√лавна€ страница  |  ќписание сайта  |   онтакты
“–»ј«ќЋќ[4,3-ј][1,4]-Ѕ≈Ќ«ќƒ»ј«≈ѕ»Ќџ » “»≈Ќќ[3,2-F]-[1,2,4]- “–»ј«ќЋќ[4,3-ј] [1,4]ƒ»ј«≈ѕ»Ќџ, ¬ —Ћ”„ј≈ ЌјЋ»„»я ѕќ ћ≈Ќ№Ў≈… ћ≈–≈ ќƒЌќ√ќ ј—»ћћ≈“–»„≈— ќ√ќ ÷≈Ќ“–ј »’ ЁЌјЌ“»ќћ≈–џ, –ј÷≈ћј“џ » ‘ј–ћј÷≈¬“»„≈— » ѕ–»≈ћЋ≈ћџ≈ —ќЋ» ѕ–»—ќ≈ƒ»Ќ≈Ќ»я  »—Ћќ“, —ѕќ—ќЅ »’ ѕќЋ”„≈Ќ»я » ‘ј–ћј÷≈¬“»„≈— јя  ќћѕќ«»÷»я, »Ќ√»Ѕ»–”ёўјя ‘ј “ќ– ј “»¬ј÷»» “–ќћЅќ÷»“ќ¬.
“–»ј«ќЋќ[4,3-ј][1,4]-Ѕ≈Ќ«ќƒ»ј«≈ѕ»Ќџ » “»≈Ќќ[3,2-F]-[1,2,4]- “–»ј«ќЋќ[4,3-ј] [1,4]ƒ»ј«≈ѕ»Ќџ, ¬ —Ћ”„ј≈ ЌјЋ»„»я ѕќ ћ≈Ќ№Ў≈… ћ≈–≈ ќƒЌќ√ќ ј—»ћћ≈“–»„≈— ќ√ќ ÷≈Ќ“–ј »’ ЁЌјЌ“»ќћ≈–џ, –ј÷≈ћј“џ » ‘ј–ћј÷≈¬“»„≈— » ѕ–»≈ћЋ≈ћџ≈ —ќЋ» ѕ–»—ќ≈ƒ»Ќ≈Ќ»я  »—Ћќ“, —ѕќ—ќЅ »’ ѕќЋ”„≈Ќ»я » ‘ј–ћј÷≈¬“»„≈— јя  ќћѕќ«»÷»я, »Ќ√»Ѕ»–”ёўјя ‘ј “ќ– ј “»¬ј÷»» “–ќћЅќ÷»“ќ¬.

“–»ј«ќЋќ[4,3-ј][1,4]-Ѕ≈Ќ«ќƒ»ј«≈ѕ»Ќџ » “»≈Ќќ[3,2-F]-[1,2,4]- “–»ј«ќЋќ[4,3-ј] [1,4]ƒ»ј«≈ѕ»Ќџ, ¬ —Ћ”„ј≈ ЌјЋ»„»я ѕќ ћ≈Ќ№Ў≈… ћ≈–≈ ќƒЌќ√ќ ј—»ћћ≈“–»„≈— ќ√ќ ÷≈Ќ“–ј »’ ЁЌјЌ“»ќћ≈–џ, –ј÷≈ћј“џ » ‘ј–ћј÷≈¬“»„≈— » ѕ–»≈ћЋ≈ћџ≈ —ќЋ» ѕ–»—ќ≈ƒ»Ќ≈Ќ»я  »—Ћќ“, —ѕќ—ќЅ »’ ѕќЋ”„≈Ќ»я » ‘ј–ћј÷≈¬“»„≈— јя  ќћѕќ«»÷»я, »Ќ√»Ѕ»–”ёўјя ‘ј “ќ– ј “»¬ј÷»» “–ќћЅќ÷»“ќ¬.

ѕатент –оссийской ‘едерации
—уть изобретени€: »зобретение относитс€ к новым триазоло[4,3-a][1,4] бензодиазепинам или тиено[3,2-f][1,2,4]триазоло[4,3-а]диазепинам общей формулы I

где X €вл€етс€ -CH=CH- или S; R1 - низший алкил или трифторметил; R2 - хлор или фтор; R3 - радикал формулы R4-(CH2)n-C≡C- или R5-O-CH2-C≡C-, , где n - целое число 0,1 или 2; s - 0 или 1; R4 - фенил или моно-, ди- или трициклический 5-7-членный гетероциклический радикал, содержащий в качестве гетероатомов ќ или S и/или 1-3 атома азота, незамещенный или замещенный низшим алкокси, оксо, оксигруппой или хлором; R5 - фенил или пиридил-радикал, при условии, что, когда n равно 0, радикал R4 должен быть присоединен через углерод к углеродной св€зи, и что R5 всегда присоедин€етс€ через углерод к кислородной св€зи, и в случае наличи€ по меньшей мере одного асимметрического центра, их энантиомерам и рацематам и фармацевтически-приемлемым сол€м присоединени€ кислот, про€вл€ющим свойства антагонистов фактора активации тромбоцитов (PAF) и, соответственно, обладающим ангиопротекторными, иммунологическими, антишоковыми свойствами, а также свойствами, преп€тствующими отторжению трансплантируемых органов, и фармакомпозици€м на их основе. Ќовыми €вл€ютс€ также соединени€ формулы I, где R3 означает группу - C≡CH. ѕолучают соединени€ формулы I или их фармацевтически-приемлемые соли присоединени€ кислот взаимодействием соединени€ формулы II с соединение R4 - Y, в которой R4 означает указанное в п.1, и Y - бром или иод и, при необходимости, дл€ получени€ соединени€ формулы I, в котором s €вл€етс€ 1 и R4 отличаетс€ от остатка, содержащего основной атом азота, обрабатывают соединение формулы I, в которой s €вл€етс€ 0 и R4 отличаетс€ от остатка, содержащего основной атом азота, надкислотой, и/или, при желании, превращают полученное соединение формулы I в фармацевтически-приемлемую соль присоединени€ кислот. 3 с. и 14 з. п.ф-лы, 2 табл.
ѕоиск по сайту

1. — помощью поисковых систем

   — помощью Google:    

2. Ёкспресс-поиск по номеру патента


введите номер патента (7 цифр)

3. ѕо номеру патента и году публикации

2000000 ... 2099999   (1994-1997 гг.)

2100000 ... 2199999   (1997-2003 гг.)
Ќомер патента: 2094436
 ласс(ы) патента: C07D487/04, C07D495/14, A61K31/55
Ќомер за€вки: 5010684/04
ƒата подачи за€вки: 31.01.1992
ƒата публикации: 27.10.1997
«а€витель(и): ‘. ’оффманн-Ћ€ –ош ј√ (CH)
јвтор(ы): јрмин ¬алзер[CH]
ѕатентообладатель(и): ‘. ’оффманн-Ћ€ –ош ј√ (CH)
ќписание изобретени€: »зобретение относитс€ к новым соединени€м общей формулы

в которой: X €вл€етс€ -CH=CH- или S;
R1 низший алкил или трифторметил;
R2 хлор или фтор;
R3 радикал формулы R4-(CH2)n-C≡C- или R5-O-CH2-C≡C-,
где n целое число 0, 1 или 2, s 0 или 1;
R4 фенил или моно-, ди- или трициклический 5-7-членный гетероциклический радикал, содержащий в качестве гетероатомов 0 или S и/или 1-3 атома азота, незамещенный или замещенный низшим алкокси, оксо, оксигруппой или хлором;
R5 фенил или пиридил-радикал, при условии, что когда n равно 0, радикал R4 должен быть присоединен через углерод к кислородной св€зи, и что R5 всегда присоединен через углерод к кислородной св€зи, и в случае наличи€ по меньшей мере одного асимметрического центра их энантиомеры и рацематы, и фармацевтически-приемлемые соли присоединени€ кислот.
—оединени€ формулы I обладают свойствами антагонистов фактора активации тромбоцитов (PAF) и поэтому €вл€ютс€ полезными при болезненных состо€ни€х, характеризующихс€ избытком фактора активации тромбоцитов, или дл€ профилактики и лечени€ сердечно-сосудистых заболеваний, легочных заболеваний, иммунологических нарушений, воспалительных заболеваний, дерматологических нарушений, шоков или отторжений трансплантатов.
—труктурные аналоги подобного действи€ не известны. Ќаиболее близким аналогом €вл€етс€ патент —Ўј 4,621,083, в котором описываютс€ бензо- и тиенотриазолбензодиазепины с PAF-антагонистическими свойствами. ¬ упом€нутом патенте —Ўј конкретно не раскрыто ни одно соединение, замещенное алкинильной группой на конденсированном бензольном или тиофеновом кольце.
“аким образом, в упом€нутом патенте —Ўј раскрыты соединени€ одинакового действи€, но структурные аналоги в нем не раскрыты. јлкинильна€ группа R4-(CH2)n-C≡C- или R5-O-CH2-C≡C- в полученных согласно изобретению соединени€х €вл€етс€ существенной дл€ фармакологического действи€ и отличаетс€ от раскрытых в упом€нутом патенте —Ўј заместителей в конденсированном бензольном или тиофеновом кольце настолько, что свойства соединений с этой группой нельз€ считать очевидными.
»спользуемый в данном описании термин "низший алкил" обозначает неразветвленную или разветвленную насыщенную углеводородную группу, содержащую от 1 до 7 атомов углерода, предпочтительно от 1 до 4 атомов углерода, например метил, этил, пропил, изопропил, бутил, трет. -бутил, неопентил, пентил, гептил и тому подобные.
“ермин "низша€ алкоксигруппа" обозначает алкильную эфирную группу, в которой алкильна€ группа €вл€етс€ такой, как это описано выше, и означает, например, метокси, этокси, пропокси, пентокси и тому подобные.
“ермин "гетероциклический радикал" обозначает моноциклический 5-, 6- или 7-членный гетероциклический или би- или трициклический гетероциклический радикал, содержащий один или более гетероатомов, выбираемых из азота, кислорода и серы, и который может быть замещенным, предпочтительно моно- или дизамещенным, низшим алкилом, низшей алкоксигруппой, оксогруппой, оксигруппой, хлором. “ермин "гетероциклический" относитс€ к карбоциклическому остатку, в котором один или более атомов углерода заменены независимо друг от друга кислородом, азотом или серой.
“ипичными моноциклическими 5- или 6-членными ароматическими гетероциклическими радикалами €вл€ютс€ пиридинил, имидазолинил, тиенил, 2-хлортиенил, фурил, пиримидинил, оксазолинил или тому подобные.
“ипичными моноциклическими 5-, 6- или 7-членными неароматическими гетероциклическими радикалами €вл€ютс€

и тому подобные.
“ипичными бициклическими гетероциклическими радикалами €вл€ютс€
(а) 5,5-циклические системы

и тому подобные;
(б) 6,5-циклические системы

и тому подобные;
(в) 6,6-циклические системы


и тому подобные; и
(г) 6,7-циклические системы

и тому подобные.
“ипичными трициклическими гетероциклическими радикалами €вл€ютс€ 5,5,6-, 5,6,6-, 6,6,6- и 6,6,7-циклические системы


и тому подобные.
»спользуемое в данном описании и €вл€ющеес€ очевидным из номенклатуры и структур, структурное изображение L□ представл€ет -C≡CH: →□, а представл€ет -C≡C-.
ѕредпочтительной группой соединений формулы I €вл€ютс€ соединени€, в которых X €вл€етс€ -CH=CH- или S, R1 €вл€етс€ низшим алкилом, R2 €вл€етс€ хлором, фтором; R3 €вл€етс€ радикалом формулы R4-(CH2)n-C≡C- или R5-O-CH2-C≡C-,, R4 €вл€етс€ бициклическим или трициклическим радикалом и R5 €вл€етс€ фенилом при условии, что, когда n=0, R4 должен быть присоединен через углерод к углеродной св€зи, и что R5 всегда присоедин€етс€ через углерод к кислородной св€зи.
ƒругой предпочтительной группой соединений формулы I €вл€ютс€ соединени€, где R1 метил или этил, R2 €вл€етс€ фтором или хлором, R3 имеет значени€, указанные выше, n 1, 2, s 0.
Ѕолее предпочтительной группой соединений формулы I €вл€ютс€ соединени€, где R1 метил, R2 фтор, хлор, s 0, n 1, R4 би- или трициклический гетероциклический радикал, указанный выше, и R5 - фенил или пиридил.
—амой предпочтительной группой соединений формулы I €вл€ютс€ соединени€, где X €вл€етс€ S, R1 метил, R2 хлор, s=0, R3 €вл€етс€ R4-(CH2)n-C≡C- n=1, а R4 €вл€етс€

ѕредпочтительными соединени€ми изобретени€ €вл€ютс€
5-{ 3-[4-(2-хлорфенил)-9-метил-6Ќ-тиено[3,2-f] [1,2,4] триазоло [4,3-a] [1,4]диазепин-2-ил]-2-пропинил}-фенантридин-6(5Ќ)-он;
4-(2-хлорфенил)-2-[3-(1,2,3,4-тетрагидро-9Ќ-карбазол-9-ил)-1- пропинил] -9-метил-6Ќ-тиено-[3,2-f][1,2,4]триазоло[4,3-a][1,4]диазепин;
1-{ 3-[4-(2-хлорфенил)-9-метил-6Ќ-тиено[3,2-f] [1,2,4] триазоло [4,3-a] [1,4]диазепин-2-ил]-2-пропинил}-3,4-дигидро-2(1Ќ)-хинолинон;
2-[3-[4-(2-хлорфенил)-9-метил-6Ќ-тиено[3,2-f] [1,2,4] триазоло [4,3-a] [1,4]диазепин-2-ил]-2-пропинил]-1H-бенз[de]изохинолин -1,3-(2Ќ)-дион;
1-[3-[4-(2-хлорфенил)-9-метил-6Ќ-тиено[3,2-f] [1,2,4] триазоло [4,3-a] [1,4]диазепин-2-ил]-2-пропинил]-бенз[cd]индол-2(1Ќ)-он;
4-[3-[4-(2-хлорфенил)-9-метил-6Ќ-тиено[3,2-f] [1,2,4] триазоло [4,3-a] [1,4]диазепин-2-ил]-2-пропинил]-2H-1,4-бензоксазин-3(4Ќ)-он.
ƒругими предпочтительными соединени€ми изобретени€ €вл€ютс€
1-[3-[4-(2-хлорфенил)-9-метил-6Ќ-тиено[3,2-f] [1,2,4] триазоло [4,3-a] [1,4]диазепин-2-ил]-2-пропинил]-1Ќ-индол-2,3-дион;
1-[3-[4-(2-хлорфенил)-9-метил-6Ќ-тиено[3,2-f] [1,2,4] триазоло [4,3-a] [1,4]диазепин-2-ил]-2-пропинил]-1,3-дигидро-2Ќ-индол-2-он;
2-[3-[4-(2-хлорфенил)-9-метил-6Ќ-тиено[3,2-f] [1,2,4] триазоло [4,3-a] [1,4]диазепин-2-ил]-2-пропинил]-1,2,4-триазоло[4,3-a]-пиридин -3(2Ќ)-он;
1,1-диокись 2-[3-[4-(2-хлорфенил)-9-метил-6Ќ-тиено[3,2-f] [1,2,4] триазоло [4,3-a][1,4]диазепин-2-ил]-2-пропинил]-1,2-бензизотиазол-3-(2Ќ)-она;
4-(2-хлорфенил)-2-[3-(1H-индазол-1-ил)-1-пропинил] -9-метил-6Ќ-тиено [3,2-f][1,2,4]триазоло [4,3-a][1,4]диазепин;
2-[3-(1H-бензимидазол-1-ил)-1-пропинил] -4-(2-хлорфенил)-9-метил-6Ќ-тиено[3,2-f][1,2,4]триазоло [4,3-a][1,4]диазепин;
2-[3-[6-(2-фторфенил)-1-метил-4Ќ-[1,2,4] триазоло[4,3-a][1,4]бензодиазепин-8-ил]-2-пропинил]-1Ќ-изоиндол-1,3(2Ќ)-дион и
4-[3-[6-(2-фторфенил)-1-метил-4Ќ-[1,2,4] триазоло[4,3-a][1,4]бензодиазепин-8-ил]-2-пропинил]-2Ќ-1,4-бензоксазин-3(4Ќ)-он.
ѕредметом изобретени€ также €вл€ютс€ соединени€ общей формулы

