Forbidden

You don't have permission to access /zzz_siteguard.php on this server.

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ СИНЕРГИСТИНОВ И ПРОИЗВОДНЫЕ СИНЕРГИСТИНА - Патент РФ 2090563
Главная страница  |  Описание сайта  |  Контакты
СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ СИНЕРГИСТИНОВ И ПРОИЗВОДНЫЕ СИНЕРГИСТИНА
СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ СИНЕРГИСТИНОВ И ПРОИЗВОДНЫЕ СИНЕРГИСТИНА

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ СИНЕРГИСТИНОВ И ПРОИЗВОДНЫЕ СИНЕРГИСТИНА

Патент Российской Федерации
Суть изобретения: Использование: в качестве промежуточного продукта при получении пристинамицина IA или виргиниамицина. Производное синергистина получают взаимодействием пристинамицина с амином и полиоксиметиленом с образованием основания Манниха и последующим удалением введенного амина. 2 с.п. ф-лы.
Поиск по сайту

1. С помощью поисковых систем

   С помощью Google:    

2. Экспресс-поиск по номеру патента


введите номер патента (7 цифр)

3. По номеру патента и году публикации

2000000 ... 2099999   (1994-1997 гг.)

2100000 ... 2199999   (1997-2003 гг.)
Номер патента: 2090563
Класс(ы) патента: C07D401/12
Номер заявки: 4831832/04
Дата подачи заявки: 04.12.1990
Дата публикации: 20.09.1997
Заявитель(и): Рон-Пуленк Санте (FR)
Автор(ы): Жан-Пьер Бастар[FR]; Жан-Марк Пари[FR]; Ксавье Радиссон[FR]
Патентообладатель(и): Рон-Пуленк Санте (FR)
Описание изобретения: Настоящее изобретение относится к получению производных синергистинов общей формулы /I/

в которой Y обозначает атом водорода или диметиламино-радикал.
Продукты общей формулы /I/ описаны в качестве промежуточных для получения растворимых производных пристинамицина IA или виргиниамицина в европейских патентах NN 133097 и 248703.
Согласно описанию европейского патента N 133097 производные синергестина общей формулы /I/ могут быть получены из природного пристинамицина IA/Y диметиламино/ или виргиниамицина/ Y водород/, (формула II) через получение промежуточного анамина, обрабатываемого боргидридом щелочного металла в присутствии сильной органической кислоты.
В настоящее время найдено, что производные синергистина общей формулы /I/ могут быть получены из природного пристинамицина или виргиниамицина, с получением промежуточного основания Манниха общей формулы /III/, в которой Y имеет вышеуказанное значение, R1 и R2 имеет значения, указанные для общей формулы /IV/, с последующим удалением введенного амина согласно нижеприведенной схеме.

Предлагаемый способ позволяет увеличить выход продукта по сравнению с ЕП N 133097.
Само собой разумеется, что основание Манниха общей формулы /III/ имеет эпимерные формы и его эпимеры и их смеси входят в рамки настоящего изобретения.
Основание Манниха получают в присутствии кислоты взаимодействием полиоксиметилена с амином общей формулы /IV/

