Главная страница  |  Описание сайта  |  Контакты
ИЗДЕЛИЯ ДЛЯ ПРОЛОНГИРОВАННОГО ВЫДЕЛЕНИЯ ОДНОГО ИЛИ НЕСКОЛЬКИХ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИ АКТИВНЫХ ВЕЩЕСТВ
ИЗДЕЛИЯ ДЛЯ ПРОЛОНГИРОВАННОГО ВЫДЕЛЕНИЯ ОДНОГО ИЛИ НЕСКОЛЬКИХ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИ АКТИВНЫХ ВЕЩЕСТВ

ИЗДЕЛИЯ ДЛЯ ПРОЛОНГИРОВАННОГО ВЫДЕЛЕНИЯ ОДНОГО ИЛИ НЕСКОЛЬКИХ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИ АКТИВНЫХ ВЕЩЕСТВ

Патент Российской Федерации
Суть изобретения: Использование: в ветеринарии, для лечения животных. Сущность изобретения: изделия для пролонгированного выделения одного или нескольких фармацевтически активных веществ в виде таблеток, капсул или шариков состоят из ядра, содержащего активное вещество, окруженного оболочкой из полимерной пленки. Полимерная пленка - это несимметричная мембрана, сформированная фазоинверсионным способом из следующих полимеров: простых и сложных эфиров целлюлозы, поливинилового спирта, сополимера этилена с виниловым спиртом, поливинилиденфторида, полиамида, полиуретана, полиметилметакрилата и полисульфона. Фармацевтически активное вещество предназначено для выделения в жидкость желудочно-кишечного тракта. Асимметричная мембрана может быть проницаемой и неперфорированной или проницаемой и перфорированной. Фармацевтически активным веществом могут быть вещества, обладающие противогипертензивным, успокаивающим, противосвертывающим, гипогликемическим или противопростудным действием. Ядро может дополнительно содержать фармацевтически приемлемые наполнители. 3 з.п. ф-лы, 3 табл., 44 ил.
Поиск по сайту

1. С помощью поисковых систем

   С помощью Google:    

2. Экспресс-поиск по номеру патента


введите номер патента (7 цифр)

3. По номеру патента и году публикации

2000000 ... 2099999   (1994-1997 гг.)

2100000 ... 2199999   (1997-2003 гг.)
Номер патента: 2093147
Класс(ы) патента: A61K9/22, A61K9/32
Номер заявки: 5010894/14
Дата подачи заявки: 12.02.1992
Дата публикации: 20.10.1997
Заявитель(и): Пфайзер Инк. (US)
Автор(ы): Джон Роберт Кардинал[US]; Скот Макс Хербиг[US]; Ричард Вилкер Корсмайер[US]; Джилин Ло[TW]; Келли Линкольн Смит[US]; Авинош Говинд Томбре[IN]
Патентообладатель(и): Пфайзер Инк. (US)
Описание изобретения: Широкое применение при обессоливании рассолов нашли асимметричные мембраны, состоящие из очень тонких плотных пленок, на тонких пористых подструктурных слоях. Технология получения экономически выгодных асимметричных мембран для обратного осмоса была развита Лоебом и Сурираяном (Adv. Chem. Ser. 38, 117, 1962) и продолжает улучшаться.
Асимметричные полихиноаксалиновые мембраны используются для разделения газовых смесей (патент США N 4732586).
Хотя литература переполнена описаниями таблеток, капсул и форм из большого числа частиц, которые подают активные вещества путем диффузии или под действием осмотического давления, никем никогда ранее не раскрывалось использование подачи активных веществ с помощью устройства с покрытием, содержащим асимметричную мембрану.
В настоящее время установлено, что может быть получено устройство для регулируемого выделения одного или нескольких активных вещество во внешнюю среду потребления, причем это устройство включает сердцевину из указанных веществ с одним или несколькими наполнителями или без них, окруженную одной или несколькими асимметричными мембранами.
Существенным признаком устройства является мембрана, которая проницаема и неперфорирована, и когда выделение осуществляется либо существенно за счет осмотического давления, либо существенно путем диффузии.
Вторым существенным признаком устройства является проницаемая и перфорированная мембрана и выделение осуществляется либо практически за счет осмотического давления, либо за счет диффузии.
Третьим предпочтительным признаком является устройство (изделие), в котором асимметричной мембраной является сложный эфир целлюлозы или этилцеллюлоза.
Четвертым существенным признаком является устройство в виде таблеток, капсул или шариков.
Пятым существенным признаком является устройство (изделие), содержащее мембрану, которая полупроницаема и неперфорирована, причем выделение осуществляется в основном за счет осмотического давления и изделие имеет форму капсулы, таблетки или шарика.
В соответствии с изобретением также предлагаются таблетки, капсулы или шарики, предназначенные для использования в ветеринарии, и эти формы выделяют одно или несколько фармацевтически активных веществ в организм животных в течение определенного промежутка времени и имеют сердцевину из указанного активного вещества или веществ и одного или нескольких фармацевтически приемлемых наполнителей или без них, и оболочку в виде одной или нескольких асимметричных мембран.
Предпочтительным признаком является таблетка, капсула или шарик, которые вводят перорально, и выделение в жидкую среду желудочно-кишечного тракта указанных животных.
Предпочтительны таблетки, капсулы или шарики, которые в качестве активного препарата содержат антигипертензивное вещество.
Особо предпочтительны те, в которых в качестве активного препарата содержатся празозин, нифедипин, тримазозин и доксазозин.
Также предпочтительны таблетки, капсулы или шарики, в которых в качестве активного вещества используется успокаивающие препараты. Особо предпочтительны гидроксизин и сетралин.
Также предпочтительны таблетки, капсулы или шарики, которые в качестве активного препарата включают противосвертывающее вещество. Особо предпочтительны формы с дазмергрелом.
Также предпочтительны таблетки, капсулы или шарики, которые в качестве активного препарата включают гипоглицемический препарат. Особо предпочтительны те из них, которые содержат глипизид.
Также предпочтительны таблетки, капсулы или шарики, которые в качестве активного препарата включают деконгестант, антигистамин или препараты от простуды и кашля. Особо предпочтительны бромфенирамин, дексбромфенирамин и хлорфенираминманлеат, фенилэфрин и псевдоэфедринхлоргидраты и цетиразин.
Изобретением также раскрывается способ получения таблеток для регулируемого выделения в среду применения одного или нескольких активных препаратов, и указанные таблетки содержат сердцевину из активного препарата с одним или несколькими наполнителями, и оболочку из асимметричной мембраны, получаемой путем фазовой инверсии.
Предпочтителен влажный способ, который включает следующие стадии:
(а) покрытие указанной сердцевины раствором, содержащим примерно 10-20 мас. сложного эфира целлюлозы или этилцеллюлозы и произвольно примерно 0-35 мас. одного или нескольких порообразующих веществ в ацетоне;
(б) погружение покрытой сердцевины в водную гасящую ванну;
(в) сушку.
Предпочтительным является применение ацетата целлюлозы 398-10 в количестве 15 мас. и в качестве порообразующих веществ формамида, уксусной кислоты, глицерина, (C1-C4) алканолов, ацетата натрия, водной гидроперекиси или поливинилпирролидона. Особо предпочтительно применение этилового спирта в качестве порообразующего препарата в количестве 30 мас.
Другим предпочтительным фазоинверсионным способом получения таблеток является способ сушки, включающий следующие стадии:
(а) покрытие указанной сердцевины раствором 10-20 мас. сложного эфира целлюлозы или этилцеллюлозы и примерно 20-40 мас. одного или нескольких порообразующих веществ в ацетоне;
(б) сушку таблеток.
Предпочтительным в указанном способе является применение ацетата целлюлозы 398-10 в количестве 15 мас. и порообразующих веществ, таких как глицерин, вода, бутанол и этанол, в количествах соответственно 1,9% 2,7% 11,7% и 21,7%
Изобретением также раскрывается получение капсул с контролируемым выделением одного или нескольких активных веществ в применяемую среду, причем указанная капсула включает сердцевину из активных препаратов с одним или несколькими наполнителями или без них и оболочку из асимметричной мембраны, которую получают фазоинверсионным способом.
Предпочтителен влажный способ, который включает следующие стадии:
(а) покрытие шаблонного изделия, по размерам и форме, соответствующего внутренним размерам целевой капсулы, раствором примерно 10-20 мас. сложного эфира, целлюлозы или этилцеллюлозы и произвольно примерно 0-40 мас. одного или нескольких порообразующих веществ в ацетоне;
(б) погружение покрытого изделия в водную гасящую ванну;
(в) сушку;
(г) удаление оболочки капсулы с изделия;
(д) заполнение оболочки капсулы материалом, составляющим сердцевину;
(е) запаивание капсулы.
В соответствии с описанным способом предпочтительно применение ацетата целлюлозы 398-10 в количестве 16 мас. и в качестве порообразующего вещества формамида, уксусной кислоты, глицерина, (C1-C4) спирта, ацетата, натрия, водной перекиси водорода или поливинилпирролидона. Особо предпочтительно применение этанола и глицерина в качестве порообразующих веществ в количества 28 и 8мас. соответственно. Также особо предпочтительно применение глицерина в качестве порообразующего вещества в количестве 10 мас.
В соответствии с изобретением также предлагается способ получения шариков для регулируемого выделения одного или нескольких активных веществ в потребляемую среду и эти шарики содержат сердцевину из указанных активных препаратов с одним или несколькими наполнителями или без них и вмещающую оболочку из асимметричной мембраны, которую получают фазовоинверсионным способом.
Предпочтителен сухой способ, включающий следующие стадии:
(а) струевую сушку пульпы из указанных активных препаратов в виде шариков, покрытых раствором примерно 10-20 мас. сложного эфира целлюлозы или этилцеллюлозы и примерно 20-40 мас. одного или нескольких порообразующих веществ в ацетоне, и эту сушку осуществляют в камере при температуре примерно 25-95oC;
(б) отделение высушенных шариков от избыточного количества полимера на ситах или в циклонах.
В соответствии с данным способом предпочтительно применение порообразующей смеси, в сумме составляющей 38 мас. и состоящей из 57 мас. этанола, 31 мас. бутанола, 7 мас. воды и 5 мас. глицерина, и использование в качестве сложного эфира целлюлозы ацетата целлюлозы 398-10 в количестве 15 мас. Особо предпочтительно струевая сушка под давлением 0,7-7 атм. изб. (10-100 фунтов/кв.дюйм) в камере при атмосферном давлении.
Получение шариков также может осуществляться влажным способом, который включает следующие стадии:
(а) нанесение на указанную сердцевину из активных веществ в форме шариков раствора, содержащего примерно 10-20 мас. этерифицированной целлюлозы или этилцеллюлозы и произвольно примерно 0-40 мас. одного или нескольких порообразующих веществ в ацетоне;
(б) погружение шариков с оболочкой в водную гасящую ванну;
(в) удаление шариков после отверждения мембраны и сушку.
В соответствии с описанным способом предпочтительно применять ацетат целлюлозы 398-10 в количестве 15% и в качестве порообразующего вещества этанол в количестве 33 мас.
В соответствии с изобретением также раскрывается способ выделения одного или нескольких активных веществ в потребляемую среду, в соответствии с которым изделие, содержащее указанные активные вещества внутри асимметричной мембранной оболочки, помещают в указанную среду.
В соответствии с указанным способом предпочтительны изделия в виде таблеток, капсул или шариков. Особо предпочтительны изделия с проницаемыми и неперфорированными или перфорированными мембранами и выделение осуществляется в основном либо путем диффузии, либо путем осмоса. Также особо предпочтительны изделия, в которых используются полупроницаемые мембраны, и выделение осуществляется путем осмоса.
Изобретение также относится к изделиям, имеющим форму капсул для регулируемого выделения одного или нескольких активных веществ в потребляемую среду потребления, и это изделие включает сердцевину из указанных веществ и один или несколько наполнителей или без них, помещенных в капсулу, сверху или в днище которой имеется одна или несколько асимметричных мембран. Предпочтительно такое изделие, в котором мембрана проницаема и перфорирована или неперфорирована. Особо предпочтительно изделие, в котором выделение осуществляется за счет осмотических сил.
Изобретением также раскрывается способ получения капсульной оболочки для регулируемого выделения одного или нескольких активных веществ в среду потребления, и эта оболочка включает асимметричную мембрану, которую получают фазовоинверсионным способом.
Предпочтение отдается влажному способу, который включает следующие стадии:
(а) покрытие шаблонного изделия, форма и размер которого соответствуют внутренним размерам целевой капсулы, раствором примерно 10-20 мас. этерифированной целлюлозы или этилцеллюлозы и произвольно примерно 0-40 мас. одного или нескольких порообразующих веществ в ацетоне;
(б) погружение покрытого изделия в водную гасящую ванну;
(в) сушки;
(г) удаление капсульной оболочки с изделия.
В соответствии с этим способом предпочтительно использовать ацетат целлюлозы 398-10 в количестве 16 мас. и порообразующее вещество, такое как формамид, уксусная кислота, глицерин (C1-C4) алканол, ацетат натрия, водная перекись водорода или поливинилпирролидон. Особо предпочтительно применение этанола и глицерина в качестве порообразующих веществ в количествах 28 и 8 мас. соответственно. Также особо предпочтительно использование в качестве порообразующего вещества глицерина в количестве 10 мас.
Изобретение также относится к изделиям в форме шариков, таблеток или капсул для регулируемого выделения одного или нескольких активных веществ в среду потребления, и это изделие включает сердцевину из активных веществ с наполнителями или без них, окруженную несколькими асимметричными мембранами, причем эти мембраны получают фазоинверсионным способом.
Предпочтителен сухой способ, в соответствии с которым осуществляют покрытие указанного изделия в струе суспензированием в потоке воздуха при регулируемой температуре псевдоожиженной системы, используя 5-10 мас. этерифицированной целлюлозы или этилцеллюлозы и примерно 35-40 мас. одного или нескольких порообразующих веществ в ацетоне вплоть до нанесения требуемого числа асимметричных мембран. Особо предпочтительно использование этанола в качестве порообразующего вещества и ацетата целлюлозы 398-10 в качестве материала мембраны.
В соответствии с изобретением также предлагается способ получения таблеток для регулируемого выделения одного или нескольких активных веществ в среду потребления, причем указанные таблетки имеют сердцевину из активных веществ с одним или несколькими наполнителями или без них и оболочку из асимметричных мембран, причем мембрану получают фазоинверсионным способом.
Предпочтителен сухой способ, в соответствии с которым осуществляют струевое покрытие сердцевины раствором примерно 10-15 мас. этерифицированной целлюлозы или этилацетата и примерно 20-40 мас. одного или нескольких порообразующих веществ в ацетоне, причем покрытие проводят в аппарате с перфорированным чаном. Особо предпочтительно совместное применение ацетата целлюлозы 398-10 и глицерина, воды, бутанола и этанола в качестве порообразователя в количестве 2, 2,8, 12,4 и 22 мас. соответственно.
На фиг.1 приведена фотография поперечного сечения наружного слоя таблетки в виде асимметричной мембраны с плотной неперфорированной наружной поверхностью перед применением. Фотография получена на сканирующем электронном микроскопе (СЭМ). Мембрана нанесена влажным способом путем фазовой инверсии с использованием в качестве материала для мембраны ацетата целлюлозы и в качестве порообразователя формамида.
На фиг.2 приведена фотография СЭМ-поперечного сечения таблеточного покрытия из асимметричной мембраны с неперфорированным плотным поверхностным слоем. Мембрана таблетки получена в соответствии с методикой примера 2 способом влажным фазовой инверсии, в соответствии с которым покрытую таблетку погружают в водную гасящую ванну.
На СЭМ-фотографии на фиг.3 показана таблетка с неперфорированной асимметричной мембраной, приготовленная в соответствии с методикой примера 3 сухим фазоинверсионным способом.
На фиг. 4 приведена скорость выделения антигипертензивного препарата тримазозина из таблетки с покрытием в виде асимметричной мембраны, приготовленной в соответствии с примером 1, и из аналогичной таблетки с оболочкой из плотной мембраны с отверстием.