в которых X, R1, R2 и s имеют значение, указанное выше, которые €вл€ютс€ промежуточными продуктами дл€ получени€ соединени€ формулы I.  роме того, изобретение относитс€ к соединени€м, указанным выше, дл€ использовани€ в качестве терапевтически активного вещества или в качестве антагонистов фактора активизации тромбоцитов (PAF).
—оединени€ формулы I и их фармацевтически приемлемые соли присоединени€ кислот могут быть получены в соответствии с изобретение путем
а) взаимодействи€ соединени€ общей формулы

в которой X, R1, R2 и s имеют значение, указанное выше, и Y €вл€етс€ бромом или иодом,
с соединением формулы
R4-(CH2)n-C≡C-H (IIIa)
или
R5-O-CH2-C≡C-H (IIIb)
в которой R4, R5, n имеют значение, указанное выше, или
б) взаимодействи€ соединени€ общей формулы

в которой X, R1, R2 и s имеют значение, указанное выше, с соединением общей формулы
R4-Y
в которой R4 и Y имеют значение, указанное выше, или
в) дл€ получени€ соединени€ формулы I, в которой s €вл€етс€ 1 и R4 не содержит остатка, содержащего основной атом азота, обрабатывают соединение формулы I, в которой s €вл€етс€ 0 и R4 не содержит остатка, содержащего основной атом азота, надкислотой, или
г) при желании, превращают полученное соединение общей формулы I в фармацевтически приемлемую соль присоединением кислоты.
Ѕолее конкретно, соединени€ формулы I могут быть получены, как это описываетс€ ниже по схемам реакций I и II.
—хема реакции I

в которой R1, R2, R3, R4, R5, X, n и s €вл€ютс€ такими, как это описано ранее, а Y €вл€етс€ бромом или иодом.
ѕо схеме I триазолотиено- или триазолобензодиазепин формулы II, в которой Y €вл€етс€ бромом или йодом, подвергают взаимодействию с ацетиленом формулы IIIa или IIIb с использованием в качестве катализатора переходного металла, согласно методикам, известным в данной области, чтобы получить соответствующее соединение формулы I согласно варианту а) данного способа.
–еакци€ бромистого или предпочтительно иодистого соединени€ структуры II с ацетиленом формулы IIIa или IIIb проводитс€ в инертном растворителе; предпочтительными растворител€ми €вл€ютс€ ацетонитрил, тетрагидрофуран и диметилформамид, при температуре в пределах от комнатной температуры до приблизительно 100oC, в зависимости от природы Y и X в формуле II, в присутствии палладиевого катализатора, например дихлорида или диацетата бис-(трифенилфосфин)-паллади€, необ€зательно в присутствии каталитического количества иодистой меди(I) и избытка акцептора протонов, такого как триэтиламин.
— другой стороны, соединение формулы I, в которой s равно 0, а R3 не содержит остатка, содержащего основный атом азота, может быть превращено согласно варианту в) данного способа, если необходимо, до соответствующего N-оксида путем обработки надкислотой, такой как мета-хлорнадбензойна€ кислота, надуксусна€ кислота и тому подобные, в инертном растворителе, таком как хлористый метилен, хлороформ, уксусна€ кислота и тому подобном, при температуре в пределах примерно от 0 до 80o—.
ѕолучающеес€ соединение реакции формулы I может быть выделено обычными методами, например хроматографией или кристаллизацией.
»сходные вещества формулы II €вл€ютс€ известными соединени€ми или могут быть получены по аналогии с опубликованными методиками. Ёто относитс€ также к ацетиленовым соединени€м формулы IIIa и IIIb. јцетилены формулы IIIa, в которой n €вл€етс€ 1, удобно получать путем алкилировани€ соответствующей гетероциклической системы с помощью бромистого пропаргила по известным методам. —оединени€ формулы IIIa, в которой n €вл€етс€ 2, могут быть получены путем алкилировани€ соответствующей гетероциклической системы, например, 4-тозилокси-1-бутином.
«амечено, что когда соединение формулы I и/или формулы II имеет асимметрический атом углерода, может быть удобным использовать энантиомер вместо рацемической смеси в качестве исходных веществ.
—хема реакции II