в которой R1 обозначает линейный или разветвленный алкильный радикал, содержащий 1-3 C-атома; R2 обозначает алкильный радикал, такой, как указанный выше, или фенильный радикал; или R1 и R2 образуют вместе с атомом азота, с которым они связаны, насыщенный или ненасыщенный гетероцикл, содержащий 5 или 6 членов и в известных случаях другой гетероатом, выбираемый среди азота или кислорода.
На практике работают при температуре 20 50oC в протонном полярном растворителе, таком как спирт, например метанол, этанол, изопропанол, полиэтиленгликоль, или в апротонном полярном растворителе, например в диметилсульфоксиде, и предпочтительно используют большой избыток амина /10 - 40 эквивалентов/ и полиоксиметилена /4 -20 эквивалентов/, и предпочтительно небольшой избыток амина по отношению к введенному количеству кислоты, причем соотношение амин/кислота может измениться от 1 до 1,3.
Когда работают в присутствии амина общей формулы /IV/ циклической структуры, то предпочтительно используют морфолин, пиперидин, пирролидин или имидазол.
Кислоты, позволяющие катализировать реакцию, выбираются среди сильных кислот, например сульфокислоты /метансульфокислоты и толуолсульфокислоты/, неорганические кислоты /серная кислота, соляная кислота/, галогенированные органические кислоты /трифторуксусная кислота, трихлоруксусная кислота/. Также можно работать в уксусной кислоте. Другой возможной альтернативой является применение соли используемых амина и кислоты.
Предпочтительно кислота выбирается в зависимости от используемого амина. В качестве примера, когда используют морфолин, работают предпочтительно в присутствии метансульфокислоты или в присутствии уксусной или серной кислоты; когда используют пиперидин, то работают предпочтительно в присутствии уксусной кислоты или п-толуолсульфокислоты; когда используют диметиламин, предпочтительно работают в присутствии соляной кислоты.
Удаление амина осуществляют в гетерогенной фазе двухфазной системы в кислой буферированной среде, при pH 3,5 5.
В качестве примера предпочтительно работают в уксусной или фосфорнокислой среде.
Органическая фаза может быть выбрана среди таких растворителей, как сложные эфиры /например, этилацетат, изопропилацетат/, хлорированные растворители /например, дихлорметан/, ароматические растворители /например, толуол/. Обычно работают при температуре 20 80oC.
Следующие примеры, данные в качестве ограничивающих объема охраны изобретения, иллюстрируют настоящее изобретение.
Пример 1
А/ Реакция Манниха
В трехгорлую колбу емкостью 250 см3, под аргоном, последовательно вводят, медленно и при перемешивании, 120 см3 метанола, 13,8 см3 морфолина /0,157 моль, перегнанного над гидроксидом калия/ и, наконец, 8,25 см3 метансульфокислоты /0,125 моль, перегнана/, поддерживая температуру смеси комнатной.
14,996 г пристинамицина IA /15,7·10-3 моль, титр 91% пристинамицина IA/ добавляют сразу, после чего добавляют 2,294 г полиоксиметилена /76,3·10-3 моль/ и реакционную смесь нагревают при 40oC и при перемешивании в течение 5 ч 30 мин. После возврата температуры к комнатной добавляют 100 см3 этилацетата и смесь концентрируют при пониженном давлении /на ротационном испарителе/ вплоть до получения "меда" /выпариванием азеотропа CH3OH-CH3CООC2H5/. Снова добавляют 350 см3 этилацетата и 350 см3 воды, затем pH водной фазы доводят до значения 6,3 7,5 добавлением 60 см3 насыщенного раствора гидрокарбоната натрия. Фазы разделяют и водную фазу экстрагируют 3 раза 80 см3 этилацетата. Объединенные органические фазы промывают 3 раза 100 см3 воды и эти три последние водные фазы экстрагируют 150 cм3 этилацетата.
Совокупность органических фаз сушат над сульфатом натрия, отфильтровывают и концентрируют на ротационном испарителе /вплоть до получения 335 г раствора неочищенного основания Манниха /5δ- морфолинометил-пристинамицин IA//.
Б./ Удаление морфолина
