Главная страница  |  Описание сайта  |  Контакты
ПРОИЗВОДНЫЕ ДИГИДРОПИРИДИНА, СМЕСЬ ИХ ИЗОМЕРОВ, ИНДИВИДУАЛЬНЫЕ ИЗОМЕРЫ ИЛИ ИХ ФИЗИОЛОГИЧЕСКИ ПЕРЕНОСИМЫЕ СОЛИ, СПОСОБЫ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ, ПРОМЕЖУТОЧНЫЕ СОЕДИНЕНИЯ И СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ
ПРОИЗВОДНЫЕ ДИГИДРОПИРИДИНА, СМЕСЬ ИХ ИЗОМЕРОВ, ИНДИВИДУАЛЬНЫЕ ИЗОМЕРЫ ИЛИ ИХ ФИЗИОЛОГИЧЕСКИ ПЕРЕНОСИМЫЕ СОЛИ, СПОСОБЫ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ, ПРОМЕЖУТОЧНЫЕ СОЕДИНЕНИЯ И СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ

ПРОИЗВОДНЫЕ ДИГИДРОПИРИДИНА, СМЕСЬ ИХ ИЗОМЕРОВ, ИНДИВИДУАЛЬНЫЕ ИЗОМЕРЫ ИЛИ ИХ ФИЗИОЛОГИЧЕСКИ ПЕРЕНОСИМЫЕ СОЛИ, СПОСОБЫ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ, ПРОМЕЖУТОЧНЫЕ СОЕДИНЕНИЯ И СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ

Патент Российской Федерации
Суть изобретения: Объектом изобретения являются производные дигидропиридина общей формулы (I), где R1 - арил с 6-10 атомами углерода, незамещенный или однократно-трехкратно замещенный одинаковыми или различными заместителями из группы, включающей атом галогена, нитрогруппу, цианогруппу, трифторметил, трифторметоксигруппу и трифторметилтиогруппу, или замещенный неразветвленным или разветвленным алкилом с 1-8 атомами углерода, который незамещен или замещен арилом с 6-10 атомами углерода, или замещенный неразветвленными или разветвленными алкоксигруппой или алкоксикарбонилом с 1-8 атомами углерода, карбоксигруппой, аминогруппой или группой формулы -NR4R5, в которой R4 и R5 одинаковы или различны и означают атом водорода, неразветвленный или разветвленный алкил с 1-8 атомами углерода, фенил или бензил, или тиенил, R2 - атом водорода или циклоалкил с 5-8 атомами углерода или неразветвленные или разветвленные алкил, алкенил, алкадиенил или алкинил с 1-10 атомами углерода, незамещенные или однократно или двукратно замещенные одинаковыми или различными заместителями из группы, включающей атом галогена, гидроксигруппу, карбоксигруппу, цианогруппу и нитрогруппу, или неразветвленными или разветвленными алкилтиогруппой, алкоксигруппой, алкоксикарбонилом, ацилом или ацилоксигруппой с 1-8 атомами углерода, или циклоалкилом с 3-8 атомами углерода, феноксигруппой или фенилом, причем последние не замещены или однократно или двукратно замещены одинаковыми или различными заместителями из группы, включающей атом галогена, неразветвленный или разветвленный алкил и алкоксигруппу с 1-6 атомами углерода, или замещенные группой -NR4R5, в которой R4 и R5 имеют вышеуказанные значения, R3 - атом водорода или неразветвленный или разветвленный алкил с 1-8 атомами углерода, смесь их изомеров или их индивидуальные изомеры и их физиологически переносимые соли. Другими объектами изобретения являются способ получения указанных соединений, содержащее указанные вещества лекарственное средство и способ его получения. 4 с. и 3 з.п. ф-лы, 3 табл.
Поиск по сайту

1. С помощью поисковых систем

   С помощью Google:    

   С помощью Яндекс:  

2. Экспресс-поиск по номеру патента


введите номер патента (7 цифр)

3. По номеру патента и году публикации

2000000 ... 2099999   (1994-1997 гг.)

