Forbidden

You don't have permission to access /zzz_siteguard.php on this server.

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 9-ЗАМЕЩЕННЫХ ПРОИЗВОДНЫХ ГУАНИНА - Патент РФ 2090566
Главная страница  |  Описание сайта  |  Контакты
СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 9-ЗАМЕЩЕННЫХ ПРОИЗВОДНЫХ ГУАНИНА
СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 9-ЗАМЕЩЕННЫХ ПРОИЗВОДНЫХ ГУАНИНА

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 9-ЗАМЕЩЕННЫХ ПРОИЗВОДНЫХ ГУАНИНА

Патент Российской Федерации
Суть изобретения: Использование: в качестве противовирусных агентов и промежуточных продуктов получения препаратов. Сущность: 9-замещенные производных гуанина общей формулы I:

где R - C1-C4-алкил, бензил или -(CH2)n-OR1, где n = 0,2, а R1 -CH2CH2OH. Реагент 1: 1-замещенный 5-(тиакарбамоил)амино-IH-имидазол-4-карбоксамид общей формулы III:

где R имеет вышеуказанные значения. Реагент 2: перекись водорода в водной щелочной среде при температуре 0-30oC в присутствии ионов выделяют путем обработки кислотой.
Поиск по сайту

1. С помощью поисковых систем

   С помощью Google:    

2. Экспресс-поиск по номеру патента


введите номер патента (7 цифр)

3. По номеру патента и году публикации

2000000 ... 2099999   (1994-1997 гг.)

2100000 ... 2199999   (1997-2003 гг.)
Номер патента: 2090566
Класс(ы) патента: C07D473/18, C07D233/90, C07H19/167
Номер заявки: 93004872/04
Дата подачи заявки: 19.03.1990
Дата публикации: 20.09.1997
Заявитель(и): А/С Геа Фармасеутиск фабрик (DK)
Автор(ы): Берге Альхеде[DK]; Финн Приесс Клаузен[DK]; Йерген Юхль-Кристенсен[DK]; Клаус К.Макклуски[DK]; Херберт Прейкшат[DK]
Патентообладатель(и): А/С Геа Фармасеутиск фабрик (DK)
Описание изобретения: Изобретение относится к способу получения 9-замещенных производных гуанина общей формулы I:

где R является C1-C4-алкилом, не обязательно замещенным одной или несколькими группами, либо R является:

бензилом, робозилом, 2-дезоксирибозилом или (CH2)n-OR1, где n равно 1 или 2, а R1 является CH2CH2OH или
или их солей.
Соединения указанного типа являются терапевтически активными соединениями, обладающими противовирусной активностью, либо они являются промежуточными соединениями, предназначенными для получения соединений, представляющих интерес для генной инженерии.
Известно (J. Org. Chem. 1986, 51 1277-1282), что гуанозин может быть получен из 4-карбоксамид-5-амино-1-рибофуранозилимидазола способом, состоящим из трех стадий, а именно: конденсации с производными карбодиимида; циклизации в присутствии РdO; обработки с использованием NH4OH. Однако этот способ имеет ряд недостатков, которые заключаются, например, в том, что указанный способ требует использования токсичного соединения фосгена для получения производных карбодиимида, а последующие стадии циклизации и обработки с помощью NH4OH требуют слишком много времени.
Известно также, что соединение формулы I, в котором R является H, может быть получено способом, в котором соединение формулы II:

сначала подвергают метилированию с образованием соответствующего тиометилового соединения, которое затем циклизуют в щелочной среде (А. Yamzaki //Nuc1. Acids. Res. 1976, 3, 251-259). Этот способ имеет тот недостаток, что при его осуществлении в качестве побочного продукта образуется токсичный метилмеркаптан, обладающий нежелательной способностью к разбуханию, кроме того, производительность этого способа является крайне низкой. В указанной работе также сообщается, что циклизация соединения II с использованием соли тяжелого металла HgO является невозможной.
Авторами настоящего изобретения было неожиданно обнаружено, что циклизация N1-замещенных производных соединений формулы II может быть осуществлена без предварительного моделирования и с использованием пероксидных соединений.
Способ настоящего изобретения отличается тем, что 1-замещенный 5-(тиокарбамоил)амино-1Н-имидазол-4-карбоксамид общей формулы III:

где R имеет те же значения, что и в формуле I,
подвергают циклизации путем обработки пероксисоединением в водной щелочной среде при температуре около 0-30oC и в присутствии ионов вольфрамата в качестве катализатора, после чего соединение 1 выделяют путем обработки кислотой и, если это необходимо, превращают в соль.
Исходные соединения формулы III:

где R является C1-C4-алкилом, не обязательно замещенным одной или несколькими гидроксильными группами, или R является

бензилом, рибозилом, 2'-дезоксирибозилом или (CH2)n-OR1, где n равно 1 или 2, а R1 представляет собой CH2CH2, или

являются новыми соединениями, откуда следует, что настоящее соединение включает в себя указанные соединения в качестве промежуточных соединений для получения 9-замещенных производных гуанина формулы I.
Исходные соединения формулы III могут быть получены с помощью реакции 1-замещенных 5-амино-IН-имидазол-4-карбоксамидов формулы IV:

где R определен в формуле I и где гидроксильные группы в R, если они имеются, могут быть ацилированы, с ацилизотиоцианатом с последующим гидролизом в целях удаления N-ациальной группы и любых других ацильных групп.
Соединения формулы IV могут быть получены путем алкилирования известного соединения 5-амино-IH-имидазол-4-карбоксамида стандартным образом.
Способ настоящего изобретения предпочтительно осуществляют с использованием в качестве пероксисоединения перекись водорода.
Получение исходных материалов
Получение 5-(N'-бензоилтиокарбамоил)амино-1-метил-1H-имидазол-4-карбоксамида
5-Амино-1-метил-1H-имидазол-4-карбоксамид (6,5 г, 45 мм) и бензолилизотиоцианат (7,7 г, 47 мм) нагревали в колбе с обратным холодильником в ацетоне (90 мл) в течение 4 часов в присутствии N2. После охлаждения в ледяной бане полученный продукт отфильтровывали, промывали ацетоном и осушали. В результате выделяли 13 г (95%) целевого соединения в виде белого порошка, т. пл. 194-195oC.
5-(N'-бензоилтиокарбамоил)амино-1-этил-1H-имидазол-4-карбоксамид получали из 5-амино-1-этил-1H-имидазол-4-карбоксамида аналогичным образом, т. пл. -178-180oC.
5-(N'-бензоилтиокарбамоил)амино-1-(1-пропил)-1H-имидазол-4-карбоксамид получали из 5-амино-I-(I-пропил)-1H-имидазол-4-карбоксамида аналогичным способом, т. пл. 163-164oC.
5-(N'-бензоилтиокарбамоил)амино-1-бензил-1H-имидазол-4-карбоксамид получали из 5-амино-1-бензил-1H-имидазол-4-карбоксамида аналогичным способом, т. пл. 181-182,5oC.
1-[(2-гидроксиэтокси)метил] -5-(тиокарбамоил)амино-1H-имидазол-4- карбоксамид
5-амино-1-[(2-(ацетилокси)этокси)метил] -1H-имидазол-4-карбоксамид (44,0 г, 182 мм) и бензоилизотиоцианат (29,7 г, 182 мм) нагревали в сосуде с обратным холодильником в ацетоне (430 мл) в течение 1 часа. К полученному раствору добавляли метанол (430 мл) и карбонат калия (14,9 г, 108 мм), растворенный в воде (45 мм), после чего смесь нагревали в сосуде с обратным холодильником в течение 4 часов. После охлаждения до комнатной температуры добавляли уксусную кислоту до получения значения рН 8. Полученный продукт отфильтровывали при 0oC, промывали и осушали. В результате выделяли 39,2 г (83% ) целевого соединения в виде белого порошка, т. пл. -181-182oC (разл.). Образец, кристаллизованный из воды, имел т. пл. 182-183oC (разл.).