В трехгорлую колбу емкостью 1 л последовательно помещают 350 см3 воды, 18 см3 уксусной кислоты /18,88 г; 0,314 моль/, 1,336 г ацетата натрия /16,3·103 моль/, затем добавляют раствор основания Манниха в течение 5 мин /экзатермия 2oC/. Реакционную смесь нагревают при 40oC в течение 1 ч 50 мин при перемешивании. После возврата температуры к комнатной pH доводят до 4 6,5 добавлением насыщенного раствора гидрокарбоната натрия объемом 250 см3 и фазы разделяют. Органическую фазу промывают 3 раза 100 см3 воды и водные фазы объединяют и экстрагируют 3 раза 100 см3 этилацетата. Органические фазы объединяют и добавляют 80 см3 этилацетата для растворения продукта, который начинает осаждаться, затем сушат над сульфатом натрия. После отфильтровывания растворитель выпаривают вплоть до общей массы 116 г раствора. Продукт выкристаллизовывается. Спустя ночь при 4oC, твердое вещество отфильтровывают на стеклянном фильтре /4/, получая 10,084 г 5δ-метилен-пристинамицина IA в виде твердого вещества белого цвета /весовой выход 72,9%/, а фильтрат концентрируют досуха, получая еще 4,279 г 5δ-метилен- пристинамицина IA /смесь эпимеров/ в виде твердого вещества светло-желтого цвета /весовой выход 30,9% /.
Количественный анализ ЖХВД (жидкостная хроматография высокого давления):
Кристалы 10,08 г
Титр 5δ-метилен-пристинамицина IA 93,5%
RR 68%
Концентрат маточного раствора 4,28 г
Титр 5δ- метилен-пристинамицина IA 33%
RR 10%
или полый RR 78% 5δ-метилен-пристинамицина IA
Пример 2
А/ Реакция Манниха
В колбу емкостью 25 см3, под аргоном, последовательно вводят, медленно и при перемешивании, 10 см3 метанола, 0,846 см3 морфолина /9,7·10-3 моль, перегнан над гидроксидом калия/ и, наконец, 1,476 г п-толуолсульфокислоты /7,76·10-3 моль/, поддерживая температуру смеси при 45oC.
Сразу добавляют 1 г пристинамицина IA /0,97·10-3моль, титр 84% пристинамицина IA/. К реакционной смеси добавляют 0,140 г полиоксиметилена /5·10-3/, затем нагревают при 50oC и при перемешивании в течение 7 ч 45 мин. После возврата к комнатной температуре добавляют 10 см3 этилацетата и смесь концентрируют при пониженном давлении /на ротационном испарителе/ вплоть до получения "меда" /выпариванием азеотропа CH3OH-CH3COOC2H5/. Снова добавляют 30 см3 этилацетата и 10 см3 воды.
Водную органическую фазу разделяют и водную фазу экстрагируют 1 раз 10 см3 этилацетата. Объединенные органические фазы промывают 3 раза 10 см3 воды, затем концентрируют на ротационном испарителе /вплоть до получения около 25 г раствора неочищенного основания Манниха /5δ- морфолинометил-пристинамицин IA/ /смесь эпимеров//.
Б/. Удаление морфолина
В колбу емкостью 100 см3 последовательно помещают 25 см3 воды, 0,838 см3 уксусной кислоты, 0,082 г ацетата натрия, затем сразу добавляют раствор основания Манниха. Реакционную смесь нагревают при 50oC в течение 1 ч при перемешивании.
После возврата температуры к комнатной водную фазу отделяют, экстрагируют ее 15 см3 этилацетата и в объединенные органические фазы добавляют 20 см3 воды. pH-значение доводят до нейтрального добавлением раствора гидроксида натрия /I н./ и органическую фазу отделяют, промывают 2 раза 10 см3 воды и 1 раз 10 см3 рассола, затем сушат над сульфатом натрия. После фильтрации растворитель выпаривают для получения 900 мг сухого продукта с титром 77,5% или выход составляет 81% Этот продукт может быть перекристаллизован, давая обычное качество с выходом от перекристаллизации 80%
Пример 3
Реакция Манниха 5δ- морфолинометил-пристинамицин IA /смесь эпимеров/
В трехгорлую колбу емкостью 15 см3, под аргоном, последовательно вводят, медленно и при перемешивании, 1 см3 метанола, 421,4 мг морфолинметансульфоната /2,30·10-3 моль/. Сразу добавляют 100 мг пристинамицина IA /0,115·10-3 моль/, затем добавляют 69 мг полиоксиметилена /2,31·10-3 моль/ и реакционную смесь перемешивают при 28oC в течение 24 ч. Количественный анализ с помощью CLHP сырой реакционной смеси позволяет оценить выход: степень превращения 98% реальный выход 70%