На фиг. 5 показана скорость осмотического выделения антигипертензивного препарата тримазозина из таблетки с асимметричной мембраной, приготовленной в соответствии с примером 1.
На фиг. 6 показано влияние концентрации порообразователя формамида на скорость выделения из таблетки с асимметричной мембраной, приготовленной в соответствии с примером 8.
На фиг. 7 показано влияние осмотического давления матрицы сердцевины на скорость выделения антигипертензивного препарата доксазозина из таблетки с асимметричной мембраной.
На фиг.8-11 приведены СЭМ-фотографии, иллюстрирующие влияние повышенных концентраций порообразователя (глицерина) на размер отверстий или пор в плотной асимметричной мембране таблетки, приготовленной в соответствии с примером 11.
На фиг.12 приведена СЭМ-фотография плотной оболочки таблетки с асимметричной мембраной, приготовленной влажным фазоинверсионным способом по примеру 12 с применением в качестве порообразователя ацетата натрия.
На фиг.13 показано СЭМ-сечение стенки капсулы из асимметричной мембраны, приготовленной в соответствии с примером 15.
Фиг.14 иллюстрирует влияние осмотического давления на скорость выделения доксазозина из капсулы с асимметричной мембраной.
На фиг.15 приведена СЭМ-фотография внешней поверхности и поперечного сечения капсулы, изготовленной с асимметричной мембраной при использовании в качестве порообразователя глицерина.
На фиг.16 приведена СЭМ-фотография поверхности и поперечного сечения шарика с асимметричной мембраной, изготовленного в соответствии с примером 20.
Фиг.17 иллюстрирует СЭМ-поверхность и поперечного сечения тройного покрытия шарика со слоем асимметричной мембраны, наносимой в соответствии с примером 21. На фотографии виден лишь один плотный слой.
На фиг.18 показана скорость выделения доксазозина шариками с одной-тремя асимметричными мембранами.
Фиг. 19 иллюстрирует скорость выделения доксазозина шариками с тройной асимметричной мембраной в растворы, имеющие различные осмотические давления.
На фиг.20 приведена СЭМ-фотография поверхности шарика с макропорами, наружный слой которого является асимметричной мембраной, приготовленной сухим фазоинверсионным способом по примеру 23.
На фиг. 21 показана скорость выделения тримазозина шариками, покрытыми асимметричной мембраной, в воду и в раствор сульфата магния. Мембрана приготовлена в соответствии с влажным фазоинверсионным способом по примеру 24.
На фиг. 22 показана СЭМ-фотография поперечного сечения стенки капсулы, изготовленной из асимметричной мембраны, включающей этилцеллюлозу, в соответствии с примером 27.
На фиг. 23 приведена СЭМ-фотография поперечного сечения стенки капсулы, изготовленной из асимметричной бутират-ацетоцеллюлозной мембраны согласно процедуре примера 28.
На фиг.24 приведена СЭМ-фотография поперечного сечения стенки капсулы и ацетата целлюлозы, полученной в соответствии с примером 29.
На фиг.25 показано СЭМ-поперечное сечение стенки капсулы, изготовленной из асимметричной мембраны смешанного бутирата ацетоцеллюлозы и этилацетата (пример 30).
На фиг.26 приведено СЭМ-поперечное сечение стенки капсулы из асимметричной мембраны, изготовленной из смеси бутирата ацетоцеллюлозы и ацетата целлюлозы (пример 31).
На фиг.27 приведено СЭМ-поперечное сечение капсульной стенки из асимметричной мембраны, изготовленной из пропионата ацетоцеллюлозы в соответствии с примером 32.
На фиг.28 приведено СЭМ-поперечное сечение капсульной стенки из асимметричной мембраны, изготовленной из нитроцеллюлозы в соответствии с процедурой примера 33.
На фиг.29 приведено СЭМ-поперечное сечение капсульной стенки из асимметричной мембраны, изготовленной из фталата ацетоцеллюлозы в соответствии с примером 34.
На фиг.30 приведено СЭМ-поперечное сечение капсульной стенки из примеллилата ацетоцеллюлозы асимметричной мембраны, приготовленной в соответствии с процедурой примера 35.
На фиг.31 приведено СЭМ-поперечное сечение капсульной стенки - асимметричной мембраны из поливинилового спирта, приготовленной в соответствии с процедурой примера 36.
На фиг.32 приведено СЭМ-поперечное сечение капсульной стенки - асимметричной мембраны, изготовленной из этиленвинилового спирта в соответствии с примером 37.
На фиг.33 приведено СЭМ-поперечное сечение капсульной стенки - асимметричной мембраны, изготовленной из полиуретана в соответствии с примером 38.
На фиг.34 приведено СЭМ-поперечное сечение капсульной стенки - асимметричной мембраны из поливинилиденфторида, изготовленной в соответствии с процедурой примера 39.
На фиг.35 приведено СЭМ-поперечное сечение капсульной стенки из полисульфона асимметричной мембраны, приготовленной в соответствии с примером 40.
На фиг.36 приведено СЭМ-поперечное сечение капсульной стенки из полиметилметакрилатной асимметричной мембраны, изготовленной в соответствии с примером 41.
На фиг.37 приведено СЭМ-поперечное сечение капсульной стенки из полиамидной асимметричной мембраны, изготовленной в соответствии с примером 42.
На фиг.38 приведено СЭМ-поперечное сечение капсульной стенки - асимметричной мембраны, изготовленной из смеси этилцеллюлозы и фталата ацетоцеллюлозы в соответствии с процедурой примера 43.
На фиг.39 приведено СЭМ-поперечное сечение капсульной стенки - асимметричной мембраны из смеси этилцеллюлозы и тримеллитата ацетоцеллюлозы, приготовленной в соответствии с примером 44.
На фиг. 40 приведено СЭМ-поперечное сечение стенки шарика асимметричной мембраны из этилцеллюлозы с лекарством. Мембрана нанесена в соответствии с процедурой примера 45.
На фиг.41 приведено СЭМ-поперечное сечение стенки асимметричной мембраны шарика бутирата ацетоцеллюлозы, с лекарством. Мембрана нанесена в соответствии с примером 46.
На фиг. 42 приведены водные потоки и соответствующие скорости выделения различными капсулами с асимметричными мембранами, приготовленными в соответствии с примером 47.
На фиг. 43 приведено СЭМ-поперечное сечение многослойных асимметричных мембран шариков из ацетата целлюлозы, приготовленных в соответствии с примером 49.
На фиг.44 иллюстрируется скорость выделения капсулами активного вещества с асимметричными мембранами при разных соотношениях пластификаторов (по примеру 52).
Как ранее указывалось, асимметричная мембрана включает две области или мембранные слои. Подструктура представляет собой относительно тонкую и сильно пористую по своей природе структуру. Поверх такой структуры находится очень плотная тонкая оболочка.
Асимметричные мембраны по настоящему изобретению изготавливают из производных целлюлозы. В частности, они включают сложные эфиры и простые эфиры целлюлозы, а именно: моно-, ди-, и три-ацильные сложные эфиры, в которых ацильная группа содержит два-четыре атома углерода, и низшие алкильные простые эфиры целлюлозы с алкильными группами, содержащими 1-4 атома углерода. Сложные эфиры целлюлозы также включают смешанные сложные эфиры, такие как бутират ацетоцеллюлозы или смесь сложных эфиров целлюлозы. Возможны аналогичные вариации с простыми эфирами целлюлозы, в том числе смеси сложных и простых эфиров целлюлозы могут использоваться при изготовлении асимметричных мембран по настоящему изобретению, могут применяться такие производные целлюлозы, которые используются в мембранах с обратным осмосом, например нитрат целлюлозы, ацетальдегидодиметилцеллюлоза, этилкарбамат ацетоцеллюлозы, фталат ацетоцеллюлозы, метилкарбамат ацетоцеллюлозы, сукцинат ацетоцеллюлозы, диметаминоацетат ацетоцеллюлозы, этилкарбонат ацетоцеллюлозы, хлорацетат ацетоцеллюлозы, этилоксалат ацетоцеллюлозы, метилсульфонат ацетоцеллюлозы, бутилсульфонат ацетоцеллюлозы, пара-толуолсульфонат ацетоцеллюлозы, цианоацетаты целлюлозы, тримеллитат ацетоцеллюлозы и метакрилаты целлюлозы.
Перечисленные вещества могут быть получены ацилированием целлюлозы соответствующим ацилангидридом или ацилгалогенидом. Некоторые из обычных сложных эфиров целлюлозы являются товарными продуктами. Например, ацетаты целлюлозы марок 394-60, 398-10 и 400-25, которые содержит ацетила соответственно 39,4, 39,8 и 40% производятся фирмой Истман Кемикл Ко, Кингспорт, Тенн.
Помимо производных целлюлозы при изготовлении асимметричных мембран могут применяться такие материалы, как полисульфонаты, полиамиды, полиуретаны, полипропилен, этиленвинилацетат, поливинилхлорид, поливиниловый спирт, этиленвиниловый спирт, поливинилиденфторид, полиметилметакрилат, а также многие другие вещества.
Как уже указывалось, было найдено, что таблетки и горошины или шарики могут покрываться асимметричными мембранами, и оболочки капсул могут изготавливаться в виде асимметричных мембран для выделения одного или нескольких активных веществ в среду потребления в течение определенного промежутка времени.
Такие мембраны формируются фазоинверсивным способом (Р. Е. Кестинг "Синтетические полимерные мембраны", Вили-Интерсайенс, 2 изд. 1985). В соответствии с указанным способом осуществляют определенным образом фазовое разделение полимерного раствора, в результате чего получают структурированную сплошную полимерную фазу. При изготовлении мембран в соответствии с настоящим изобретением может осуществляться либо влажный, либо сухой процесс. При осуществлении влажного способа полимер растворяют в растворяющей системе, состоящей из одного или нескольких растворителей. Пленку этого раствора наносят на выделяющее изделие, в частности на таблетки, шарики или капсулы, и затем в течение определенного промежутка времени проводят сушку на воздухе, после чего покрытые изделия погружают в гасящую ванну с растворителем, в котором полимер нерастворим, но растворяющим первоначальную полимерную растворяющую систему. Гасящая ванна экстрагирует растворитель или растворители из пленки покрывающего полимерного раствора, в результате чего происходит осаждение полимера в виде структурированной мембраны на изделии. При влажном способе возможно применение нескольких ванн, причем осаждение полимера протекает в первой ванне, а последующие предназначены для усиления сушки мембраны.
При влажном способе также возможно применение порообразующих веществ или вещества с целью придать пористость подструктуре мембраны. Такие порообразующие вещества, как правило, являются плохими растворителями для полимера и обычно удаляются в охлаждающей ванне во время осаждения полимера.
Асимметричные мембраны также могут быть получены сухим способом. В соответствии с таким способом применяют растворяющую систему для полимера и порообразователя, причем последний не является растворителем для полимера. Как и при влажном способе, изделие покрывают раствором полимера и порообразователя, однако при сухом способе растворитель полностью удаляют испарением. Для успешного получения асимметричной мембраны сухим способом необходимо испарять растворитель или растворители быстрее, чем порообразователь. Кроме того, порообразователь не должен растворять полимер.
Выше уже указывалось, что порообразователь предназначен для регулирования пористости подструктуры асимметричной мембраны. Поровые каналы в подструктуре полимера могут проходить через плотную оболочку, что приводит к появлению микропор или группы отверстий на внешней оболочке изделия. Повышая содержание порообразователя, можно получить как изделия с пористой подструктурой и неперфорированной оболочкой, так и изделие с высокоперфорированной оболочкой (фиг.8-11, пример 11).
В качестве порообразователей при влажном способе применяют формамид, уксусную кислоту, глицерин, спирт с числом атомов углерода 1-4, 10%-ную водную перекись водорода и поливинилпирролидон или смесь указанных веществ. В качестве порообразователя возможно применение ацетата натрия или других неорганических солей, так как они нерастворимы в полимерных растворителях и удаляются растворением из осажденного полимера при использовании водных гасящих ванн, в результате чего образуются макропоры в плотной мембране или оболочке. К числу приемлемых порообразователей при осуществлении сухого способа относятся глицерин, вода, спирты, масла, поверхностно-активные вещества, гликоли или их смеси. Быстрый сброс давления при осаждении полимера также может приводить к усилению порообразования при осуществлении сухого способа. Например, струевая сушка шариков, покрытых полимерным раствором под давлением, в камере при пониженном давлении может сопровождаться образованием макропор (фиг.20, пример 23). Если изделие предназначено для применения в терапии или в ветеринарной практике, порообразователь должен быть фармацевтически приемлемым. Следует иметь в виду, что для некоторых полимеров, используемых в качестве асимметричных мембран, предпочтительнее применять малые количества порообразователя или вообще не применять порообразователь.
Получение асимметричных мембранных покрытий с макропорами на внешней поверхности (перфорированные мембранные покрытия) также возможно путем регулирования режима гашения в ванне. Если повышать температуру ванны до температуры близи точки кипения растворителя, используемого в растворе полимера для покрытия, это будет приводить к быстрому испарению растворителя и образованию макропор при осаждении полимера в гасящей ванне. Возможно добавление в ванну других нерастворителей, таких как этанол, чтобы стимулировать образование макропор в мембранной оболочке. Таким образом, в зависимости от состава и температурного режима гасящей ванны получают либо перфорированные, либо неперфорированные мембраны.
Макропоры на внешней поверхности асимметричных мембран также можно получить, используя в качестве материала мембраны два или большее число несовместимых полимеров. Количество пар на поверхности можно регулировать соотношением концентраций несовместимых полимеров. Таким образом, структура внешней поверхности мембраны может получаться перфорированной или неперфорированной в зависимости от природы применяемых полимеров и их концентраций в растворе для покрытия (фиг.24, пример 29).
Возможно образование макропор на месте прорыва плотной оболочки в местах, расположенных непосредственно над каналами подструктуры. В результате чего получают из неперфорированной мембраны перфорированную при применении.
Выделение из изделий по изобретению активных субстанций и наполнителей осуществляется либо путем диффузии, либо осмоса, либо за счет обеих эффектов (фиг.5 пример 6).
Диффузионное выделение представляет собой пассивный процесс, при котором поток активных веществ направлен из области высоких концентраций (внутренней области изделия) в область низких концентраций (внешняя область изделия). Выделение под действием осмоса применимо к различным осмотически эффективным соединениям, заключаемым в сердцевине изделия. Такие осмотические эффективные соединения являются движущей силой устройства и обуславливают повышенное осмотическое давление внутри изделия относительно окружающей среды, которая при терапевтическом использовании для лечения людей перорально является водной. В качестве осмотически эффективных веществ используются сахара, такие как тростниковый сахар, лактоза, фруктоза, маннит и т. п. водорастворимые соли, такие как хлорид натрия, карбонат натрия, хлорид калия, хлорид кальция и сульфат натрия, водорастворимые кислоты, спирты, поверхностно-активные вещества и т. п. Если изделия по изобретению предназначены для медицинской или ветеринарной практики, препараты, усиливающие осмос, должны быть фармацевтически приемлемыми.
К числу других наполнителей, которые могут использоваться в изделиях по изобретению, относятся такие водорастворимые связующие, как полиэтиленгликоль, желатина, агар, карбоксицеллюлоза, этилметилцеллюлоза, поливиниловый спирт, водорастворимый крахмал, поливинилпирролидон и т. п. водонерастворимые связующие, такие как ацетат целлюлозы, полиуретан, эпоксиды и подобные соединения. Наполнители могут включать также смазочные вещества, такие как стеарат магния, лаурилсульфат натрия и тальк, а также органические кислоты и неорганические и органические основания, которые облегчают солюбилизацию активных веществ при выделении.
Область применения достаточно широка и включает употребление изделий человеком и животным, а также внесение их в почву, на поверхность растений, ввод в воздух, в водную среду и пищу и напитки.
Что касается активных препаратов, то возможно использование веществ существенно разной природы. Это могут быть лекарственные, питательные вещества, регуляторы роста растений, удобрения, биоциды, инсектициды, пестициды, феромоны, гермициды, а также вещества бытового назначения, такие как комнатные деодоранты, отдушки, репелленты от насекомых, хлорирующие препараты для плавательных бассейнов, ароматизаторы.