13С-ЯМР DMCO-d6 δ ppm: 183,9; 163,7; 134,9; 129,3; 127,9; 74,0; 70,4; 59,7.
Элементный анализ для С8H13N5O3S (%):
Вычислено: С 37,06; H 5,05; N 27,01; S 12,37;
Найдено: C 36,92; H 5,07; N 27,30; S 12,28
1-[1,3-дигидрокси-(2-пропилокси)метил)] -5-(тиокарбамоил)амино-1H-имидазол-4-карбоксамид получали аналогичным способом из 5-амино-[1,3- дигидрокси-(2-пропилокси)метил]-1H-имидазол-4-карбоксамида, т. пл. 185oC (разл.).
13С-ЯМР (DMCO-d6) d ppm: 183,8; 163,9; 134,8; 129,2; 127,9 80,2; 73,5; 60,7
Элементный анализ для С9H15N5O4S (%):
Вычислено: C 37,36; H 5,23; N 24,21; S 11,08;
Найдено: С 37,34; H 5,16; N 23,81; S 10,76
1-[/(2-гидроксиэтокси)метил]-5-(тиокарбамоил)амино-1H-имидазол-4- карбоксамид
Бензоилхлорид (5,9 г, 42 мМ) в присутствии N2 по капле добавляли к раствору аммонийтиоцианата (3,2 г, 42 мМ) в ацетоне (80 мл) в течение 5 минут при 25oC. После нагревания в течение 15 минут в колбе с обратным холодильником, раствор охлаждали до 20oC, и образовавшийся хлорид аммония отфильтровывали и промывали ацетоном (20 мл).
К фильтрату добавляли 5-амино-1[(2-(ацетилокси)этокси)метил]-1H-имидазол-4-карбоксамид (9,7 г, 40 мМ). Смесь нагревали в колбе с обратным холодильником в течение 90 минут в присутствии N2. Затем добавляли метанол (80 мл) и карбонат калия (5,8 г, 42 мМ), растворенный в воде (12 мл), и полученную смесь нагревали в колбе с обратным холодильником в присутствии N2 в течение 8 часов. Для гидролиза смеси добавляли воду 70 мл, после чего смесь обрабатывали активированным углем при 25oC. Затем раствор выпаривали до получения около 70 мл, а значение рН доводили до 7,0 с помощью уксусной кислоты. После охлаждения до 5oC полученный продукт отфильтровывали, промывали и осушали. В результате выделяли 8,0 г (77%) целевого соединения в виде белого порошка с т. пл. 178-180oC (разл.). Анализ с помощью ВЭЖХ показал чистоту продукта более 96%
1-[(2-гидроксиэтокси)метил] -5-(тиокарбамоил)амино-1H-имидазол-4- карбоксамид
В присутствии N2 при 25oC в течение 5 минут к раствору тиоцианата аммония (1,6 г, 21 мМ) в ацетоне (30 мл) по капле добавляли ацетилхлорид (1,6 г, 21 мл). После нагревания в течение 15 минут в колбе с обратным холодильником смесь охлаждали до 20oC, и образовавшийся хлорид аммония отфильтровывали и промывали ацетоном (10 мл).
К фильтрату добавляли 5-амино-1[(2-(ацетилокси)этокси)метил]-1H-имидазол-4-карбоксамид (4,8 г, 20 мМ). Смесь нагревали с обратным холодильником в течение 20 часов в присутствии N2. Затем добавляли метанол (40 мл) и карбонат калия (5,8 г, 42 мМ), растворенный в воде (12 мл), и полученную смесь нагревали с обратным холодильником в присутствии азота. Для гидролиза смеси добавляли воду (50 мл), после чего смесь обрабатывали активированным углем при 25oC. Затем раствор выпаривали до 30 мл, а значение рН доводили до 7,0 с помощью уксусной кислоты. После охлаждения до 5oC полученный продукт отфильтровывали, промывали водой и осушали. В результате получали 3,2 г (62%) целевого соединения в виде белого порошка с т. пл. 175-177oC (разл.). Анализ с помощью ВЭЖХ показал чистоту более 94%