Удаление морфолина может быть осуществлено в вышеописанных условиях примера 1 или примера 2.
Пример 4
Реакция Манниха 5δ- морфолинометил-пристинамицин IA /смесь эпимеров/
В трехгорлую колбу емкостью 15 см3, под аргоном, последовательно вводят, медленно и при перемешивании, 3,2 см3 метанола, 0,368 см3 морфолина /4,187·10-3 моль, перегнан над гидроксидом калия/ и, наконец, 0,223 см3 серной кислоты /4,187·10-3 моль, перегнан/, поддерживая температуру смеси комнатной. Добавляют сразу 0,1 г пристинамицина IA /0,105·10-3 моль, титр 91% пристинамицина IA/, затем добавляют 69 мг полиоксиметилена /2,31·10-3 моль/ и реакционную смесь перемешивают при 25oC в течение 48 ч.
Количественный анализ с помощью ЖХВД сырой реакционной смеси позволяет оценить выход: степень превращения 99% реальный выход 80%
Удаление морфорлина может быть осуществлено, как описано выше в примере 1 или примере 2.
Пример 5
Реакция Манниха 5δ- морфолинометил-пристинамицин IA /смесь эпимеров/
В трехгорлую колбу емкостью 15 см3, под аргоном, последовательно вводят, медленно и при перемешивании, 3,2 см3 метанола, 0,368 см3 морфолина /4,187·10-3 моль, перегнан над гидроксидом калия/ и, наконец, 0,251 г уксусной кислоты /4,187·10-3 моль/, поддерживая температуру смеси комнатной. Добавляют сразу 0,1 г пристинамицина IA /0,105·10-3моль, титр 91% пристинамицина IA/, затем добавляют 69 мг полиоксиметилена /2,31·10-3 моль/ и реакционную смесь перемешивают при 25oC в течение 24 ч.
Количественный анализ с помощью ЖХВД сырой реакционной смеси позволяет оценить выход: степень превращения 98% реальный выход 70%
Удаление морфорлина может быть осуществлено, как описано выше в примере 1 или примере 2.
Пример 6
К 430 см3 нагретого до 45oC метанола при перемешивании добавляют 81,5 г диметиламинхлоргидрата, 30 г полиоксиметилена и 43,3 г пристинамицина IA. Полученную суспензию затем перемешивают 10 ч при 45oC. Реакционную смесь после этого отфильтровывают, осадок на фильтре промывают 2 раза 25 см3 метанола. К объединенным фильтратам добавляют 900 см3 этилацетата; pH водной фазы доводят до значения 7 добавлением 65 см3 насыщенного раствора гидрокарбоната натрия.
Органическую фазу декантируют; водную фазу экстрагируют 200 см3 этилацетата, затем объединенные органические фазы промывают смесью 500 см3 и 50 см3 насыщенного раствора хлорида натрия. Предыдущую органическую фазу, содержащую 5δ-диметиламинометил-пристинамицин IA, тогда выливают в перемешиваемый раствор 43,3 см3 уксусной кислоты и 4,3 г ацетата натрия в 1000 см3 воды, поддерживаемый при 35oC в течение 1 ч.
Органическую фазу затем декантируют, промывают 2 раза смесью 500 см3 и 50 см3 насыщенного раствора хлорида натрия, после чего, после добавления 180 см3 метиленхлорида, промывают 195 см3 насыщенного раствора гидрокарбоната натрия. Органическую фазу снова промывают 2 раза смесью 500 см3 воды и 50 см3 насыщенного раствора хлорида натрия, затем сушат над сульфатом натрия, отфильтровывают и концентрируют при пониженном давлении /2,7 кПа/ при 30oC.
Полученное твердое вещество затем перемешивают в течение 1 ч при температуре около 20oC в 400 cм3 диэтилового эфира. Полученную суспензию отфильтровывают на стеклянном фильтре, после высушивания на воздухе в течение ночи при температуре около 20oC получают 36,4 г 5δ-метилен-пристинамицина IA в виде белого порошка, плавящегося около 230oC. Титр этого продукта 77,6% /ЖХВД/.
Пример 7
А/ Реакция Манниха