В том случае, когда активной субстанцией является лекарственный препарат, то могут использоваться антигипертензивное вещество, успокаивающие, противовоспалительное вещества, бронходилятор, гипогликемический препарат, препараты от кашля и простуды, антигистамин, деконгестант, противоопухолевые, противоязвенные, гипнотическое, седативное, транквилизатор, анестезирующее, мышечные релаксанты, противосудорожные, антидепрессанты, антибиотики, анальгетики, противовирусные и т. п. Более того, такие лекарства могут быть в виде раствора, дисперсии, пасты, крема, порошка, гранулы, эмульсии, суспензии или частицы.
Формы изделий по изобретению могут быть существенно различными. Это могут быть таблетки, капсулы, шарики, предназначенные для использования в качестве медицинских препаратов при лечении людей, или в случае капсул иметь достаточно большие размеры, чтобы использоваться в качестве больших пилюль при введении медицинских препаратов жвачным животным. Помимо того, возможно использование таблеток достаточно больших размеров для хлорирования бассейновой воды в течение длительного периода времени или для введения больших количеств других активных веществ.
Суммируя сказанное относительно природы мембран в изделиях по изобретению и относительно методов выделения активных веществ из сердцевины указанных изделий, необходимо подчеркнуть, что мембрана должна быть проницаемой, что означает наличие у нее способности пропускать как растворитель, так и активное вещество, неперфорированной, что означает отсутствие видимых макропор на плотной тонкой оболочке. Если оболочка достаточно прочная или осмотическое давление внутри изделия достаточно низкое, выделение из такого изделия осуществляются практически путем диффузии (выражение "практически" или "существенно" означает, что выделение за счет указанного механизма осуществляется более чем на 50% от полного выделения). Если макропоры в тонкой оболочке образуются на месте, выделение из такого изделия продолжает осуществляться за счет диффузии. Если сердцевина изделия содержит осмотически эффективные соединения или вещества, осмотическое давление может прорвать оболочку над каналами подструктуры. В этом случае выделение будет осуществляться в основном путем осмоса.
Также возможны проницаемые и перфорированные мембраны. Истечение или выделение при отсутствии осмотических веществ будет осуществляться в основном за счет диффузии, если само активное вещество не является осмотически эффективным. В присутствии веществ, усиливающих осмотическое давление в сердцевине изделия, выделение осуществляется фактически за счет осмоса.
Возможны также полупроницаемые мембраны, что означает возможность прохождения через нее лишь растворителя, и неперфорированные. Если внутреннее давление в сердцевине изделия достаточно высоко, возможно образование макропор на месте, как указывалось ранее, и в этом случае выделение будет осуществляться существенно за счет осмоса.
Скорость выделения активных субстанций из изделий по изобретению может регулироваться за счет механизма выделения, проницаемости мембраны, природы наполнителей, размера изделия и размера и числа макропор на поверхности мембраны. Обычно выделение активных веществ путем осмоса протекает быстрее, чем путем диффузии, при постоянстве других факторов. Наполнители, которые предназначены для солюбилизации активных веществ, ускоряют выделение из изделия. К числу других факторов, которые могут влиять на скорость выделения, относятся толщина мембраны и число слоев мембраны на изделии. В случае использования изделий в виде шариков с многослойными покрытиями выделение активных веществ протекает медленно (фиг.18 пример 21). Наличие в материале, используемом для изготовления мембран, одного или нескольких пластификаторов может усиливать проницаемость указанных мембран и, следовательно, увеличивать скорость выделения активного препарата. Обычно проницаемость и скорость выделения увеличиваются в присутствии гидрофольных пластификаторов, такого как глицерин, в то время как гидрофобные пластификаторы, например триэтилцитрат, вызывают уменьшение проницаемости и скорости выделения (фиг.44 пример 52).
Способ получения изделий в виде таблеток с внешней оболочкой из асимметричной мембраны, в котором фазовая инверсия представляет собой влажный процесс, включает покрытие погружением стандартной таблетки, содержащей требуемые активные вещества и необходимые инертные наполнителя в раствор, содержащий примерно 10-20 мас. производного целлюлозы или иного полимерного вещества и произвольно 0-35 мас. одного или нескольких порообразующих веществ в растворителе, включающем этилацетат, метилэтилкетон, диметилформамид, ацетон, диоксан или их сочетание. Порообразователи, в том случае когда они применяются, должны отвечать ранее указанным требованиям. Покрытые таблетки затем погружают в водную гасящую ванну, затем извлекают их и сушат. В соответствии с альтернативным вариантом таблетка после извлечения из водной гасящей ванны может обезвоживаться погружением в водорастворимый нерастворяющий полимер растворитель, такой как изопропанол. Таблетка может сушиться таким образом или она может погружаться в ванну даже с более летучим растворителем, нежели изопропанол, например гексан, пентан или циклогексан. Такие ванны, которые используются после водной, не должны растворять полимер. Назначение таких ванн состоит в том, чтобы усилить сушку после водной ванны, сохранив при этом структуру мембраны.
Способ получения изделия в виде таблетки с оболочкой из асимметричной мембраны, в котором фазовая инверсия осуществляется как сухой процесс, включает покрытие погружением указанной стандартной таблетки раствором, содержащим 10-20 мас. производного целлюлозы или иного полимерного материала и 20-40 мас. одного или нескольких порообразующих веществ в растворителе, выбираемом из числа таких, как ацетон, метиленхлорид или диоксан. Покрытые таблетки затем извлекают и сушат.
Как ранее указывалось, шарики могут иметь многослойные покрытия из асимметричных мембран. Это достигается повторением одного из описанных выше процессов.
Получение капсульной оболочки из асимметричной мембраны осуществляется путем погружения капсульной формы в раствор 10-20 мас. производного целлюлозы или иного полимерного материала и произвольно 0-40 мас. одного или нескольких порообразующих веществ в растворителе, таком как ацетон или диоксан. Покрытые капсульные формы могут погружаться в водную гасящую ванну (влажный фазоинверсионный способ) и сушиться, если они могут подвергаться сушке на воздухе без погружения в водную гасящую ванну. В соответствии с альтернативным вариантом, аналогично получению таблеток капсульные формы могут пропускаться через ряд последовательных ванн.
Высушенные капсулы удаляют из форм, заполняют необходимым материалом, составляющим сердцевину, и заполненную нижнюю секцию накрывают верхней секцией капсулы, и обе половинки спаивают подходящим способом, например, оборачивая лентой стык двух половинок капсулы.
Как указывалось ранее, в объем притязаний по настоящему изобретению также входят капсулы, в которых одна из половинок изготовлена из асимметричной мембраны, а другая из непроницаемого или полупроницаемого материала.
Шарики или многочастичные формы, окруженные асимметричной мембраной, могут быть приготовлены фазоинверсионным сухим или влажным способом. Применяя сухой способ, пульпу активных веществ и инертные наполнители в форме шариков в растворе, содержащем 10-20 мас. производного целлюлозы или иного полимерного материала и 20-40 мас. порообразователя в ацетоне, диоксане или метиленхлориде, подвергают сушке в струе в комнате или в камере при температуре примерно 25-90oC. Отделение сухих покрытых оболочкой шариков от полимерных хлопьев может быть достигнуто на ситах или применением стандартных циклонов.
Сушка распылением может осуществляться с помощью стандартного центробежного диска или путем распыления пасты покрытых шариков через стандартное сопло в комнату или камеру. Формирование макропор в асимметричной мембране на шариках усиливается при сушке истечением через сопло при превышении давления в сопле на 0,7-7 атм (10-100 фунтов/кв.дюйм) относительно давления в камере или в комнате.
Шарики с покрытием из асимметричной мембраны также получают фазоинверсионным влажным способом, в соответствии с которым шарики, покрытые раствором 10-20 мас. производного целлюлозы или иного полимерного материала и произвольно 0-40 мас. одного или нескольких порообразующих веществ в ацетоне или диоксане, погружают в водную гасящую ванну с последующим их удалением и сушкой.
Покрытые шарики по настоящему изобретению могут дополнительно упаковываться в выделяющую систему. Например, шарики, покрытые асимметричной мембраной, могут помещаться в стандартные желатиновые капсулы или капсулы из асимметричной мембраны, если предназначены для человека или животных.
Также было установлено, что изделия по настоящему изобретению, имеющие многослойные мембраны (фиг.43 пример 49), могут быть получены сухим способом, включающим покрытие шариков, капсул или таблеток в системе покрытия в псевдоожиженном слое типа Вурстера. Изделия с покрытием включают шарики, таблетки или наполненные капсулы, содержащие соответствующие активные вещества в соответствии с данными выше определениями. В случае капсул их оболочки могут изготавливаться из асимметричных мембран или представлять собой обычные оболочки, например желатиновую оболочку. Изделия с оболочкой циркулируют в покрывающей системе с псевдоожиженным слоем, упомянутой выше, и такая циркуляция продолжается до тех пор, пока не будет нанесено требуемое число покрытий из асимметричных мембран.
Скорость потока воздуха, температура его и скорость в сопле покрывающей струи очевидно те параметры, которые позволяют регулировать продолжительность нанесения требуемого числа покрытий из асимметричных мембран.
Помимо использования системы для покрытия с псевдоожиженным слоем с целью приготовления шариков, капсул и таблеток с многослойными асимметричными мембранами, возможно также применение стандартной методики покрытия во вращающемся лотковом аппарате.
Приведенные ниже примеры иллюстрируют предлагаемое изобретение. Однако их не следует рассматривать как ограничение изобретения.
Пример 1. Изготовление покрытия на таблетке из асимметричной мембраны - влажный процесс.
Покрывающий раствор готовили из 15 мас. ацетата целлюлозы 398-10 (фирмы Истман Кемикл продуктс) и 14 мас. формамида растворением в ацетоне, и раствор хранили в запаянной емкости при комнатной температуре до момента использования.
Стандартным способом прессования готовили таблетки с тримазозином при содержании последнего 50 мас. Авицела PH101 (фирмы FMC) 58 мас. и стеарата магния 2 мас. (суммарный вес 280 мг) и погружали их в приготовленный раствор, а затем медленно (примерно в течение трех секунд до полного извлечения) извлекали из раствора. Таблетки затем сушили на воздухе при комнатной температуре в течение пяти секунд и погружали в водяную гасящую ванну на три минуты. Сразу же после извлечения таблеток из ванны их погружали на три минуты в ванну с изопропанолом, а затем еще на три минуты в ванну с гексаном. Затем таблетки сушили на воздухе по крайней мере в течение 12 ч при комнатной температуре.
Полученные таким путем покрытия по внешнему виду являются асимметричными, что подтверждается фиг.1. Покрытие включает пористый слой, примыкающий к таблетке и по толщине равный практически полной толщине покрытия, снаружи образуется плотная оболочка, неперфорированная до использования. Полная толщина покрытия составляла приблизительно 200 мкм, толщина полной внешней оболочки была меньше 1 мкм.
Пример 2. Изготовление покрытия на таблетки в виде асимметричной мембраны влажный способ.
Готовили раствор для покрытия из 15 мас. ацетата целлюлозы 398-10 (фирмы Истман Кемикл продуктс) и 14 мас. формамида в ацетоне. Полученный раствор хранили в герметичной емкости при комнатной температуре вплоть до момента использования.
Тримазозиновые таблетки покрывали погружением и гасили в водяной ванне аналогично тому, как описано в примере 1. Затем таблетки сушили на воздухе при комнатной температуре в течение по крайней мере 12 ч.
Полученное покрытие по внешнему виду было асимметричным, что подтверждается фиг.2. Покрытие включало пористый слой, примыкающий к таблетке и занимающий практически всю толщину покрытия, и наружную плотную оболочку, перед употреблением не перфорированную. Полная толщина покрытия составляла примерно 200 мкм, толщина плотной наружной оболочки меньше 1 мкм.
Пример 3. Изготовление покрытия таблеток из асимметричных мембран сухой способ.
Раствор для покрытия готовили из 15 мас. ацетата целлюлозы 398-10 (фирмы Истман Кемикл продуктс), 1,9 мас. глицерина, 2,7 мас. воды, 11,7 мас. бутанола и 21,7% этанола в ацетоне. Раствор хранили в герметично укупоренной емкости при комнатной температуре до момента применения.
Следуя методике примера 1, таблетки с тримазозином покрывали мембраной. Покрытия затем сушили при комнатной температуре на воздухе. Поперечное сечение такого покрытия приведено на фиг.3. Аналогично примерам 1 и 2 мембранное покрытие в основном состояло из пористой подложки с тонкой внешней плотной оболочкой. Полная толщина мембраны примерно 125 мкм, толщина внешнего слоя -- примерно 1 мкм. Наружный слой до употребления неперфорированный.
Пример 4. Осмотическое выделение из таблеток с покрытием из асимметричной мембраны и плотной мембраны
На отдельные таблетки с тримазозином массой 265 мг, содержащие 64 мас. тримазозина, 21 мас. микрокристаллической целлюлозы, 13 мас. крахмала и 5 мас. смазочного вещества, наносили покрытие в виде асимметричной мембраны из ацетата целлюлозы аналогично методике примера 1 и покрытие из плотной ацетатцеллюлозной мембраны.
Раствор для покрытия в виде асимметричной мембраны готовили из 15 мас. ацетата целлюлозы 398-10 (фирмы Истман Кемикл продуктс) 27 мас. формамида в ацетоне при комнатной температуре. После покрытия погружением таблетки сушили на воздухе в течение 30 с, а затем погружали в водную гасящую ванну на три минуты. Как и в примере 1, таблетки затем погружали в ванну с изопропанолом на три минуты, затем в ванну с гексаном также на три минуты, после чего сушили при комнатной температуре до полного высыхания. Средняя масса таких покрытий 13,3±2,5 мг. Исходя из приведенных ранее измерений, полная толщина покрытия этих таблеток должна составлять примерно 250 мкм. В покрытии из асимметричной мембраны механически просверливали отверстие диаметром 340 мкм, служившее окном для истечения лекарства.
Раствор для покрытия в виде плотной мембраны готовили из 15 мас. ацетата целлюлозы 398-10 в ацетоне при комнатной температуре. Таблетки покрывали погружением, сушили на воздухе, повторно погружали в раствор для наращивания толщины покрытия. Средняя масса таких покрытий составляла 25,0±2,2 мг, т.е. почти удвоенную величину по сравнению с покрытиями из асимметричных мембран. Толщина плотных покрытий, составлявшая примерно 10 мкм (менее половины толщины покрытия в виде асимметричной мембраны) определена расчетом из средней массы покрытия, измеренной площади поверхности и известной плотности ацетата целлюлозы 398-10. Плотномембранные покрытия содержат примерно вдвое больше ацетата целлюлозы и много тоньше, чем покрытия из асимметричных мембран. Поскольку плотные мембраны относительно тонкие, для получения прочного покрытия необходимо больше покрывающего вещества. В плотном покрытии механически сверлят отверстия диаметром 340 мкм, которое обеспечивает проход для лекарства.
Эксперименты по определенной скорости выделения проводили путем помещения таблеток с асимметричными мембранными и плотномембранными покрытиями в воду при 37oC. На фиг.4 показаны графики выделения для обеих типов таблеток с покрытиями. Таблетки обеих типов характеризуются постоянными скоростями выделения как ожидается из осмотических подающих систем. Постоянная скорость выделения из таблеток с покрытием из асимметричных мембран примерно в 65 раз выше, чем из таких же таблеток, которые имеют покрытие из плотных мембран. Это свидетельствует о более высокой проницаемости воды через асимметричную мембрану и, следовательно, и более высоких скоростях выделения по сравнению с плотными покрытиями из того же материала. Возможность выделения с более высокими скоростями в случае покрытия из асимметричной мембраны представляет собой определенное преимущество в том случае, когда необходимы повышенные скорости выделения лекарства.
Пример 5. Осмотические таблетки с покрытием из асимметричной мембраны с отверстием или без него, просверленным в покрытии.
Таблетки с тримазозином, содержащие 40 мас. тримазозина, 58 мас. Авицела РН102 (FMC кор.) и 2 мас. стеарата магния, массой 350 мг покрывали оболочкой из асимметричной ацетатцеллюлозной мембраны аналогично тому, как описано в примере 1. На части из этих таблеток в оболочке сверлили отверстие диаметром 340 мкм. Наружная оболочка покрытия была сплошной за исключением просверленного отверстия.