в которой R1, R2, R4, Y и s €вл€ютс€ такими, как это описано ранее.
ѕо схеме реакции II соединение формулы I, в которой n равно 0, может быть получено иначе, чем изложено выше. —оединение формулы II, в которой Y €вл€етс€ бромом или йодом, подвергаетс€ реакции в присутствии палладиевого катализатора с триметилсилилацетиленом, чтобы получить соответствующий продукт реакции формулы IY. ѕараметры реакции €вл€ютс€ в основном такими же, как это описано выше дл€ реакции по схеме I. ƒалее, соединение формулы IY десилилируетс€ путем обработки водным щелочным раствором, чтобы получить соответствующее этинильное соединение формулы Y. ѕревращение соединени€ формулы IY в соединение формулы Y проводитс€ путем гидролиза, предпочтительно путем обработки водным раствором гидроокиси щелочного металла в смешивающемс€ в воде растворителе, таком как спирт, тетрагидрофуран, диоксан или им подобном, исключа€ присутствие кислорода. “емпература, при которой проводитс€ реакци€, не €вл€етс€ критической, но предпочтительной €вл€етс€ температура в пределах примерно от 0 до 100oC. ѕолучающеес€ соединение формулы Y подвергаетс€ дальнейшей реакции, каталлизируемой палладием, с арилгалогенидом или гетероарилом R4Y, в которой Y €вл€етс€ либо бромом, либо иодом, а R4 €вл€етс€ арилом или гетероциклическим радикалом, согласно варианту б) способа.
ѕолучающеес€ соединение формулы Ia может быть выделено по известным методикам, например кристаллизацией или хроматографией.
—оединени€ формулы I могут образовывать соли присоединени€ кислот обработкой соединений I сильными неорганическими или органическими кислотами. ¬ частности, они образуют фармацевтически приемлемые соли присоединени€ кислот с помощью фармацевтически приемлемых как органических, так и неорганических кислот, например с помощью галоидводородных кислот, таких как хлористоводородна€ кислота, бромистоводородна€ кислота, иодистоводородна€ кислота; других неорганических кислот, таких как серна€ кислота, фосфорна€ кислота, хлорна€ кислота или тому подобные; алкил- и моно-арил-сульфоновых кислот, таких как этансульфонова€ кислота, толуолсульфонова€ кислота, бензолсульфонова€ кислота или тому подобные. ‘армацевтически неприемлемые соли присоединени€ кислот соединений формулы I могут быть превращены в фармацевтически приемлемые соли присоединени€ кислот посредством обычных обменный реакций, при которых фармацевтически неприемлемый анион замен€етс€ фармацевтически приемлемым анионом; или иначе: путем нейтрализации фармацевтически неприемлемой соли присоединени€ кислоты, а затем взаимодействием полученного таким образом свободного основани€ с реагентом, привод€щим к фармацевтической приемлемой соли присоединени€ кислоты.
—оединени€ формулы I про€вл€ют активность антагонистов фактора активации тромбоцитов (PAF) и поэтому €вл€ютс€ полезными при болезненных состо€ни€х, характеризующихс€ избытком фактора активации тромбоцитов, или дл€ профилактики и лечени€ сердечно-сосудистых заболеваний, легочных заболеваний, иммунологических нарушений, шоков или отторжений трансплантатов.
јктивность соединений формулы I может быть продемонстрирована следующим образом:
 оличественный анализ св€зывани€
а) јнализ
 оличественный анализ св€зывани€ был проведен в полиэтиленовых микроцентрифужных пробирках Ѕэкмана объемом 400 мкл, содержащих 50 мкл масл€ной смеси из 2 частей —иликонола AR200 (Serva) и 1 части —иликоновой жидкости (Arthur H. Thoma). ¬ пробирки были добавлены буфер, стандарты или аналоги (общий объем 150 мкл). «атем в пробирки добавл€ют меченый радиоактивным изотопом 3H-PAF (50 мкл). –еакци€ начинает протекать при добавлении 50 мкл тромбоцитов собаки (2·107 тромбоцитов). ѕробирки закупоривают колпачками, переворачивают несколько раз дл€ перемешивани€ и инкубируют в течение 10 мин при комнатной температуре. “ромбоциты были отделены из инкубационной смеси путем центрифугировани€ в течение 1 мин в центрифуге типа ћикрофуги ¬ Ѕэкмана. ¬ерхний конец микроцентрифужной пробирки отдел€етс€ и тромбоциты смываютс€ с верхнего конца с помощью 200 мкл 50%-ного метанола (Ѕурдик и ƒжексон). ƒобавл€ют аквазол (NEN, 10 мл) и определ€ют радиоактивность в образцах, использу€ жидкий сцинтилл€ционный счетчик типа Ѕэкман LS 8100, св€занный с самописцем типа Techran. ƒанные подвергаютс€ обработке с помощью домашней компьютерной системы, либо радиоактивность определ€ют, использу€ жидкий сцинтилл€ционный счетчик типа Searl Merk III, св€занный с микрокомпрессором Iso-Data. –езультаты представлены в табл. 1 и 2.
б) ѕолучение тромбоцитов
 ровь собираетс€ из анестезированных и неанестезированных собак в пластмассовые центрифужные пробирки объемом 50 мл, содержащие 3,8% цитрата натри€ в качестве антикоагул€нта (1 объем цитрата/9 объемов крови). Ёритроциты удал€ютс€ центрифугированием в течение 15 мин при 600 об/мин (100-125 г) при комнатной температуре. јликвотную часть отсто€вшейс€ плазмы, обогащенной тромбоцитами (PRP), оставл€ют дл€ определени€ количества форменных элементов крови, а остающуюс€ часть подкисл€ют до рЌ 6,5 с помощью 0,15ћ лимонной кислоты. ќсадок тромбоцитов в пробирке получают после 10-минного центрифугировани€ при 2000 об/мин (1000 г) при комнатной температуре. ѕромытые тромбоциты получают путем пересуспендировани€ осадка тромбоцитов в пробирке один раз с помощью фосфатно-солевого буферного раствора (PBS), содержащего 1 мћ этилендиаминтетрауксусной кислоты (Ёƒ“ј); центрифугировани€ так, как это отмечено выше, а затем пересуспендировани€ тромбоцитов в 0,1%-ном бычьего сывороточного альбумина в фосфатно-солевом буферном растворе (BSA-PBS). јликвотна€ часть промытых тромбоцитов отсчитываетс€. “ромбоциты, используемые дл€ количественных определений св€зывани€, разбавл€ютс€ до концентрации 2·107 тромбоцитов/импытуема€ пробирка (4·103 тромбоцитов/мл). ќтсчет тромбоцитов проводитс€ с использованием –ойко —елл- рит 921 (Royco Cell-Crit 921).
»спытание бронхостеноза, индуцированного фактором активации тромбоцитов (PAF)
—амцы морских свинок (Ћини€ ’артли, весом 400-500 г) анестезируютс€ уретаном (2 г/кг, внутрибрюшинно). “рахею каждого из животных канюлируют и морские свинки снабжаютс€ аппаратом искусственного дыхани€, использу€ респиратор √арварда дл€ маленьких животных-грызунов (3,0 см3 ударного (систолического) объема крови, 40 вдохов в мину). “рахеальное давление регистрируетс€ из канюли, введенной в трахею и соединенной с датчиком давлени€ —тэтема.
яремна€ вена канюлируетс€ дл€ ввода соединени€. —амопроизвольное дыхание создаетс€ с помощью сукцинилхолина (1,2 мг/кг, внутривенно), вводимого за 2 мин до внутренней инъекции фактора активации тромбоцитов (PAF). ѕоскольку пропранолол, как было показано, повышает ответные реакции на бронхостеноз, все животные заранее обрабатываютс€ за 5 мин до введени€ пропранолола (0,1 мг/кг, внутривенно).
ƒл€ внутреннего испытани€ морска€ свинка подвергаетс€ предварительной обработке пропранололом при дозе 0,1 мг/кг внутривенно за мину до инъекции. »спытуемое соединение вводитс€ за мину до внутривенного заражени€ с помощью PAF. «атем животное заражаетс€ внутривенным введением дозы 1 мкг/кг PAF и регистрируетс€ изменение трахеального давлени€.
ƒл€ перорального испытани€ предварительное введение испытуемого соединени€, вводимого через пероральную трубку дл€ зондового питани€, провод€т за 1 ч до инъекции. ѕропранолол или сукцинилхолин и PAF ввод€тс€ внутривенно, а изменение трахеального давлени€ регистрируетс€.
»зменение в трахеальном давлении определ€етс€ путем вычитани€ установившегос€ состо€ни€ базисной линии, достигаемого после введени€ сукцинилхолина, от пика бронхостеноза, по€вл€ющегос€ после заражени€ с помощью PAF. —реднее значение вычисл€етс€ дл€ каждого испытуемого соединени€ и сравниваетс€ со средним значением контрольных животных, чтобы получить процент ингибировани€ бронхостеноза. —тандартна€ ошибка вычисл€етс€ в виде стандартной ошибки среднего значени€.
ѕолученные результаты представлены в табл.1 и 2.
—оединени€ формулы I включают рацематы и энантиомеры, если один или более асимметрических атомов углерода присутствуют в соединении формулы I.
—оединени€ формулы I и их фармацевтически приемлемые соли могут быть введены с помощью методов, хорошо известных в данной области. ¬ частности, соединение формулы I или его соль могут быть введены либо отдельно, либо вместе с другими фармацевтическими средствами, например антигистаминами, ингибиторами медиаторного высвобождени€, метил-квантинами, бета-агонистами (веществами, обладающими сродством к рецептору) или противоастматическими стероидами, такими как преднизон и преднизолон, перорально, парентерально, пр€мокишечно (ректально) или путем ингал€ции, например, в форме аэрозол€, микроразмельченного порошка или распыл€емого раствора. ƒл€ перорального ввода они могут быть введены в форме таблеток или капсул, например, в смеси с тальком, крахмалом, молочным сахаром или с другими инертными ингредиентами, то есть с фармацевтически приемлемыми носител€ми, или в форме водных растворов, суспензий, эликсиров или водных спиртовых растворов, например, в смеси с сахаром или с другими подслащивающими веществами, ароматизирующими веществами, красител€ми, загустител€ми и другими обычными фармацевтическими инертными наполнител€ми. ƒл€ парентерального введени€ они могут быть введены в растворе или суспензии, например, в виде водного раствора или раствора арахисового масла или суспензии, использу€ инертные наполнители и носители, обычно примен€емые дл€ этого способа введени€. ƒл€ введени€ в виде аэрозолей они могут быть растворены в подход€щем фармацевтически приемлемом растворителе, например этиловом спирте или в смеси смешиваемых растворителей, или могут быть смешаны вместе с приемлемым фармацевтически активным пропеллантом. “акие аэрозольные композиции упаковываютс€ дл€ использовани€ в герметический сосуд, снабженный аэрозольным клапаном, пригодным дл€ высвобождени€ сжиженной композиции. ѕредпочтительно чтобы аэрозольный клапан €вл€лс€ мерным клапаном, то есть клапаном, который при воздействии выдел€ет заранее определенную эффективную дозу аэрозольной композиции.
Ќа практике доза соединени€ формулы I или его соли, котора€ должна быть введена, и частота введени€ должны зависеть от эффективности и длительности сохранени€ активности определенного соединени€ формулы I или соли, которые должны быть введены, и от способа введени€, а также остроты состо€ни€, возраста млекопитающего, которое должно быть вылечено, и тому подобных. ѕероральные дозы соединени€ формулы I или его соли, предполагаемого дл€ использовани€ при практическом применении изобретени€, наход€тс€ в пределах от примерно 0,5 до примерно 1000 мг в день, предпочтительно от около 0,5 до примерно 100 мг в день, предпочтительно примерно от 0,5 до около 10 мг в день, либо в виде единичной дозы, либо в разделенных дозах.
 роме того, поскольку те соединени€ формулы I, которые имеют асимметрические центры, и обычно получаютс€ в виде рацемических смесей. ¬ частности, когда R4 и R5 €вл€ютс€ гетероциклической группой, последн€€ может иметь также один или более асимметрических центров, и получающиес€ рацематы, энантиомеры и диастереомеры также €вл€ютс€ частью изобретени€. –азделение таких рацематов на оптически активные изомеры может быть проведено по известным методикам. Ќекоторые рацемические смеси могут быть подвергнуты осаждению в виде эвтектики и могут быть после этого разделены. ’имическое разделение €вл€етс€, однако, предпочтительным. ѕо этому методу диастереомеры образуютс€ из рацемической смеси соединени€ формулы I вместе с оптически активным раздел€ющим реагентом. ќбразуемые диастереомеры раздел€ютс€ путем селективной кристаллизации или хроматографии и превращаютс€ в соответствующий оптический изомер. “аким образом, изобретение охватывает рацематы соединений формулы I, а также их оптически активные изомеры (энантиомеры).
ѕримеры, которые следуют ниже, иллюстрируют изобретение. ¬се температуры представл€ютс€ в градусах ÷ельси€, если не указано иное.
ѕример 1.
а) —месь 31 г (0,08 моль) 1,3-дигидро-5-(2-фторфенил)-7-иод-1,4-бензодиазепин-2(2Ќ)-она (см. G.F.Field и L.A.Sternbach, Ўвейцарские патенты 561, 706, май 1975 г. и 562, 222, апрель 1975 г.), 20 г (0,09 моль) пентасульфида фосфора, 20 г бикарбоната натри€ и 300 мл диглима перемешивают и нагревают до 80-85oC в течение 3 ч. –еакционна€ смесь выливаетс€ затем на лед и разбавл€етс€ водой. ѕосле перемешивани€ в течение 30 мин твердый желтый продукт реакции отфильтровывают, промывают водой, 2-пропанолом и малым количеством эфира. ќтсасывают досуха в воронке и дополнительно высушивают под вакуумом с получением 26 г (80%) 1,3-дигидро-5-(2-фторфенил)-7-иод-1,4-бензодиазепин-2(2H)-тиона, который далее превращаетс€ так, как это описано ниже. „истое вещество получают путем перекристаллизации из смеси тетрагидрофурана и этанола и имеет т.пл. 242-244oC.
б)   суспензии 8 г вышеуказанного тиона в 40 мл 2-пропанола и 100 мл тетрагидрофурана добавл€ют 3 мл гидразина. ѕосле перемешивани€ в течение 15 мин при комнатной температуре реакционную смесь фильтруют через 20 г силикагел€, использу€ тетрагидрофуран дл€ элюировани€. ‘ильтрат выпаривают и остаток кристаллизуют из эфира, чтобы получить 6,7 г (83%) 5-(2-фторфенил)-2-гидразино-7-иод-3H-1,4-бензодиазепина с т.пл. 179-181oC.