В трехгорлую колбу емкостью 250 см3 последовательно вводят 150 см3 метанола, 13,8 см3 морфолина /0,157 моль/, затем за 10 мин 8,3 см3 метансульфокислоты /0,126 моль/ и, наконец, 2,3707 г полиоксиметилена /0,0785 моль/ и 17,0055 г пристинамицина IA /титр: 80,5% или 15,78·10-3 моля/. Реакционную смесь перемешивают в течение 5 ч 25 мин при 40 54oC, затем, после возврата температуры к комнатной, фильтруют через clarcel. Фильтрат концентрируют при пониженном давлении вплоть до веса 75,30 г, затем добавляют 35 см3 воды, 250 см3 этилацетата и 100 см3 воды. Органическую фазу декантируют и промывают 3 раза 50 см3 воды. Водные фазы объединяют и экстрагируют их 3 раза 20 см3 этиленацетата. Эти растворы обратной экстракции объединяют и промывают 20 см3 воды. Органические фазы объединяют, сушат над сульфатом натрия и концентрируют досуха при пониженном давлении для получения 19,21 г сырого продукта. 10,3405 г этого сырого продукта размещают в 150 см3 воды при комнатной температуре в течение 3,5 ч, затем фильтруют через стеклянную фритту. Твердое вещество промывают 3 раза 20 см3 воды, затем высушивают для получения 8,9397 г смеси двух эпимеров 5δ- морфолинометил-пристинамицина IA.
ЯМР-13C, CDCl3, 90 мГц, ГМДС /стандарт/, d в рр. /нумерация указана согласно рекомендации J. O. Anteunis и др. Eur. J. Biochem. 58. 259 /1975/ и приведена в заявке на европейский патент N 133037/.
Мажоритарный эпимер:
71,95 /дублет, 1β/; 67,00 /триплет, -CH2 морфолина/; 57,6 /дублет, 3α/; 57,3/дублет, 5α/; 56,1 /дублет, 1α+6α/; 55,4 и 55,1 /триплет, 5ε + -CH2-N- в 5δ/; 53,9 /дублет, 4α/; 53,6 /триплет, -CH2 - морфолина/; 51,4 /дублет, 2α/; 47,8 /триплет, 3δ/; 45,4 /дублет, 5δ/; 41,4 /триплет, 5β/; 40,6 /квадруплет, -N/CH3/2/; 35,6 /триплет, 4β/; 31,0 /квадруплет, -N-CH3/; 27,7 /триплет, 3β/; 25,1 /триплет, 2β/; 24,6 /триплет, 3γ/; 16,6 /квадруплет, 1γ/; 10,0 /квадруплет, 2γ/.
Б./ Удаление морфолина
К раствору 4,25 см3 уксусной кислоты /74,2.10-3 моль/ и 312,7 мг ацетата натрия /3,76.10-3 моль/ в 75 см3 воды добавляют раствор в 75 см3 этилацетата 3,9989 г вышеполученного основания Манниха /соответственно около 3,72.10-3 моль/. Смесь перемешивают при 41 - 44oC в течение 4 ч 40 мин. Реакция заканчивается за час. После возврата к комнатной температуре pH доводят до 3,9 7 добавлением 60 см3 бикарбоната натрия /насыщенный водный раствор/. Водную фазу отделяют, промывают 20 см3 этилацетата и органические фазы объединяют, промывают 3 раза 20 см3 воды, затем сушат над сульфатом натрия. После концентрирования досуха при пониженном давлении получают 3,4419 г 5δ-метилен-пристинамицина IА /титр: 70%/ в виде твердого вещества белого цвета, с общим выходом 72% в расчете на пристинамицин IА.
Пример 8.
Реакция Манниха 5δ-морфолинометил-пристинамицин IА /смесь эпимеров/
В трехгорлую колбу емкостью 25 см3 последовательно вводят 5 см3 пропанола 2, 0,40 см3 морфолина /4,57.10-3 моль/, 0,24 см3 метансульфокислоты /3,64.10-3 моль/, 70,0 мг полиоксиметилена /2,32.10-3 моль/ и 501 мг пристинамицина IА / титр 80,5% или 4,65.10-4 моль/.
Реакционную смесь перемешивают в течение 9 ч 40 мин при 43 45oC.
Хроматограмма ЖХВД этой реакционной смеси позволяет оценить степень превращения: ТТ 92% и выход превращенного продукта: RT 75%
Удаление морфолина может быть осуществлено в условиях, описанных в предыдущих примерах или в примере 9.
Пример 9.
А/ Реакция Манниха
В трехгорлую колбу емкостью 25 см3 последовательно вводят 5 см3 этанола, 0,40 см3 морфолина /4,57.10-3 моль/, 0,24 см3 метансульфокислоты /3,64.10-3 моль/, 69,5 мг полиоксиметилена /2,31.10-3 моль/ и 498,6 мг пристинамицина IA /титр: 80,5% или 4,63.10-4 моль/.
Реакционную смесь перемешивают в течение 5 ч 15 мин при 40 45oC.
После возврата к комнатной температуре и добавления 25 см3 толуола и 25 см3 воды pH доводят до 6 7 добавлением насыщенного раствора бикарбоната натрия. Водную фазу декантируют и промывают 3 раза 10 см3 толуола. Органические фазы, содержащие 5δ-морфолинометил-пристинамицин IА /смесь эпимеров/, объединяют и промывают 3 раза 10 см3 воды.
Б/. Удаление морфолина
Толуольный раствор сырых оснований Манниха, полученный выше, выливают сразу в раствор 0,53 см3 уксусной кислоты /9,26.10-3 моль/ и 41,4 мг ацетата натрия /4,98.10-4 моль/ в 50 см3 воды. Эту двухфазную смесь перемешивают при 45 -47oC в течение 3,5 ч. После возврата температуры к комнатной pH доводят до 4,7 7 добавлением водного насыщенного раствора бикарбоната натрия. Водную фазу декантируют и промывают 2 раза 10 см3 толуола. Органические фазы объединяют и промывают 2 раза 25 см3 воды. После высушивания толуольный раствор концентрируют досуха при пониженном давлении для получения 5δ-метилен-пристинамицина IА с выходом 62% /количественный анализ с помощью ЖХВД/.