2100000 ... 2199999   (1997-2003 гг.)
Номер патента: 2081872
Класс(ы) патента: C07D401/04, A61K31/47, C07D401/04, C07D211:90, C07D215:18
Номер заявки: 5011791/04
Дата подачи заявки: 29.05.1992
Дата публикации: 20.06.1997
Заявитель(и): Байер АГ (DE)
Автор(ы): Юрген Штольтефус[DE]; Зигфрид Гольдманн[DE]; Александер Штрауб[DE]; Хорст Бесхаген[DE]; Мартин Бехем[DE]; Райнер Грос[DE]; Зигберт Хебиш[DE]; Йоахим Хюттнер[DE]; Хауард-Поль Раундинг[GB]
Патентообладатель(и): Байер АГ (DE)
Описание изобретения: Изобретение относится к новым химическим соединениям, имеющим ценные свойства, в частности к производным дигидропиридина общей формулы (I)

где R1-арил с 6-10 атомами углерода, незамещенный или однократно-трехкратно замещенный одинаковыми или различными заместителями из группы, включающей атом галогена, нитрогруппу, цианогруппу, трифторметил, трифторметоксигруппу и трифторметилтиогруппу,
или замещенный неразветвленным или разветвленным алкилом с 1-8 атомами углерода, который не замещен или замещен арилом с 6-10 атомами углерода, или замещенный неразветвленными или разветвленными алкоксигруппой или алкоксикарбонилом с 1-8 атомами углерода, карбоксигруппой, аминогруппой или группой формулы -NR4R5, в которой
R4 и R5 одинаковы или различны и означают атом водорода, неразветвленный или разветвленный алкил с 1-8 атомами углерода, фенил или бензил,
или тиенил,
R2 атом водорода или циклоалкил с 5-8 атомами углерода или неразветвленные или разветвленные алкил, алкенил, алкадиенил, или алкинил с 1-10 атомами углерода, незамещенные или однократно или двукратно замещенные одинаковыми или различными заместителями из группы, включающей атом галогена, гидроксигруппу, карбоксигруппу, цианогруппу и нитрогруппу, или неразветвленными или разветвленными алкилтиогруппой, алкоксигруппой, алкоксикарбонилом, ацилом или ацилоксигруппой с 1-8 атомами углерода, или циклоалкилом с 3-8 атомами углерода, феноксигруппой или фенилом, причем последние не замещены или однократно, или двукратно замещены одинаковыми или различными заместителями из группы, включающей атом галогена, неразветвленный или разветвленный алкил и алкоксигруппу с 1-6 атомами углерода, или замещенные группой -NR4R5, в которой R4 и R5 имеют вышеуказанные значения,
R3 атом водорода или неразветвленный, или разветвленный алкил с 1-8 атомами углерода,
смеси их изомеров или их индивидуальным изомерам и их солям, преимущественно их физиологически переносимым солям.
Физиологическим переносимыми солями являются соли предлагаемых соединений с неорганическими или органическими кислотами. Предпочтительными являются соли с неорганическими кислотами, например хлористоводородной кислотой, бромистоводородной кислотой, фосфорной кислотой или серный кислотой, или соли с органическими карбоновыми кислотами или сульфокислотами, например уксусной кислотой, малеиновой кислотой, фумаровой кислотой, яблочной кислотой, лимонной кислотой, винной кислотой, молочной кислотой, бензойной кислотой, или метансульфокислотой, этансульфокислотой, фенилсульфокислотой, толуолсульфокислотой или нафталиндисульфокислотой.
