Главная страница  |  Описание сайта  |  Контакты
МАЗЬ, ОБЛАДАЮЩАЯ ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНЫМ И ПРОТИВОАЛЛЕРГИЧЕСКИМ ДЕЙСТВИЕМ "СИНАДЕКС"
МАЗЬ, ОБЛАДАЮЩАЯ ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНЫМ И ПРОТИВОАЛЛЕРГИЧЕСКИМ ДЕЙСТВИЕМ "СИНАДЕКС"

МАЗЬ, ОБЛАДАЮЩАЯ ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНЫМ И ПРОТИВОАЛЛЕРГИЧЕСКИМ ДЕЙСТВИЕМ "СИНАДЕКС"

Патент Российской Федерации
Суть изобретения: Изобретение относится к области фармации, а именно к мазям, содержащим кортикостероиды. С целью повышения биодоступности препарата, пролонгирования действия, снижения количества действующего вещества в два раза и уменьшения возможных побочных явлений, а также удешевления продукта, предложена мазь следующего состава (мас.%):
Синафлан - 0,0125-0,0175
β-циклодекстрин - 0,25-3
Глицерин - 18,5
Вазелин - 14,0
Стеариновая кислота - 5,0
Эмульгатор T-1 или T-2 - 5,0
Твин-80 - 2,0
Нипагин - 0,08
Нипазол - 0,02
Вода очищенная - остальное
Мазь отличается использованием основы с высоким содержанием воды (более 50%) и введением ЦД. 6 ил.
Поиск по сайту

1. С помощью поисковых систем

   С помощью Google:    

2. Экспресс-поиск по номеру патента


введите номер патента (7 цифр)

3. По номеру патента и году публикации

2000000 ... 2099999   (1994-1997 гг.)