Эти таблетки испытывали на скорость выделения в воде при 37oC. Скорости выделения не зависят от наличия в покрытии просверленного отверстия. Средняя скорость выделения из таблеток с отверстием составляет 4,4±0,1 мг/ч против 4,7±0,4 мг/ч для таблеток без отверстия в симметричной мембране. Для всех таблеток задержка выделения лекарства меньше одного часа. Для таблеток с просверленными отверстиями задержка выделения составляет примерно половину от наблюдаемой у таблеток без просверленного в оболочке отверстия. Полученные данные свидетельствуют, что лекарства поступают через поры в асимметричной мембране и нет необходимости в отдельной стадии процесса получения таблеток по созданию каналов подачи лекарства, как это требуется в случае стандартных осмотических таблеток с плотными покрытиями.
Пример 6. Осмотическое выделение из таблеток, имеющих оболочку в виде асимметричной мембраны
Следуя процедуре примера 1, таблетки, содержащие 40% тримазозина, 58 мас. Авицела РН102 и 2 мас. стеарата магния, массой по 350 мг покрывали асимметричной ацетатцеллюлозной мембраной.
Определяли скорости выделения из таблеток, погружая их в раствор сульфата магния (2,4 мас. ) и в воду. Осмотическое давление раствора сульфата магния равно примерно 6 атм, в то время как осмотическое давление насыщенного раствора тримазозина и других наполнителей в таблетке равно примерно 3 атм. Таким образом, осмос не является движущей силой для тримазозина в раствор сульфата магния. Растворимость тримазозина в растворе сульфата магния аналогична растворимости тримазозина в воде. Поэтому любые различия в скоростях выделения из таблетки в растворе сульфата магния и в воде не могут быть отнесены за счет разницы в градиентах концентрации на мембране. Таблетки сначала помещали в перемешиваемый раствор 2,40 мас. сульфата магния при 37oC. Спустя примерно 3,5 ч таблетки переносили из раствора сульфата магния в воду (у которой осмотическое давление равно 0 атм), где выдерживали таблетки в течение примерно трех часов, а затем вновь помещали в свежий раствор стеарата магния той же концентрации, что и первый. Скорости выделения тримазозина в двух растворах отличались примерно на порядок, как это следует из фиг. 1. Как и следует ожидать, скорость выделения в раствор стеарата магния очень невелика, так как выделение тримазозина в этом случае протекает за счет диффузии, скорость выделения в воду существенно выше благодаря осмотическому вытеснению тримазозина из таблетки. Как только движущая сила за счет осмоса устраняется (что происходит при возвращении таблеток в раствор стеарата магния), скорость движения падает, убедительно доказывая роль осмоса в транспорте лекарства из таблеток с покрытием. Если бы скорости выделения определялись диффузией, то они были одинаковыми в воде и в растворе сульфата магния.
Пример 7. Выделение под действием осмоса из таблеток с покрытием из асимметричной мембраны.
На таблетки доксазозина, содержащие помимо 0,5 мас. активного препарата 10 мас. адипиновой кислоты, 10 мас. ПЭГ 3350 и 79,5 мас. лактозы (полная масса 500 мг), наносили покрытия из асимметричных мембран и помещали их в перемешиваемый в "неперемешиваемый" желудочный сок -- буфер, и в "неперемешиваемый" кишечный буфер (оба "неперемешиваемых" раствора перемешивали в течение 20 с каждый час перед отбором проб).
Асимметричные покрытия наносили аналогично тому, как описано в примере 2. Раствор для покрытия включал 15 мас. ацетата целлюлозы 398-10 (фирмы Истман Кемикл продактс) и 33 мас. этанола в ацетоне при комнатной температуре. Таблетки покрывали погружением, в течение пяти секунд сушили на воздухе, затем погружали в водную ванну на четыре минуты и затем сушили досуха при комнатной температуре. Все растворы и весь процесс нанесения покрытия осуществляли при комнатной температуре.
Экспериментальное измерение скорости выделения проводили в желудочном и кишечном буферах при 37oC. Один эксперимент проводили с перемешиваемым (со скоростью примерно 150 об/мин) желудочным соком, а два других в практически неперемешиваемых желудочном и кишечном буферах. Неперемешиваемые растворы не перемешивали в течение эксперимента по определению скорости выделения за исключением 20 с каждый час перед отбором проб. Желудочный буфер содержит хлористый натрий, соляную кислоту и едкий натр и имеет pH 1,5 и осмотическое давление 7 атм. Кишечный буфер включает фосфат калия одноосновной и едкий натр и имеет pH 7,5 и осмотическое давление 7,0 атм. Растворимость доксазозина в желудочном буфере примерно 250 млн. долей, в кишечном буфере меньше 10 млн. долей. Скорость выделения из таблеток в перемешиваемом (примерно при 150 об/мин) желудочном буфере 0,17 ±0,01 мг/ч, в том же неперемешиваемом буфере 0,17 ±0,01 мг/ч. Практически отсутствует задержка выделения лекарства из любой таблетки и для всех регистрируются постоянные скорости выделения в течение всего эксперимента (в течение восьми часов). Теоретически предполагается, что выделение из осмотических изделий не зависит от растворимости лекарства в рецепторном растворе и скорости перемешивания, пока не возникают пограничные слои вне осмотического изделия. Одинаковые скорости выделения из доксазозиновых таблеток в разных рецепторных растворах указывают на осмотическую природу выделения при использовании асимметричных мембранных покрытий.
Пример 8. Иллюстрация изменения проницаемости асимметричных мембран на таблетках с покрытием.
На тримазозиновые таблетки, содержащие 40 мас. тримазозина, 58 мас. Авицела РН102 (фирмы ГМС) и 2 мас. стеарата магния массой 350 мг, наносили покрытие погружением и гасили в водной ванне, затем помещали в обменные ванны в соответствии с процедурой примера 1. Растворы для покрытия включали 15 мас. ацетата целлюлозы 398-10 (фирмы Истман Кемикл продактс) и 7-35 мас. формамида в ацетоне. Асимметричные мембранные оболочки, полученные из этих растворов, имели толщину 150 250 мкм, причем толщина покрытия пропорциональна содержанию в растворе формамида.
Проведены эксперименты для определения скоростей выделения при разных значениях относительной проницаемости покрытий, для приготовления которых используются растворы с разным содержанием формамида. Покрытые таблетки помещали в воду при 37oC. На фиг.6 приведены стационарные скорости выделения при разных концентрациях формамида в растворе для нанесения покрытия. Скорость выделения возрастает при повышении концентрации формамида вплоть до примерно 20 мас. При более высоких концентрациях формамида скорость выделения уменьшается и менее воспроизводима. Точка на графике при концентрации формамида 27% отвечает в действительности таблеткам с тримазозином массой 280 мг и по площади поверхности соответствует таблеткам массой 350 мг. Повышение скорости выделения указывает, что проницаемость мембранного покрытия относительно воды увеличивается при повышении концентрации формамида и соответственно достигаются более высокие скорости выделения. Очевидно, что мембранные покрытия при содержании формамида более 20 мас. менее проницаемы. Это явление упоминается в специальной литературе, относящейся к мембранам с обратным осмосом. Возможность изменения путем изменения состава покрытия обеспечивает дополнительную степень свободы при проектировании осмотических подающих систем.
Пример 9. Усиление скорости выделения под действием осмоса таблеток с асимметричным мембранным покрытием
В эксперименте использовали два типа тримазозиновых таблеток. Один тип таблеток аналогичен описанному в примере 1 за исключением того, что масса таблеток была не 280 мг, а 350 мг. Другой тип тримазозиновых таблеток имел следующий состав: 40 мас. тримазозина, 40 мас. лактата кальция, 1 мас. Авицела РН102 (фирмы FMC) и 2% стеарата магния (полная масса 350 мг). Оба типа таблеток покрывали оболочками путем погружения аналогично процедуре по примеру 1. Осмотическое давление насыщенного раствора тримазозина при 37oC равно примерно 3 атм, осмотическое давление насыщенного раствора тримазозина и лактозы при этой же температуре равно примерно 15 атм. Растворимость тримазозина в насыщенном растворе лактата кальция примерно на 40% ниже, чем в воде.
Таблетки погружали в воду при 37oC и определяли скорость выделения. Скорости выделения из таблеток с тримазозином и из таблеток с тримазозином и лактатом кальция соответственно 4,2 ±0,05 мг/ч и 7,6 ±0,42 мг/ч. Как и ожидалось, скорость выделения из таблеток с тримазозином и лактатом кальция выше, чем таблеток, в которых единственным растворимым компонентом является тримазозин. Скорости выделения из осмотических подающих систем теоретически пропорциональны разнице осмотических давлений раствора внутри таблетки и рецепторного раствора. Скорость выделений из таблеток с тримазозином и лактатом кальция равна теоретическому значению скорости выделения, определенному из скорости выделения таблетками, содержащими лишь тримазозин, по разнице осмотических давлений между двумя веществами таблетки по растворимости тримазозина в воде и в насыщенном растворе лактата кальция и теоретических пограничных слоев, появляющихся в асимметричных мембранных покрытиях.
Пример 10. Регулирование скорости осмотического выделения из таблеток с асимметричным мембранным покрытием.
С целью демонстрации возможности изменения скорости осмотического выделения при применении наполнителей с разными осмотическими давлениями проведены эксперименты с доксазозиновыми таблетками, содержащими разные растворимые наполнители, которые помещали в желудочный буфер (осмотическое давление равно 7 атм). Использовали четыре разных типа таблеток с растворимыми наполнителями, имеющими различные осмотические давления в растворе.
1) Таблетки с доксазозином и аскорбиновой кислотой содержали 1% доксазозина, 85 мас. аскорбиновой кислоты, 13 мас. Авицела РН102 (FMC фирмы) и 1 мас. стеарата магния. Осмотическое давление насыщенного раствора наполнителей таблеток равно 54 атм (47 атм движущая осмотическая сила в желудочном буфере). Растворимость доксазозина в насыщенном растворе наполнителей таблеток примерно равна 26 мг/мл.
2) Таблетки с доксазозином, винной кислотой и лактозой содержали перечисленные компоненты соответственно в количестве 1 мас. 49,5 мас. и 49,5 мас. Осмотическое давление насыщенного раствора этих наполнителей таблеток равно примерно 47 атм (40 атм движущая и осмотическая сила в желудочном буфере), растворимость доксазозина в насыщенном растворе наполнителей таблеток равна примерно 27 мг/мл.
3) Готовили таблетки с 1 мас. доксазозина, 97 мас. винной кислоты и 2 мас. ПЭГ 1000. Осмотическое давление насыщенного раствора указанных наполнителей таблеток равно примерно 29 атм (22 атм движущая осмотическая сила в желудочном буфере) и растворимость доксазозина в насыщенном растворе наполнителей таблеток равна примерно 27 мкг/мл.
4) Готовили таблетки с 1 мас. доксазозина, 10 мас. адипиновой кислоты, 79 мас. лактозы и 10 мас. ПЭГ 1000. Осмотическое давление насыщенного раствора этих наполнителей таблеток равно примерно 25 атм (18 атм движущая осмотическая сила в желудочном буфере) и растворимость доксазозина в насыщенном растворе наполнителей таблеток равна примерно 20 мг/мл. Полная масса всех таблеток равна 500 мг и они содержали 5 мг доксазозина. Все таблетки покрывали оболочкой из асимметричной мембраны в соответствии с процедурой примера 2.
Скорости выделения из таблеток в желудочный буфер изменялись примерно от 0,2 до 0,6 мг/ч, как показано на фиг.7. Скорости выделения возрастают с повышением движущей осмотической силы, являющейся характеристикой осмотической подающей системы. Скорость выделения из таблеток с доксазозином, адипиновой кислотой и лактозой ниже теоретически предсказанной, т.к. растворимость доксазозина ниже, чем в других таблетках. Таблетки с более высокими движущими осмотическими силами будут иметь большие пограничные слои внутри асимметричной мембраны, и скорости выделения не будут прямо пропорциональны движущей осмотической силе. Данные свидетельствуют, что можно регулироваться скорости выделения доксазозина путем подбора определенных растворимых наполнителей для таблеток.
Пример 11. Формирование макропор в асимметричной мембране.
Тримазозиновые таблетки, содержащие 40 мас. тримазозина, 59 мас. Авицела РН102 (фирмы FMC) и 1 мас. стеарата магния и имеющие массу 500 мг, покрывали оболочкой погружением в соответствии с методикой примера 2. Вместо формамида в качестве порообразующего компонента применяли 1, 5, 10 и 20 мас. глицерина. Все растворы для покрытия содержали 15 мас. ацетата целлюлозы 398-10 (фирмы Истман Кемикл Продактс) в ацетоне.
Получаемые из таких растворов покрытия имели асимметричную структуру и аналогичны описанным в примере 2 с той разницей, что вместо сплошной наружной поверхности на ней образовались макропоры. Больше и слегка большие макропоры образуются при увеличении концентрации глицерина в растворе для покрытия (фиг.9, 12). Покрытия из растворов, содержащих 1 мас. глицерина, не образовывали макропор по внешней поверхности, но они образуются при повышении концентрации глицерина до 5 мас. и более. Предположительно эти макропоры, образующиеся в процессе нанесения покрытия, служат каналами для подвода лекарства.
Определяли скорость выделения тримазозина таблетками с покрытием раствором, содержащим 1, 10 и 20 мас. глицерина, в воду и в раствор 2,4 мас. сульфата магния. Аналогично примеру 6, исходя из более высокой скорости выделения в воду по сравнению с выделением в раствор сульфата магния, установлено, что выделение осуществляется по осмотическому, механизму. В табл.1 приведены скорости выделения для двух рецепторных растворов. Очевидно, что покрытия, содержащие 1 и 10 мас. глицерина, выделяют тримазозин за счет осмоса (более высокие скорости выделения в воде по сравнению с раствором сульфата магния). Скорости выделения таблетками с покрытиями из растворов, содержащими 20 мас. глицерина, для двух рецепторных растворов были одинаковыми, что указывает на диффузионную природу процесса выделения. Таким образом, регулируя содержание глицерина в растворе, используемом для нанесения покрытия, можно усилить выделение таблетками лекарства путем осмоса и/или диффузией.
Пример 12. Формирование макропор в асимметричной мембране.
Соответствующие примеру 11 таблетки с тримазозином покрывали суспензией, включающей 15 мас. ацетона целлюлозы 398-10 (Истман Кемикл Продактс), 5 мас. ацетона натрия и 80 мас. ацетона (ацетат натрия нерастворим в растворе для покрытия, в результате чего раствор для покрытия представлял собой суспензию). Следуя методике примера 2, таблетки погружали в перемешиваемую суспензию для нанесения покрытия. Образующееся мембранное покрытие на таблетках было асимметричным и имело большое число макропор на внешней оболочке. Эти макропоры имели диаметр в пределах от 1 до 5 мкм, что иллюстрируется фиг.12. Макропоры образуются в ходе нанесения покрытия и могут служить каналами для выведения лекарства под действием осмотических сил.
Пример 13. Полимеры для асимметрических мембран.
Тримазозиновые таблетки, содержащие 40 мас. тримазозина, 58 мас. Этоцела М50 (фирмы Доу Кемикл) и 2 мас. стеарата магния и имеющие массу 500 мг, покрывали асимметричными мембранами с ацетатом целлюлозы 398-10 (Истман Кемикл Продактс), с Этоцелом М50 (фирмы Доу Кемикл) и с бутиратом ацетоцеллюлозы 171-15 (фирмы FMC). Нанесение покрытия осуществляли аналогично тому, как описано в примере 2. Три раствора для нанесения мембран имели следующие составы:
1) 15 мас. ацетата целлюлозы 398-10 и 33 мас. этанола в ацетоне;
2) 12 мас. этоцела М50, 16 мас. формамида и 24 мас. метанола в метилацетате;
3) 20 мас. бутирата ацетоцеллюлозы 171-15, 9 мас. уксусной кислоты и 20 мас. формамида в ацетоне.
