Forbidden

You don't have permission to access /zzz_siteguard.php on this server.

ПРОТИВООПУХОЛЕВОЕ СРЕДСТВО - Патент РФ 2093158
Главная страница  |  Описание сайта  |  Контакты
ПРОТИВООПУХОЛЕВОЕ СРЕДСТВО
ПРОТИВООПУХОЛЕВОЕ СРЕДСТВО

ПРОТИВООПУХОЛЕВОЕ СРЕДСТВО

Патент Российской Федерации
Суть изобретения: Изобретение относится к лекарственным средствам, а именно к противоопухолевым препаратам и может быть использовано в химиотерапевтической практике для лечения злокачественных новообразований. Предлагаемое средство содержит 1,4-дигидрокси-5,8-бис[2-(2-гидроксиэтил)-аминоэтил-амино] -9,10 атрацендиона-дигидрохлорид и вспомогательные вещества. В качестве вспомогательных веществ использованы поливинилпирролидон, лимонная кислота и вода. Состав предлагаемого средства, мас.%: 1,4-дигидрокси-5-8-бис [2-(2-гидроксиэтил)-аминоэтил-амино] -9,10 атрацендиона-дигидро-хлорид 1,900-2,100; поливинилпирролидон (М. м. 12 600) 5,700 - 6,300; лимонная кислота 0,095 - 0,105; вода для инъекций до 100,0. Предлагаемое средство обладает высокой эффективностью, стабильно при хранении, безопасно для больного. 5 табл.
Поиск по сайту

1. С помощью поисковых систем

   С помощью Google:    

2. Экспресс-поиск по номеру патента


введите номер патента (7 цифр)

3. По номеру патента и году публикации

2000000 ... 2099999   (1994-1997 гг.)

2100000 ... 2199999   (1997-2003 гг.)
Номер патента: 2093158
Класс(ы) патента: A61K31/79, A61K31/79, A61K31:135, A61K31:19
Номер заявки: 96103014/14
Дата подачи заявки: 23.02.1996
Дата публикации: 20.10.1997
Заявитель(и): Онкологический научный центр РАМН
Автор(ы): Оборотова Н.А.; Полозкова А.П.; Клочкова Т.И.; Маркова-Яворская Н.П.; Кикоть Б.С.; Игнатьева Е.В.; Сыркин А.Б.; Михайлова Л.М.
Патентообладатель(и): Онкологический научный центр РАМН
Описание изобретения: Изобретение относится к лекарственным средствам, в частности к противоопухолевым препаратам, и может быть использовано в химиотерапевтической практике для лечения злокачественных новообразований.
Известно средство для лечения острых лейкозов, лимфом, рака молочной железы, производное антрахинона, являющееся представителем нового химического класса соединений, полициклическое ароматическое соединение, интеркалирующее в ДНК. Конкретное название: 1,4 дигидрокси-5,8-бис [2-(2-гидроксиэтил)-аминоэтил-амино]-9,10-антрацендиона дигидрохлорид (Mitoxantrone hydrochloride).