2100000 ... 2199999   (1997-2003 гг.)
Номер патента: 2093185
Класс(ы) патента: A61K47/28, A61K9/06
Номер заявки: 94017429/14
Дата подачи заявки: 11.05.1994
Дата публикации: 20.10.1997
Заявитель(и): Пятигорская государственная фармацевтическая академия
Автор(ы): Беликов В.Г.; Компанцева Е.В.; Гаврилин М.В.; Ушакова Л.С.; Шацкий А.Е.; Погорелый В.Е.; Маринина Т.Ф.
Патентообладатель(и): Пятигорская государственная фармацевтическая академия
Описание изобретения: Изобретение относится к области фармации и касается технологии приготовления мягких лекарственных форм, а именно мази синафлана - кортикостероидного препарата, применяемого наружно и обладающего противовоспалительной и противоаллергической активностью.
Известна мазь синафлана, содержащая 0,025% действующего вещества на гидрофобной основе (ФС 42 N 2681-89). Гидрофобная основа в большей степени задерживает газо- и термообмен кожи. Поэтому при острых воспалительных заболеваниях кожи предпочтительнее применение гидрофильного линимента синафлана 0,025% не затрудняющего выделение влаги (ВФС-42-1050-80). Таким образом, используются две мягкие лекарственные формы синафлана в зависимости от клинического проявления болезни.
Известно, что кроме высокого терапевтического эффекта длительное введение в организм кортикостероидов может вызвать ряд побочных явлений: угнетение и атрофию коры надпочечников, гипергликемию, усиление выделения кальция и остеопороз, обострение язвенной болезни, понижение сопротивляемости организма к болезням, ожирение и др. [1]
Заявляемое изобретение ставит задачей снизить количество действующего вещества в мази и достичь большего терапевтического эффекта. С этой целью разработана композиция, обеспечивающая повышение биодоступности лекарственной формы с синафланом.
Рядом зарубежных авторов на примере некоторых кортикостероидов (преднизолона, гидрокортизона и бетаметазона) показано, что на их высвобождение из мазевых основ, т. е. на биодоступность, оказывает влияние β-циклодекстрин (ЦД) [2] Однако данные противоречивы [3] Это связано, по мнению авторов изобретения, с тем, что не прослежено взаимодействие на этот процесс основ и ЦД. Предварительные исследования авторов изобретения показали, что высвобождение идет быстрее из тех основ, где есть вода, т.к. только в присутствии воды возможен активный процесс взаимодействия между ЦД и лекарственным веществом. Сопоставив состав гидрофильных основ мазей, выпускаемых отечественной промышленностью, авторы остановились на основе мази преднизолоновой (ВФС-42-6519-77), содержащей более 50% воды. Состав основы:
Глицерин 18,5
Вазелин медицинский 14,0
Вода очищенная 54,9
Стеариновая кислота 5,0
Смесь жирных спиртов 5,0
Твин-80 2,0
Нипагин 0,08
Нипазол 0,02
(Основа N 2) с введением оптимального количества ЦД и действующего вещества.
Для сравнения использовались основы, применяемые для приготовления линимента синафлана 0,025% (основа N 1) и мази синафлана 0,025% (основа N 3) (см. табл. N 1 на стр. 3).
Изучение влияния концентрации ЦД на степень высвобождения синафлана из основ N 1 и N 2 проводили путем диализа 0,025% мазей через целлофановую мембрану. ЦД брали в количестве 0,25; 0,5; 1; 2; 3; 4% от массы мази. Параллельно проводили диализ линимента синафлана 0,025% соответствующего ВФС-42-1050-80.
Для проведения диализа 1 г мази помещали в диализную трубку 30 x 150 мм, закрытую с одного конца целлофаном. Диализ проводился при температуре 37oC против воды в течение трех часов. Содержание синафлана в диализате определяли спектрофотометрически. Каждое определение проводили в 5 повторностях. Анализ полученных данных осуществляли путем сравнения с высвобождением синафлана из основы, не содержащей ЦД. Высвобождение синафлана из основы, не содержащей ЦД, принимали за 100% а высвобождение в присутствии ЦД считали в к высвободившемуся синафлану из основы без ЦД. В качестве контроля использовался диализат основы, не содержащей синафлан и ЦД. Результаты приведены в таблице N 2. Как следует из таблицы N 2, ЦД не оказывает влияние на высвобождение синафлана из гидрофобной основы. Это можно объяснить отсутствием воды в основе.
При использовании основы N 1 высвобождение синафлана постепенно увеличивается с возрастанием концентрации ЦД в основе.
При меньших концентрациях ЦД удалось увеличить высвобождение синафлана из основы N 2. Здесь при дальнейшем росте концентрации ЦД наблюдалось заметное уменьшение высвобождения синафлана.
Следовательно, максимальное влияние ЦД на высвобождение синафлана из мази наблюдалось при использовании основы N 2, содержащей наибольшее количество воды и ЦД в количестве 1% и 2%