в) —месь 4 г вышеуказанного гидразинового соединени€, 20 мл триэтилового эфира ортоуксусной кислоты, 30 мл толуола и 4 г силикагел€ нагревают до кип€чени€ с обратным холодильником с перемешиванием в течение 3 ч. —иликагель отфильтровывают и промывают этанолом. ‘ильтрат выпаривают и остаток кристаллизуют из смеси хлористого метилена и этилацетата, чтобы получить 3,9 г (92%) 6-(2-фторфенил)-8-иод-1-метил-4Ќ-[1,2,4]триазоло[4,3-a][1,4] -бензодиазепина с т.пл. 235-238oC.
г) —месь 1,68 г (4 ммоль) 6-(2-фторфенил)-8-иод-1-метил-4Ќ-[1,2,4]триазоло[4,3-a] [1,4]-бензодиазепина, 0,88 г (4,8 ммоль) N-пропаргилфталимида, 2 мл триэтиламина, 0,36 г трифенилфосфина, 0,08 г иодистой меди (I) и 40 мл диметилформамида перемешивают и дегазируют с помощью медленного тока аргона в течение 15 мин. “отчас же добавл€ют 0,12 г ацетата паллади€ и смесь перемешивают под аргоном в течение 16 ч при комнатной температуре. –еакционную смесь раздел€ют на части между 200 мл хлористого метилена и 100 мл насыщенного водного раствора бикарбоната натри€. ќрганическую фазу раздел€ют, сушат над сульфатом натри€ и выпаривают при пониженном давлении, под конец азеотропно с помощью ксилола. —ырой продукт реакции хроматографируют через 120 г силикагел€ (ћерк, 70-230 меш), использу€ 5 об. этанола в хлористом метилене. ќчищенные фракции продукта реакции объедин€ют и выпаривают. ќстаток кристаллизуют из этилацетата, чтобы получить 1,6 г (84%) 2-[3-[6-(2-фторфенил)-1-метил-4Ќ-[1,2,4] триазоло[4,3-a] [1,4] бензодиазепин-8-ил]-2-пропинил] -1Ќ-изоиндол-1,3(2Ќ)-диона с т.пл. 253-255oC.
ѕример 2
а) 15 мл монохлористого иода (21 г) добавл€ют к раствору 23 г (0,1 моль) (2-аминофенил)-(2-хлорфенил)-метанола (см. E.Peeder и L.H.Sternbach, патент —Ўј 3,371,085, февраль 1968 г.) в 500 мл хлористого метилена, охлажденного до -60oC. ѕосле перемешивани€ с охлаждением в течение 5 ч, охлаждающую баню удал€ют и температуре реакционной смеси позвол€ют достичь 0oC. ¬след за добавлением 300 мл водного раствора бисульфита натри€ двухфазную систему перемешивают 10 мин. ќрганическую фазу раздел€ют, высушивают над сульфатом натри€ и выпаривают. ќстаток кристаллизуют из смеси эфира и гексана, чтобы получить 20 г (56% ) (2-амино-5-иодфенил)-(2-хлорфенил)-метанона с т.пл. 120-122oC.
б)   раствору 52 г (0,145 моль) (2-амино-5-иодфенил)-(2-хлорфенил)-метанона в 300 мл хлористого метилена, охлажденного до 0oC, добавл€ют 15 мл бромистого бромацетила. ћедленно с перемешиванием добавл€ют 10%-ный водный раствор карбоната натри€ (150 мл) и двухфазную систему перемешивают при охлаждении в течение 30 мин. ќрганический слой отдел€ют, промывают водой и высушивают над сульфатом натри€. –аствор фильтруют и выпаривают.  ристаллизаци€ остатка из смеси хлористого метилена и эфира дает 61 г (90%) 2-бром-N-[2-(2-хлорбензоил)-4-иодфенил] -ацетамида с т. пл. 150-152oC. –аствор 50 г этого вещества в 1 л хлористого метилена добавл€ют к 800 мл жидкого аммиака, охлажда€ с помощью сухого льда. ѕосле кип€чени€ с обратным холодильником в течение 16 ч охлаждение прерывают и аммиаку позвол€ют выпаритьс€. ќстающийс€ раствор промывают водой, высушивают над сульфатом натри€ и выпаривают при пониженном давлении. ќстаток раствор€ют в 1 л этанола и раствор нагревают до температуры кипени€ с обратным холодильником в течение 30 мин после добавлени€ 15 мл уксусной кислоты.  ристаллы, отдел€ющиес€ из охлаждаемой реакционной смеси, собирают, чтобы получить 38 г (89%) 5-(2-хлорфенил)-1,3-дигидро-7-иод-2Ќ-1,4-бензодиазепин-2-она, который плавитс€ при 260-262oC после перекристаллизации из смеси тетрагидрофурана и этанола.
в) –аствор 15,7 г (0,04 моль) 5-(2-хлорфенил)-7-иод-1,3-дигидро-2H-1,4-бензодиазепин-2-она в 350 мл тетрагидрофурана охлаждают до -30oC. “рет. -бутоксид кали€, 4,9 г (0,044 моль) добавл€ют и перемешивание под азотом продолжают в течение 30 мин при температуре от -10 до -5oC. «атем добавл€ют 6,6 мл диэтилхлорфосфата и смесь перемешивают при этой температуре в течение дополнительных 30 мин. ѕосле добавлени€ 3,4 г ацетилгидразина перемешивание без охлаждени€ продолжают в течение 1 ч и добавл€ют 150 мл н-бутанола. “етрагидрофуран отгон€ют из реакционной смеси в течение 45 мин. ќстаток раздел€ют на части между водой и толуолом. ќрганическую фазу промывают рассолом, высушивают над сульфатом натри€ и выпаривают вплоть до малого объема. ¬ыпадающие в осадок кристаллы собирают, чтобы получить 14 г сырого продукта реакции, который очищают хроматографией над 250 г силикагел€, использу€ 5 об. этанола в хлористом метилене. ќчищенные фракции собирают и выпаривают.  ристаллизаци€ из смеси тетрагидрофурана и этанола дает 8,5 г (49% ) 6-(2-хлорфенил)-8-иод-1-метил-4Ќ-[1,2,4] триазоло[4,3-a][1,4]-бензодиазепина с т.пл. 290-292oC.
г) –еакци€ 6-(2-хлорфенил)-8-иод-1-метил-4H-[1,2,4]триазоло[4,3-a][1,4] -бензодиазепина с N-пропаргилфталимидом, как это описано в примере 1 г, дает целевой полугидрат 2-[3-[6-(2-хлорфенил)-1-метил-4H-[1,2,4]триазоло[4,3-a] [1,4] бензодиазепин-8-ил] -2-пропинил] -1H-изоиндол-1,3(2H)-диона, который очищают хроматографией и кристаллизуют из смеси метанола и этилацетата, чтобы получить не совсем белые кристаллы с т.пл. 248-250oC.
ѕример 3
а) —месь 1 г 5-(2-фторфенил)-7-иод-2-гидразино-7-иод-3H-1,4-бензодиазепина (см. пример 1б), 5 мл триэтилового эфира ортоприоновой кислоты и 10 мл ксилола нагревают до кип€чени€ с обратным холодильником в течение 1 ч. –астворители частично отгон€ют и остаток разбавл€ют гексаном. ¬ыпадающие в осадок кристаллы собирают и перекристаллизовывают из смеси метанола и этилацетата, чтобы получить 1,05 г (97%) 1-этил-6-(2-фторфенил)-8-иод-4H-[1,2,4]триазоло[4,3-a][1,4] бензодиазепина с т.пл. 209-211oC.
б) —месь 435 мг (1 ммоль) 1-этил-6-(2-фторфенил)-8-иод-4H-[1,2,4]триазоло[4,3-a] [1,4] бензодиазепина, 220 мг N-пропаргилфталимида, 80 мг трифенилфосфина, 20 мг иодистой меди (I), 0,5 мл триэтиламина и 10 мл диметилформамида перемешивают и дегазируют током аргона в течение 10 мин. «атем добавл€ют 30 мг ацетата паллади€ и перемешивание под аргоном продолжают в течение 48 ч. –еакционную смесь раздел€ют на части между хлористым метиленом и насыщенным водным раствором бикарбоната натри€. ќрганическую фазу высушивают и выпаривают при пониженном давлении, под конец азеотропно с помощью ксилола. ќстаток хроматографируют над 30 г силикагел€ (ћерк 70-230 меш), использу€ 5 об. этанола в хлористом метилене.  ристаллизаци€ объединенных очищенных фракций из этилацетата дает 0,41 г полугидрата 2-[3-[1-этил-6-(2-фторфенил)-4H-[1,2,4] триазоло[4,3-a][1,4]-бензодиазепин-8-ил]-2-пропинил]-1H-изоиндол-1,3(2H)-диона с т.пл. 216-219oC.
ѕример 4
6-(2-’лорфенил)-8-иод-1-метил-4H-[1,2,4] триазоло[4,3-a] [1,4]-бензодиазепин подвергают взаимодействию с 1-(2-пропинил)-1H-индол-2,3-дионом [см F. Lindquist, P.Lagerstrom и R.Dahlbom, Acta Pharm. Suecica, 9, 99 (1972)] как это описано в примере 3б. —ырой продукт реакции очищают хроматографией над 40-кратным количеством силикагел€, использу€ 5 об. этанола в хлористом метилене.  ристаллизаци€ из этилацетата дает желтые кристаллы 1-[3-[6-(2-хлорфенил)-1-метил-4H-[1,2,4] триазоло[4,3-a] [1,4]-бензодиазепин-8-ил]-2-пропинил] -1H-индол-2,3-диона с т.пл. 210-212o—. Ёти кристаллы содержат согласно данным микроанализа и ѕћ–-спектра 0,25 мол€рные количества этилацетата.
ѕример 5
6-(2-’лорфенил)-8-иод-1-метил-4H-[1,2,4] триазоло[4,3-a] [1,4]-бензодиазепин подвергают взаимодействию с 2-(2-пропинил)-1H-бенз[de]-изохинолин-1,3(2H)-дионом, как это описано в примере 3б. —ырой продукт реакции хроматографируют над 40-кратным количеством силикагел€, использу€ 4 об. этанола в хлористом метилене дл€ элюировани€.  ристаллизаци€ из смеси хлористого метилена и эфира и перекристаллизаци€ из смеси тетрагидрофурана и этанола дает 2-[3-[6-(2-хлорфенил)-1-метил-4H-[1,2,4] триазоло[4,3-a] [1,4] -бензодиазепин-8-ил-2-пропинил] -1H-бенз [de]-изохинолин-1,3(2H)-дион в виде бесцветных кристаллов с т. пл. 213-215oC, содержащий 0,66 мол€рное количество воды, согласно ѕћ– спектру и анализу.
јцетиленовый компонент реакции получают следующим образом:
6,2 г (0,055 моль) трет. -бутоксида кали€ добавл€ют к раствору 9,9 г (0.05 моль) нафталимида в 50 мл диметилформамида, охлажденному до -20oC. ѕосле перемешивани€ при охлаждении в течении 1 ч добавл€ют 5 мл (0,055 моль) пропаргилбромида в 20 мг диметилформамида и смесь оставл€ют нагреватьс€ до комнатной температуры. «атем смесь нагревают до 45oC в течение 45 мин. ѕосле охлаждени€ добавл€ют 15 мл лед€ной уксусной кислоты и продукт реакции выпадает в осадок при добавлении воды. “вердые частицы собирают и перекристаллизовывают из этилацетата, чтобы получить 10 г (84%) бесцвестных кристаллов 2-(2-пропинил)-1H-бенз[de]-изохинолин-1,3(2H)-диона с т.пл. 235-237oC.
ѕример 6
6-(2-’лорфенил)-8-иод-1-метил-4H-[1,2,4] триазоло[4,3-a] [1,4] бензодиазепин подвергают взаимодействию с 1-(2-пропинил)-1H- бензимидазолом [см.».». ѕопов, ѕ. ¬. “каченко и ј. ћ. —имонов. ’ими€ гетероциклич.соединений 551, (1973)] как это описано в примере 3б. ѕродукт реакции выдел€ют с помощью хроматографии над 40-кратным количеством силикагел€, использу€ 5 об. этанола в хлористом метилене.  ристаллизаци€ из этанола дает полугидрат 8-[3-(1H-бензимидазол-1-ил)-1-пропинил] -6-(2-хлорфенил)-1-метил-4H-[1,2,4] триазоло[4,3-a] [1,4] -бензодиазепина в виде бесцветных кристаллов с т.пл. 165-168oC. јналитические и спектроскопические данные показывают наличие полугидрата.
ѕример 7
–еакци€ 6-(2-хлорфенил)-8-иод-1-метил-4H-[1,2,4] триазоло[4,3-a][1,4]-бензодиазепина с 3-(2-пропинил)-2,3-дигидро-1,3-бензоксазол-2-оном [см.A. Lindquist et al. Acta Pharm. Suecica, 9, 99 (1972)] дает после хроматографии над 40-кратным количеством силикагел€ с помощью 3 об. этанола в хлористом метилене и кристаллизации из этанола бесцветные кристаллы гидрата 3-[3-[6-(2-хлорфенил)-1-метил-4H-[1,2,4] триазоло[4,3-a] [1,4]-бензодиазепин-8-ил]-2-пропинил]-2,3-дигидро-1,3- бензоксазол-2-она с т.пл. 158-160oC.
ѕример 8
6-(2-’лорфенил)-8-иод-1-метил-4H-[1,2,4] триазоло[4,3-a] [1,4]-бензодиазепин подвергают взаимодействию с 1,3-дигидро-1-(2-пропинил)-2Ќ-индол-2-оном [см. A. Lindquist et.al.Acta Pharm. Suecica, 9, 99 (1972)] как это описано в примере 3б. ѕродукт реакции выдел€ют и очищают с помощью хроматографии над 40-кратным количеством силикагел€, использу€ 5 об. этанола в хлористом метилене.  ристаллизаци€ из этанола дает 1-[3-[6-(2-хлорфенил)-1-метил-4H- [1,2,4] триазоло[4,3-a] [1,4] -бензодиазепин-8-ил]-2-пропинил]-1,3-дигидро-2H-индол-2-он с т.пл. 141-143oC и содержащего 0,33 моль этанола и 0,66 моль воды.
ѕример 9
—месь 0,84 г (2 ммоль) 6-(2-хлорфенил)-8-иод-1-метил-4H-[1,2,4]триазоло[4,3-a][1,4]-бензодиазепина, 0,5 г (2,4 ммоль) 1-(2-пропинил) -бенз[cd]-индол-2(1H)-она, 90 мг трифенилфосфина, 20 мг иодистой меди (I), 1 мл триэтиламина и 20 мл диметилформамида дегазируют медленным током аргона в течение 15 мин. «атем добавл€ют 30 мг ацетата паллади€ и смесь перемешивают под аргоном в течение 5 ч при комнатной температуре. –еакционную смесь раздел€ют на части между хлористым метиленом и насыщенным водным раствором бикарбоната натри€. ќрганическую фазу высушивают и выпаривают. ќстаток хроматографируют на 40 г силикагел€, использу€ 5 об. этанола в хлористом метилене дл€ элюировани€.  ристаллизаци€ очищенных фракций из смеси метанола и этилацетата дает 1-[3-[6-(2-фторфенил)-1-метил-4H-[1,2,4] триазоло[4,3-a] [1,4] -бензодиазепин-8-ил] -2-пропинил]-бенз[cd]-индол-2(1H)-он в виде светло-желтых кристаллов с т.пл. 224-226oC.
»сходное ацетиленовое соединение получают следующим образом.
  раствору 8,46 г (5 ммоль) бенз[cd]-индол-2(1Ќ)-она в 100 мл диметилформамида добавл€ют 6,17 г (0,055 моль) трет.-бутоксида кали€. ѕосле перемешивани€ в течение 10 мин при комнатной температуре добавл€ют 4,9 мл (0,055 моль) бромистого пропаргила и смесь перемешивают в течение 1 ч при комнатной температуре. –еакционную смесь подкисл€ют уксусной кислотой и раздел€ют на части между хлористым метиленом и насыщенным водным раствором бикарбоната натри€. ќрганический слой высушивают и выпаривают и остаток кристаллизуют из смеси тетрагидрофурана и этанола, чтобы получить 8 г (77%) 1-(2-пропинил)-бенз[cd]-индол-2(1H)-она с т.пл. 183-186oC. —оединение перекристаллизовывают дважды дл€ анализа из смеси хлористого метилена и этилацетата и оно имеет т. пл. 185-187oC.
ѕример 10
–еакци€ 0,84 г 6-(2-фторфенил)-8-иод-1-метил-4H-[1,2,4]триазоло [4,3-a] [1,4] -бензодиазепина с 0,53 г (2,6 ммоль) 4-(2-пропинил)-2Ќ-1,4-бензотиазин-3(4H)-она [см.R.N.Prasad и K.Tietje, Can.J.Chem.44, 1247 (1966)] как это описано в примере 9, дает после хроматографической очистки (5%-ный этанол в хлористом метилене) на силикагеле и кристаллизации из этилацетата 0,5 г (51% ) желтоватых кристаллов 4-[3-[6-(2-фторфенил)-1-метил-4H-[1,2,4] триазоло[4,3-a] [1,4]-бензодиазепин-8-ил]-2-пропинил]-2H-1,4-бензотиазин-3(4H)-она с т. пл. 203-206oC. Ёти кристаллы содержат согласно ѕћ–-спектру и анализу 0,166 мол€рные количества этилацетата.
ѕример 11
4-[3-[6-(2-‘торфенил)-1-метил-4H-[1,2,4] триазоло[4,3-a] [1,4]-бензодиазепин-8-ил]-2-пропинил]-2H-1,4-бензоксазин-3(4H)-он получают подобным образом, использу€ реакцию 0,84 г 6-(2-фторфенил)-8-иод-1-метил-4H-[1,2,4]триазоло[4,3-a] [1,4]-бензодиазепина с 4-(2-пропинил)-2H-1,4-бензоксазин-3(4H)-оном [см. A. Lindquist et. al, Acta Pharm. Suecica, 9, 99 (1972)] как это описано в примере 9. ѕродукт реакции выдел€ют и очищают с помощью хроматографии и кристаллизуют из этилацетата, чтобы получить 0,55 г (56%) светло-желтых кристаллов с т.пл. 238-240oC. Ёти кристаллы содержат 0,166 моль этилацетата согласно спектральным и аналитическим данным.