В течение периода испытания (7,5 ч) скорости выделения тримазозина из таблеток всех трех типов были постоянными, что указывает на нулевой порядок, является характерным для систем с механизмом выделения под действием осмоса. Скорости выделения таблетками с асимметричными мембранами из ацетона целлюлозы, Этоцела М50 и бутирата ацетоцеллюлозы соответственно равны 3,6±0,2 мг/мл, 0,47±0,11 мг/мл и 0,22±0,11 мг/мл. Таким образом, покрытия в виде асимметричных мембран, характеризуемые разной водной проницаемостью, обладают разными скоростями выделения лекарства.
Пример 14. Скорости выделения асимметричной мембраной покрытыми таблетками, приготовленными сухим и влажным способами.
Проведено сравнение скоростей выделения тримазозина в воду при 37oC из таблеток с покрытием по примеру 3 и по примеру 5. Покрытия по примеру 3 из асимметричной ацетатцеллюлозной мембраны получали сухим способом, т. е. без применения водогасящей ванны. Для сравнения, таблеточные покрытия по примеру 5 получали погружением таблетки с нанесенным покрытием в водную ванну. Скорости выделения тримазозина из таблеток, приготовленных сухим способом, равны 1,3 -0,0 мг/ч против 4,7 ±0,4 мг/ч для таблеток, приготовленных мокрым способом. Таблетки, полученные влажным способом, были больше (350 мг), чем таблетки, полученные сухим способом (280 мг). Приведя скорости выделения к одинаковой поверхности, получается, что таблетки, приготовленные сухим способом, имели скорость выделения 3,9 ±0,4 мг/ч Таким образом, скорость выделения таблетками с покрытием сухим способом составляет 1/3 скорости выделения таблетками, полученными влажным способом. Очевидно, что таблетки, получаемые сухим способом, обладают меньшей проницаемостью, чем таковые, но получаемые влажным способом.
Пример 15. Капсулы с асимметричными мембранами.
Готовили капсулы со стенками из асимметричных мембран. Для приготовления капсул использовали раствор 15 мас. ацетата целлюлозы 398-10 (фирмы Истман Кемикл Продактс) и 33 мас. этанола в ацетоне. Раствор выдерживали при комнатной температуре.
Готовили шаблоны из стеклянных трубок (наружным диаметром 9 и 10 мм), оплавленных с одного конца и имеющих маленькое отверстие (примерно 1 мм в диаметре) на конце. Лактозную пасту, состоящую из 2 ч. лактозы и 1 ч. воды, наносили на стеклянный стержень и сушили до полного высыхания.
Шаблоны погружали в раствор для покрытия и медленно извлекали (в течение пяти секунд). Покрытые шаблоны поворачивали и сушили на воздухе при комнатной температуре в течение пяти секунд, и затем вновь погружали в водную гасящую ванну также при комнатной температуре. Покрытые шаблоны извлекали из водной гасящей ванны в течение 20 мин и с них снимали капсулы, которые сушили в течение по крайней мере 12 ч на воздухе при комнатной температуре. Сухие капсулы обрезали до требуемого размера.
Приготовленные капсулы описанным выше способом имели стенки асимметричной структуры с полной толщиной стенки примерно 150 мкм. Внутренняя поверхность капсул и практически вся стенка пористые. Плотный наружный слой имел толщину примерно 1 мкм ( см. фиг.13), был сплошным и неперфорированным.
Пример 16. Выделение капсулами с асимметричными мембранами под действием диффузии и осмотических процессов.
Следуя методике примера 15, готовили капсулы с асимметричными мембранами. Используемый для приготовления капсул раствор полимера содержал 17 мас. ацетата целлюлозы 398-10 (Истман Кемикл Продактс) и 30 мас. этанола в ацетоне. Капсулы выдерживали в 20 мас. растворе глицерина в течение по крайней мере 12 ч после удаления их с шаблона. Затем капсулы сушили на воздухе не менее 12 ч. Выдержкой капсул в растворе глицерина достигалось пластифицирование капсулы. При однократном пластифицировании капсулы сохраняли гибкими и эластичными в течение по крайней мере шести недель.
Капсулы загружали 250 мг порошкованной лекарственной смеси, состоящей из 1 мас. доксазозина, 10 мас. адипиновой кислоты и 89 мас. лактозы. Порошок загружали внутрь капсулы, и затем тонкую полоску клеящего раствора наносили на капсулу таким образом, чтобы, когда на капсулу надевали верхнюю часть, последняя бы покрывалась клеящей полоской. Другую полоску адгезионного раствора затем наносили в месте стыка верхней и нижней половин капсулы. Клеящий раствор включал 10 мас. ацетата целлюлозы в этилацетате. Клей сушили в течение по крайней мере двух часов перед тем как подвергать капсулы испытаниям.
Капсулы помещали в растворы с различными осмотическими давлениями. В качестве рецепторных растворов использовали растворы декстрозы разных концентраций и желудочный буфер (соответствующий примеру 7). С помощью винной кислоты pH декстрозных растворов доводили до 4. Растворимость доксазозина во всех декстрозных растворах равна 10 мг/мл, растворимость доксазозина в желудочном буфере составляла 250 млн. долей. Скорости выделения из систем подачи за счет осмоса не зависят от растворимости в рецепторном растворе.
Скорости выделения доксазозина из приготовленных капсул выше в растворах, обладающих низким осмотическим давлением, что иллюстрируется фиг.14. Разность осмотических давлений между растворами внутри капсулы и вне ее в рецепторном растворе является движущей осмотической силой. Следовательно, скорости осмотического выделения обратно пропорциональны осмотическому давлению рецепторного раствора. Осмотическое давление внутри капсулы примерно 25 атм, так что истечение доксазозина в раствор с давлением 34 атм происходит за счет диффузии, а не благодаря осмосу. Полученные данные указывают, что выделение лекарства из асимметричных капсул может осуществляться осмотически, но в полный транспорт доксазозина значителен вклад также и диффузионного истечения.
Пример 17. Регулирование задержки истечения из капсул с асимметричными мембранами.
Следуя примеру 15, готовили капсулы с асимметричными мембранами. Единственным отличием было то, что вместо стеклянных стержней, покрытых лактозой, в качестве шаблона использовали твердые желатиновые капсулы.
Полученные капсулы загружали тремя разными составами:
1) 300 мг смеси порошка из 40 мас. тримазозина и 60 мас. лактата кальция;
2) 600 мг пасты из 30 мас. тримазозина и 70 мас. ПЭГ 900 (жидкого при температуре 37oC и твердого при комнатной температуре);
3) 260 мг порошковой смеси из 70 мас. тримазозина и 30 мас. винной кислоты.
Значительно большая загрузка в случае использования пасты из тримазозина в ПЭГ 900 объясняется тем, что плотность загрузки в этом случае выше, чем в случае использования порошковых составов. Капсулы закрывали эпоксидным клеем аналогично тому, как это описано в примере 16.
Приготовленные капсулы помещали в воду при 37oC и следили за скоростью выделения тримазозина. Задержки выделения тримазозина из капсул равны 7,5; 3 и 0 ч при загрузке капсул порошком тримазозина с лактатом кальция, тримазозина с винной кислотой и пастой тримазозина в ПЭГ 900 соответственно. Насыщенный раствор тримазозина и лактата кальция имел более низкое осмотическое давление, чем насыщенный раствор тримазозина и винной кислоты, в силу чего можно ожидать большей временной задержки выделения из капсул тримазозина. Скорость поступления в капсулу воды теоретически пропорциональна осмотическому давлению внутри капсулы. Еще более короткая задержка выделения из капсул с пастой из тримазозина в ПЭГ 900, возможно, является результатом сочетания уменьшения объема между частицами порошка, лучшим начальным контактом с внутренней поверхностью капсулы и пластификацией ПЭГ 900, который может ускорять смачиваемость мембраны и увеличивать проницаемость воды. Возможность регулирования временной задержки выделения лекарства является значительным преимуществом проектируемых систем подачи лекарств, которые вводятся в кишечник или в иных случаях применения.
Пример 18. Макропоры в капсулах с асимметричными мембранами.
Готовили капсулы с асимметричными мембранами с макропорами на внешней поверхности. Назначение макропор состоит в том, чтобы служить в качестве каналов для пропуска лекарственного раствора из капсулы. Капсулы готовили способом, аналогичным описанному в примере 15. Глицерин добавляли к полимерном раствору и удаляли этанол. Полимерный раствор содержал 1 мас. ацетата целлюлозы 398-10 (фирмы Истман Кемикл Продактс) и 1-20 мас. глицерина в ацетоне. Количество макропор увеличивается и их размеры также несколько увеличиваются. При увеличении концентрации глицерина в полимерном растворе по внешнему виду макропоры аналогичны макропорам в оболочке таблетки, описанной в примере 11. На фиг.15 приведены поперечное сечение и вид поверхности стенки капсулы, изготовленной из раствора с 17 мас. ацетата целлюлозы и 3 мас. глицерина в ацетоне. На СЭМ-фотографии видны макропоры на поверхности и соединение проходов в стенке капсулы.
Капсулы с макропорами (состав которых описан выше) загружали голубым декстраном и лактозой и затем помещали их в воду. Выход декстрана голубого начинался в течение первого часа и продолжался в течение нескольких часов с постоянной скоростью. Хотя нельзя увидеть истечение декстрана из каждой макропоры, вокруг внешней поверхности капсулы возникал голубой фон и формировался постоянный голубой поток вниз емкости. В том случае, когда капсулы не имели макропор на поверхности, декстран голубой истекал из отдельных подающих каналов, образующихся в асимметричной стенке капсулы, иногда с такой силой, что струя декстрана голубого эжектировалась в воде горизонтально более чем на 1 см от стенки до того, как начнет опускаться на дно емкости. Таким образом, макропоры могут образовываться на внешней поверхности асимметричной мембранной капсулы и служить в качестве подающих каналов для выделения лекарств под действием осмоса.
Пример 19. Полимеры для асимметричных мембран.
Готовили капсулы из асимметричных мембран из ацетата целлюлозы 398-10 (фирмы Истман Кемикл Продактс), из этоцела М50 (фирмы Доу Кемикл) и из бутирата ацетоцеллюлозы 171-15 (фирмы FMC). Капсулы из ацетата целлюлозы аналогичны описанным в примере 15; капсулы из этоцела и бутирата ацетоцеллюлозы аналогичны тем, которые описаны в том же примере. Полимерный этоцельный раствор состоял из 12 мас. этоцела М50, 16 мас. формамида, 24 мас. метанола в метилацетате, полимерный раствор бутирата ацетоцеллюлозы состоял из 20 мас. бутирата ацетоцеллюлозы, 9 мас. уксусной кислоты и 20 мас. формамида в ацетоне. Средние толщины стенок капсул из этоцела и из бутирата ацетоцеллюлозы равны соответственно примерно 300 и 450 мкм. Толщина внешней плотной оболочки у обеих капсул примерно равна 1 мкм. Все капсулы заполняли пастой из 30 мас. тримазозина в ПЭГ 900 при температуре 37oC. (ПЭГ 900 при комнатной температуре твердый). Капсулы закупоривали эпоксидным клеем аналогично процедуре по примеру 16.
Скорости выделения тримазозина в воду при 37oC равны 7,7 ±0,2, 2,2 ±0,4 и 0,65 ±0,4 мг/ч из капсул, соответственно изготовленных из ацетатной целлюлозы, из этоцела, из бутирата ацетоцеллюлозы. Эти данные иллюстрируют различные значения проницаемости воды в изученных полимерах и каким образом эти свойства могут использоваться при изготовлении осмотических капсул с различной кинетикой выделения.
Пример 20. Шарики с покрытием из асимметричных мембран.
На шарики (20-25 меш или примерно 1 мм диаметром) наносили покрытия из асимметричных мембран, используя для этого метод струевого покрытия. Шарики смешивали с полимерным раствором, затем распыляли через сопло с воздушным распылением (модель 100150), выпускаемое фирмой Спреинг Систем, Витн, шт. Иллинойс.
Раствор полимерного покрытия содержал 15 мас. ацетата целлюлозы 398-10 (фирмы Истман Кемикл Продактс) и 38% нерастворяющей смеси в ацетоне. Смесь состояла из 57 мас. этанола, 31% бутанола, 7 мас. воды и 5 мас. глицерина.
Шарики и полимерные растворы смешивали непосредственно перед распыляющим соплом и смесь шариков и полимерного раствора распыляли в комнату при 40oC. Поскольку шарики распыляли в комнату, раствор испарился из шариков и на них образовывались асимметричные мембранные покрытия. Таким образом, асимметричные мембраны получали на шариках сухим способом, т. е. не требовалась гасящая ванна для формирования асимметричных мембранных покрытий. Избыток полимера осаждался в виде хлопьев, и на ситах шарики отделяли от хлопьев. Обычно на шарики наносили 7 мас. покрытия. По внешнему виду асимметричные покрытия на шариках (фиг.16) аналогичны покрытиям на таблетках с асимметричными мембранными покрытиями, описанными в примере 3, которые получены сухим способом. Асимметричные мембранные покрытия на шариках тоньше, чем покрытия на таблетках, которые получены сухим способом. Полная толщина покрытий на шариках составляет примерно 10-20 мкм против 200 мкм на таблетках. Покрытия как на шариках, так и на таблетках были пористыми по всей толщине и имели плотные наружные оболочки толщиной примерно 1 мкм.
Пример 21. Многослойные покрытия из асимметричных мембран на шариках.
Готовили доксазозиновые шарики (20-25 меш), содержащие 5 мас. доксазозина, 15 мас. Авицела РН101 (фирмы FMC), 9 мас. адипиновой кислоты и 71 мас. лактозы. Помимо этого на шарики также предварительно наносили 2% покрытия из 9 ч. сахара и 1 ч. оксипропилметилцеллюлозы. Шарики покрывали аналогично тому, как описано в примере 20, раствором полимера, нагретым до 34oC. Покрытие проводили трижды, и после каждой операции покрытия отделяли некоторое количество шариков, в результате чего получали шарики с одинарным, двойным и тройным покрытиями. Полная толщина покрытий менялась в пределах от 5 до 15 мкм для шариков с одинарным покрытием, от 10 до 25 мкм для шариков с двойными покрытиями и от 20 до 30 мкм для шариков с тройными покрытиями, что было определено по СЭМ-фотографиям. Внешнюю поверхность покрытий растворяли последующими покрытиями, получая однородный пористый слой по всей толщине покрытия за исключением наружной поверхности, которая имела толщину примерно 1 мкм (см. фиг.17). Внешняя оболочка одинакова при одинарном, двойном и тройном покрытии.
Определяли скорости выделения из шариков (65 мг) в растворе лактозы с осмотическим давлением 7 атм. pH раствора лактозы понижали до 4 добавлением винной кислоты, чтобы растворимость доксазозина была равна его растворимости в воде (10 мг/мл). Как следует из фиг.18, скорости выделения уменьшаются при увеличении числа покрытий на шариках. Это возможно связано с увеличением общей толщины асимметричного покрытия, когда наносятся дополнительные покрытия.
Пример 22. Шарики с покрытиями из асимметричных мембран с осмотическим выделением.
Определяли выделение доксазозиновых шариков с тройным покрытием, нанесенным в соответствии с процедурой по примеру 21, в рецепторные растворы с различными осмотическими давлениями. Шарики выделяли в воду (осмотическое давление равно 0 атм), в раствор лактозы с осмотическим давлением 7 атм, и в раствор декстрозы с осмотическим давлением 20 атм. Для доведения pH растворов лактозы и декстрозы до 4 добавляли винную кислоту, чтобы растворимость доксазозина, равная 10 мг/мл, была одинаковой в воде и в этих растворах сахаров. Таким образом, любые различия в скоростях выделения из шариков в различные рецепторные растворы не связаны с различными градиентами концентраций вдоль мембранных покрытий, и вклад диффузии с выделением лекарства из шариков во всех случаях одинаков. На фиг.19 приведены скорости выделения доксазозина в трех указанных рецепторных растворах. Примерно по 0,6 мг доксазозина выделялось в каждом рецепторном растворе из шариков массой 65 мг при разных постоянных скоростях. Возможно растворимые наполнители почти полностью выделялись в момент, когда выделялось 0,6 мг доксазозина, уменьшая движущую осмотическую силу и скорость выделения доксазозина. Зависимость скоростей выделения от осмотического давления или,что более правильно, разность осмотических давлений раствора внутри шариков и рецепторных растворов является характеристикой осмотического выделения.