Предлагаемые соединения могут иметься в стереоизомерных формах, которые имеются в виде изображения и зеркального изображения (энантиомеры), или не имеются в виде изображения и зеркального изображения (диастереомеры). Изобретение относится как к антиподам, так и к рацемическим формам и смесям диастереомеров. Рацемические формы, а также диастереомеры можно известным путем разделять на стереоизомерно чистые компоненты.
Предпочтительными являются соединения общей формулы (I), в которой
R1 фенил, незамещенный или однократно-трехкратно замещенный одинаковыми или различными заместителями из группы, включающей атом галогена, нитрогруппу, цианогруппу и трифторметил, или неразветвленными или разветвленными алкилом или алкоксигруппой с 1-6 атомами углерода, бензилом или группой формулы NR4R5, в которой
R4 и R5 одинаковы или различны и означают атом водорода, неразветвленный или разветвленный алкил с 1-6 атомами углерода, фенил или бензил,
или тиенил,
R2 атом водорода или циклопентил, или циклогексил, или неразветвленные или разветвленные алкил или алкенил с 1-10 атомами углерода, незамещенные или замещенные атомом галогена, гидроксигруппой, карбоксигруппой, цианогруппой или неразветвленными или разветвленными алкилтиогруппой, алкоксикарбонилом, алкоксигруппой, ацилом или ацилоксигруппой с 1-6 атомами углерода, циклопропилом, циклопентилом, циклогексилом, феноксигруппой или фенилом, причем феноксигруппа и фенил могут быть замещены атомом галогена, метилом, метоксигруппой или этоксигруппой, или группой -NR4R5 в которой
R4 и R5 имеют вышеуказанные значения,
R3 атом водорода или неразветвленный или разветвленный алкил с 1-6 атомами углерода,
смесь их изомеров или их индивидуальные изомеры и их физиологически переносимые соли.
Особенно предпочтительными являются соединения общей формулы (I), в которой
R1 фенил, незамещенный или однократно или двукратно замещенный одинаковыми или различными заместителями из группы, включающей атом фтора, атом хлора, нитрогруппу и трифторметил, или разветвленными алкилом или алкоксигруппой с 1-4 атомами углерода, или группой формулы -NR4R5, в которой
R4 и R5 одинаковы или различны и означают атом водорода или неразветвленный или разветвленный алкил с 1-4 атомами углерода, фенил или бензил,
или тиенил,
R2 атом водорода или циклопентил, или неразветвленный или разветвленный алкил с 1-8 атомами углерода, незамещенный или замещенный атомом фтора или хлора, гидроксигруппой, карбоксигруппой, цианогруппой или неразветвленными или разветвленными алкоксикарбонилом, алкоксигруппой или ацилоксигруппой с 1-4 атомами углерода, фенилом, феноксигруппой, циклопропилом, циклопентилом, циклогексилом или группой -NR4R5, в которой
R4 и R5 имеют вышеуказанные значения,
R3 атом водорода или неразветвленный или разветвленный алкил с 1-4 атомами углерода,
смесь их изомеров или их индивидуальные изомеры и их физиологически переносимые соли.
Кроме того, объектом изобретения является способ получения предлагаемых соединений общей формулы (I), который заключается в том, что
А) соединение общей формулы (II)