1-метил-5-(тиокарбамоил)амино-1H-имидазол-4-карбоксамид
5-(N'-бензоилтиокарбамоил)амино-1-метил-1H-имидазол-4-карбоксамид (12,1 г, 40 мМ) добавляли к смеси ацетона и метанола (1:1) (200 мл). Затем добавляли карбонат калия (2,8 г, 20 мМ), растворенный в воде (12 мл). Реакционную смесь нагревали в сосуде с обратным холодильником в присутствии азота в течение 6 часов, после чего добавляли уксусную кислоту (2,9 г, 48 мМ). После размешивания в ледяной бане продукт отфильтровывали, промывали и осушали. В результате получали 7,7 г (96%) целевого соединения в виде белого порошка с т. пл. 270-274oC (разл.) (конверсия начинается при около 220oC).
Образец, кристаллизованный из воды, имеет температуру плавления 280-283oC (разл.) (конверсия начинается при около 220oC).
13C-ЯМР (DMCO-d6 d ppm 184,0; 163,9; 134,8; 130,2; 127,3; 30,9
Вычислено для C6H9N5OS (%): C 36,17;H 4,55; N 35,16;
Найдено: С 36,06; H 4,53; N 35,05.
1-этил-5-(тиокарбамоил)амино-1H-имидазол-4-карбоксамид получали аналогичным образом из 5-(N'-бензоилтиокарбамоил)амино-1-этил-1H-имидазол-4-карбоксамида, т. пл. - 265-268oC (разл.).
13C-ЯМР (DMCO-d6 d ppm: 183,8; 163,9; 133,8; 129,1; 127,8; 39,0; 15,2;
Вычислено для C7H11N5OS: C 39,42; H 5,20; N 32,84;
Найдено: C 39,37; H 5,19; N 32,71.
1-(1-пропил)-5-(тиокарбамоил)амино-1H-имидазол-4-карбоксамид получали аналогичным способом из 5-(N'-бензоилтиокарбамоил)амино-1-(1-пропил)-1H-имидазол-4-карбоксамида, т. пл. 197-198oC (разл.).
13C-ЯМР (DMCO-d6 d ppm: 183,8; 163,9; 134,4; 129,2; 127,7; 45,7; 22,7; 10,8.
Вычислено для С8H13N5OS (%): C 42,27; H 5,77; N 30,81;
Найдено: C 42,16; H 5.84; N 30,86.
1-бензил-5-(тиокарбамоил)амино-1H-имидазол-4-карбоксамид получали аналогичным образом из 5-(N'-бензоилтиокарбамоил)амино-1-бензил-1H-имидазол-4-карбоксамида, т. пл. - 264-266oC.(разл.) (конверсия начинается при около 205oC).
13C-ЯМР (DMCO-d6 d ppm: 183,8; 163,9; 136,5; 134,5; 129,6; 128,6; 127,7; 127,4; 47,6.
Вычислено для С12H13N5OS (%) C 52,34; H 4,76; N 25,44;
Найдено: С 52,31; H 4,73; N 25,52.
Приведенные ниже примеры 1-7 иллюстрируют вариант (а) способа, а примеры 8-12 иллюстрируют вариант (в) способа.
Пример 1. 9-(1-пропил)гуанин
1-(1-пропил)-5-(тиокарбамоил)амино-1H-имидазол-4-карбоксамид (1,14 г, 5,0 мМ) и вольфрамат натрия (0,2 г) растворяли в 1 н. гидроокиси натрия (50 мл) при 0oC. Затем в течение 30 минут при 0-10oC по капле добавляли 35%-ную перекись водорода (1,8 мл, 20 мМ) в воде (5 мл). После размешивания в ледяной бане в течение 1 часа рН доводили до 5,0 с помощью уксусной кислоты. Образовавшийся продукт отфильтровывали, промывали водой и осушали. В результате получали 0,41 г (42%) целевого соединения в виде белого порошка. ВЭЖХ показала чистоту более 98% т. пл. >300oC.