Для выбора оптимального соотношения ЦД и синафлана, обеспечивающего максимальную биодоступность синафлана, были приготовлены мази, содержащие 0,025; 0,0175 и 0,0125% синафлана на основе N 2. Содержание ЦД в них было 1% или 2% Приготовленные мази также подвергались диализу. Результаты опытов приведены в таблице N 3. Как следует из таблицы N 3, при уменьшении концентрации синафлана до 75% в сочетании с ЦД процесс высвобождения остается на высоком уровне в образцах, содержащих 1% и 2% ЦД.
Уменьшение концентрации синафлана до 50% также представляется возможным, так как позволяет обеспечить достаточно высокий уровень высвобождения препарата (до 101%) при содержании ЦД 2% Дальнейшее увеличение концентрации ЦД является нецелесообразным.
Результаты данного исследования свидетельствуют о возможности снижения концентрации препарата в данной лекарственной форме, позволяющей достичь высвобождения препарата, адекватного фармакопейному линименту синафлана 0,025%
На основе проведенных исследований разработан следующий состав мази синафлана (мас.), обеспечивающий значительное (вдвое) снижение содержания действующего вещества и, как следствие, снижение возможных побочных влияний кортикостероида, при сохранении терапевтического действия:
Синафлана 0,0125-0,0175
b-циклодекстрина 0,25-3
Глицерина 18,5
Вазелина 14,0
Стеариновой кислоты 5,0
Эмульгатора T-1 и T-2 5,0
Твина-80 2,0
Нипагина 0,08
Нипазола 0,02
Воды очищенной остальное
Мазь представляет собой однородную массу желтовато-белого цвета, легко втирающуюся в кожу.
Таким образом, заявляемая композиция мазь "Синадекс" обладает высокой противовоспалительной и противоаллергической активностью, превышающей по действию известный линимент, и пролонгированным действием, но при содержании синафлана в два раза меньше, что влечет за собой уменьшение побочного действия.
Снижение количества синафлана вдвое при введении ЦД, который в десятки раз дешевле синафлана, обеспечивает удешевление продукта.
Мазь "Синадекс" готовят следующим образом: в первый фарфоровый сосуд отвешивают рецептурные количества вазелина и стеариновой кислоты, помещают в обогреваемый смеситель и плавят при температуре 60 70oC, затем вносят нипазол и перемешивают до полного растворения. Во второй фарфоровый сосуд помещают воду, глицерин с растворенными в ней синафланом и нипагин. К полученному раствору добавляют эмульгаторы и нагревают при перемешивании, температура 60 70oC, до образования однородной смеси, которую затем эмульгируют в течение 25 30 мин со смесью вазелина и стеариновой кислоты. После получения эмульсии массу перемешивают до охлаждения, при этом порциями прибавляют измельченный ЦД. Затем массу мази вальцуют и подают на расфасовку (см. табл. 4).
Изучение специфической активности.
Изучение противовоспалительного действия проводили на трех группах белых крыс, по 10 животных в каждой группе, массой тела 190±15 г. Противовоспалительное действие оценивали по величине отека конечности крысы после введения флогогена методом онкометрии.
Перед началом опыта у всех животных измеряли объем правой задней лапки, затем каждому животному субплантарно в область апоневроза вводился флогоген (суспензия каолина). Через 15 мин на место воспаления при помощи дозировальной палочки опытным животным наносили официальный линимент и исследуемую мазь. Животные контрольной группы лечения не получали. Рассчитывали изменение отека в процентах по отношению к интактным животным. Полученные результаты приведены в таблице N 5. Как следует из данных, представленных в таблице N 5, официальный линимент проявляет свое действие примерно через два часа после нанесения и еще в течение трех часов наблюдается его выраженное противовоспалительное действие. Затем действие прекращается. Это в течение суток приводит к новому развитию отека.
Активность мази "Синадекс" в первый час наблюдения возросла в четыре раза по сравнению с линиментом и сохраняется в течение суток на одном уровне, что позволяет сделать заключение о пролонгировании действия мази "Синодекс".
Противоаллергическая активность мази "Синадекс" изучалась на тридцати морских свинках на модели отека конъюнктивы глаза. Всем животным с нормальным исходным состоянием инстиллировали в конъюнктивальный мешок по 1 капле 0,1% раствора гистамина. Затем экспериментальным животным закладывали за нижнее веко официальный линимент и мазь "Синадекс". Контрольная группа лечения не получала. Состояние конъюнктивы глаза оценивали визуально, отечность оценивали по пятиступенчатой шкале:
++++ сильная отечность;
++++ выраженная отечность;
++ средняя отечность;
+ слабая отечность;
отсутствие отечности.
Полученные результаты приведены в таблице N 6.
Как следует из данных таблицы N 6, противоаллергическая активность исследуемой мази также выше, чем у официальной лекформы.
Поскольку мазь синафлана 0,025% является препаратом давно и широко применяемым на практике, острую и хроническую токсичность данной мази изучали на одном виде животных (белых крысах) в одной дозе (0,0125%).
Изучение острой токсичности.
Острую токсичность определяли на белых крысах (самцах) массой 270 300 г. Животных обездвиживали нембуталом (30 мг/кг, внутрибрюшинно), выстригали шерсть на боках, спине и голове, так, чтобы площадь выстриженной поверхности была около 25 см3. Затем на эти участки кожи, слегка втирая, наносили исследуемую мазь в дозе 1 г/100 г. Контролем служили животные, которым наносили линимент синафлана 0,025% и интактные животные. В каждой группе было по 10 животных. Наблюдение за животными вели в течение 10 дней. За все время наблюдения ни одно животное не погибло, в поведении животных отклонений, по сравнению с группой интактных крыс, не отмечалось.
Как следует из полученных результатов, мазь синафлана в дозе 1 г/100 г, превышающей в двести раз разовую дозу, хорошо переносится и не вызывает токсических эффектов, а также по острой токсичности не отличается от официального линимента.
Изучение хронической токсичности.
Имеющиеся сведения о побочных эффектах кортикостероидов требуют их правильного применения в дерматологии. Как правило, применение мазей, содержащих гормоны, ограничивается двухнедельным сроком. Ежедневно наносимая доза мази находится в пределах 0,2 0,4 г. Исходя из этого, хроническая токсичность определялась в течение 6 недель. Исследования проводили на одном виде животных (крысах) в дозе, превышающей в десять раз среднюю терапевтическую для человека.
Хроническую токсичность изучали на самцах белых крыс, массой 180 190 г. Для опыта было взято 40 крыс, по 10 в группе:
1 группа интактные животные;
2 группа получила официальный линимент;
3 группа получала мазь "Синадекс";
4 группа получала основу мази "Синадекс".
Мази наносили 6 раз в неделю на выстриженный участок правого бока в дозе 0,05 г/100 г. В последние 2 недели, с целью проверки аллергизирующего действия, мазь наносили и на левый бок.
На протяжении всего опыта животные находились под постоянным наблюдением. При этом обращали внимание на внешний вид животных, состояние шерстяного покрова, подвижность, потребление пищи и воды, изменение массы тела (взвешивание проводили в начале опыта и еженедельно). Для выявления признаков возможного повреждающего действия определяли показатели, характеризующие состояние жизненных систем и органов. С этой целью в начале и конце опыта проводили клинические анализы крови и мочи, измерения температуры на месте нанесения мази (основы) проводились патоморфологические исследования внутренних органов. В течение наблюдений все вышеперечисленные показатели и поведение животных, получающих мазь "Синадекс", были лучше. Проведенные исследования показали, что основа мази "Синадекс" безвредна. Мазь "Синадекс" полностью идентична линименту синафлана 0,025% по действию, несколько превосходит его по активности, по токсичности предлагаемая мазь не превышает показатели применяемых лекарственных форм.
Литература
1. Машковский М.Д. Лекарственные средства: В 2-х т. М. Медицина, 1985. т.1 с. 564-570.
2. Effects of b- and g- Cyclodextrins on Release of Betametasone from Ointment Bases. M.Otagiri, T.Fujnaga, A.Sokai, K.Uekama, Chem. Pharm. Bull.
1984. Vol7 23, N6. P. 2401-2405.
3. Effects of b- and Dimethyl-b-Cyclodextrins of Release and Perculaneous Absorption Bechaviors of Prednisolone from Some Ointment Bases. K. Uekama, K. Masaki, K.Arimori, T.Irie et al. J. Pharm. Soc. Jap. 1987. - Vol. 107, N 6. P. 449-458.
Формула изобретения: Мазь, обладающая противовоспалительным и противоаллергическим действием, содержащая активное вещество и основу, включающую глицерин, вазелин, стеариновую кислоту, эмульгатор Т-1 или Т-2, твин-80, нипагин, нипазол, воду, отличающаяся тем, что она дополнительно содержит β-циклодекстрин, а в качестве активного вещества синафлан при следующем соотношении компонентов, мас.
Синафлан 0,0125 0,0175
β-Циклодекстрин 0,25 3,0
Глицерин 18,5
Вазелин 14,0
Стеариновая кислота 5,0
Эмульгатор Т-1 или Т-2 5,0
Твин-80 2,0
Нипагин 0,08
Нипазол 0,02
Вода очищенная Остальноеч