ѕример 12
–еакци€ 0,84 г (2 ммоль) 6-(2-фторфенил)-8-иод-1-метил-4H-[1,2,4] триазоло[4,3-a] [1,4]-бензодиазепина с 0,48 г (2,6 ммоль) 3-(2-пропинил)-4(3H)-хиназолинона [см. J. Maillard et al. Chimie There, 3, 202 (1967)] как это описано в примере 9, дает 0,6 г (59%) не совсем белого продукта реакции, кристаллизуемого из этилацетата.  ристаллы 3-[3-[6-(2-фторфенил)-1-метил-4H-[1,2,4]триазоло[4,3-a] [1,4]-бензодиазепин-8-ил]-2-пропинил]-4(3H)-хиназолинона с т.пл. 199-201oC содержит 1 моль воды и 0,166 моль этилацетата.
ѕример 13
3-[3-[6-(2-‘торфенил)-1-метил-4H-[1,2,4] триазоло[4,3-a] [1,4]-бензодиазепин-8-ил] -2-пропинил] -2-метил-4(3H)-хиназолинон получают реакцией 6-(2-фторфенил)-8-иод-1-метил-4H-[1,2,4] триазоло [4,3-a] [1,4]-бензодиазепина с 2-метил-3-(2-пропинил)-4(3H)-хиназолиноном [см. B. Danielson, L. Kronberg и B. Akerman, Acta Pharm. Suecica, 6, 379, (1969)] как это описано в примере 9. ќн был выделен с 57%-ным выходом и перекристаллизован из этилацетата, т. пл. 241-244oC с разложением.  ристаллы содержат 0,66 моль воды.
ѕример 14
–еакци€ 6-(2-фторфенил)-8-иод-1-метил-4H-[1,2,4]триазоло[4,3-a] [1,4]-бензодиазепина с 2,3-дигидро-2-(2-пропинил)-1H-изоиндол-1-оном [см. J.I. Neumeyer, U. V. Mayer, J.A. Richman, F.J. Rosenberg и D.G. Teiger, J. Med. Chem. 10, 615 (1967)] дает после хроматографической очистки, как это описано в примере 9, и кристаллизации из этилацетата бесцветные кристаллы 2-[3-[6-(2-фторфенил)-1-метил-4H-[1,2,4] триазоло[4,3-a] [1,4]-бензодиазепин-8-ил]-2-пропинил] -2,3-дигидро-1H-изоиндол-1-она с т. пл. 165-168oC. —огласно спектральным и аналитическим данным эти кристаллы содержат 0,5 моль воды и следы этилацетата.
ѕример 15
–ацемический 2,3-дигидро-2-[3-[6-(2-фторфенил)-1-метил-4H-[1,2,4] триазоло[4,3-a] [1,4] -бензодиазепин-8-ил]-2-пропинил]-3-метокси-1H- изоиндол-1-он получают так, как это описано в примере 1г, путем взаимодействи€ 6-(2-фторфенил)-8-иод-1-метил-4H-[1,2,4]триазоло[4,3-a] [1,4]-бензодиазепина с рацемическим 2,3-дигидро-3-метокси-2-(2-пропинил)-1H-изоиндол-1-оном. ѕродукт реакции не получаетс€ в кристаллическом состо€нии и был охарактеризован спектроскопически. ƒл€ анализа соединение подвергают осаждению из тетрагидрофурана путем добавлени€ гексана и получающийс€ аморфный порошок высушивают под вакуумом. яћ– (CDCL3):2,64 (s, 3, CH3); 2,96 (s, 3, OMe); 4,1 (d, 1) и 5,54 (d, 1); (AB система J=7 √ц, CH2); 4,2 (d,1) и 4,88 (d, 1) (ј¬-система, J= 9 √ц, CH2 пропинила); 6,07 (s, 1, C3-H); 6,9-8,0 (m, 11, ароматический H) м.д.
јцетиленовый компонент реакции получают следующим образом.
–аствор 2 г 2,3-дигидро-3-окси-2-(2-пропинил)-1H-изоиндол-1-она в 20 мл хлористого тионила оставл€ют сто€ть при комнатной температуре в течение ночи. –еагент выпаривают азеотропно с помощью толуола при пониженном давлении. ќстаток раствор€ют в 20 мл метанола и раствор обрабатывают с помощью 5 мл триэтиламина. ѕосле нагревани€ на паровой бане в течение 5 мин смесь выпаривают и остаток раздел€ют на части между хлористым метиленом и насыщенным водным раствором бикарбоната натри€. ќрганический слой отдел€ют, высушивают и выпаривают. ќстаток кристаллизуют из смеси эфира и гексана, чтобы получить 0,8 г рацемического 2,3-дигидро-3-метокси-2-(2-пропинил)-1H-изоиндол-1-она в виде бесцветных кристаллов с т.пл.85-87oC.
»сходное вещество получают следующим образом.
—месь 10 г N-пропаргилфталимида и 2 г боргидрида натри€ в 100 мл этанола нагревают на паровой бане в течение 15 мин с перемешиванием. ѕолучающийс€ раствор концентрируют при пониженном давлении до одной трети объема и продукт реакции кристаллизуют добавлением льда и насыщенного раствора бикарбоната натри€. ¬ыпадающие в осадок кристаллы рацемического 2,3-дигидро-3-окси-2-(2-пропинил)-1H-изоиндол-1-она отдел€ют фильтрацией, промывают водой и отсасывают досуха. ѕосле высушивани€ под вакуумом эти кристаллы имеют т.пл. 157-159oC.
ѕример 16
2-[3-[6-(2-‘торфенил)-1-метил-4H-[1,2,4] триазоло[4,3-a] [1,4]- бензодиазепин-8-ил] -2-пропинил] -1,2,4-триазоло[4,3-a]-пиридин-3(2H)- он получают, как это описано в примере 9, реакцией 6-(2-фторфенил)-8-иод-1-метил-4H-[1,2,4] триазоло[4,3-a] [1,4]-бензодиазепина с 2-(2-пропинил)-1,2,4-триазоло[4,3-a]-пиридин-3(2H)-оном. ѕродукт реакции очищают хроматографией обычным образом и кристаллизуют из смеси этилацетата и этанола. ѕерекристаллизаци€ из этанола дает светло-желтые кристаллы с т.пл. 170-173oC. Ёти кристаллы содержат 0,66 моль воды.
÷елевой продукт получают следующим образом.
  раствору 3,25 г (2,4 ммоль) 1,2,4-триазоло[4,3-a]-пиридин-3(2H)-она в 75 мл диметилформамида добавл€ют 3 г (2,6 ммоль) трет.-бутоксида кали€. ѕосле перемешивани€ под азотом в течение 15 мин добавл€ют 2,35 мл (2,6 ммоль) бромистого пропаргила и перемешивание при комнатной температуре продолжают в течение 1 ч. –астворитель выпаривают при пониженном давлении, под конец азеотропно с помощью ксилола. ќстаток экстрагируют хлористым метиленом и раствор выпаривают. ’роматографическа€ очистка остатка на силикагеле (5% -ным метанолом в хлористом метилене) и кристаллизаци€ очищенных фракций из метанола дает 1,7 г бесцветных кристаллов 2-(2-пропинол)-1,2,4-триазоло[4,3-a]-пиридин-3(2H)-она с т.пл. 126-128oC.
ѕример 17
6-(2-‘торфенил)-1-метил-8-[3-(1H-индазол-1-ил)-1-пропинил] -4H-[1,2,4] триазоло[4,3-a] [1,4] -бензодиазепин получают, как это описано в примере 9, путем взаимодействи€ 6-(2-фторфенил)-8-иод-1-метил-4H-[1,2,4]триазоло[4,3-a] [1,4] -бензодиазепина с 1-(2-пропинил)-1H-индазолом [см. ѕ.¬. “каченко, ».». ѕопов, ј. ћ. —имонов и ё.¬. ћедведев, ’ими€ гетероциклич. соедин. 11, 1542 (1975)] ’роматографически выделенный продукт реакции кристаллизуют из этилацетата, чтобы получить желтоватые кристаллы с т.пл. 148-151oC.
ѕример 18
–еакци€ 6-(2-фторфенил)-8-иод-1-метил-4H-[1,2,4]триазоло[4,3-a] [1,4]-бензодиазепина с 1,3-дигидро-1-(2-пропинил)-2H-индол-2-оном [см. A. Lindquist et.al, Acta Pharm. Suecica, 9, 99 (1972)] как это описано в примере 9, дает бесцветные кристаллы 1-[3-[6-(2-фторфенил)-1-метил-4H-[1,2,4]триазоло[4,3-a] [1,4] - бензодиазепин-8-ил]-2-пропинил]-1,3-дигидро-2H-индол-2-он гидрат из этилацетата, которые имеют т.пл. 233-235oC.
ѕример 19
ѕолугидрат 1,1-диокиси 2-[3-[6-(2-фторфенил)-1-метил-4H-[1,2,4] триазоло[4,3-a] [1,4] -бензодиазепин-8-ил]-2-пропинил]-1,2-бензизотиазол-3(2H)-она получают согласно методике примера 9 путем взаимодействи€ 6-(2-фторфенил)-8-иод-1-метил-4H-[1,2,4] триазоло[4,3-a][1,4]-бензодиазепина с 1,1-диоксидом 2-(2-пропинил)-1,2-бензизотиазол-3(2H)-она [см. R. Granger и J. Giroux, патент ‘ранции 1,273,867, февраль 1962; —.ј.57, 7285i (1963)] ѕродукт реакции выдел€ют и очищают хроматографией и кристаллизуют из смеси хлористого метилена и этилацетата, чтобы получить бесцветные кристаллы с т.пл. 238-240oC.
ѕример 20
–еакци€ 6-(2-фторфенил)-8-иод-1-метил-4Ќ-[1,2,4]триазоло[4,3-a] [1,4]-бензодиазепина с 2-(2-пропинил)-тетрагидро-1Ќ-пирроло[1,2-c] -имидазол-1,3(2Ќ)-дионом при услови€х, описанных в примере 9, дает после хроматографической очистки и кристаллизации из этанола не совсем белые кристаллы полугидрата 2-[3-[6-(2-фторфенил)-1-метил-4Ќ-[1,2,4]триазоло[4,3-a][1,4]-бензодиазепин-8-ил] -2-пропинил] -тетрагидро-1Ќ-пирроло-[1,2-c] -имидазол-1,3(2Ќ)-диона с т.пл. 158-161oC.
јцетиленовый компонент реакции получают следующим образом:
1,23 г (11 ммоль) трет.-бутоксида кали€ добавл€ют к раствору 1,4 г (10 ммоль) тетрагидро-1H-пирроло-[1,2-c] -имидазол-1,3(2H)-диона (L-пролингидантоин) [см. T. Suzuki, K. Igarashi, K. Hase и T.K. Tuzimura, Agr. Biol. Chem. 37, 411 (1973)] в 20 мл диметилформамида. ѕосле перемешивани€ в течение 10 мин при комнатной температуре добавл€ют 1 мл (11 ммоль) бромистого пропаргила и перемешивание под азотом продолжают в течение 2 ч. –еакционную смесь подкисл€ют уксусной кислотой и выпаривают при пониженном давлении. ќстаток раствор€ют в хлористом метилене и фильтруют. ‘ильтрат выпаривают и остаток хроматографируют через 45 г силикагел€, использу€ 5 об. этанола в хлористом метилене. ќчищенные фракции объедин€ют и выпаривают, чтобы получить 2-(2-пропинил)-тетрагидро-1H-пирроло[1,2-c]-имидазол-1,3(2H)-дион в виде бесцветного в€зкого масла.
яћ– (CDCl3): 1,72 (m, 1, C6-H); 1,9-2,4 (m, 3, C6-H); 2,22 (t, 1, J=1,5 √ц, ацетиленовый H); 3,24 (m, 1, C5-H); 3,70 (m, 1, C5-H); 4,11 (dd, 1, J=4 √ц и 3,5, —7а-H); 4,23 (d, 2, J=1,5 √ц, CH2) м.д.
ѕример 21
2-[3-[6-(2-‘торфенил)-1-метил-4H-[1,2,4]триазоло[4,3-a][1,4]-бензодиазепин-8-ил]-2-пропинил]-3а,4,7,7а-тетрагидро-1H-изоиндол-1,3 (2Ќ)-дион получают по реакции 6-(2-фторфенил)-8-иод-1-метил-4H-[1,2,4] триазоло[4,3-a][1,4] -бензодиазепина с N-пропаргил-тетрагидрофталимидом [см. W.E. Hahn, A. Sokolowska, Soc. Sci. Lodz. Acta Chim. 18, 187 (1974)] следу€ методике, описанной в примере 1. ѕродукт реакции выдел€ют хроматографически и кристаллизуют из этанола, чтобы получить бесцветные кристаллы с т.пл. 259-261oC. —огласно аналитическим данным эти кристаллы содержат 0,33 моль воды.
ѕример 22
–еакци€ 6-(2-фторфенил)-8-иод-1-метил-4H-[1,2,4]триазоло[4,3-a] [1,4]-бензодиазепина с 3,4-дигидро-4-метил-1-(2-пропинил)-1H-1,4- бензодиазепин-2,5-дионом, как это описано в примере 9, дает после хроматографии и кристаллизации из этилацетата бесцветные кристаллы 1-[3-[6-(2- фторфенил)-1-метил-4H-[1,2,4] триазоло[4,3-a] [1,4] - бензодиазепин-8-ил]-2-пропинил]-3,4-дигидро-4-метил-1H-1,4- бензодиазепин-2,5-диона с т.пл. 179-182oC.  ристаллы содержат согласно аналитическим и яћ–-данным 0,16 моль этилацетата и 0,66 моль воды.
Ќеобходимый ацетилен получают следующим образом.
2,6 г (22 ммоль) бромистого пропаргила добавл€ют к смеси 3,8 г (20 ммоль) 3,4-дигидро-4-метил-1H-1,4-бензодиазепин-2,5-диона (см. M. Uskokavic и W. Wenner, патент —Ўј 3,261,828, июль 1966 г.) 3,4 окиси бари€ и 100 мл диметилформамида. ѕосле перемешивани€ при комнатной температуре в течение 2 ч реакционную смесь раздел€ют на части между водой и хлористым метиленом. ќрганическую фазу отдел€ют, промывают водой, высушивают и выпаривают. ќстаток раствор€ют в этилацетате и продукт реакции кристаллизуют добавлением гексана, чтобы получить 3,4-дигидро-4-метил-1-(2-пропинил)-1Ќ-1,4-бензодиазепин-2,5(2Ќ)-дион в виде бесцветных кристаллов с т.пл. 148-150oC.
ѕример 23
–еакци€ 6-(2-фторфенил)-8-иод-1-метил-4Ќ-[1,2,4]триазоло[4,3-a] [1,4]-бензодиазепина с 1-(3-пиридинилокси)-2-пропином [см. J.Bruhn, J. Zsindely, H. Schmid и G. Frater, Helv. Chim. Acta, 61, 2542 (1978)] как это описано в примере 1, дает после хроматографии и кристаллизации из смеси этанола и эфира бесцветные кристаллы 6-(2-хлорфенил)-1-метил-8-[3-(3-пиридинилокси)-1-пропинил] -4H-[1,2,4] триазоло[4,3-a] [1,4]-бензодиазепина с т.пл. 128-130oC. Ёти кристаллы содержат 0,66 моль воды согласно аналитическим данным.
ѕример 24
6-(2-’лорфенил)-1-метил-8-(3-фенокси-1-пропинил)-4Ќ-[1,2,4] триазоло[4,3-a] [1,4] -бензодиазепина получают реакцией 6-(2-фторфенил)-8- иод-1-метил-4Ќ-[1,2,4] триазоло[4,3-a][1,4]-бензодиазепина с 1-фенокси-2-пропином, как это описано в примере 1. ’роматографическое выделение и кристаллизаци€ из этилацетата дает бесцветные кристаллы с т.пл. 160-162oC.
ѕример 25
а) –аствор 54,8 г 5-(2-хлорфенил)-1,3-дигидро-2Ќ-тиено-[2,3-e] [1,4]-диазепин-2-она (патент Ќидерландов 7,205,730, но€брь 1972, ’оффманн-Ћ€ –ош энд  омп. ј√, Ѕазель) в 350 мл уксусной кислоты и 350 мл метанола обрабатывают с помощью 64,4 г монохлористого иода и 16,2 г ацетата натри€. —месь перемешивают в течение 15 мин при комнатной температуре. «атем добавл€ют раствор 65 г бисульфита натри€ в 350 мл воды и перемешивание продолжают в течение 10 мин. —месь нейтрализуют добавлением 500 мл концентрированного аммиака и 1 кг льда. ¬ыпадающий в осадок продукт реакции отфильтровывают и промывают водой и этанолом. ѕерекристаллизаци€ из смеси тетрагидрофурана и этанола дает не совсем белые кристаллы 5-(2-хлорфенил)-1,3-дигидро-7-иод-2Ќ-тиено-[2,3-e][1,4]-диазепин-2-она с т.пл.229-231oC.
б) —месь 70 г 5-(2-хлорфенил)-1,3-дигидро-7-иод-2Ќ-тиено-[2,3-e] [1,4] -диазепин-2-она, 43,3 г пентасульфида фосфора, 45 г бикарбоната натри€ и 700 мл диглима перемешивают и нагревают до 70-80oC в течение 2 ч. ѕосле охлаждени€ до комнатной температуры смесь воды и раздробленного льда добавл€ют и перемешивание продолжают в течение 15 мин. ¬ыпадающий в осадок 5-(2-хлорфенил)-1,3-дигидро-7-иод-2Ќ- тиено-[2,3-e] [1,4]-диазепин-2-он собирают фильтрацией, промывают водой и отсасывают досуха.
в) —месь 64,4 г 5-(2-хлорфенил)-1,3-дигидро-7-иод-2Ќ-тиено-[2,3- e][1,4] -диазепин-2-тиона, 650 мл тетрагидрофурана и 65 мл гидразина перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин. –астворитель выпаривают при пониженном давлении и остаток перемешивают вместе с 275 мл хлористого метилена и 275 мл воды в течение 15 мин. ¬ыпадающее в осадок кристаллическое вещество отфильтровывают и промывают водой и эфиром. —ырой продукт реакции - 5-(2-хлорфенил)-2-гидразино-7-иод-2Ќ-тиено-[2,3-e] [1,4]-диазепин объедин€ют вместе с 375 мл этилацетата, 170 мл триэтилового эфира ортоуксусной кислоты и несколькими кристаллами паратолуолсульфоновой кислоты и смесь нагревают на паровой бане в течение 30 мин. ѕродукт реакции кристаллизуетс€ во врем€ этого процесса и собираетс€ после охлаждени€. ѕерекристаллизаци€ из смеси хлористого метилена и этанола дает бесцветные кристаллы 4-(2-хлорфенил)-2-иод-9-метил-6Ќ-тиено-[3,2-f] [1,2,4] триазоло[4,3-a] [1,4]-диазепина с т.пл. 254-256oC.