C22H28N406 · HCl
М.м. 517,4
Известен препарат, выпускаемый фирмой "Cyanamid" США и Lederle laboratories division Cyanamid of ujreat Britain Ltd" под торговой маркой "Novantrone for injection 20 mg in 10 ml" для внутривенного применения, в котором активным веществом является описанное выше соединение.
В состав известного препарата "Novantrone" (Pat. 180 Cyanamid) входят:
1,4-дигидрокси-5,8-бис [2-(2-гидроксиэтил)-аминоэтил-амино] -9, 10-антрацендиона-дигидрохлорид 2,00 mg/ml
Sodium chloride, u. s. p. 8,00 mg/ml
Sodium acetate, anhydrous reagent 0,05 mg/ml
Acetic acid, glacial reagent 0,46 mg/ml
Sodium metabisulfite, anhydrous reagent 0,10 mg/ml
Water for injection. U.S.P. Qsad 1,00 ml
Таким образом, известный препарат для внутривенного введения поступает в продажу во флаконе, в котором в виде раствора содержится описанная выше композиция. В 1 мл раствора содержится 2 мг митоксантрона. Выпускается в формах:
10 мг в 5 мл
20 мг в 10мл
25 мг в 12,5 мл
30 мг в 15 мл
(аннотация на препарат, декабрь 1993 г. прототип, копия прилагается).
Недостатки прототипа: 1) Известный препарат требует жесткого режима хранения. Хранить препарат необходимо при комнатной температуре от +15oC до +25oC. Замораживание препарата запрещено. При несоблюдении режима хранения происходит нарушение стабильности раствора, в результате чего в растворе образуются микрокристаллы, представляющие серьезную опасность для больного при внутривенном введении. Фирмы, выпускающие препарат, рекомендуют разводить инъекции новантрона не менее, чем до 50 мл 0,9% раствором хлорида натрия или 5% раствором глюкозы и вводить больному медленно, используя специальные фильтрующие шприц-насадки разового использования.
2) Известный препарат, требующий такого жесткого режима хранения (+15. +20oC), не подходит к климатическим условиям нашей страны (транспортировка в холодное время года, хранение на складах и т.д.). Микрокристаллы, образующиеся в растворе, тем более представляют опасность для больного, что однажды образовавшись, они не переходят в раствор при нагревании и взбалтывании раствора, а поскольку раствор интенсивно окрашен в синий цвет, осадок невозможно заметить визуально, что является несовместимым с требованием на наличие механических микровключений в инъекционных растворах, предназначенных для внутривенного введения.
3) Известный препарат в указанной композиции недостаточно физиологичен, т.к. содержит уксусную кислоту, ацетат натрия и метабисульфит натрия.
4) Известный препарат очень дорогой.
Срок хранения препарата, при строгом соблюдении указанного режима хранения, не более 2-х лет.
Перечисленные выше недостатки прототипа, а также отсутствие рациональной лекарственной формы, воспроизведенной отечественной субстанции препарата, не позволяют широко и без риска использовать этот эффективный препарат в широкой медицинской практике. В связи с чем перед разработчики была поставлена задача создать лекарственную форму препарата, исключающую перечисленные недостатки.
Целью изобретения является обеспечение стабильности препарата, независимо от температурного режима хранения и полное исключение возможности образования микрокристаллов, увеличение сроков хранения, обеспечение безопасности для больного и возможности внутривенного введения препарата без применения фильтрующих шприц-насадок разового использования.
Поставленная цель достигается тем, что заявляемое противоопухолевое средство содержит 1,4-дигидрокси-5,8-бис [2-(2-гидроксиэтил)-аминоэтил-амино] -9,10-антрацендиона-дигидрохлорида, поливинилпирролидон низкомолекулярный (М. м. 12 600 ± 2,600), лимонную кислоту и воду для инъекций при следующем соотношении компонентов. мас.
1,4-дигидрокси-5,8-бис [2-(2-гидроксиэтил)-аминоэтил-амино] -9,10-антрацендиона дигидрохлорид 1,900 2,100
Поливинилпирролидон (М.м. 12600 ± 12 600) 5,700 6, 300
Лимонная кислота 0,095 0,105
Вода для инъекций до 100,000
Заявляемое противоопухолевое средство получают путем смешивания компонентов в определенной последовательности, после чего раствор подвергают стерильной фильтрации, дозированию во флаконы вместимостью 10,0 мл, замораживанию при температуре (-40-50oC) и сублимационной сушке, в результате чего получается лиофилизированная форма препарата. Перед внутривенным введением заявляемое противоопухолевое средство готовят следующим образом: во флакон с препаратом добавляют для растворения 0,9% раствор хлорида натрия или 5% раствор глюкозы, встряхивают. Препарат практически моментально растворяется.
