22 (д. 1H, J 12), 3,40 (д. 1H, J 12), 3,82 (с. 3H), 3,85 (д. 1H, J 4), 6,60 6,76 (м. 3H), 7,10 7,32 (м. 5H), Масс-спектр, выс. разреш. (HRMS)
Вычислено, для C19H23FN2O; 314, 1791.
Найдено, 314, 1773.
Элементарный анализ. Вычислено для C19H21FN2 · 2HCl · 1,1H2O: C, 56,05; H, 6,73; N, 6,88. Найдено, C, 55,96; H, 6,48; N, 6,71.
Пример 11. Цис-3-(2,5-Диметоксибензиламино)-2-фенилпиперидин
Названное в заголовке соединение получают в соответствии с методикой примера 1, заменяя на стадии А 2-метоксибензальдегидена 2,5-диметоксибензальдегид. Т. пл. 252 254oC (соль HCl), 1H ЯМР (CDCl3) d 1,28 1,40 (м. 1H), 1,48 1,92 (м. 2H), 2,02 2,14 (М. 1H), 2,66 2,80 (м. 2H), 3,14 3,24 (м. 1H), 3,32 (д. 1H, J 18), 3,38 (с. 3H), 3,56 (д. 1H, J 18), 3,66 (с. 3H), 3,83 (д. 1H, J 3), 6,48 6,62 (м. 3H), 7,10 7,26 (м. 5H). Масс-сп. выс. разреш.
Вычислено, для C20H26N2O2: 326, 1995.
Найдено, 326, 1959. Элементный анализ.
Вычислено, для C20H26N2O2 2HCl · 3H2O: C, 59,34; H, 7,12; N, 6,92.
Найдено, C, 59,33; H, 6,96; N, 6,76.
Пример 12. Цис-3-(2-Метокси-5-метилбензиламино)-2-фенилпиперидин
Названное в заголовке соединение получают в соответствии с процедурой примера 4, заменяя 2-метоксибензальдегид на 2-метокси-5-метилбензальдегид. Т. пл. 245 247oC (HCl соль). 1H ЯМР (CDCl3) d (1,30 1,42 (м. 1H), 1,48 1,98 (м. 2H), 2,04 2,16 (м. 1H), 2,18 (с. 3H), 2,68 - 2,70 (м. 2H), 3,18 3,30 (м. 1H), 3,35 (д. 1H, J 12), 3,40 (с. 3H), 3,58 (д. 1H, J 12), 3,85 (д. 1H, J 3), 6,53 (д. 1H, J 8), 6,71 (д. 1H, J 2), 6,88 (д. 1H, J 4,10), 7,14 7,26 (м. 5H). Масс-спектр. выс. разреш.
Вычислено, для C20H26N2O: 310, 2041.
Найдено, 310, 2024. Элементы, анализ.
Вычислено, для C20H26N2O · 2HCl · 1,2H2O; C, 59,31; H, 7,56; N, 6,92.
Найдено: C, 59,31; H, 7,40; N, 6,85.
Пример 13. Цис-3-(3-Метоксибензиламино)-2-фенилпиперидин
Названное в заголовке соединение получают в соответствии с процедурой примера 4, заменяя 2-метоксибензальдегид на 3-метоксибензальдегид. Т.пл. 243
246oC (соль HCl). 1H ЯМР (CDCl3) d 1,32 --1,42 (м. IH), 1,48 1,90 (м. 2H), 1,96 2,04 (м. IH), 2,68 2,78 (м. IH), 2,85 (д. IH, J 4), 3,16 3,26 (м. IH), 3,29 (Д. IH, J 12), 3,46 (д. IH J 12), 3,68 (с. 3H), 3,85 (д. IH, J 3), 6,50 6,58 (м. 2H), 6,62 6,68 (м. IH), 7,04 (т. IH J 8), 7,16 7,38 (м. 5H). Масс-спектр. выс.разреш.
Вычисленно, для C19H24N2O: 296, 1885.
Найдено, 296,1873.
Элементный анализ.
Вычислено, для C19H24N2O · 2HCl · 0,3H2O: C, 60,89; H, 6,75; N, 7,48.
Найдено, C, 60,72; H, 6,84; N, 7,27.
Пример 14. Соль S-(+)-миндальной кислоты (2S, 3S)-3-(2-метокси-5-трифтор-метоксибензил)амино-2-фейнилпиперидина
К 210 мг (0,55 ммоль) цис-3-(2-метокси-5-трифторметоксибензил)амино-2-фенилпиперидина, растворенного в 20 мл изопропилового эфира, добавляют 83,9 мг (0,55 ммоль) S-(+)-миндальной кислоты. Смесь нагревают до температуры кипячения с обратным холодильником, чтобы растворить всю кислоту. Через 5 мин смесь становится мутной и добавляют еще 12 мл изопропилового эфира. Смесь перемешивают при кипячении еще в течение 10 мин, затем охлаждают до комнатной температуры и перемешивают в течение 3 ч. Белое твердое вещество собирают фильтрацией под вакуумом и сушат на воздухе, получают 112,3 мг (выход 76,4% от теории) нужной соли, т.пл. 145-147oC.
[α]2D5 = + 57,7°с 0,66, MeOH.
Часть манделата (80 мг) растворяют в 15 мл дихлорметана и промывают 10% -ным водным раствором гидроксида натрия. Органический слой отделяют, сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. После сушки в глубоком вакууме получают 53 мг (92,8%) (2S, 3S)-3-(2-метокси-5-трифторметокси-бензил)амино-2-фенилпиперидина в виде масла.
[α]2D5 = + 49,9°, c 1,01, CHC3.
Чтобы получить хлористоводородную соль, 40 мг расщепленного амина растворяют в 10 мл диэтилового эфира, и в раствор пропускают газообразный хлористый водород. После перемешивания в течение 20 мин белое твердое вещество собирают фильтрацией, промывают диэтиловым эфиром и сушат на воздухе, получают 36 мг (выход 73%) гидрохлорида (2S, 3S)-3-(2-метокси-5-трифторметокси-бензил)амино-2-фенилпиперидина, т.пл. 251-255oC.333
[α]2D5 = + 67,2°, c 0,97, MeOH.
Формула изобретения: 1. Способ получения производных пиридина общей формулы II