Пример 23. Формирование макропор в шариках с асимметричными мембранами.
На шарики (20-25 меш) наносили асимметричные мембранные покрытия, смешивая их с полимерным покрывающим раствором при комнатной температуре (полимерный раствор аналогичен примененному в примере 20). Шарики и раствор помещали в автоклав и поднимали давление в сосуде до 2,8 атм (40 фунтов/кв. дюйм). Шарики и полимерный раствор распыляли через безвоздушное сопло (рукав с отверстием диаметром 3 мм) в воздух при комнатной температуре. Резкое падение давления в момент выхода из сопла приводило к образованию пузырьков в покрывающем растворе, в результате чего формировались макропоры на внешней поверхности покрывающего осадка (фиг.20). Такой же покрывающий раствор (при тех же условиях), но без перепада давления давал сплошную наружную поверхность, аналогичную описанной в примере 3.
Пример 24. Получение шариков с покрытием из асимметричных мембран - влажный способ.
Тримазозиновые шарики (18-20 меш), содержащие 30 мас. тримазозина и 70 мас. Авицела РН101 (фирмы FMC), смешивали с полимерным покрывающим раствором и погружали в водяную гасящую ванну для получения асимметричных осмотических шариков. Полимерный покрывающий раствор готовили из 15 мас. ацетата целлюлозы 398-10 (фирмы Истман Кемикл Продактс) и 33 мас. этанола в ацетоне и использовали его при комнатной температуре. Смесь шариков и покрывающего раствора по каплям вводили в гасящую водяную ванну при комнатной температуре через свободный конец пипетки, в результате чего получали большие сферические асимметричные шарики, которые могли состоять из нескольких тримазозиновых шариков меньшего размера. Шарики выдерживали в водной ванне примерно в течение минуты, затем извлекали оттуда и сушили на воздухе в течение не менее чем 12 ч. Эти асимметричные шарики имели диаметра 2-3 мм и наружную поверхность в виде корки. Внутри частицы имели пористую ацетатцеллюлозную сетку. Любые шарики тримазозина диспергированы в пористой ацетатцеллюлозной сетке. Осмотическое выделение шариками тримазозина определяли путем погружения их в воду и в 4%-ный раствор сульфата магния. Результаты приведены на фиг. 21. Растворимость тримазозина одинакова в обоих растворах; таким образом, 75% -ное уменьшение скорости выделения в растворе сульфата магния обязано понижению движущей осмотической силы на мембранном покрытии, что свидетельствует об осмотическом характере выделения.
Пример 25. Формирование макропор в асимметричных мембранах.
Доксазозиновые таблетки, содержащие 1,7 мас. доксазозина, 10 мас. адипиновой кислоты, 10 мас. ПЭГ 3350 и 78,3 мас. лактозы (полная масса 150 мг), покрывали погружением в раствор, содержащий 15 мас. СА 398-10, 30 мас. этанола и 55 мас. ацетона. Покрытые таблетки сушили на воздухе в течение пяти секунд и затем погружали в водную гасящую ванну при 65oC на пять минут. После извлечения таблеток из гасящей ванны их сушили на воздухе по меньшей мере в течение 12 ч при температуре и влажности окружающей среды. Мембранные покрытия были несимметричными и имели макропоры на наружной поверхности покрытия. Можно видеть образование на поверхности мембранного покрытия пузырьков, когда происходило осаждение покрытия в ванне. Некоторые из пузырьков разрывали внешний слой мембранного покрытия, формируя макропоры, которые могли служить каналами для выделения лекарства.
Пример 26. Формирование макропор в асимметричных мембранах
Таблетки с доксазозином, описанные в примере 25, покрывали погружением в раствор, содержащий 15 мас. ацетата целлюлозы 398-10, 30 мас. этанола и 55 мас. ацетона. Покрытые таблетки сушили на воздухе в течение пяти секунд и затем погружали в этанольную гасящую ванну при температуре окружающей среды на пять минут. После удаления таблеток из ванны их сушили на воздухе по крайней мере в течение 12 ч при окружающих условиях. Мембранные покрытия несимметричны, на поверхности внешней оболочки находилось много макропор. Эти макропоры имели диаметр примерно 1 мкм. Макропоры формировались в процессе образования покрытия и могли служить каналами для выделения лекарства.
Пример 27. Получение капсул с асимметричными мембранами из этилцеллюлозы.
Готовили капсулы с несимметричными мембранными стенками, используя для образования оболочек растворы с 15 мас. этилцеллюлозы (Этоцел отд-45, Доу Кемикл, Мидланд, шт. Мичиган), 25 мас. уксусной кислоты и 5 мас. глицерина в ацетате.
Капсулы готовили, применяя шаблоны двух размеров крышки для капсул имели один размер, тело капсулы имело другой размер. Шаблоны погружали в раствор для покрытия при 40oC и медленно извлекали их в течение семи секунд. Шаблоны с покрытием выдерживали на воздухе при комнатной температуре в течение 30 с и затем погружали в гасящую ванну при 45oC, которая содержала 5 мас. глицерина в воде. Покрытые шаблоны извлекали из ванны через 30 мин, крышки и тело капсулы снимали с шаблонов с помощью манжет на шаблонах. Крышки и тело капсул сушили на воздухе при комнатной температуре в течение по крайней мере 12 ч и затем обрезали до нужного размера.
Получаемые описанным выше способом капсулы имели стенки толщиной примерно 200 мкм, которые были по структуре несимметричными. Стенка капсулы существенно по всей толщине, включая и внутреннюю поверхность, была пористой. Плотный наружный слой имел толщину менее 1 мкм и, как следует из фиг. 22, был сплошным и неперфорированным.
Капсулы загружали 200 мг порошковой смеси, содержащий 5 мас. глипизида (диабетическое лекарство) и 95 мас. тромэтамина. Заполненные капсулы закрывали узкой полоской раствора и 15 мас. ацетата целлюлозы СА 398-10 (Истман Кемикалс, Кингспорт, шт. Теннеси), 8 мас. глицерина и 25 мас. этанола в ацетоне, наносимого в месте стыка крышки и туловища капсулы. Летучие растворители удаляли испарением. В результате получали ацетатцеллюлозное крепление, которое предотвращало разделение капсулы на крышку и туловище в ходе экспериментов по определению скорости выделения.
При проведении экспериментов по определению скоростей выделения заполненные капсулы помещали в перемешиваемый раствор искусственного кишечного буфера (осмотическое давление 7 атм и pH 7,5) при 37oC. Примерно 70% глипизида выделялось с постоянной скоростью процесс выделения, типичный для систем с осмотическим механизмом выделения. Стационарная скорость выделения глипизида (в течение периода постоянного выделения) равна 0,65 ±0,08 мг/ч.
Пример 28. Получение капсул с асимметричными мембранами из бутирата ацетоцеллюлозы.
Капсулы со стенками из несимметричных мембран готовили из раствора, включающего 15 мас. бутирата ацетоцеллюлозы (САБ 381-20, Истман Кемикалс, Кингспорт, шт. Теннеси), 30 мас. этанола и 5 мас. глицерина в ацетоне.
Капсулы готовили по двум шаблонам один для крышки капсулы, другой для тела капсулы. Шаблоны погружали в растворы для покрытия при комнатной температуре и медленно извлекали в течение 9 с. Покрытые шаблоны выдерживали на воздухе в течение 7 с и затем погружали в ванну при комнатной температуре, в которой находится 5%-ный водный глицерин. Покрытые шаблоны извлекали спустя 30 мин, и с них снимали крышки и туловище капсул с помощью скользящей манжеты. Снятые изделия сушили на воздухе при комнатной температуре в течение по крайней мере 12 ч и затем подрезали до требуемого размера.
Приготовленные капсулы в соответствии с описанным выше процессом имели стенки толщиной примерно 250 мкм, структура которых была несимметричной. Существенно по всей толщине капсульная стенка, в том числе и ее внутренняя поверхность, были пористыми. Плотный наружный слой имел толщину менее 1 мкм и, как следует из фиг.23, сплошной и неперфорированный.
Капсулы заполняли 200 мг порошковой смеси, которая включала 10 мас. глипизида (диабетического лекарства) и 90 мас. тромэтамина. Заполненные капсулы укупоривали соединением обрезанных концов крышки и тела с помощью узкой полоски раствора, содержащего 15 мас. ацетата целлюлозы (СА 398-10, Истман Кемиклс, Кингспорт, шт. Теннеси), 8 мас. глицерина и 25 мас. этанола в ацетоне. Летучие растворители отгоняли, получая ацетатцеллюлозный запор, предохранявший от разъединения капсулы на крышку и тело в ходе экспериментов по определению скорости выделения.
В ходе названных выше экспериментов заполненные капсулы помещали в перемешиваемый раствор искусственного кишечного буфера (осмотическое давление 7 атм и pH 7,5) при 37oC. Примерно 70% глипизида выделялось с постоянной скоростью, что типично для выделяющей системы под действием осмоса. Стационарная скорость выделения глипизида (в течение периода постоянного выделения) равна 1,60 ±0,15 мг/ч.
Пример 29. Формирование капсул с асимметричными мембранами, изготовленных из смеси этилцеллюлозы и ацетата целлюлозы.
Капсулы со стенками из несимметричных мембран получали из раствора, содержащего 10 мас. этилцеллюлозы (этоцел сто=100, Доу Кемикл, Мидленд, шт. Мичиган), 2 мас. ацетата целлюлозы (СА 398-10, Истман Кемиклс, Кингспорт, шт. Теннесси), 30 мас. этанола и 10 мас. глицерина в ацетоне.
Готовили капсулы с помощью двух шаблонов одного для крышки капсулы, другого для тела капсулы. Шаблоны погружали в покрывающий раствор при комнатной температуре и медленно извлекали их оттуда в течение 9 с. Извлеченные шаблоны выдерживали 7 с на воздухе при комнатной температуре и затем вновь погружали в гасящую ванну при комнатной температуре. Ванна заполнена пятипроцентным водным глицерином (мас.). Покрытые шаблоны извлекали из ванны спустя 30 мин и снимали капсульные крышки и тело с помощью скользящей манжеты. Полученные изделия сушили на воздухе при комнатной температуре в течение по меньшей мере 12 ч и затем подрезали до требуемого размера.
Капсулы, приготовленные в соответствии с описанным способом, имели стенки толщиной примерно 200 мкм, асимметричные по структуре. Микрофотография на сканирующем электронном микроскопе, приведенная на фиг.24, свидетельствует, что в некоторых зонах ацетатцеллюлоза отделена от этоцела, образуя дисперсные сферы в теле мембраны. Несовместимость двух полимеров также обуславливает возникновение макропор на поверхности мембраны. Такие макропоры могут служить каналами для выделения лекарства. Таким образом, для получения капсул с асимметричными мембранами или покрытий, которые имеют на поверхности макропоры, можно применять два несовместимых полимера.
Капсулы загружали 200 мг порошковой смеси, содержащей 10 мас. глипизида (диабетическое лекарство) и 90 мас. N-метилглюкамина. Заполненные капсулы укупоривали соединением обрезанных концов крышки и тела капсулы с помощью узкой полоски раствора, содержащего 15 мас. ацетата целлюлозы (СА 398-10, Истман, Кемиклс, Кингспорт, шт. Теннеси), 8 мас. глицерина и 25 мас. этанола в ацетоне. Выпаривали летучие растворители и получали ацетатцеллюлозный замок, который предохранял от распада капсулы на крышку и тело при проведении экспериментов по определению скорости выделения.
В ходе указанных экспериментов заполненные капсулы помещали в перемешиваемый раствор искусственного кишечного буфера (осмотическое давление 7 атм и pH 7,5) при 37oC. Примерно 70% глипизида выделялось с постоянной скоростью, что типично для систем с осмотическим выделением. Стационарная скорость выделения глипизида (в течение периода постоянного выделения) равна 2,2 ±0,2 мг/ч.
Пример 30. Получение капсул с асимметричными мембранами, изготовленных из смеси бутирата ацетоцеллюлозы и этилцеллюлозы.
Для приготовления капсул со стенками в виде асимметричных мембран использовали раствор для покрытия, содержащий 13 мас. бутирата ацетоцеллюлозы (САВ 381-20, фирмы Истман Кемикл, Кингспорт, шт. Теннеси), 2 мас. этилцеллюлозы (Этоцел-100, Доу Кемикл, Мидленд, шт. Мичиган), 30 мас. этанола и 5 мас. глицерина в ацетоне.
Для изготовления капсул применяли два шаблона -- один для крышки капсулы, другой для тела капсулы. Шаблоны погружали в раствор для покрытия при комнатной температуре и затем медленно в течение 7 с извлекали их из раствора. Покрытые шаблоны выдерживали при комнатной температуре на воздухе семь секунд и затем погружали в гасящую ванну при комнатной температуре, которая содержала 5% -ный водный глицерин. Спустя 30 мин покрытые шаблоны извлекали из ванны и с них снимали крышку и тело капсулы, используя для этого скользящую манжету. Изделия сушили на воздухе при комнатной температуре по крайней мере в течение 12 ч и затем обрезали до требуемого размера.
Стенки крышки и тела капсулы имели толщину примерно 200 мкм и несимметричную структуру. Существенно на всей ширине стенка, включая и внутреннюю ее поверхность, была пористой. Плотный наружный слой имел толщину менее 1 мкм и много изъянов, что иллюстрируется фиг.25. По-видимому, изъяны образуют макропоры на внешней поверхности, которые могут служить каналами для выведения лекарства.
В капсулы загружали 200 мг порошковой смеси, состоящей из 10 мас. глипизида (диабетический препарат) и 90 мас. N-метилглюкамина. Заполненные капсулы укупоривали соединением обрезанных краев крышки и тела капсулы с помощью узкой полоски раствора, содержащего 15 мас. ацетата целлюлозы (СА 398-10, Истман Кемикалс, Кингспорт, шт. Теннеси), 8 мас. глицерина и 25 мас. этанола, в ацетоне. Летучие растворителя отгоняли, получая ацетатцеллюлозный замок, который предохранял капсулу от распада на две половинки при проведении экспериментов по определению скорости выделения.
Указанные эксперименты проводили, используя заполненные капсулы, которые помещали в перемешиваемый раствор искусственного кишечного буфера (осмотическое давление 7,0 атм и pH 7,5) при 37oC. Примерно 70% глипизида выделялось с постоянной скоростью, что указывало на осмотическую природу выделения. Стационарная скорость выделения глипизида (в течение периода постоянного выделения) равна 1,25±0,05 мг/ч.
Пример 31. Получение капсул с асимметричными мембранами из смеси бутирата ацетоцеллюлозы и ацетата целлюлозы.
Используя раствор 12 мас. бутирата ацетоцеллюлозы (САВ 381-20, Истман Кемикалс, Кингспорт, шт. Теннесси), 3 мас. ацетата целлюлозы (СА 398-10 фирмы Истман Кемикалс, Кингспорт, шт. Теннеси), 30 мас. этанола и 5 мас. глицерина в ацетоне, готовили капсулы с асимметричными мембранными стенками.
Для изготовления капсул применяли два шаблона -- один предназначен для приготовления крышек капсулы, другой для тела капсул. Шаблоны погружали в покрывающий раствор указанного выше состава при 12oC и медленно в течение 7 с извлекали их из этих растворов. Покрытые шаблоны выдерживали на воздухе 7 с при комнатной температуре и погружали затем в гасящую ванну при 42oC, заполненную 5% -ным водным глицерином. Покрытые шаблоны извлекали из ванны через 30 мин, с них снимали крышки и тело капсул, используя для этого скользящую манжету. Обе половинки капсулы сушили на воздухе при комнатной температуре в течение по крайней мере 12 ч и затем обрезали до требуемого размера.