Применяемые в заявляемом противооупухолевом средстве вспомогательные вещества разрешены в медицинской практике для приготовления препаратов для внутривенного применения и выпускаются отечественной промышленностью: поливинилпирролидон низкомолекулярный медицинский М.м. 12 600 ± 2 600 ФС 42-1194-78, кислота лимонная ГОСТ 3652-69.
Изобретение иллюстрируется следующими примерами:
Пример 1.
1,4-дигидрокси-5,8-бис [2-(2-гидроксиэтил)-аминоэтил-амино] -9,10-антрацендиона дигидрохлорид 1,900 г
Поливинилпирролидон (М.м. 12 600 ± 2 600) 5,700 г
Лимонная кислота 0,095 г
Вода для инъекций до 100,000 мл
Пример 2
1,4-дигидрокси-5,8-бис [2-(2-гидроксиэтил)-аминоэтил-амино] -9, 10-антрацендиона дигидрохлорид 2,000 г
Поливинилпирролидон (М.м.12 600 ± 2 600) 6,000 г
Лимонная кислота 0,100 г
Вода для инъекций до 100,000 мл
Пример 3
1,4-дигидрокси-5,8-бис [2-(2-гидроксиэтил)-аминоэтил-амино] -9,10-антрацендиона дигидрохлорид 2,100 г
Поливинилпирролидон (М.м. 12600 ± 2,600) 6,300 г
Лимонная кислота 0,105 г
Вода для инъекций до 100,000 мл
Преимущества заявляемого противоопухолевого средства в новой лекарственной форме:
1. Заявляемое противоопухолевое средство стабильно при хранении при температурах от +25oC до 50oC (табл. 1).
Из таблицы видно, что заявляемое противоопухолевое средство стабильно при колебаниях температуры от 50oC до +25oC.
2. При внутривенном введении не требуется использовать специальные фильтрующие шприц-насадки для экстемпоральной фильтрации раствора.
3. Заявляемое средство более физиологично.
4. Заявляемое средство может храниться более 2-х лет (табл. 2).
Из таблицы видно, что заявляемое средство, заложенное на хранение (пять разных серий) удовлетворяет по всем показателям качества требованиям ВФС. Срок годности препарата более 2-х лет (исследования продолжаются).
Противоопухолевую активность заявляемого средства, и прототипа "Новатрон" изучали в опытах на мышах-гибридах первого поколения BDF1 с перевиваемыми солидными опухолями аденокарциномой молочной железы Ca-755, меланомой В-16 и лимфоцитарной лейкемией р-388. Препарат вводили внутрибрюшинно в дозе 3,1 мг/кг 3 раза с интервалом в 96 ч (1,5 и 9 сутки после перевивки). Параллельно в той же дозе изучали "Новантрон", который является прототипом табл. 3,4,5.
Критериями эффективности служили: процент торможения роста опухолей (ТРО) по отношению к нелеченному контролю, который вычисляли на 7,10-11, 13-14 дни после прививки опухолей, и увеличение продолжительности жизни (УПЖ) мышей с лимфолейкозом по отношению к нелеченному контролю. Активными в противоопухолевом отношении считались препараты, вызывающие торможение роста опухоли на 50% и более, или увеличение продолжительности жизни более чем на 25% (средние данные по трем опытам).
Из данных, представленных в табл. 3,4,5 видно, что противоопухолевая и противолейкозная активность всех образцов заявляемого средства соответствовала таковой субстанции, на основе которых они приготовлены. Проведенные биологические исследования продемонстрировали высокую противоопухолевую и противолейкозную активность заявляемого средства как на высокочувствительных опухолях (Ca-755 и p-388), так и на опухолях со средней и низкой чувствительностью (меланома В-16).
Таким образом, заявляемое противоопухолевое средство, наряду с высокой противоопухолевой активностью, стабильно при длительном хранении в широком интервале температур, удобно при транспортировке, не требует экстемпоральной фильтрации с использованием шприц-насадок разового применения, физиологично и, следовательно, средство безопасно для больного.
Формула изобретения: Противопухолевое средство, содержащее 1,4-дигидрокси-5,8-бис [2-(2-гидроксиэтил)-аминоэтил-амино] -9,10-антрацендиона дигидрохлорид, органическую кислоту и воду, отличающееся тем, что оно дополнительно содержит поливинилпирролидон низкомолекулярный (мол.м. 126000 ± 2600), а в качестве органической кислоты лимонную кислоту при следующем соотношении компонентов, мас.
1,4-Дигидрокси-5,8-бис[2-(2-гидроксиэтил)-аминоэтил-амино]-9,10- антрацендиона дигидрохлорид 1,9 2,1
Поливинилпирролидон 5,7 6,3
Лимонная кислота 0,095 0,105
Вода для инъекции До 100и