где R1 имеет вышеуказанные значения,
подвергают взаимодействию с соединением общей формулы (III)

где R3 имеет вышеуказанные значения,
и с соединением общей формулы (IV) или (IVa)

где R2 имеет вышеуказанные значения,
или их реакционноспособными производными в среде инертного растворителя при температуре от 10 до 150oC,
или
Б) соединение общей формулы (V)

где R1 и R3 имеют вышеуказанные значения,
подвергают взаимодействию с соединением общей формулы (VI) или (VIa)

где R2 имеет вышеуказанные значения,
X аминогруппа или группа OR6, в которой
R6 означает алкил с 1-4 атомами углерода,
в случае необходимости, в среде инертного органического растворителя при температуре от 10 до 150oC, причем в том случае, когда X означает группу OR6, добавляют аммониевую соль, например ацетат аммония.
В случае чистых энантиомеров или сперва разделяют получаемую смесь диастереомеров соединения общей формулы (I), в которой R2 означает определенный хиральный остаток, затем переводят в соответствующие карбоновые кислоты (R2 H) и в конце подвергают этерификации, или соответствующие диастереомеры подвергают переэтерификации непосредственно с соответствующими спиртами, в частности, в форме алкоголятов.
Предлагаемый способ можно пояснить, например с помощью схемы, приведенной ниже.
В качестве растворителя можно использовать все инертные органические растворители, не изменяющиеся в условиях реакции. Предпочтительно используют спирты, например метанол, этанол, пропанол или изопропанол, или простые эфиры, например простой диэтиловый эфир, диоксан, тетрогидрофуран, простой гликольдиметиловый эфир или простой диэтиленгликольдиметиловый эфир, ацетонитрил, или амиды, например триамид гексаметилфосфорной кислоты или диметилформамид, или уксусную кислоту, алкилацетаты или галогенированные углеводороды, например метиленхлорид, четыреххлористый углерод или углеводороды, например бензол или толуол. Также можно использовать смеси указанных растворителей. В зависимости от того, осуществляют ли способ по варианту А или Б, предпочтительно используют метанол, изопропанол, этанол и н-пропанол, ацетонитрил или тетрагидрофуран.
Взаимодействие можно осуществлять в большом диапазоне температуры. Обычно реакцию осуществляют при температуре от +10 до +150oC, предпочтительно от +20 до +100oC, в частности при температуре кипения используемого растворителя.
Взаимодействие можно осуществлять при атмосферном давлении или же при повышенном, или пониженном давлении (например, от 0,5 до 3 бар). Обычно реакцию осуществляют при атмосферном давлении.
В качестве хиральных эфирных остатков можно использовать все сложные эфиры имеющихся в виде чистых энантиомеров спиртов, например 2-бутанол, 1-фенилэтанол, молочная кислота, сложный эфир молочной кислоты, миндальная кислота, сложный эфир миндальной кислоты, 2-аминоспирты, производные сахара, производные оксиаминокислоты и многие другие имеющиеся в виде чистых энантиомеров спирты.
Разделение диастереомеров обычно осуществляют или путем фракционированной кристаллизации, или путем колоночной хроматографии, или путем распределения по Крейгу. Лучший метод необходимо выбирать в зависимости от конкретного случая, при этом иногда целесообразно использовать комбинацию указанных методов. Особенно пригодными методами разделения являются кристаллизация или распределение по Крейгу, иля комбинацию обоих методов.
Соединения общей формулы (II) отчасти известны, и их можно получать путем известных методов, например путем окисления соответствующих алкил- или гидроалкилхинолинов или путем восстановления соответствующих карбоксихинолинов.
Или же 4-амино-3-оксифталид, получаемый путем гидрирования известного из литературы (см. Ватанабе Т. и др. //Chem. Pharm. Bull. 1970, N 20 (10), р. 2123-2127) 4-нитро-3-оксифталида в присутствии катализатора, предпочтительно палладия и сульфата бария, можно подвергать взаимодействию с соединениями общей формулы R1-CH2-CHO, которые отчасти известны, с получением через соответствующие карбоновые кислоты соединений общей формулы (II).
Соединения общих формул (III), (IV) и (IVa) известны, или их можно получать путем известных из литературы методов.
Илиденовые соединения общей формулы (V) являются новыми. Их можно получать путем перевода соединений общей формулы (VII)