Стенки обеих половинок капсул, которые были получены описанным выше способом, имели толщину примерно 300 мкм и были по структуре несимметричными. Стенка существенно на всю толщину, в том числе и внутренняя ее поверхность, была пористой. Плотная наружная поверхность имела толщину менее 1 мкм и, как следует из фиг.26, была сплошной и неперфорированной.
Капсулы заполняли 200 мг порошковой смеси, содержащей 10 мас. глипизида (противодиабетический препарат) и 90 мас. N-метилглюкамина. Загруженные капсулы укупоривали соединением обрезанных концов двух составных частей капсулы с помощью узкой ленты из раствора, содержащего 15 мас. ацетата целлюлозы (СА 398-10, Истман Кемикалс, Кингспорт, шт. Теннеси), 8 мас. глицерина и 25 мас. этанола в ацетоне. Летучие компоненты отгоняли, получая ацетатцеллюлозный замок, который предохранял капсулу от разделения на две половинки в ходе экспериментов по определению скорости выделения.
При проведении указанных экспериментов заполненные капсулы помещали в перемешиваемый раствор искусственного кишечного буфера (осмотическое давление 7 атм и pH 7,5) при 37oC. Примерно 70% глипизида вытекало с постоянной скоростью, что указывало на осмотическую природу истечения. Стационарная скорость выделения глипизида (в течение периода постоянного выделения) равна 2,91 + 0,22 мг/ч.
Пример 32. Изготовление капсул с асимметричными мембранами из пропионата ацетатцеллюлозы.
Из раствора 34 мас. пропионата ацетоцеллюлозы (САР 482-0,5, фирмы Истман Кемикалс, Кингспорт, шт. Теннеси) и 10 мас. глицерина в ацетоне готовили капсулы с асимметричными мембранными стенками.
При изготовлении капсул применяли два шаблона -- один для крышки, другой для тела капсулы. Шаблоны погружали в покрывающий раствор при комнатной температуре и затем медленно в течение 9 с извлекали их из раствора. Покрытые шаблоны выдерживали на воздухе при комнатной температуре 3 с и затем погружали в гасящую ванну при комнатной температуре, заполненную 15%-ным водным глицерином. Покрытые шаблоны извлекали из гасящей ванны спустя 30 мин и снимали обе половинки капсулы, используя скользящие манжеты. Полученные половинки подрезали до требуемого размера и сушили на воздухе при комнатной температуре в течение по крайней мере 12 ч.
Приготовленные таким способом капсулы имели стенки толщиной примерно 450 мкм и несимметричную структуру. Стенки капсул существенно на всей толщине, в том числе и внутренняя их поверхность, были пористыми, что иллюстрируется фиг. 27. Наружный плотный слой имел толщину менее 1 мкм и содержал много макропор, которые служат каналами для выделения лекарства.
Пример 33. Получение капсул с асимметричными мембранами из нитроцеллюлозы.
Для приготовления капсул с асимметричными мембранными стенками применяли раствор 36,5 мас. нитроцеллюлозы (нитроцеллюлоза RS 18-25, фирмы Геркулес, Вилмингтон, шт.Делавар), 13,5 мас. изопропанола и 15 мас. глицерина в ацетоне.
Капсулы готовили с помощью двух шаблонов одного для крышки, другого для тела капсулы. Шаблоны погружали в покрывающий раствор при комнатной температуре и затем медленно извлекали их, в течение 10 с. Покрытые шаблоны выдерживали 7 с на воздухе при комнатной температуре и затем погружали их в гасящую ванну при комнатной температуре, заполненную 15%-ным водным глицерином. Покрытые шаблоны извлекали из ванны спустя 30 мин и с них снимали обе половинки капсулы, для чего использовали скользящие манжеты. Обе половинки капсул сушили на воздухе при комнатной температуре по крайней мере в течение 12 ч и затем подрезали до требуемого размера.
Капсулы, изготовленные описанным способом, имели стенки толщиной примерно 400 мкм и были симметричными по структуре. Стенки капсул существенно на всю толщину, включая ее внутреннюю поверхность, были пористыми, что иллюстрируется фиг.28. Плотный наружный слой имел толщину менее 1 мкм.
Пример 34. Получение капсул с асимметричными мембранами из фталата ацетоцеллюлозы.
Капсулы с асимметричными мембранными стенками готовили из раствора 23,6 мас. фталата ацетоцеллюлозы (CAh, фирмы Истман Кемиклс, Кингспорт, шт. Теннеси), 25,5 мас. этанола и 7,3 мас. глицерина в ацетоне. Для их приготовления использовали шаблоны двух размеров один для крышки, другой для тела капсулы. Шаблоны погружали в покрывающий раствор при комнатной температуре и затем медленно в течение 7 с извлекали их. Покрытые шаблоны выдерживали на воздухе при комнатной температуре 7 с и затем погружали в гасящую ванну при комнатной температуре, которая была заполнена водой, подкисленной несколькими каплями серной кислоты. Покрытые шаблоны спустя 30 мин извлекали из ванны и с них снимали обе половинки капсул, используя при этом скользящую манжету. Половинки капсул сушили на воздухе при комнатной температуре по крайней мере 12 ч и затем подрезали их до требуемого размера.
Приготовленные указанным способом капсулы имели стенки толщиной примерно 200 мкм, структура которых была несимметричной. Стенки капсулы существенно на всю толщину, включая и внутреннюю поверхность капсул, были пористыми, что видно из фиг.29. Плотная наружная оболочка имела толщину менее 1 мкм, была сплошной и неперфорированной.
Пример 35. Формование капсул с асимметричной мембраной из тримеллитата ацетата целлюлозы.
Капсулы со стенками из асимметричной мембраны были получены из клеящего раствора 25 мас. тримеллитата ацетата целлюлозы (САТ, поставляемого Истман Кемикалз, Кингспорт, шт. Теннеси) и 25 мас. этанола, растворенного в ацетоне.
Капсулы были получены с использованием оправок двух размеров: одного размера для крышки капсулы и одного размера для корпуса капсулы. Оправки погрузили в клеящий раствор при комнатной температуре и медленно извлекли оттуда, использовав для полного извлечения оправок из раствора 10 с. Покрытые оправки выдержали на воздухе при комнатной температуре в течение 7 с и затем погрузили в закалочную ванну, имеющую комнатную температуру, в которой находилась вода, подкисленная несколькими каплями серной кислоты. Покрытые оправки извлекали из закалочной ванны через 30 мин, а крышки капсул и корпуса были сняты с оправок путем протягивания плотной манжеты через каждую оправку для того, чтобы снять крышки и корпуса с оправок. Крышки и корпуса капсул высушили на воздухе при комнатной температуре в течение по меньшей мере 12 ч и затем подрезали до необходимых линейных размеров по длине.
Капсулы, изготовленные с использованием вышеописанного способа, имели толщину стенки приблизительно 400 мкм асимметричной структуры. По существу вся толщина стенок капсулы, включая и внутреннюю поверхность капсул, была пористой, как изображено на фиг.30. Плотный наружный поверхностный слой имел толщину менее 1 мкм и был сплошным и не имел отверстий.
Пример 36. Получение капсул с асимметричными мембранами из поливинилового спирта.
Капсулы с асимметричными мембранными стенками готовили из покрывающего раствора, содержащего 15 мас. поливинилового спирта (Эванол 71-30, фирма Дюпон, Вилмингтон, шт. Далавер) и 20 мас. этанола в воде.
Для приготовления капсул применяли два шаблона: один имеющий размер крышки, другой размер тела капсулы. Эти шаблоны погружали при 70oC в покрывающий раствор и медленно извлекали в течение 10 с. Покрытые шаблоны выдерживали на воздухе при комнатной температуре в течение 7 с и затем погружали в гасящую ванну с 70 мас. ацетона и 30 мас. воды. Покрытые шаблоны извлекали из гасящей ванны спустя 30 мин, с них снимали обе половинки капсулы с помощью скользящих манжет. Обе половинки сушили на воздухе при комнатной температуре по крайней мере в течение 12 ч и затем обрезали до нужного размера.
Приготовленные таким образом капсулы имели стенку толщиной примерно 350 мкм, которая имела несимметричную структуру. Большая часть толщины стенки, включая и внутреннюю поверхность капсулы, была пористой, что иллюстрируется фиг. 31. Плотный внешний слой имел толщину примерно 50 мкм, был сплошным и неперфорированным.
Полученные капсулы заполняли 200 мг порошковой смеси, которая содержала 10 мас. глипизида (антидиабетический препарат) и 90 мас. N-метилглюкамина. Заполненные капсулы укупоривали соединением обрезанных концов двух половинок капсулы и нанесением узкой полоски раствора, содержащего 15 мас. ацетата целлюлозы 398-10 (фирмы Истман Кемикалз, Кингспорт, шт. Теннеси), 8 мас. глицерина и 25 мас. этанола в ацетоне. Летучие растворители отгоняли, при этом получали ацетатцеллюлозный замок, предохраняющий от разделения капсулы на две половинки при проведении экспериментов по определению скоростей выделения.
В ходе указанных экспериментов заполненные капсулы помещали в перемешиваемый раствор искусственного буфера (осмотическое давление 7 атм и pH 7,5) при 37oC. Примерно 90% глипизида выделялось с постоянной скоростью, что присуще системам с осмотической природой выделения. Стационарная скорость выделения глипизида (в течение периода постоянного выделения) равна 6,04 + 0,48 мг/ч.
Пример 37. Получение капсул с асимметричными мембранами из этиленвинилового спирта.
Готовили капсулы со стенками из асимметричных мембран, используя для покрытия раствор, содержащий 15 мас. этиленвинилового спирта(EYA F 101, фирмы Евал оф Америка, Омаха, шт. Небраска), 55 мас. этанола и 30 мас. воды.
При изготовлении капсул применяли два шаблона -- один для крышки, другой для тела капсулы. Оба шаблона погружали в покрывающий раствор при 40oC и медленно извлекали их в течение 7 с. Покрытые шаблоны выдерживали на воздухе при комнатной температуре 7 с и затем погружали при комнатной температуре в гасящую ванну с водой. Покрытые шаблоны спустя 30 мин вынимали из ванны и с них снимали обе половинки капсулы, используя для этого скользящую манжету. Обе половинки капсул сушили на воздухе при комнатной температуре в течение по крайней мере 12 ч, после чего их подрезали до нужного размера.
Капсулы, полученные описанным способом, имели стенки толщиной примерно 200 мкм и несимметричную структуру. Стенка существенно на всю толщину, включая и внутреннюю поверхность капсулы, была пористой, что иллюстрируется фиг. 32. Плотный наружный слой имел толщину менее 1 мкм, был сплошным и неперфорированным.
Приготовленные капсулы заполняли 200 мг порошковой смеси, которая содержала 10 мас. глипизида (антидиабетическое средство) и 90 мас. трометамина. Заполненные капсулы укупоривали, соединяя обрезанные торцы обеих частей капсулы с помощью узкой полоски раствора, содержащего 15 мас. ацетата целлюлозы 398-10, 8 мас. глицерина и 25 мас. этанола в ацетоне. Летучие растворители отгоняли и получали ацетатцеллюлозный замок, который предохранял капсулу от раскрытия при проведении экспериментов по определению скоростей выделения.
В ходе названных экспериментов заполненные капсулы помещали в перемешиваемый раствор искусственного кишечного буфера (осмотическое давление 7 атм и pH 7,5) при 37oC. Примерно 70% глипизида выделялось с постоянной скоростью, что указывает на осмотическую природу истечения. Стационарная скорость выделения глипизида (в течение периода постоянной скорости выделения) равна 6,47 + 0,31 мг/ч.
Пример 38. Получение капсул с асимметричными мембранами из полиуретана.
Капсулы с асимметричными мембранными стенками готовили из раствора с 24,5 мас. полиуретана (Туфтан 310, фирмы Лорд, Эрие, шт. Пенсильвания), в диметилформамиде.
Технология получения капсульных оболочек практически одинакова с примером 37 с той лишь разницей, что шаблоны погружали в покрывающий раствор указанного выше состава при комнатной температуре и извлекали их из этих растворов в течение 11 с.
Толщина стенок капсул и их структура, а также толщина и структура плотного наружного слоя идентичны получаемым в примере 37 и иллюстрируются фиг.33.
Полученные капсулы загружали 200 мг порошковой смеси, которая состояла из 10 мас. глипизида (антидиабетическое средство) и 90 мас. N-метилглюкамина. Закупорку капсулы осуществляли способом, аналогичным описанному в примере 37.
При проведении испытаний для определения скорости выделения заполненные и закупоренные капсулы помещали в перемешиваемый раствор искусственного кишечного буфера (осмотическое давление 7 атм и pH 7,5) при 37oC. Примерно 70% глипизида выделялось с постоянной скоростью, что указывало на осмотических характер выделения. Стационарная скорость выделения глипизида (в течение периода постоянного выделения) равна 0,62 + 0,04 мг/ч.
Пример 39. Получение капсул с асимметричными мембранами из поливинилиденфторида.
Готовили капсулы с асимметричными мембранными стенками, используя для покрытия раствор с 15 мас. поливинилиденфторида (Кунар 460, фирма Пенволт, Филадельфия, шт.Пенсильвания) в диметилформамиде.
Получение двух половинок капсул осуществляли способом, описанным в примере 37, за исключением того, что раствор для покрытия поддерживали при комнатной температуре.
Полученные капсулы имели стенки толщиной примерно 100 мкм, асимметричные по структуре. Стенки капсулы на всей толщине, включая и внутреннюю поверхность капсул, были пористыми, что иллюстрируется фиг.34. Наружный слой имел большое число пор диаметром меньше 1 мкм.
Капсулы заполняли 200 мг порошковой смеси, состоящей из 10 мас. глипизида (антидиабетический препарат) и 90 мас. N-метилглюкамина. Закупорку капсулы для проведения экспериментов по определению скорости выделения лекарства осуществляли по методике, идентичной описанной в примере 37.
В результате проведения экспериментов по определению скорости выделения в перемешиваемом растворе искусственного кишечного буфера при 37oC установлено, что примерно 70% глипизида выделяется с постоянной скоростью, и это свидетельствует о механизме осмотического выделения лекарства. Значение стационарной скорости выделения глипизида (в течение периода постоянного выделения) равно 0,67 + 0,06 мг/ч.
Пример 40. Получение капсул с асимметричными мембранами из полисульфона.
Капсулы с асимметричными мембранными стенками готовили из раствора, содержащего 21,4 мас. полисульфона (Удел 1700, Юнион Карбид, Денбари, шт. Коннектикут) в диметилформамиде.
Получение двух половинок капсулы аналогично описанному в примере 37 с той лишь разницей, что раствор для покрытия имел комнатную температуру и шаблоны из него извлекали в течение 4 с. Получаемые капсулы имели стенки толщиной примерно 150 мкм и асимметричной структуры. Стенка капсул существенно по всей толщине, включая и внутреннюю поверхность капсулы, пористая, что иллюстрируется фиг.35. Наружный плотный слой имел толщину меньше 1 мкм, был сплошным и неперфорированным.
Капсулы заполняли 200 мг порошковой смеси, которая содержала 10 мас. глипизида (антидиабетическое средство) и 90 мас. N-метилглюкамина. Закупоривание капсул проводили в соответствии с методикой, описанной выше в примере 37.
При проведении экспериментов по определению скоростей выделения заполненные капсулы помещали в перемешиваемый раствор искусственного кишечного буфера (осмотическое давление 7 атм и pH 7,5) при 37oC. Стационарная скорость выделения глипизида (в течение периода постоянного выделения) равна 0,42 + 0,03 мг/ч.
Пример 41. Получение капсул с асимметричными мембранами из полиметилметакрилата.
Готовили капсулы со стенками из асимметричных мембран, используя раствор 25 мас. полиметилметакрилата (РММА У-920, фирмы Ром и ХААс, Филадельфия, шт. Пенсильвания) и 10 мас. полиэтиленгликоля в ацетоне.
Обе половинки капсул готовили способом, аналогичным описанному в примере 37, с той разницей, что шаблоны погружали в покрывающий раствор при комнатной температуре и время выдержки покрытых шаблонов при комнатной температуре на воздухе было равно 10 с. В остальном методика приготовления крышки и тела капсул совпадает с описанной в примере 37.