Пример 10
Реакция Манниха 5δ-морфолинометил-пристинамицин IА /смесь эпимеров/
В колбу емкостью 25 см3 последовательно вводят 5 см3 диметилсульфоксида, 0,40 см3 морфолина /4,57.10-3 моль/, 0,24 см3 метансульфокислоты /3,64.10-3 моль/, 498 мг пристинамицина IА /титр: 80,5% или 4,62.10-4 моль/ и 72,7 мг полиоксиметилена /2,42.10-3 моль/.
Реакционную смесь перемешивают в течение 4 ч 45 мин при 43 46oC.
Количественный анализ с помощью ЖХВД позволяет оценить степень превращения ТТ 97% а выход пригодных продуктов /основание Манниха содержит кроме того 5δ-метилен-пристинамицин IА/ по отношению к превращенному продукту: RT 70% Удаление морфолина может быть осуществлено, как указано выше.
Пример 11
Реакция Манниха 5δ-морфолинометил-пристинамицин IА /смесь эпимеров/
В колбу емкостью 25 см3 последовательно вводят 5 см3 этиленгликоля, 0,40 см3 морфолина /4,57.10-3 моль/, 0,24 см3 метансульфокислоты /3,64.10-3 моль/, 69,9 мг полиоксиметилена /2,32.10-3 моль/ и 506,8 мг пристинамицина IА /титр: 80,5% или 4,7.10-4 моль/.
Реакционную смесь перемешивают в течение 1 ч при температуре около 45oC.
Количественный анализ с помощью ЖХВД позволяет оценивать степень превращения ТТ 95% а выход пригодных продуктов /основание Манниха содержит кроме того 5δ-метилен-пристинамицин IА/ по отношению к превращенному пристинамицину IA RT 65%
Пример 12
Реакция Манниха
В трехгорлую колбу емкостью 25 см3 последовательно вводят 14 см3 метанола, 1,50 см3 морфолина /17,1.10-3 моль/, 0,90 см3 метансульфокислоты /13,6.10-3 моль/, 1,4032 г виргиниамицина SI /1,70.10-3 моль/ и 253 мг полиоксиметилена /8,4.10-3 моль/. После перемешивания в течение 3,5 ч при 45oC температуру доводят до примерно 20oC и метанол выпаривают при пониженном давлении. Сырой остаток обрабатывают 30 см3 этилацетата и 30 см3 воды. pH-значение доводят до 6 7 добавлением водного насыщенного раствора бикарбоната натрия, водную фазу декантируют и промывают 3 раза 10 см3 этилацетата. Органические фазы, содержащие 5δ-морфолинометил-виргиниамин SI /смесь эпимеров/ объединяют и промывают 3 раза 10 см3 воды.
Б./ Удаление морфолина
В круглодонной колбе емкостью 250 см3 органический раствор вышеполученного основания Манниха выливают на раствор 1,95 см3 уксусной кислоты /34.10-3 моль/ и 149 мг ацетата натрия /1,79.10-3 моль/ в 50 см3 воды.
Двухфазную смесь перемешивают при 46oC в течение 3 ч. После возврата к комнатной температуре pH водной фазы доводят до 4,05 6,7 добавлением насыщенного раствора бикарбоната натрия. Водную фазу декантируют и промывают 3 раза 10 см3 этилацетата, органические фазы объединяют и всю совокупность промывают 3 раза 10 см3 воды. После высушивания над сульфатом натрия и фильтрации, органический раствор концентрируют до 15,3 г и 5δ-метилен-виргиниамицин SI выкристаллизовывается в течение ночи при 4oC. После фильтрации получают таким образом 581,5 мг чистого продукта /маточный раствор может быть еще концентрирован для получения второй порции кристаллического продукта хорошей чистоты/.
Формула изобретения: Способ получения синергистинов общей формулы I

в которой Y водород или диметиламиногруппа,
из пристинамицина 1А или виргиниамицина, отличающийся тем, что, с целью повышения выхода целевого продукта, соединение общей формулы II

в которой Y водород или диметиламиногруппа,
подвергают взаимодействию с полиоксиметиленом и амином общей формулы III

где R1 и R2 С1 С3-алкил или R1 + R2 морфолин,
с получением основания Манниха IV

и последующим удалением введенной аминогруппы.
2. Производные синергистина общей формулы

в которой R1, R2 и Y имеют значения, указанные в п. 1,
в форме эпимеров и их смесей.