где R3 имеет вышеуказанные значения,
с гидроксидами или алкоголятами щелочных металлов в соли щелочных металлов соединений общей формулы (VIII)
R3-CO-CH2-CN (VIII),
где R3 имеет вышеуказанные значения,
которые или in situ, или после выделения подвергают взаимодействию с альдегидами общей формулы (II) в среде одного из вышеуказанных инертных растворителей, предпочтительно в среде спирта, сложного эфира уксусной кислоты, метиленхлорида, ацетонитрила, хлороформа или простого эфира, с добавлением кислоты, предпочтительно уксусной кислоты, и в случае необходимости в присутствии катализатора, например пиперидинацетата, при температуре от 0 до 150oC, предпочтительно при температуре от 20 до 110oC.
Большинство соединений общей формулы (VII) также известно, или данные соединения можно получать путем обычных методов.
И соединения общей формулы (VIII) известны, или их можно получать путем известных из литературы методов.
Предлагаемые соединения показывают диапазон фармакологических свойств. Они влияют на способность сокращения сердца и тонус гладкой мускулатуры. Предпочтительно они обладают положительно ионотропным действием. Благодаря этому их можно использовать в лекарственных средствах для влияния на патологически измененное кровяное давление, в качестве лекарственных средств, влияющих на кровяные сосуды, и для лечения недостаточности сердца. Кроме того, их можно использовать для лечения нарушений ритма сердца, для снижения содержания сахара в крови, для спада слизистых оболочек и для влияния на содержание солей и жидкости в теле.
Действие предлагаемых соединений на сердце и сосуды исследовали на выделенном сердце морской свинки. Для этого использовали сердца морских свинок весом 250-350 г. Животных умерщвляли ударом по голове, грудную клетку открывали, освобождали аорту и вставляли в нее металлическую канюлю. Сердце вместе с легкими вынимали из грудной клетки и через вставленную в аорту канюлю подключали к перфузионной аппаратуре при осуществлении перфузии. Легкие отрезали на корнях, и в качестве среды перфузии использовали раствор по Кребсу и Хензелайту (118,5 ммоль на л хлорида натрия, 4,75 ммоль на 1 л хлорида калия, 1,19 ммоль на 1 л дикалийфосфата, 1,19 ммоль на 1 л сульфата магния, 25 ммоль на 1 л бикарбоната натрия, 0,013 ммоль на 1 л динатриевой соли этилендиаминотетрауксусной кислоты) с содержанием хлорида кальция 1,2 ммоль на 1 л. В качестве поставляющего энергию субстрата добавляли 10 ммоль на 1 л глюкозы. Перед осуществлением перфузии раствор фильтровали до отсутствия частиц. В раствор для сохранения значения pH 7,4 вводили карбоген (95% кислорода и 5% двуокиси углерода). Сердца подвергали перфузии постоянным потоком (10 мл/мин) при температуре 32oC.
Для измерения работы сердца наполненный жидкость шарик из латекса, через столб жидкости соединенный с датчиком давления, вводили через левое предсердие в левый желудочек, и изообъемные сокращения записывали с помощью соответствующего прибора (см. Опи Л. //J. Physiol. 1965, N 180, р. 529-541). Давление перфузии измеряли с помощью датчика давления, перед сердцем соединенного с системой перфузии. В описанных условиях снижение давления перфузии является индикатором дилятации коронарных сосудов, а увеличение и уменьшение, соответственно, амплитуды сокращений левого желудочка указывает на снижение и увеличение, соответственно, сокращений сердца. Предлагаемые соединения в соответствующим образом разбавленном виде подают в систему перфузии непосредственно перед выделенным сердцем.
Влияние предлагаемых соединений на амплитуду сокращений выделенных предсердий морских свинок при концентрации активного вещества, составляющей 10: 4 г/л, показано в табл. 1.
Новые активные вещества можно известным образом переводить в известные препараты, а именно в таблетки, драже, пилюли, грануляты, аэрозоли, сиропы, эмульсии, суспензии, растворы и т.д. с использованием инертных, нетоксичных, фармацевтически пригодных растворителей и носителей. При этом терапевтически активное соединение должно иметься в концентрации примерно 0,5-90% общего веса смеси, т.е. в количестве, достаточном для обеспечения указанной дозировки.
Препараты получают, например, путем добавления к активным веществам растворителей и/или носителей, в случае необходимости с использованием эмульгаторов и/или диспергаторов, причем, например, в случае использования воды в качестве разбавителя можно использовать в случае необходимости органические растворители в качестве вспомогательных растворителей.
Дачу осуществляют обычным образом, предпочтительно через рот или путем инъекции, в частности чрезъязычно или внутривенно.
В общем, для достижения действенных результатов оказалась целесообразной дача количества примерно 0,001-1 мг на 1 кг, предпочтительно примерно 0,01-0,5 мг на 1 кг веса тела при внутривенной аппликации, а при аппликации через рот примерно 0,01-20 мг на 1 кг, предпочтительно 0,1-10 мг на 1 кг веса тела.
Однако в определенных случаях необходимо отклоняться от указанных количеств, а именно в зависимости от веса тела и способа аппликации, от индивидуальной реакции на лекарственное средство, от вида препарата и от момента или промежутка дачи. Так, например, в некоторых случаях может быть достаточной дача меньше указанного минимума, причем в других случаях необходима дача больше указанного максимума. В случае дачи большого количества активного вещества целесообразно давать его в некоторых отдельных дозах в сутки.
Пример 1 (вариант Б). Сложный (S)-(1-метоксикарбонил)-этиловый эфир 2-амино-1,4-дигидропиридин-5-циано-6-метил-4-(3-фенилхинолин-5-ил)-3-карбоновой кислоты