где R1 метоксифенил, необязательно замещенный метилом, метокси, трифторметилом или фтором;
R2 фенил,
отличающийся тем, что осуществляют взаимодействие соединения формулы Y

где Q водород, хлор, фтор, бром или иод,
с соединением формулы
R1CHO,
где R1 имеет указанные значения,
в присутствии восстановителя с образованием соединения общей формулы III

где R1 и Q имеют указанные значения,
и последующим взаимодействием соединения формулы III с (R2)-содержащим металлоорганическим соединением, в котором R2 имеет указанные значения.
2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что в качестве (R2)-содержащего металлоорганического соединения используют (R2)-магнийбромид или (R2)-литий.
3. Способ получения производных пиридина общей формулы I

где R1 метоксифенил, необязательно замещенный метилом, метокси, трифторметилом или фтором;
R2 фенил,
отличающийся тем, что осуществляют взаимодействие соединения общей формулы III

где R1 имеет указанные значения;
Q водород, хлор, фтор, бром или иод,
с (R2)-содержащим металлоорганическим соединением с образованием соединения общей формулы II

где R1 и R2 имеют указанные значения,
с последующим восстановлением полученного таким образом соединения формулы II.
4. Способ по п. 3, отличающийся тем, что в качестве (R2)-содержащего металлоорганического соединения используют (R2)-магнийбромид или (R2)-литий.
5. Способ по п.3, отличающийся тем, что соединение формулы II восстанавливают с образованием соответствующего соединения формулы I, где R1 метоксифенил, необязательно замещенный метилом, метокси, трифторметилом или фтором, R2 фенил.
6. Способ по п.1, отличающийся тем, что указанное соединение формулы III получают взаимодействием соединения формулы Y, где Q водород, хлор, фтор, бром или иод, с соединением формулы R1СНО, где R1 имеет указанные значения в присутствии восстановителя.
7. Производные пиридина общей формулы

где R1 метоксифенил, необязательно замещенный метилом, метокси, трифторметилом или фтором;
Z R2 или Q, где R2 фенил, Q водород, хлор, фтор, бром или иод.
8. Производные пиридина по п.7, в которых Z хлор или фенил.
9. Способ по п.3, отличающийся тем, что взаимодействие соединения формулы III с (R2)-содержащим металлоорганическим соединением проводят в присутствии никелевого катализатора при 0 60oС.
10. Способ по п.9, отличающийся тем, что в качестве никелевого катализатора используют [1,2-бис(дифенилфосфино) этан] никель (II)-хлорид или бис(трифенилфосфино)никель(II)хлорид.
11. Способ по п.9, отличающийся тем, что процесс проводят в среде тетрагидрофурана.
12. Способ получения производных пиридина общей формулы II

где R1 метоксифенил, необязательно замещенный метилом, метокси, трифторметилом или фтором;
R2-фенил,
отличающийся тем, что осуществляют взаимодействие соединения формулы V

где Q водород, хлор, фтор, бром или иод,
с (R2)-содержащим металлоорганическим соединением, где R2 имеет указанные значения, в результате чего группа Q замещается на R2, с последующим взаимодействием с соединением формулы R1CHO, где R1 имеет указанные значения, в присутствии восстановителя.
13. Способ по п.2, отличающийся тем, что в качестве (R2)-магнийбромида используют фенилмагнийбромид.
14. Способ по п.1, отличающийся тем, что соединением II является соединение, в котором R1 5-трифторметокси-2-метоксифенил, а R2 фенил.
15. Способ по п.3, отличающийся тем, что соединением I является соединение, в котором R1 5-трифторметокси-2-метоксифенил, а R2 фенил.
16. Способ получения (+)-цис-3-(2-метокси-5-трифторметоксибензиламино)-2-фенилпиперидина, отличающийся тем, что осуществляют взаимодействие рацемической смеси указанного соединения с (S)-(+)-миндальной кислотой в подходящем инертном по отношению к реакции органическом растворителе, удаляют растворитель фильтрацией и обрабатывают полученную в результате соль основанием.
17. Способ по п.16, отличающийся тем, что в качестве растворителя используют изопропиловый эфир.
18. Способ по п.16, отличающийся тем, что в качестве основания используют гидроксид натрия.
19. Соль (S)-миндальной кислоты (2S, 3S)-3-(2-метокси-5-трифторметоксибензиламино)-2-фенилпиперидина.