г) —месь 0,88 г (2 ммоль) 4-(2-хлорфенил)-2-иод-9-метил-6Ќ-тиено-[3,2-f] [1,2,4] триазоло[4,3-a] [1,4]-диазепина, 565 мг (2,4 ммоль) 2-(2-пропинил)-1Ќ-бенз[oe]-изохинолин-1,3(2Ќ)-диона, 1 мл триэтиламина, 20 мг иодистой меди (I), 90 мг трифенилфосфина и 20 мл диметилформамида дегазируют медленным током аргона в течение 15 мин. «атем добавл€ют 30 мг ацетата паллади€ и смесь перемешивают при комнатной температуре под аргоном в течение 20 ч. “онкослойна€ хроматографи€ показывает практически полное завершение реакции после 5 ч. –еакционную смесь раздел€ют на части между хлористым метиленом и насыщенным водным раствором бикарбоната натри€. ќрганический слой отдел€ют, высушивают над сульфатом натри€ и выпаривают при пониженном давлении, под конец азеотропно с помощью ксилола, чтобы удалить остаточный диметилформамид. ќстаток хроматографируют над 40 г силикагел€, использу€ 5 об. этанола в хлористом метилене дл€ элюировани€. ќчищенные фракции объедин€ют и выпаривают.  ристаллизаци€ из смеси метанола и этилацетата дает 0,58 г (53%) 2-[3-[4-(2-хлорфенил)-9-метил -6Ќ-тиено[3,2-f][1,2,4]триазоло[4,3-a][1,4]-диазепин-2-ил] -2-пропинил] -1Ќ-бенз[oe] -изохинолин-1,3(2Ќ)-диона с т.пл. 188-192oC. ѕрисутствует также друга€ кристаллическа€ модификаци€ с т.пл. 252-254oC.
ѕример 26
1-[3-[4-(2-’лорфенил)-9-метил-6Ќ-тиено[3,2-f][1,2,4]триазоло[4,3-a][1,4] -диазепин-2-ил] -2-пропинил]-1Ќ-индол-2,3-дион получают так, как это описано в примере 25 г, реакцией 4-(2-хлорфенил)-2-иод-9-метил-6Ќ-тиено[3,2-f] [1,2,4] триазоло[4,3-a] [1,4]-диазепина с 1-(2-пропинил)-1Ќ-индол-2,3-дионом [см. A. Lindquist et al, Acta Pharm. Suecica, 9, 99 (1972)] ’роматографическое выделение и кристаллизаци€ из смеси метанола и этилацетата дает оранжевые кристаллы с т.пл. 185-190oC со вспениванием при 130-140oC. Ёти кристаллы содержат согласно аналитическим и спектральным данным мол€рные количества этилацетата.
ѕример 27
–еакци€ 4-(2-хлорфенил)-2-иод-9-метил-6Ќ-тиено[3,2-f] [1,2,4] триазоло[4,3-a] [1,4] -диазепина с 1-(2-пропинил)-бенз[cd]-индол-2(1Ќ) -оном, как это описано в примере 25г, дает после хроматографической очистки и медленной кристаллизации из этилацетата желтые кристаллы с т.пл. 202-205oC. Ёти кристаллы содержат согласно аналитическим данным 0,75 моль воды. ќбработка этого продукта этанольным раствором хлористого водорода и добавление этилацетата дает кристаллический хлоргидрат 1-[3-[4-(2-хлорфенил)-9-метил-6Ќ-тиено[3,2-f] [1,2,4] триазоло[4,3-a][1,4]-диазепин-2-ил]-2-пропинил]-бенз[cd]-индол-2(1Ќ) -она с т.пл. 219-222oC.
ѕример 28
1-[3-[4-(2-’лорфенил)-9-метил-6Ќ-тиено[3,2-f] [1,2,4] триазоло [4,3-a] [1,4] -диазепин-2-ил] -2-пропинил] -1,3-дигидро-2Ќ-индол-2-он получают взаимодействием 4-(2-хлорфенил)-2-иод-9-метил-6Ќ-тиено [3,2-f] [1,2,4] триазоло[4,3-a] [1,4] -диазепина с 1,3-дигидро-1-(2-пропинил)-2Ќ-индол-2-оном [ссылка A. Lindquist et al, Acta Pharm. Suecica, 9, 99 (1972)] как это описано в примере 25г. Ётот продукт реакции выдел€ют с помощью хроматографии и кристаллизуют из этилацетата, чтобы получить желтоватые кристаллы с т.пл. 203-206oC. Ёти кристаллы содержат согласно яћ–-спектральным и аналитическим данным 0,66 моль воды и следы этилацетата.
ѕример 29
–еакци€ 4-(2-хлорфенил)-2-иод-9-метил-6Ќ-тиено[3,2-f] [1,2,4] триазоло[4,3-a] [1,4]-диазепина с 1-(2-пропинил)-1Ќ-бензимидазолом [см. ».». ѕопов и др. ’ими€ гетероциклических соединений, 551 (1973)] дает после хроматографического выделени€ и кристаллизации из смеси этанола и гексана не совсем белые кристаллы с т.пл. 215-217oC.  ристаллы 2-[3-(1Ќ-бензимидазол-1-ил)-1-пропинил] -4-(2-хлорфенил)-9-метил-6Ќ-тиено[3,2-f] [1,2,4] триазоло[4,3-a] [1,4] -диазепина содержат 0,66 моль воды, что показано аналитическими данными.
ѕример 30
2-[3-[4-(2-’лорфенил)-9-метил-6Ќ-тиено[3,2-f] [1,2,4] триазоло [4,3-a] [1,4]-диазепин-2-ил]-2-пропинил]-1,2,4-триазоло[4,3-a]пиридин-3(2Ќ)-он получают реакцией 4-(2-хлорфенил)-2-иод-9-метил-6Ќ-тиено [3,2-f][1,2,4]триазоло[4,3-a] [1,4] -диазепина с 2-(2-пропинил)-1,2,4-триазоло[4,3-a]-пиридин-3(2Ќ)-оном, как это описано в примере 25г. ѕродукт реакции выдел€ют с помощью хроматографии, использу€ 7,5 об.-ный этанол в хлористом метилене дл€ элюировани€.  ристаллизаци€ из этанола дает 0,55 г (55%) желтых кристаллов с т. пл. 220-223oC. —огласно аналитическим и яћ–-спектральным данным эти кристаллы содержат 0,25 моль этанола.
ѕример 31
1,1-ƒиокись 2-[3-[4-(2-хлорфенил)-9-метил-6Ќ-тиено[3,2-f] [1,2,4] триазоло[4,3-a] [1,4]-диазепин-2-ил]-2-пропинил]-1,2-бензизотиазол-3(2Ќ)-она получают взаимодействием 4-(2-хлорфенил)-2-иод-9-метил-6Ќ-тиено [3,2-f][1,2,4] триазоло[4,3-a] [1,4] -диазепина с 1,1-диокисью 2-(2-пропинил)-1,2-бензизотиазол-3(2Ќ)-она (см. R. Granger и J. Giroux, патент ‘ранции 1,273,867, февраль 1962), как это описано в примере 25г. ѕродукт реакции выдел€ют с помощью хроматографии и кристаллизуют из этилацетата, чтобы получить бесцветные кристаллы с т.пл. 232-234oC.
ѕример 32
–еакци€ 4-(2-хлорфенил)-2-иод-9-метил-6Ќ-тиено[3,2-f] [1,2,4] триазоло[4,3-a] [1,4]-диазепина с 1-(3-пиридинилокси)-2-пропином [см. J. Bruhn, J. Zsindely, H. Schmid и G. Frater, Helv. Chim. Acta, 61, 2542 (1978)] при услови€х, описанных в примере 25г, дает после обычного хроматографического выделени€ смолистое вещество, содержащее 4-(2-хлорфенил)-9-метил-2-[3-(3-пиридинилокси)-1-пропинил] -6Ќ-тиено[3,2-f] [1,2,4]триазоло[4,3-a][1,4]-диазепин, который не кристаллизуетс€ и поэтому был охарактеризован только лишь спектроскопически.
яћ– (CDCl3): 2,72 (s, 3,CH3); 4,95 (s, 4, CH2; C6-H); 6,8 (s, 1, C3-H); 7,2-7,6 (m, 6, ароматический Ќ); 8,26 (m, 1) и 8,36 (уширенный s, 1), пиридин —2 и —6-Ќ м.д.
ѕример 33
4-(2-’лорфенил)-9-метил-2-[3-(1H-индазол-1-ил)-1-пропинил] -6Ќ-тиено[3,2-f] [1,2,4] триазоло[4,3-a][1,4]-диазепин получают, как описано в примере 25г, взаимодействием 4-(2-хлорфенил)-2-иод-9-метил-6Ќ-тиено[3,2-f] [1,2,4] триазоло[4,3-a][1,4]-диазепина с 1-(2-пропинил)-1Ќ-индазолом [см. ѕ. ¬. “каченко и др. ’ими€ гетероциклических соединений, 1542 (1975)] ѕродукт реакции выдел€ют и очищают с помощью хроматографии и кристаллизуют из смеси этилацетата и эфира, чтобы получить не совсем белые кристаллы с т.пл. 170-173oC.
ѕример 34
–еакци€ 6-(2-фторфенил)-8-иод-1-метил-4Ќ-[1,2,4]триазоло[4,3-a] [1,4]-бензодиазепина с 1-(2-пропинил)-1Ќ-индолом [см. A.J. Hubert и H. Reimlinger, J. Chem. Soc. c.606 (1968)] как это описано в примере 9, дает после хроматографии и кристаллизации из смеси этилацетата и эфира не совсем белые кристаллы 6-(2-фторфенил)-8-[3-(1H-индол-1-ил)-1-пропинил] -1-метил-4Ќ-[1,2,4] триазоло[4,3-a] [1,4]-бензодиазепина с т.пл. 167-169oC.
ѕример 35
–еакци€ 6-(2-фторфенил)-8-иод-1-метил-4Ќ-[1,2,4]триазоло[4,3-a] [1,4]-бензодиазепина с 3,7-дигидро-3,7-диметил-1-(2-пропинил)-1Ќ-пурин-2,6-дионом [см. J. W. Daly, W.L. Padgett и M.T. Shamin, J. Med. Chem. 29, 1305 (1986)] дает после хроматографии и кристаллизации из смеси хлористого метилена и этанола не совсем белые кристаллы 1-[3-[6-(2-фторфенил)-1-метил-4Ќ-[1,2,4] триазоло[4,3-a] [1,4] -бензодиазепин-8-ил]-2-пропинил]-3,7-дигидро-3,7-диметил-1Ќ-пурин-2,6-диона с т.пл. 290-292oC. Ёти кристаллы содержат 0,75 моль воды согласно аналитическим данным.
ѕример 36
2-[4-[6-(2-‘торфенил)-1-метил-4Ќ-[1,2,4] триазоло[4,3-a] [1,4]-бензодиазепин-8-ил]-3-бутинил]-1Ќ-изоиндол-1,3(2Ќ)-дион получают реакцией 6-(2-фторфенил)-8-иод-1-метил-4Ќ-[1,2,4] триазоло[4,3-a] [1,4]-бензодиазепина с 2-(3-бутин-1-ил)-1Ќ-изоиндол-1,3(2Ќ)-дионом [см. K.J. Hoffmann, P. Steuberg, C. Ljunggren, V. Svensson, J.L.G. Nilsson, A. Erikson, A. Hartkoorn и R. Lunden, J. Med. Chem. 18, 278 (1975)] как это описано в примере 1. ѕродукт реакции выдел€ют с помощью хроматографии и кристаллизуют из этанола, чтобы получить бесцветные кристаллы с т. пл. 128-130oC (со вспениванием). Ёти кристаллы содержат согласно аналитическим и спектральным данным мол€рные количества этанола.
ѕример 37
4-[3-[4-(2-’лорфенил)-9-метил-6Ќ-тиено[3,2-f] [1,2,4] триазоло [4,3-a] [1,4] -диазепин-2-ил] -2-пропинил]-2Ќ-1,4-бензоксазин-3(4Ќ)-он получают взаимодействием 4-(2-хлорфенил)-2-иод-9-метил-6Ќ-тиено[3,2-f] [1,2,4] триазоло[4,3-a] [1,4] -диазепина с 4-(2-пропинил)-2Ќ-1,4-бензоксазин-3(4Ќ)-оном [см. A. Lindquist et al, Acta Pharm. Suecica, 9, 99 (1972)] как это описано в примере 25г. ѕосле хроматографического выделени€ продукт реакции кристаллизуют из этилацетата, чтобы получить желтоватые кристаллы с т.пл. 190-192oC. ќбработка этанольным раствором хлористого водорода дает кристаллический хлоргидрат с т.пл. 215-218oC.
ѕример 38
1-[3-[4-(2-’лорфенил)-9-метил-6Ќ-тиено[3,2-f] [1,2,4] триазоло [4,3-a] [1,4] -диазепин-2-ил] -2-пропинил]-3,7-дигидро-3,7-диметил-1Ќ-пурин-2,6-дион получают реакцией 4-(2-хлорфенил)-2-иод-9-метил-6Ќ-тиено[3,2-f][1,2,4]триазоло[4,3-a] [1,4] -диазепина с 3,7-дигидро-3,7-диметил-1-(2-пропинил)-1Ќ-пурин-2,6-дионом [см. J.W. Daly, W.L. Padgett и M.T. Shamin, J. Med. Chem. 29, 1305 (1986)] как это описано в примере 25г. ѕродукт реакции выдел€ют с помощью хроматографии и кристаллизуют из этилацетата, чтобы получить желтые кристаллы с т.пл. 277-280oC.
ѕример 39
–еакци€ 4-(2-хлорфенил)-2-иод-9-метил-6Ќ-тиено[3,2-f] [1,2,4] триазоло[4,3-a] [1,4] -диазепина с 3,7-дигидро-3,7-диметил-7-(2-пропинил)-1Ќ-пурин-2,6-дионом [см. J.W.Daly, W.L.Padgett и M.T. Shamin, J. Med. Chem. 29, 1305 (1986)] с последующим хроматографическим разделением и кристаллизацией из смеси этилацетата и этанола дает желтые кристаллы 7-[3-[4-(2-хлорфенил)-9-метил-6Ќ-тиено[3,2-f] [1,2,4] триазоло [4,3-a][1,4]-диазепин-2-ил]-3,7-дигидро-1,3-диметил-1Ќ-пурин-2,6-диона с т.пл. 229-232oC. Ёти кристаллы содержат 0,125 моль этилацетата согласно аналитическим и спектральным данным.
ѕример 40
–еакци€ 4-(2-хлорфенил)-2-иод-9-метил-6Ќ-тиено[3,2-f] [1,2,4] триазоло[4,3-a] [1,4] -диазепина с 2-(3-бутин-1-ил)-1Ќ-бенз[de] -изохинолин-1,3(2Ќ)-дионом, как это описано в примере 25г, дает после хроматографии и кристаллизации из этилацетата светложелтые кристаллы 2-[4-[4-(2-хлорфенил)-9-метил-6Ќ-тиено[3,2-f] [1,2,4]триазоло[4,3-a] [1,4]-диазепин-2-ил]-3-бутинил]-1Ќ-бенз[de]изохинолин-1,3(2Ќ)-диона с т.пл. 175-179oC. ѕрисутствует также более высокоплав€ща€с€ кристаллическа€ модификаци€ с т.пл. 227-229oC.
јцетиленовый компонент реакции получают следующим образом.
—месь 6 г (0,03 моль) 1Ќ-бенз[de]изохинолин-1,3(2Ќ)-диона, 4 г (0,0355 моль) трет. -бутоксида кали€, 9 г (0,04 моль) 4-тозилокси-1-бутина [см. G. Eglinton и M.C. Whiting, J. Chem. Soc. 3650 (1950)] и 150 мл диметилформамида нагревают на паровой бане с перемешиванием в течение 1,5 ч. ћассу растворител€ затем удал€ют при пониженном давлении и остающуюс€ суспензию фильтруют. ‘ильтрат разбавл€ют водой и выпадающий в осадок продукт реакции собирают фильтрацией и раствор€ют в хлористом метилене. –аствор высушивают и пропускают над запрессованной силикагелью, использу€ хлористый метилен дл€ элюировани€.  ристаллизаци€ из смеси хлористого метилена и этанола дает 2-(3-бутин -1-ил)-1Ќ-бенз[de] изохинолин-1,3(2Ќ)-дион в виде бесцветных игл с т.пл. 191-193oC.
ѕример 41
а) —месь 2,52 г 6-(2-фторфенил)-8-иод-1-метил-4Ќ-{1,2,4]триазоло [4,3-a] [1,4] -бензодиазепина, 270 мг трифенилфосфина, 60 мг иодистой меди (I), 1,5 мл триэтиламина и 60 мл диметилформамида перемешивают и дегазируют медленным током аргона в течение 10 мин. “риметилсилилацетилен 1,2 мл добавл€ют затем в смесь и дегазирование продолжают в течение 2 мин. ¬ это врем€ добавл€ют 90 мг ацетата паллади€ и смесь перемешивают под аргоном в течение 4 ч при комнатной температуре. –еакционную смесь расслаивают между хлористым метиленом и насыщенным раствором бикарбоната натри€. ќрганический слой промывают водой, высушивают и выпаривают, под конец азеотропно с помощью ксилола. ќстаток хроматографируют над 60 г силикагел€ (ћерк, 70-230 меш), использу€ 5 об.-ный этанол в хлористом метилене дл€ элюировани€.  ристаллизаци€ объединенных очищенных фракций из смеси этилацетата и гексана дает 2,05 г (86%) бесцветных кристаллов 6-(2-фторфенил)-1-метил-8-[(триметилсилил)-этинил]-4Ќ-[1,2,4] триазоло[4,3-a][1,4]-бензодиазепина с т.пл. 218-220oC.
б)   раствору 2,3 г 6-(2-фторфенил)-1-метил-8-[(триметилсилил)- этинил] -4Ќ-[1,2,4] триазоло[4,3-a] [1,4]-бензодиазепина в 50 мл этанола добавл€ют 1 мл 10N раствора гидроокиси натри€. —месь перемешивают под аргоном при комнатной температуре в течение 1 ч, а затем раздел€ют на части между хлористым метиленом и насыщенным водным раствором бикарбоната натри€. ќрганическую фазу отдел€ют, высушивают и выпаривают. ќстаток фильтруют над м€гкой набивкой силикагел€, использу€ 5%-ный этанол в хлористом метилене дл€ элюировани€. ‘ильтрат выпаривают и остаток кристаллизуют из смеси этилацетата и гексана, чтобы получить бесцветные кристаллы 8-этинил-6-(2-фторфенил)-1-метил-4Ќ-[1,2,4] триазоло[4,3-a][1,4]-бензодиазепина с т.пл.258-260oC.
в) —месь 316 мг (1 ммоль) 8-этинил-6-(2-фторфенил)-1-метил-4Ќ-[1,2,4] триазоло[4,3-a] [1,4] -бензодиазепина, 200 мг (1,25 ммоль) 5-бромпиримидина, 45 мг трифенилфосфина, 10 мг иодистой меди (I), 0,5 мл триэтиламина и 10 мл диметилформамида перемешивают и дегазируют в течение 10 мин медленным током аргона. «атем добавл€ют 15 мг ацетата паллади€ и перемешивание под аргоном продолжают в течение 24 ч. –еакционную смесь расслаивают между водным раствором бикарбоната натри€ и хлористым метиленом. ќрганический слой промывают водой, высушивают и выпаривают, под конец азеотропно с помощью ксилола. ќстаток хроматографируют над 20 г силикагел€ (ћерк, 70-230 меш), использу€ 5% -ный этанол в хлористом метилене. ќбъединенные очищенные фракции выпаривают и остаток кристаллизуют из этилацетата, чтобы получить не совсем белые кристаллы 6-(2-фторфенил)-1-метил-8-[(5-пиримидинил)-этинил]-4Ќ-[1,2,4]триазоло[4,3-a][1,4]-бензодиазепина с т.пл. 143-146oC.