Метод А
2,5 г (8,4 ммоль) нитрила 1-(3-фенилхинол-5-илиден)-3-оксомасляной кислоты в 15 мл изопропанола кипятят в течение ночи вместе с 2,2 г (10,1 ммоль) сложного (S)-(1-метокликарбонил)-этилового эфира 3-имино-3-этоксиуксусной кислоты и 1,43 г (18,44 ммоль) ацетата аммония. Затем сгущают, поглощают в сложном эфире уксусной кислоты, дважды промывают водой, сушат и сгущают. Полученную смесь диастереомеров разделяют путем хроматографии на наполненной силикагелем колонке с использованием в качестве элюента смесей метиленхлорида и сложного эфира уксусной кислоты в соотношении от 10:1 до 2: 1, чистые фракции собирают и сгущают. Получают 1,25 г диастереомера А (значения Rf 0,27, полученное в результате тонкослойной хроматографии на силикагеле продукт Kieselgel 60, F254 инофирмы "Мерк") и 778 мг кристаллического диастереомера Б с точкой плавления 274-276oC и значением Rf 0,20.
Метод Б
2,5 г (8,4 ммоль) нитрила 1-(3-фенилхинол-5-илиден)-3-оксомасляной кислоты в 10 мл метилацетата кипятят с обратным холодильником в течение 3 ч вместе с 2,2 г (10,1 ммоль) (S)-1-метоксикарбонил-этил-3-имино-3-этоксиацетата и 1,43 г (18,44 ммоль) ацетата аммония. После охлаждения осадившиеся кристаллы отфильтровывают. Получают 1,1 г бесцветного диастереомера Б с точкой плавления 272-274oC.
Пример 2. Сложный этиловый эфир (-)-2-амино-1,4-дигидропиридин-5-циано-6-метил-4-(3-фенилхинолин-5-ил)-3-карбоновой кислоты

К раствору 200 мг (28,3 ммоль) лития в 25 мл этанола добавляют 1,3 г(2,76 ммоль) диастереомера Б, полученного согласно примеру 1. Нагревают при температуре кипения в течение 30 минут, охлаждают и сгущают. Остаток от сгущения поглощают в смеси сложного эфира уксусной кислоты и воды, разделяют, органическую фазу дважды промывают водой и сгущают. Полученный продукт очищают путем флэш-хроматографии и кристаллизуют из ацетонитрила. Получают 678 мг бесцветных кристаллов с точкой плавления 195-198oC.
Пример 3 (вариант А). Сложный изопропиловый эфир 2-амино-1,4-дигидро-5-циано-6-метил-4-(3-фенилхинолин-5-ил)пиридин-3-карбоновой кислоты