Полученные капсулы имели стенки толщиной примерно 200 мкм, несимметричной структуры. Стенка капсулы практически на всей толщине, включая внутреннюю поверхность, была пористой, что иллюстрируется фиг.36. Плотный наружный слой имел толщину примерно 5 мкм и был сплошным и неперфорированным.
Пример 42. Получение капсул с асимметричными мембранами из полиамида.
Капсулы со стенками из асимметричных мембран получали из раствора для покрытия, содержащего 25 мас. полиамида (Элвамид 8063, фирма Дюпон, Вилмингтон, шт. Делавер), 19 мас. воды и 56 мас. этилового спирта.
Составные элементы капсул верхнюю часть, крышку, и нижнюю часть, тело, получали способом, аналогичным описанному в примере 37, за исключением того, что шаблоны погружали в раствор для покрытия при комнатной температуре и из него извлекали шаблоны медленно в течение 20 с.
Получаемые таким способом капсулы имели стенки толщиной примерно 100 мкм, асимметричной структуры. Стенка капсулы практически на всей толщине, включая и ее внутреннюю поверхность, была пористой, что иллюстрируется на фиг. 37. Плотный наружный слой имел толщину примерно 11 мкм, был сплошным и неперфорированным.
Капсулы заполняли порошковой смесью массой 200 мг, которая включала 10 мас. глипизида (антидиабетическое средство) и 90 мас. N-метилглюкамина. Закупорку капсул осуществляли в соответствии с процедурой, подробно описанной в примере 37.
При проведении экспериментов по определению скорости выделения заполненные капсулы помещали в перемешиваемый раствор искусственного интенстинального буфера (осмотическое давление 7 атм и pH 7,5) при 37oC. Стационарная скорость выделения глипизида (в течение периода постоянного выделения) равна 0,10 + 0,03 мг/ч.
Пример 43. Получение капсул с асимметричными мембранами из смеси этилцеллюлозы и фталата ацетоцеллюлозы.
Капсулы с асимметричными мембранными стенками готовили из покрывающего раствора, содержащего 10 мас. этилцеллюлозы (Этоцел Std-100, Доу Кемиклс, Мидленд, шт. Мичиган), 2 мас. фталата ацетоцеллюлозы (CAPh, Истман Кемиклс, Кингспорт, шт. Теннеси), 30 мас. этанола и 10 мас. глицерина в ацетоне.
Составленные элементы капсул крышку и тело получали способом, описанным в примере 30, за исключением того, что извлечение шаблонов из раствора указанного выше состава осуществляли в течение 9 с.
Получаемые капсулы имели стенки толщиной примерно 250 мкм, асимметричной структуры. Стенки капсулы практически на всей толщине, включая и внутреннюю поверхность капсул, были пористыми, что иллюстрируется на фиг.38. Плотный наружный слой имел на поверхности макропоры, которые могли служить каналами для выделения лекарства. Диаметр макропор, как, правило, меньше 1 мкм.
Пример 44. Получение капсул с асимметричными стенками из смеси этилцеллюлозы и триметиллитата ацетоцеллюлозы.
Капсулы с асимметричными мембранными стенками получали из покрывающего раствора, содержащего 10 мас. этилцеллюлозы (этоцел std-100, Доу Кемиклс, Мидленд, шт.Мичиган), 2 мас. тримеллитата ацетоцеллюлозы (САТ, Истман Кемиклс, Кингспорт, шт. Теннеси), 30 мас. этанола и 10 мас. глицерина в ацетоне.
Составные элементы капсул крышка и тело получали способом, описанным в примере 30, за исключением того, что шаблоны из раствора указанного выше состава извлекали в течение 9 с.
Получаемые капсулы в соответствии с описанным выше способом имели стенки толщиной примерно 250 мкм, структура их асимметрична. Стенки капсулы практически на всей толщине, включая и ее внутреннюю поверхность, были пористыми, что иллюстрируется на фиг. 39. Наружный слой имел макропоры на поверхности, которые могли служить в качестве каналов для подачи лекарства. Как правило, диаметр каналов не превышал 1 мкм.
Пример 45. Асимметрично-мембранные покрытия из этилцеллюлозы шариков, содержащих лекарственные препараты.
На шарики с лекарствами наносили асимметрично-мембранные покрытия. Шарики имели размер 30-35 меш, т. е. меньше 1 мм в диаметре. Нанесение осуществляли способом струевого покрытия, описанным в примерах 20 и 21 первоначальной патентной заявки. Они содержат 11 мас. глипизида (антидиабетическое средство), 36 мас. бикарбоната натрия, 48 мас. N-метилглюкамина и 5 мас. карбоксиметилцеллюлозы.
Полимерный раствор содержит 11 мас. этилцеллюлозы (этоцел std-100, Доу Кемиклс, Мидленд, шт. Мичиган), 14 мас. воды и 75 мас. ацетона. Полимерный раствор поддерживали при 40oC, в сушильной камере 70oC. Шарики смешивали с полимерным раствором непосредственно перед соплом, и смесь распыляли в сушильной камере для испарения растворителя и для формирования асимметричного покрытия. Процесс покрытия повторен (как описано в примере 21) для нанесения на шарики второго асимметричного мембранного покрытия.
На шарики с двойным покрытием наносили асимметричное мембранное покрытие, имеющее примерно толщину 15 мкм. Покрытие практически на всей толщине было пористым, за исключением плотной внешней оболочки, что иллюстрируется на фиг.40. Толщина внешнего плотного слоя меньше 1 мкм, и оно было сплошным и неперфорированным на всей поверхности шариков.
Пример 46. Асимметрично-мембранные покрытия шариков, содержащих лекарственные препараты, из бутирата ацетоцеллюлозы.
На шарики, содержащие лекарственные препараты, наносили асимметрично-мембранные покрытия, используя способ струевого нанесения, который описан в примерах 20 и 21. Шарики имели размер 30-40 меш. т.е. меньше 1 мм в диаметре. Они содержали 11 мас. глипизида (антидиабетический препарат), 35 мас. лактозы, 35 мас. зернового крахмала, 11 мас. N-метилглюкамина, 5 мас. карбоксиметилцеллюлозы и 3 мас. микрокристаллической целлюлозы.
Полимерный раствор содержал 31 мас. бутирата ацетоцеллюлозы (САВ 500-1, фирмы FMC, Невак, шт. Делавар), 14 мас. метилэтилкетона, 3 мас. воды и 52 мас. ацетона. Полимерный раствор поддерживали при температуре 45oC, сушильную камеру поддерживали при 80oC. Шарики смешивали с полимерным раствором непосредственно перед распылительным соплом, и смесь распыляли в сушильную камеру для испарения растворителя и получения асимметричного покрытия. Процесс покрытия (в соответствии с примером 21) повторен для нанесения второго асимметрично-мембранного покрытия на шарики.
На шарики с двойным покрытием наносили асимметрично-мембранное покрытие толщиной примерно 21 мкм. За исключением плотной внешней оболочки, покрытие на всю толщину было пористым, что иллюстрируется на фиг.41. Толщина внешнего плотного слоя меньше 1 мкм и его поверхность была сплошной и неперфорированной.
Пример 47. Водные потоки через стенки капсул из асимметричных мембран в соответствии со скоростями выделения лекарств.
Готовили капсулы с асимметричными мембранными стенками, используя различные полимеры, в том числе поливиниловый спирт (ПВС), поливинилиденфторид (ПВДФ) и смеси бутирата ацетоцеллюлозы (САВ) и ацетата целлюлозы, САВ и этилцеллюлозы (этоцел) и этоцела и ацетата целлюлозы. Капсулы готовили в соответствии с процедурой, описанной в примерах 29, 30, 31, 36 и 39.
Чтобы определить потоки воды для каждого типа капсул с асимметричными мембранами, капсульное тело заполняли порошковой смесью, состоящей из 10 мас. глипизида (антидиабетическое средство) и 90 мас. N-метилглюкамина. Примерно половину непокрытых капсульных тел погружали в искусственный кишечный буфер при открытом конце капсулы над поверхностью буфера. Под действием движущей осмотической силы вода всасывалась капсульным телом. Поглощаемую капсулой воду определяли взвешиванием в момент, когда происходило переполнение капсулы и начиналось истечение в буфере.
Проведены эксперименты по определению скоростей выделения в соответствии с примерами 29, 30, 31, 36 и 39. Капсулы заполняли той же порошковой смесью, что применяли в экспериментах с измерением водного потока. Примерно 70% глипизида выделялось с постоянной скоростью. Для каждого типа капсул на фиг. 42 показаны стационарные скорости выделения глипизида (в течение периода постоянного выделения) и соответствующие потоки воды. С увеличением потока воды через стенку капсулы с асимметричными мембранами увеличивается скорость выделения, что соответствует теоретическим представлениям о механизме осмоса. Таким образом, применяя капсулы с асимметричными мембранами, которые имеют надлежащую проницаемость для воды, можно достичь требуемой скорости выделения, не меняя состав материала, которым заполняют капсулу.
Пример 48.
Следуя стандартным методам, которые широко применяются в фармацевтической промышленности, готовили таблетки шаровой формы размером 9 мм (3/8 дюйма). Таблетки содержали, мг:
Гглипизид 20,0
N-метилглюкамин 246,2
Микрокристаллическая целлюлоза 69,2
Лактоза струевой сушки 69,2
Оксипропилцеллюлоза 8,5
Стеарат магния 10,9
Всего: 424,0
Таблетки покрывали в стандартном перфорированном чановом аппарате для нанесения покрытий (модель НСТ 30 Фреунд Хи-Каутер), применяя покрывающий раствор следующего состава, мас.
Ацетон 50,0
Этанол 22,8
н-Бутанол 12,3
Вода 2,8
Глицерин 2,0
Ацетат целлюлозы 398-10 10,0
Процесс нанесения покрытия прекращался после того, как на таблетки наносили покрытие, эквивалентное 42,4 мг ацетата целлюлозы в расчете на одну таблетку.
После исследования таблеток на сканирующем электронном микроскопе было установлено, что покрытие на таблетке включает преимущественно пористый слой, который занимает большую часть толщины покрытия и венчается оболочкой, которая перфорирована большим числом пор, но которая по внешнему виду менее пористая, чем подструктура. При помещении в стандартный прибор USP-11 для растворения в искусственной кишечной жидкости таблетки выделяют глипизид с контролируемой скорости, при этом 50% общей дозы истекает в течение 3,5 ч и 90% истекает в течение 10-12 ч. В том случае, когда таблетки давали голодным собакам, содержание глипизида в плазме отчетливо показало растянутое поступление в течение примерно 14 ч с пиком, приходящимся на 11 + 2,8 ч. Таблетки извлекали из feces и оценивали остаточное содержание лекарства. Содержание последнего в таблетках составляло 10 + 2% от первоначальной дозы. Биодоступность состава относительно перорально вводимого раствора глипизида натрия составляет 84%
Пример 49.
Шарики 18-20 меш загружали в 6-дюймовый аппарат Верстера с нанесением покрытия в псевдоожиженном слое (Лаксо) и на них наносили раствор следующего состава,
Ацетат целлюлозы 398-10 5
Ацетон 55
Этанол 95% USP 40
После того, как на таблетки было нанесено покрытие, эквивалентное по содержанию ацетата целлюлозы 4,7 мас. загрузку высыпали и пропускали через сито 16 меш. Шарики с покрытием 4,7% возвращали в аппарат и дополнительно покрывали до полной массы покрытия 9,7% Загрузку высыпали и регулировали разделение в камере для достижения хорошего псевдокипения. Загрузку возвращали в установку нанесения покрытия и возобновляли нанесение покрытия до величины, в сумме составляющей 25% С помощью электронного сканирующего микроскопа было установлено наличие в покрытии на шариках ряда концентрических слоев асимметричных мембран. Полная толщина покрытия равна примерно 55 мкм. Наружная поверхность покрытия была по внешнему виду гладкой и не имела пор при 4000-кратном увеличении.
Пример 50.
Готовили состав с псевдоэфедрином в виде шариков диаметром 1 мм, используя метод экструзии/оферонизации,
Псевдоэфедрин 50,0
N-метилглюкамин 20,0
Лактоза 15,0
Микрокристаллическая целлюлоза 7,5
Крахмал 1500 7,5
Следуя методике примера 49, шарики с лекарством покрывали в аппарате Вурстера. Образцы покрытых шариков отбирали из аппарата после того, как на них наносили покрытия 15% 30% и 45% При исследовании на электронном микроскопе установлено, что покрытия имеют концентрические слои (фиг.43) из асимметричных мембран аналогично предыдущему примеру. Полная толщина покрытия составляла 40 мкм при 15 мас. 60 мкм в случае 30% покрытия и 70 мкм при 45% покрытия. При испытаниях в растворителе в воде при 37oC 15%-ные покрытые шарики выделяли 80% лекарственной дозы за примерно 2 ч, в то время как 45%-ные покрытые шарики выделяли 50% лекарственной дозы за 4 ч и 80%-ные за 21 ч.
Пример 51.
Полуавтоматическим способом в лабораторной работе (Зимат 11, Зимарк, Хопкинтон, МА) готовили капсулы с асимметричными мембранами. Шесть изделий, каждое из которых крепилась полоской, и четырнадцать алюминиевых литых игл смазывали силиконовым маслом и погружали в покрывающий раствор. Изделия извлекали медленно в течение 8 с, дважды поворачивая, чтобы обеспечить равномерное распределение раствора-покрытия по всей поверхности, и затем погружали в ванну гашения. Через 15 мин покрытые шаблоны извлекали и сушили при комнатной температуре в течение примерно 30 мин. После сушки оболочки капсул стягивали с помощью полосок, доводили размеры до нужных величин и соединяли вручную. Половина полосок имела иглы, соответствующие телу капсул, а другая полвина соответствовала крышкам капсул. Капсульные дозированные формы готовили путем заполнения тела капсулы порошковым составом, включающим активное вещество и другие наполнители, и запаивания места разъема между капсульной крышкой и капсульным телом, используя раствор для запаивания. Составы гасящего раствора и запаивающих растворов для капсул, изготовленных из ацетата целлюлозы (форма А) и из смеси ацетата этилцеллюлозы и этилцеллюлозы (форма В) приведены в табл. 2.
Капсулы исследовали на электронном сканирующем микроскопе (СЭМ). Мембрана асимметричная с относительно тонкой (6 мкм) плотной оболочкой, образуемой на поверхности капсулы, которую снимали с литой иглы, и толстого (100 мкм) пористого субстрата на внутренней поверхности, которая не контактировала с литой иглой.
Пример 52.
Капсулы готовили из ацетата целлюлозы аналогично тому, как это осуществляли в примере 51, но при разных отношениях глицерина/триэтилцитрата. Капсулы заполняли смесью глипизида, меглумина и бикарбоната натрия и запаивали в соответствии с процедурой, описанной в примере 51. В табл. 3 приведены обозначения составов для выполняющей композиции и мембранной композиции. Кривая выделения глипизида из указанных составов в 0,04 М ТРИС приведена на фиг.44.
Формула изобретения: 1. Изделия для пролонгированного выделения одного или нескольких фармацевтически активных веществ в виде таблеток, капсул или шариков, состоящие из ядра, содержащего фармацевтически активное вещество, окруженного оболочкой из полимерной пленки, отличающиеся тем, что полимерная пленка представляет собой ассимметричную мембрану, сформированную фазоинверсионным способом из полимеров, выбранных из группы, включающей простые и сложные эфиры целлюлозы, поливиниловый спирт, сополимер этилена с виниловым спиртом, поливинилидентфторид, полиамид, полиуретан, полиметилметакрилат и полисульфон, а фармацевтически активное вещество предназначено для выделения в жидкость желудочно-кишечного тракта.
2. Изделия по п.1, отличающиеся тем, что ассимметричная мембрана является проницаемой и неперфорированной или проницаемой и перфорированной.
3. Изделия по п.2, отличающиеся тем, что фармацевтически активное вещество выбрано из группы веществ, обладающих противогипертензивным, успокаивающим, противосвертывающим, гипогликемическим или противопростудным действием.
4. Изделия по пп.1 3, отличающиеся тем, что ядро дополнительно содержит фармацевтически приемлемые наполнители.