13C-ЯМР (DMCO-d6 d ppm: 156,8; 153,3; 151,0; 137,4; 116,5; 44,2; 22,7; 10,8
Вычислено для C8H11N5O (%): C 49,73; H 5,74; N 36,25;
Найдено: С 49,50; H 5,76; N 36,30.
Пример 2. 9-бензилгуанин
1-бензил-5-(тиокарбомил)амино-1H-имидазол-4-карбоксамид (2,75 г, 10,0 мМ) и вольфрамат натрия (0,1 г) суспендировали в 6 н. гидроокиси натрия (20 мл) при 5oC. Затем в течение 30 минут при 5-15oC по капле добавляли 35%-ную перекись водорода (4,0 мл, 44 мМ). К полученной реакционной смеси добавляли воду (60 мл). После разшивания в течение 1 часа в ледяной бане рН доводили до 5,0 с помощью соляной кислоты. Образовавшийся продукт отфильтровывали, промывали водой и осушали. В результате получали 1,30 г (54%) целевого соединения в виде белого порошка. ВЭЖХ показала чистоту около 98% т. пл. 305-308oC.
13C-ЯМР (DMCO-d6 d ppm: 157,0; 153; 151,2; 137,6; 137,3; 128,7; 127,6; 127,2; 116,6; 45,9.
Вычислено для C12H11N5O (%): C 59,74; H 4,59; N 29,03;
Найдено: С 59,50; H 4,52; N 28,91.
Пример 3. 9-метилгуанин
9-метилгуанин получали аналогичным образом из 1-метил-5- (тиокарбамоил)амино-1H-имидазол-4-карбоксамида, т. пл. >100oC.
13C-ЯМР (IH NаOD) d ppm: 170,7; 163,6; 154,0; 141,4; 120,0; 32,2.
Вычислено для С6H7N5O (%): C 43,63; H 4,27; N 42,41;
Найдено: С 43,05; H 4,20; N 41,95.
Пример 4. 9-этилгуанин
9-этилгуанин получали аналогичным образом из 1-этил-5-(тиокарбамоил)амино-1-имилазол-4-карбоксамида, т. пл. >300oC.
Вычислено для С7H9N5O, I/4H2O (%): C 45,77; H 5,21; N 38,31;
Найдено: С 45,52; H 5,00; N 38,04.
Пример 5. 9-[(2-гидроксиэтокси)метил]гуанин Ацилоквир
1-[(2-гидроксиэтокси)метил] -5-(тиокарбамоил)амино-1H-имидазол-4- карбоксамид (2,59 г, 10,0 мМ) и вольфрамат натрия (0,05 г) растворяли в 6 н. гидроокиси натрия (20 мл) при 5oC. Затем при 5-15oC в течение 15 минут по капле добавляли 35%-ную перекись водорода (4,0 мл, 44 мМ). После размешивания в течение 15 минут при 0-5oC проводили ВЭЖХ, которая показала, что выход целевого соединения составлял 59% Значение рН реакционной смеси доводили до 5,5 с помощью 25%-ной водной уксусной кислоты. Полученный в результате продукт отфильтровывали, промывали водой, осушали и получали 1,13 г (50%) целевого соединения в виде белого порошка. ВЭЖХ показала чистоту около 97% т. пл. около 250oC (разл.).
13C-ЯМР (DMCO-d6 d ppm: 156,8; 153,8; 151,4; 137,8; 116,5; 72,1; 70,4; и 59,9.
Вычислено для С8H11N5O3 3/4 H2O(%): C 40,25; H 5,28; N 29,34;
Найдено: С 40,39; H 5,33; N 29,37.
Формула изобретения: Способ получения 9-замещенных производных гуанина общей формулы I

где R С1 С4-алкил, банзил или -(СН2)n-OR1, где n 1, 2; R1 - СН2СН2ОН,
отличающийся тем, что 1-замещенный 5-(тиокарбамоил)амино-1Н-имидазол-4-карбоксамид общей формулы II

где R имеет указанные значения,
подвергают циклизации путем обработки перекисью водорода в водной щелочной среде при температуре примерно 0 30oС в присутствии ионов вольфрамата в качестве катализатора, после чего соединение формулы I выделяют путем обработки кислотой.