4,66 г (20 ммоль) 3-фенил-хинолин-5-альдегида в 40 мл изопропанола кипятят в течение 20 ч вместе с 1,64 г (20 ммоль) нитрила 3-аминокротоновой кислоты, 3,6 г (20 ммоль) гидрохлорида сложного изопропилового эфира амидиноуксусной кислоты и 1,64 г (20 ммоль) ацетата натрия. Затем сгущают, поглощают в смеси сложного эфира уксусной кислоты и воды и разделяют. Органическую фазу дважды промывают водой, сушат и сгущают. Полученную реакционную смесь разделяют путем хроматографии на наполненной силикагелем колонке с использованием в качестве элюента смесей метиленхлорида и сложного эфира уксусной кислоты. Желаемые фракции собирают и очищают. Получаемый остаток от упаривания кристаллизуют из ацетонитрила и отсасывают. Получают 635 мг бесцветных кристаллов с точкой плавления 227-229oC.
Пример 4. Сложный изопропиловый эфир 2-амино-1,4-дигидропиридин-5-циано-6-метил-4-(3-хлорфенил)хинолин-5-ил)карбоновой кислоты

1,66 г (5 ммоль) нитрила 1-[3-(3-хлорфенил)хинол-5-илиден]-3-оксомасляной кислоты в 10 мл изопропанола кипятят с обратным холодильником в течение ночи вместе с 905 мг (5 ммоль) гидрохлорида сложного изопропилового эфира амидиноуксусной кислоты и 410 мг (5 ммоль) ацетата натрия. Затем охлаждают и сгущают. Получаемый остаток от упаривания растворяют в смеси сложного эфира уксусной кислоты и воды, разделяют, органическую фазу промывают один раз раствором бикарбоната натрия и дважды водой, сушат и сгущают. В результате размешивания с ацетонитрилом получают бесцветные кристаллы с точкой плавления 264-265oC.
Пример 5 (вариант Б без выделения промежуточного соединения). Сложный н-пропиловый эфир 2-амино-1,4-дигидро-5-циано-6-метил-4-(3-фенилхинолин-5-ил)пиридин-3-карбоновой кислоты

23,3 г (100 ммоль) 3-фенил-хинолин-5-альдегида суспендируют в 200 мл н-пропанола и перемешивают с 8,25 мл (100 ммоль) 5-метилизоксазола. Каплями добавляют раствор 2,3 г натрия в 100 мл н-пропанола и перемешивают при температуре 40-50oC в течение 4 ч, в результате чего получают коричневый раствор. Добавляют 18,04 г (100 ммоль) гидрохлорида сложного пропилового эфира амидиноуксусной кислоты и 6 мл (100 ммоль) уксусной кислоты и кипятят в течение 20 ч. Затем сгущают, растворяют в смеси сложного эфира уксусной кислоты и воды и разделяют. Фазу сложного эфира уксусной кислоты промывают один раз раствором бикарбоната натрия и дважды водой, сушат и сгущают. Получаемый остаток растворяют в 100 мл горячего ацетонитрила и дают кристаллизоваться. Кристаллы отсасывают и перекристаллизовывают сперва из н-пропанола, а затем из ацетонитрила. Получают 6,9 г бесцветных кристаллов с точкой плавления 237oC.
Приведенные в табл. 2 соединения получают аналогичным примерам 1-5 методом.
Пример 47. Нитрил-1-(3-фенилхинол-5-илиден)-3-оксомасляной кислоты

Смесь 15,45 г (66,3 ммоль) 3-фенмлхинолин-5-альдегида, 420 мл дихлорметана, 6,97 г (66,4 ммоль) натриевой соли нитрила 3-оксомасляной кислоты (получаемой растворением 5-метилизоксазола в эквивалентном количестве раствора метилата натрия и сгущением раствора), 4,34 мл уксусной кислоты и 0,66 мл пиперидина кипятят на водоотделителе в течение 24 ч. Охладждают, два раза промывают водой, фильтруют для удаления выпавшего побочного продукта и сгущают. В результате перемешивания с этанолом целевой продукт кристаллизуется. Получают 12,7 г желтых кристаллов с т.пл. 142-144oC.
Формула изобретения: 1. Производные дигидропиридина общей формулы I