ѕример 42
а) ѕодобным образом получают 6-(2-хлорфенил)-1-метил-8-[(триметилсилил)-этинил] -4Ќ-[1,2,4] триазоло[4,3-a][1,4]-бензодиазепин, использу€ реакцию 6-(2-хлорфенил)-8-иод-1-метил-4Ќ-[1,2,4]триазоло[4,3-a][1,4] -бензодиазепина с триметилсилилацетиленом, как это описано в примере 41а. ѕродукт реакции выдел€ют с помощью хроматографии и кристаллизуют из смеси этилацетата и гексана, чтобы получить бесцветные кристаллы с т.пл. 243-245oC.
б) 6-(2-’лорфенил)-8-этинил-1-метил-4Ќ-[1,2,4] триазоло[4,3-a] [1,4]-бензодиазепин получают, как это описано в примере 41б, обработкой 6-(2-хлорфенил)-1-метил-8-[(триметилсилил)-этинил]-4Ќ-[1,2,4]триазоло[4,3-a][1,4] -бензодиазепина гидроокисью натри€ в этаноле. ѕродукт реакции кристаллизуют из этанола, чтобы получить бесцветные кристаллы с т.пл. 304-306oC.
в) 6-(2-’лорфенил)-1-метил-8-(2-тиенилэтинил)-4Ќ-[1,2,4]триазоло[4,3-a] [1,4] -бензодиазепин получают, как это описано в примере 41в, реакцией 6-(2-хлорфенил)-8-этинил-1-метил-4Ќ-[1,2,4] триазоло[4,3-a] [1,4]-бензодиазепина с 2-иодтиофеном. ѕродукт реакции выдел€ют и очищают с помощью хроматографии и кристаллизуют из этилацетата, чтобы получить кристаллы с т.пл. 160-163oC. Ёти кристаллы содержат согласно аналитическим и спектральным данным 0,25 моль этилацетата и моль воды.
ѕример 43.
а) –еакци€ 4-(2-хлорфенил)-2-иод-9-метил-6Ќ-тиено[3,2-f][1,2,4]триазоло[4,3-a][1,4]-диазепина c триметилсилилацетиленом, как это описано в примере 41а, дает после хроматографического выделени€ и кристаллизации из этилацетата и гексана не совсем белые кристаллы 4-(2-хлорфенил)-9-метил-2-[(триметилсилил)-этинил] -6Ќ-тиено[3,2-f] [1,2,4]триазоло[4,3-a][1,4]-диазепина c т.пл. 135-138oC.
б) ќбработка 4-(2-хлорфенил)-9-метил-2-[(триметилсилил)-этинил]-6Ќ-тиено[3,2-f][1,2,4]триазоло[4,3-a][1,4]-диазепина гидроокисью натри€ в этаноле дает после хроматографической очистки и кристаллизации из смеси метанола и этилацетата бесцветные кристаллы 4-(2-хлорфенил)-2-этинил-9-метил-6Ќ-тиено[3,2-f][1,2,4]триазоло[4,3-a] [1,4]-диазепина c т.пл.232-233oC.
в) —месь 0,34 г 4-(2-хлорфенил)-2-этинил-9-метил-6Ќ-тиено[3,2-f] [1,2,4] триазоло[4,3-a] [1,4] -диазепина, 45 мг трифенилфосфина, 10 мг иодистой меди (I), 1 мл триэтиламина, 0,38 г 1-иоднафталина и 10 мл диметилформамида дегазируют в течение 10 мин медленным током аргона. ѕосле добавлени€ 15 мг ацетата паллади€ смесь перемешивают под аргоном в течение 2 ч при комнатной температуре. –еакционную смесь выливают в насыщенный водный раствор бикарбоната натри€ и лед. ¬ыпадающий осадок отфильтровывают, промывают водой и раствор€ют в хлористом метилене. –аствор высушивают и выпаривают, а остаток хроматографируют на 15 г силикагел€, использу€ 25 об. гексана в тетрагидрофуране. ќбъединенные очищенные фракции, содержащие продукт реакции, выпаривают и остаток кристаллизуют из смеси этилацетата и гексана, чтобы получить не совсем белые кристаллы 4-(2- хлорфенил)-2-[(1-нафтил)-этинил]-9-метил-6Ќ-тиено[3,2-f][1,2,4]триазоло[4,3-a][1,4]-диазепина с т.пл. 197-199oC.
ѕример 44
4-(2-’лорфенил)-2-иод-9-метил-6Ќ-тиено[3,2-f][1,2,4]триазоло[4,3-a][1,4] -диазепин подвергают взаимодействию с 1-(2-пропинил)-2(1Ќ)-хинилиноном [см. A.Lindquist et al, Acta Pharm. Suecica, 9, 99 (1972)] как это описано в примере 25г. ѕродукт реакции выдел€ют хроматографически, пропуска€ раствор над 50 г силикагел€, использу€ 5 об. этанол в хлористом метилене и дополнительно очищают с помощью повторной хроматографии над 50 г силикагел€, использу€ тетрагидрофуран.  ристаллизаци€ из смеси этилацетата и метанола дает не совсем белые кристаллы 1-[3-[4-(2-хлорфенил)-9-метил-6Ќ-тиено[3,2-f][1,2,4]триазоло[4,3-a] [1,4] -диазепин-2-ил] -2-пропинил] -2(1Ќ)-хинолинона с т.пл. 162-165oC. Ёти кристаллы содержат согласно аналитическим данным 0,5 мол€рные количества воды.
ѕример 45
—месь 33 г (0,075 моль) 4-(2-хлорфенил)-2-иод-9-метил-6Ќ-тиено [3,2-f] [1,2,4] триазоло[4,3-a][1,4]-диазепина, 21 г (0,113 моль) 3,4-дигидро-1-(2-пропинил)-2(1Ќ)-хинолинона [см.A.Lindquist et al, Acta Pharm. Suecica, 9, 99 (1972)] 0,75 г трифенилфосфина, 0,2 г иодистой меди (I), 60 мл триэтиламина и 600 мл диметилформамида перемешивают и дегазируют током аргона в течение 30 мин. «а это врем€ добавл€ют 0,225 г ацетата паллади€ и смесь перемешивают при комнатной температуре под аргоном в течение 3 дн. —месь выливают в 2,5 насыщенного водного раствора бикарбоната натри€ и льда. ѕосле перемешивани€ в течение 15 мин, выпадающий осадок отфильтровывают, промывают водой и отсасывают досуха. Ёто вещество раствор€ют в хлористом метилене и раствор промывают бикарбонатным раствором и высушивают над сульфатом натри€. –астворитель удал€ют при пониженном давлении и остаток раствор€ют путем нагревани€ в этилацетате. ѕосле затравки и охлаждени€ кристаллический продукт реакции собирают и перекристаллизовывают из смеси метанола и этилацетата, чтобы получить не совсем белые кристаллы 1-[3-[4-(2-хлорфенил)-9-метил-6Ќ- тиено[3,2-f] [1,2,4] триазоло[4,3-a][1,4]-диазепин-2-ил]-2-пропинил]-3,4-дигидро-2(1Ќ)-хинолинона с т.пл. 180-182oC.
ѕример 46
4-(2-’лорфенил)-2-иод-9-метил-6Ќ-тиено[3,2-f][1,2,4]триазоло[4,3-a][1,4] -диазепин подвергают взаимодействию с 2,3-дигидро-2-(2-пропинил)-1Ќ-бенз[de] -изохинолин-1-оном при услови€х, описанных в примере 25г. ѕродукт реакции выдел€ют с помощью хроматографии над 40-кратным количеством силикагел€, использу€ тетрагидрофуран дл€ элюировани€. ‘ракции, содержащие названное выше соединение, объедин€ют и повторно хроматографируют над 30-кратным количеством силикагел€, использу€ 5 об. этанола в хлористом метилене. ќбъединенные, очищенные фракции кристаллизуют из смеси метанола и этилацетата, чтобы получить желтоватые кристаллы 2-[3-[4-(2-хлорфенил)-9-метил-6Ќ-тиено[3,2-f][1,2,4]триазоло[4,3-a][1,4]-диазепин-2-ил]-2-пропинил]-2,3-дигидро-1Ќ-бенз[de]-изохинолин-1-она с т.пл. 205-210oC с разложением. Ёти кристаллы содержат 0,66 моль воды согласно аналитическим и спектральным данным.
“ребуемое пропаргиловое производное получают следующим образом.
—месь 2 г 2-(2-пропинил)-1Ќ-бенз[de]-изохинолин-1,3(2Ќ)-диона, 0,75 г боргидрида натри€, 50 мл этанола и 50 мл тетрагидрофурана нагревают на паровой бане до тех пор, пока не завершитс€ растворение. ƒополнительную порцию 0,25 г боргидрида добавл€ют и тетрагидрофуран отгон€ют на паровой бане в пределах 30 мин. ќставшуюс€ смесь охлаждают, разбавл€ют лед€ной водой, создают буфер с помощью уксусной кислоты и разбавл€ют водным раствором бикарбоната натри€. ¬ыпадающий в осадок продукт реакции отфильтровывают после перемешивани€ над льдом, отсасывают досуха и раствор€ют примерно в 250 мл хлористого метилена. –аствор высушивают и выпаривают, а остаток превращают в шлам с помощью смеси хлористого метилена и гексана.  ристаллы собирают и промывают эфиром, чтобы получить 0,67 г 2,3-дигидро-3-окси-2-(2-пропинил)-1Ќ-бенз[de]-изохинолин-2-она, который восстанавливают в дальнейшем следующим образом.
  перемешиваемому раствору 0,6 г вышеуказанного интермедиата в 6 мл трифторуксусной кислоты малыми порци€ми добавл€ют 0,3 г боргидрида натри€. ѕосле 15 мин реакционного времени смесь раздел€ют на части между льдом, гидроокисью аммони€ и хлористым метиленом. ќрганический слой отдел€ют, высушивают и выпаривают, чтобы получить кристаллический остаток, который хроматографируют над 30 г силикагел€, использу€ 10 об. этилацетата в хлористом метилене.  ристаллизаци€ объединенных очищенных фракций из смеси этилацетата и гексана дает бесцветные кристаллы 2,3-дигидро-2-(2-пропинил)-1Ќ-бенз[de] -изохинолин-1-она с т.пл. 139-140oC.
ѕример 47
4-(2-’лорфенил)-2-иод-9-метил-6Ќ-тиено[3,2-f] [1,2,4] триазоло [4,3-a] [1,4] -диазепин подвергают взаимодействию с 1,3-дигидро-1-метил-3-(2-пропинил)-2Ќ-бензимидазол-2-оном при услови€х, описанных в примере 25г. ѕродукт реакции выдел€ют с помощью хроматографии над 50-кратным количеством силикагел€, использу€ тетрагидрофуран.  ристаллизаци€ объединенных гомогенных фракций из этанола дает светложелтые кристаллы 1-[3-[4-(2-хлорфенил)-9-метил-6Ќ-тиено[3,2-f] [1,2,4]триазоло[4,3-a][1,4]-диазепин-2-ил]-2-пропинил]-1,3-дигидро-3-метил-2Ќ-бензимидазол-2-она с т.пл. 188-191oC.
“ребуемый ацетилен получают следующим образом.
  раствору 2,5 г (16,9 ммоль) 1,3-дигидро-1-метил-2Ќ-бензимидазол-2-она в 25 мл диметилформамида добавл€ют 2,1 г (18,5 ммоль) трет.-бутоксида кали€. ѕосле перемешивани€ под азотом в течение 15 мин добавл€ют 2,21 г (18,5 ммоль) бромистого пропаргила и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин. —месь разбавл€ют лед€ной водой и выпадающий осадок отфильтровывают, промывают водой и отсасывают досуха. —ырой продукт реакции пропускают через силикагель, использу€ 10 об. этилацетата в хлористом метилене дл€ элюировани€.  ристаллизаци€ из смеси этилацетата и гексана дает бесцветные кристаллы 1,3-дигидро-1-метил-3-(2-пропинил)-1Ќ- бензимидазол-2-она с т.пл. 110-112oC.
ѕример 48
4-(2-’лорфенил)-2-иод-9-метил-6Ќ-тиено[3,2-f][1,2,4]триазоло[4,3-a][1,4] -диазепин подвергают взаимодействию с рацемическим 2а,3,4,5-тетрагидро-2а-[(2-пропинил)-бенз[cd]-индол-2(1Ќ)-оном при услови€х, описанных в примере 9. ѕродукт реакции выдел€ют с помощью хроматографии над 50-кратным количеством силикагел€, использу€ 5 об.-ного этанола в хлористом метилене дл€ элюировани€. ќбъединенные очищенные фракции выпаривают и остаток кристаллизуют из смеси этилацетата и эфира, чтобы получить бесцветные кристаллы рацемического 2а-[3-[4-(2-хлорфенил)-9-метил-6Ќ-тиено[3,2-f] [1,2,4]триазоло[4,3-a][1,4]-диазепин-2-ил] -2-пропинил]-2а,3,4,5-тетрагидробенз[cd]-индол-2(1Ќ)-она с т. пл. 215-217oC.
“ребуемое пропаргиловое соединение получают следующим образом.
  раствору 6,92 г (0,04 моль) рацемического 2а,3,4,5-тетрагидробенз[cd] -индол-(1Ќ)2-она в 50 мл диметилформамида добавл€ют 4,94 г (0,044 моль) трет.-бутоксида кали€. ѕосле перемешивани€ в течение 15 мин под азотом добавл€ют 5,23 г 3,9 мл бромистого пропаргила и перемешивание продолжают в течение 30 мин. —месь разбавл€ют водой и льдом и выпадающий осадок собирают фильтрацией, промывают водой и отсасывают досуха. “вердые частицы раствор€ют в хлористом метилене и раствор высушивают и выпаривают.  ристаллизаци€ остатка из этилацетата дает сырой продукт реакции - рацемический 2а,3,4,5-тетрагидро-2а-(2-пропинил)-бенз[cd]-индол-2(1Ќ)-он с т.пл.174-177oC, который перекристаллизовывают из этилацетата при 177-180oC.
ѕример 49
4-(2-’лорфенил)-2-иод-9-метил-6Ќ-тиено[3,2-f][1,2,4]триазоло[4,3-a][1,4] -диазепин подвергают реакции с 5-(2-пропинил)-5Ќ-карбазолом [см. J.L. Dumont et al. Bull. Soc Chim. Fr. 1197 (1967)] при услови€х, описанных в примере 25г. ѕродукт реакции очищают хроматографией над 60-кратным количеством силикагел€, использу€ 5 об. этанола в хлористом метилене. ќбъединенные очищенные фракции не кристаллизуютс€ и в€зка€ смола превращаетс€ до кристаллического дихлоргидрата обработкой избытком этанольного раствора хлористого водорода в смеси этанола и этилацетата. ∆елтые кристаллы дихлоргидарата 2-[3-(9Ќ-карбазол-9-ил)-1-пропинил] -4-(2-хлорфенил)-9-метил-6Ќ-тиено[3,2-f] [1,2,4]триазоло[4,3-a][1,4]-диазепина имеют т.пл. 180-184oC.
ѕример 50
—месь 44 г (0,1 моль) 4-(2-хлорфенил)-2-иод-9-метил-6Ќ-тиено [3,2-f] [1,2,4] триазоло[4,3-a] [1,4] -диазепина, 28 г (0,12 моль) 5-(2-пропинил)-6(5Ќ)-фенантридинона [см. R. F. Cookson et al. Heterocyclic Chem. 9, 475 (1972)] 1 г трифенилфосфина, 0,25 г иодистой меди (I), 80 мл триэтиламина и 800 мл диметилформамида дегазируют медленным током аргона в течение 30 мин. «атем добавл€ют 0,3 г ацетата паллади€ и смесь перемешивают под аргоном в течение 4 дн при комнатной температуре. Ќерастворимое вещество удал€ют фильтрацией через цеолит и фильтрат концентрируют примерно до 400 мл при пониженном давлении. Ётот раствор выливают на 2 л насыщенного водного раствора бикарбоната натри€ с перемешиванием. ¬ыпадающий осадок собирают фильтрацией после 10 мин и промывают водой и отсасывают досуха. “вердые частицы раздел€ют на части между 2 л хлористого метилена, содержащего 5 об. этанола, и раствором бикарбоната натри€. ќрганический слой высушивают над сульфатом натри€, фильтруют и частично выпаривают. ѕосле разбавлени€ с помощью 500 мл этилацетата раствор концентрируют на паровой бане с кристаллизацией продукта реакции. ѕосле охлаждени€ кристаллы собирают и промывают этилацетатом и эфиром, чтобы получить 56,5 г продукта реакции. јналитический образец перекристаллизовывают сначала из этанола, а затем из смеси тетрагидрофурана и этилацетата, чтобы получить не совсем белые кристаллы 5-[3-[4-(2-хлорфенил)-9-метил-6Ќ-тиено[3,2-f] [1,2,4]триазоло[4,3-a][1,4]-диазепин-2-ил]-2- пропинил]-фенантридин-6(5Ќ)-она с т.пл. 247-249oC.
ѕример 51