где R1 фенил, незамещенный или одно- или двукратно замещенный одинаковыми или различными заместителями из группы, включающей атом галогена, нитрогруппу, цианогруппу, трифторметил, низший алкокси;
R2 низший алкил, незамещенный или замещенный низшей алкоксигруппой, низшим алкоксикарбонилом, C3 -C5- циклоалкилом, или фенилом;
R3 атом водорода или низший алкил,
смесь их изомеров, или их индивидуальные изомеры, или их физиологически переносимые соли.
2. (-)-2-амино-1,4-дигидропиридин-5-циано-6-метил-4-(3-фенилхинолин-5-ил)-3-карбоновая кислота по п. 1 в виде изопропилового эфира.
3. Производные дигидропиридина общей формулы I по п. 1, обладающие положительно инотропным действием.
4. Способ получения производных дигидропиридина общей формулы I

где R1 фенил, незамещенный или одно- или двукратно замещенный одинаковыми или различными заместителями из группы, включающей атом галогена, нитрогруппу, цианогруппу, трифторметил, низший алкокси;
R2 низший алкил, незамещенный или замещенный низшей алкоксигруппой, низшим алкоксикарбонилом, C3 C5-циалкилом или фенилом;
R3 атом водорода или низший алкил,
или их физиологически переносимых солей, отличающийся тем, что соединение общей формулы II

где R1 имеет указанные значения,
подвергают взаимодействию с соединением общей формулы III

где R3 имеет указанные значения,
и с соединением общей формулы IV или IVa

где R2 имеет указанные значения,
или их реакционноспособным производным в среде инертного растворителя при 10 150oC, с последующим выделением целевого продукта в свободном виде, или в виде физиологической соли, или в виде смеси изомеров, или в виде индивидуальных изомеров.
5. Способ получения производных дигидропиридина общей формулы I

где R1 фенил, незамещенный или одно- или двукратно замещенный одинаковыми или различными заместителями из группы, включающей атом галогена, нитрогруппу, цианогруппу, трифторметил, низший алкокси;
R2 низший алкил, незамещенный или замещенный низшей алкоксигруппой, низшим алкоксикарбонилом, C3 C5-циклоалкилом или фенилом;
R3 атом водорода или низший алкил;
или их физиологически переносимых солей, отличающийся тем, что соединение общей формулы IV

где R1 и R3 имеют указанные значения,
подвергают взаимодействию с соединением общей формулы VI или VIa

где R2 имеет указанные значения;
Х аминогруппа или группа OR6, в которой R6 C1 -C4-алкил,
в случае необходимости, в среде инертного органического растворителя при 10 150oC, причем если Х группа OR6, то реакцию осуществляют в присутствии аммониевой соли с последующим выделением целевого продукта в свободном виде, или в виде физиологической соли, или в виде смеси изомеров, или в виде индивидуальных изомеров.
6. Илиденовое соединение общей формулы V

где R1 фенил, незамещенный или одно- или двукратно замещенный одинаковыми или различными заместителями из группы, включающей атом галогена, нитрогруппу, цианогруппу, трифторметил, низший алкокси;
R3 атом водорода или низший алкил,
в качестве исходного соединения для получения производных дигидропиридина по п.1.
7. Способ получения илиденового соединения общей формулы V по п.6, отличающийся тем, что соединение общей формулы VII

где R3 имеет указанные в п.6 значения,
обработкой гидроксидами или алкоголятами щелочных металлов в среде инертного органического растворителя переводят в соль щелочных металлов соединения общей формулы VIII
R3 CO CH2 CN,
где R3 имеет указанные в п.6 значения,
которую подвергают взаимодействию с альдегидом общей формулы II

где R1 имеет указанные в п.6 значения,
в среде инертного органического растворителя в присутствии кислоты и катализатора при температуре от 0 до 150oC.