4-(2-’лорфенил)-2-иод-9-метил-6Ќ-тиено[3,2-f][1,2,4]триазоло[4,3-a][1,4] -диазепин подвергают взаимодействию с 6-(2-пропинил)-5Ќ-дибенз[c,e]-азепин-5,7(6Ќ)-дионом [см. J.R. Grunder et al. J. Pharm. Sci.62, 1204 (1973)] при услови€х, используемых в примере 25г. ѕродукт реакции очищают хроматографией через 50-кратное количество силикагел€, использу€ 5 об. этанола в хлористом метилене. ќбъединенные очищенные фракции выпаривают и остаток кристаллизуют из смеси этанола и этилацетата, чтобы получить не совсем белые кристаллы 6-[3-[4-(2-хлорфенил)-9-метил-6Ќ-тиено[3,2-f] [1,2,4] триазоло[4,3-a] [1,4] -диазепин-2-ил]-2-пропинил]-5Ќ-дибенз[c,e]-азепин-5,7(6Ќ)-диона с т.пл.220-223oC. Ёти кристаллы содержат 0,166 мол€рные количества этилацетата согласно спектральным и аналитическим данным.
ѕример 52
4-(2-’лорфенил)-2-иод-9-метил-6Ќ-тиено[3,2-f][1,2,4]триазоло[4,3-a][1,4] -диазепин подвергают реакции с рацемическим 2а,3,4,5-тетрагидро-2а-метил-1-(2-пропинил)-бенз[cd] -индол-2(1Ќ)-оном при услови€х, используемых в примере 25г. ѕродукт реакции очищают с помощью хроматографии через 50-кратное количество силикагел€, использу€ 5 об. этанола в хлористом метилене дл€ элюировани€. ќбъединенные очищенные фракции выпаривают, чтобы получить смолистое вещество, которое не кристаллизуетс€, но дает кристаллический дихлоргидрат при обработке избытком этанольного раствора хлористого водорода и этилацетата. Ёти кристаллы содержат 0,33 моль этанола согласно спектральным и аналитическим данным. Ѕледно-желтые кристаллы дихлоргидрата 1-[3-[4-(2-хлорфенил)-9-метил-6Ќ-тиено[3,2-f] [1,2,4] триазоло[4,3-a][1,4]-диазепин-2-ил] -2-пропинил] -2а, 3,4,5-тетрагидро-2а -метилбенз[cd]-индол-2(1Ќ)-она с т.пл. 175-178oC.
»сходное пропаргиловое вещество синтезируют следующим образом.
  раствору 6,92 г (0,04 моль) рацемического 2а,3,4,5-тетрагидробенз[cd] -индол-2(1Ќ)-она в 50 мл диметилформамида добавл€ют 4,94 гш (0,044 моль) трет. -бутоксида кали€. ѕосле перемешивани€ в течение 15 мин под азотом добавл€ют 6,24 г или 2,75 мл (0,044 моль) иодистого метила и перемешивание продолжают в течение 30 мин. ѕосле разбавлени€ водой и льдом смесь экстрагируют хлористым метиленом. Ёкстракты высушивают над сульфатом натри€ и выпаривают. ќстаток хроматографируют через силикагель, использу€ 10 об. этилацетата в хлористом метилене. ќбъединенные очищенные фракции выпаривают и остаток кристаллизуют из эфира, чтобы получить 3,2 г бесцветного рацемического 2а, 3,4,5-тетрагидро-2а-метилбенз[cd]-индол-2(1Ќ)-она с т.пл. 148-150oC.
Ёто вещество, 2,5 г (13,3 ммоль), раствор€ют в 20 мл диметилформамида. –аствор обрабатывают с помощью 1,65 г (14,7 ммоль) трет.-бутоксида кали€ и перемешивают под азотом в течение 15 мин. «атем добавл€ют 1,75 г бромистого пропаргила (1,31 мл, 14 ммоль) и перемешивание при комнатной температуре продолжают в течение 30 мин. –еакционную смесь разбавл€ют льдом и насыщенным раствором бикарбоната натри€. ¬ыпадающий осадок собирают фильтрацией и твердые частицы промывают водой и отсасывают досуха. ≈го раствор€ют в хлористом метилене и высушенный раствор фильтруют через плотный слой силикагел€. ‘ильтрат выпаривают и остаток кристаллизуют из этилацетата и гексана (смесь), чтобы получить бесцветные кристаллы рацемического 2а,3,4,5-тетрагидро-2а-метил-1-(2-пропинил)-бенз[cd]-индол-2(1Ќ)-она с т.пл. 127-130oC.
ѕример 53
4-(2-’лорфенил)-2-иод-9-метил-6Ќ-тиено[3,2-f] [1,2,4] триазоло [4,3-a] [1,4] -диазепин подвергают реакции с 3-фенокси-1-пропином при услови€х, описанных в примере 25г. ѕродукт реакции очищают с помощью хроматографии через 50-кратное количество силикагел€, использу€ 5 об. этанола в хлористом метилене. ¬ыпаренные очищенные фракции дают в остатке в€зкое масло, которое не кристаллизуетс€, но дает кристаллический дигидрохлорид при обработке избытком этанольного раствора хлористого водорода и этилацетата. Ѕледно-желтые кристаллы дигидрохлорида 4-(2-хлорфенил)-9-метил-2-[3-(фенокси)-1-пропинил] -6Ќ-тиено[3,2-f][1,2,4]триазоло [4,3-a][1,4]-диазепина плав€тс€ со вспениванием при 148-151oC и по анализу €вл€ютс€ гидратом.
ѕример 54
—месь 0,88 г 4-(2-хлорфенил)-2-иод-9-метил-6Ќ-тиено[3,2-f][1,2,4] триазоло[4,3-a][1,4]-диазепина, 0,65 г 3-метил-1(2-пропинил)-2,4 (1Ќ,3Ќ)-хиназолиндиона [см. B.Danielsson et al. Acta Pharm. Suecica 2, 167 (1965)] 90 мг трифенилфосфина, 20 мг иодистой меди (I), 2 мл триэтиламина и 50 мл диметилформамида дегазируют с помощью аргона в течение 10 мин. «атем добавл€ют 30 мг ацетата паллади€ и смесь нагревают вплоть до 90-95oC в течение 30 мин с перемешиванием под аргоном. “емпературу поддерживают при 90-95oC в течение 15 мин и диметилформамид выпаривают при пониженном давлении. ќстаток расслаивают хлористым метиленом и водным раствором бикарбоната натри€. ќрганический слой высушивают и выпаривают, под конец азеотропно с помощью ксилола. ќстаток хроматографируют через 30 г силикагел€, использу€ смесь тетрагидрофурана и гексана в соотношении 4:1 дл€ элюировани€. ќбъединенные очищенные фракции выпаривают и полученную смолу кристаллизуют из этанола, чтобы получить бесцветные кристаллы 1-[3-[4-(2-хлорфенил)-9-метил-6Ќ-тиено [3,2-f] [1,2,4] триазоло[4,3-a][1,4]-диазепин-2-ил]-2-пропинил]-3-метил-2,4(1Ќ,3Ќ)-хиназолиндиона с т. пл. 167-170oC. Ёти кристаллы содержат 0,5 моль воды согласно аналитическим и спектральным данным.
ѕример 55
4-(2-’лорфенил)-2-иод-9-метил-6Ќ-тиено[3,2-f] [1,2,4] триазоло [4,3-a] [1,4] -диазепин подвергают реакции с 5-(2-пропинил)-5Ќ-дибенз[b,e]-азепин-6,11-дионом при услови€х, описанных в примере 25г. ѕродукт реакции очищают с помощью хроматографии через 50-кратное количество силикагел€, использу€ смесь тетрагидрофурана и гексана в соотношении 4:1 дл€ элюировани€. —мола, оставша€с€ после выпаривани€ объединенных очищенных фракций, кристаллизуетс€ из этилацетата, чтобы получить бесцветные кристаллы 5-[3-[4-(2-хлорфенил)-9-метил-6Ќ-тиено [3,2-f] [1,2,4] триазоло[4,3-a][1,4]-диазепин-2-ил]-2-пропинил] -5Ќ-дибенз[b, e] -азепин-6,11-диона с т.пл. 245-247oC. Ёти кристаллы содержат 0,33 моль этилацетата согласно аналитическим и спектральным данным.
»сходное ацетиленовое вещество получают следующим образом.
  суспензии 4,5 г 5Ќ-дибенз[b,e]-азепин-6,11-диона в 50 мл диметилформамида добавл€ют 2,5 г трет.-бутоксида кали€. ѕосле перемешивани€ под азотом в течение 30 мин добавл€ют 2 мл бромистого пропаргила и перемешивание продолжают в течение 1 ч при комнатной температуре. –еакционную смесь подкисл€ют уксусной кислотой и разбавл€ют водой. ¬ыпадающий осадок отфильтровывают и отсасывают досуха. “вердые частицы раствор€ют в хлористом метилене. –аствор высушивают и выпаривают и остаток хроматографируют через 120 г силикагел€, использу€ хлористый метилен. ќбъединенные очищенные фракции, содержащие продукт реакции, выпаривают и остаток кристаллизуют из смеси эфира и гексана, чтобы получить бесцветные кристаллы 6-(2-пропинил)-5Ќ-дибенз[b,e]-азепин-6,11-диона с т.пл. 117-118oC.
ѕример 56
4-(2-’лорфенил)-2-иод-9-метил-6Ќ-тиено[3,2-f] [1,2,4] триазоло [4,3-a] [1,4] -диазепин подвергают реакции с 6-хлор-4-(2-пропинил)-2Ќ-1,4-бензоксазин-3(4Ќ)-оном [см. P. Rao et al. Indian J.Chem.24B, 1120 (1985)] как это описано в примере 25г, но продолжительность реакции увеличивают до 72 ч. ѕродукт реакции выдел€ют с помощью хроматографии через 100-кратное количество силикагел€ (ћерк, 230-400 меш), использу€ 10 об. этанола в хлористом метилене.  ристаллизаци€ остатка, полученного после выпаривани€ объединенных очищенных фракций, из этилацетата дает бесцветные кристаллы 6-хлор-4-[3-[4-(2-хлорфенил)-9-метил-6Ќ-тиено [3,2-f] [1,2,4] триазоло[4,3-a][1,4]-диазепин-2-ил]-2-пропинил]-2Ќ-1,4-бензоксазин-3(4Ќ)-она с т.пл. 202-205oC.
ѕример 57
4-(2-’лорфенил)-2-иод-9-метил-6Ќ-тиено[3,2-f] [1,2,4] триазоло [4,3-a] [1,4] -диазепин подвергают реакции с 1,4-дигидро-1-(2-пропинил) -3,1-бензоксазин-2-оном при услови€х, описанных в примере 25г. ѕродукт реакции выдел€ют с помощью хроматографии через 50-кратное количество силикагел€, использу€ 5 об. этанола в хлористом метилене, и дополнительно очищают путем повторной хроматографии через 30-кратное количество силикагел€, использу€ смесь тетрагидрофурана и гексана в соотношении 4:1 дл€ элюировани€. ќчищенные фракции выпаривают и остаток кристаллизуют из смеси метанола и этилацетата, чтобы получить не совсем белые кристаллы 1-[3-[4-(2-хлорфенил)-9-метил-6Ќ-тиено[3,2-f] [1,2,4] триазоло[4,3-a] [1,4]-диазепин-2-ил]-2- пропинил] -2Ќ-3,1-бензоксазин-2-она с т. пл.173-176oC. Ёти кристаллы содержат 0,33 моль воды, согласно аналитическим данным.
Ќеобходимый ацетилен синтезируют следующим образом.
  раствору 4,7 г (31 ммоль) 1,4-дигидро-3,1-бензоксазин-2-она в 30 мл диметилформамида добавл€ют 3,9 г (34,6 ммоль) трет.-бутоксида кали€. ѕосле перемешивани€ в течение 15 мин под азотом добавл€ют 4,1 г или 3,1 мл бромистого пропаргила и перемешивание при комнатной температуре продолжают в течение 30 мин. –еакционную смесь разбавл€ют насыщенным водным раствором бикарбоната натри€ и выпадающий в осадок продукт реакции отфильтровывают, промывают водой и отсасывают досуха. ќстаток раствор€ют в хлористом метилене и раствор пропускают через плотный слой силикагел€. ‘ильтрат выпаривают и остаток кристаллизуют из метанола, чтобы получить бесцветные кристаллы 1,4-дигидро-1-(2-пропинил)-3,1-бензоксазин-2-она с т.пл. 123-125oC.
ѕример 58
4-(2-’лорфенил)-2-иод-9-метил-6Ќ-тиено[3,2-f] [1,2,4] триазоло [4,3-a] [1,4] -диазепин подвергают реакции с 2-этинилпиридином при услови€х, используемых в примере 25г. ѕродукт реакции выдел€ют с помощью хроматографии через 50-кратное количество силикагел€, использу€ 5 об. этанола в хлористом метилене. ‘ракции, гомогенные по данным “—’, объедин€ют и выпаривают.  ристаллизаци€ остатка из этилацетата и перекристаллизаци€ из смеси тетрагидрофурана и метанола дает не совсем белые кристаллы 4-(2-хлорфенил)-9-метил-2-[2-(2- пиридилинил)-этинил] -6Ќ-тиено[3,2-f] [1,2,4]триазоло[4,3-a] [1,4]-диазепина с т.пл. 153-155oC.
ѕример 59
4-(2-’лорфенил)-2-иод-9-метил-6Ќ-тиено[3,2-f] [1,2,4] триазоло [4,3-a] [1,4] -диазепин подвергают реакции с 2-(2-пропинил)-1(2Ќ)-изохинолиноном при услови€х, описанных в примере 25г. ѕродукт реакции выдел€ют с помощью хроматографии через 50-кратное количество силикагел€, использу€ смесь тетрагидрофурана и гексана в соотношении 4:1. ‘ракции, очищенные согласно данным “—’, объедин€ют и выпаривают, а остаток кристаллизуют из смеси этанола и этилацетата, чтобы получить бесцветные кристаллы 2-[3-[4-(2-хлорфенил)-9-метил-6Ќ-тиено[3,2-f][1,2,4]триазоло[4,3-a][1,4]-диазепин-2-ил]-2- пропинил] -1(2Ќ)-изохинолинона с т. пл. 148-150oC. Ёти кристаллы содержат согласно аналитическим данным 0,66 моль воды.
Ќеобходимый ацетилен получают следующим образом.
–аствор 1 г (7 ммоль) изокарбостирила в 40 мл диметилформамида обрабатывают с 0,86 г (7,7 моль) трет.-бутоксида кали€. ѕосле перемешивани€ под азотом в течение 30 мин добавл€ют 0,7 мл бромистого пропаргила и перемешивание при комнатной температуре продолжают в течение 1 ч. –еакционную смесь подкисл€ют уксусной кислотой и разбавл€ют водой. ¬ыпадающий в осадок продукт реакции отфильтровывают, промывают водой и отсасывают досуха. ќстаток очищают с помощью хроматографии через 30 г силикагел€, использу€ 5 об. этанола в хлористом метилене и кристаллизуют из эфира, чтобы получить бесцветные кристаллы 2-(2- пропинил)-1(2Ќ)-изохинолинона с т.пл. 104-105oC.
ѕример 60
4-(2-’лорфенил)-2-иод-9-метил-6Ќ-тиено[3,2-f] [1,2,4] триазоло [4,3-a] [1,4] -диазепин подвергают реакции с 1,3-дигидро-1-фенил-3-(2-пропинил)-2Ќ-бензимидазол-2-оном при услови€х, используемых в примере 25г. ѕродукт реакции выдел€ют с помощью хроматографии через 50-кратное количество силикагел€, использу€ 5 об. этанола в хлористом метилене. ќчищенные фракции объедин€ют и выпаривают, а остаток кристаллизуют из смеси метанола и этилацетата и перекристаллизовывают из метанола, чтобы получить не совсем белые кристаллы 1-[3-[4-(2-хлорфенил)-9-метил-6Ќ-тиено[3,2-f] [1,2,4]триазоло[4,3-a][1,4]-диазепин-2-ил] -2-пропинил] -1,3-дигидро-3-фенил-2Ќ-бензимидазол-2-она с т.пл. 176-179oC. Ёти кристаллы содержат 0,66 моль воды согласно аналитическим данным.
“ребуемое пропаргиловое производное синтезируют следующим образом.
  раствору 3 г (14,2 ммоль) 1,3-дигидро-3-фенил-2Ќ-бензимидазол-2-она в 30 мл диметилформамида добавл€ют 1,76 г (15,7 ммоль) трет.-бутоксида кали€ и смесь перемешивают под азотом в течение 15 мин. «атем добавл€ют 1,4 мл (15 ммоль) бромистого пропаргила и перемешивание продолжают в течение 30 мин при комнатной температуре и 15 мин на паровой бане. ѕродукт реакции высаживают разбавлением насыщенным водным раствором бикарбоната натри€ и отфильтровывают, промывают водой и отсасывают досуха. ≈го раствор€ют в хлористом метилене и раствор пропускают через плотный слой силикагел€, использу€ хлористый метилен. ‘ильтрат выпаривают и остаток кристаллизуют из смеси хлористого метилена и этилацетата, чтобы получить бесцветные кристаллы 1,3-дигидро-1-фенил-3-(2-пропинил)-2Ќ-бензимидазол-2-она с т.пл. 145-147oC.
ѕример 61
4-(2-’лорфенил)-2-иод-9-метил-6Ќ-тиено[3,2-f] [1,2,4] триазоло [4,3-a] [1,4] -диазепин подвергают реакции с 6,8-дихлор-3,4-дигидро-1-(2-пропинил)-2(1Ќ)-хинолиноном при услови€х, используемых в примере 25г. ѕродукт реакции очищают с помощью хроматографии через 50-кратное количество силикагел€, использу€ смесь тетрагидрофурана и гексана в соотношении 4:1. ‘ракции, гомогенные по данным “—’, объедин€ют и выпаривают. ќстаток кристаллизуют из этилацетата, чтобы получить бесцветные кристаллы 1-[3-[4-(2-хлорфенил)-9-метил-6Ќ-тиено[3,2-f] [1,2,4]триазоло[4,3-a][1,4]-диазепин-2-ил]-2-пропинил] -6,8-дихлор-3,4-дигидро-2(1Ќ)-хинолинона с т.пл. 163-165oC.
“ребуемое пропаргиловое производное получают следующим образом:
—месь 1,5 г 6,8-дихлор-3,4-дигидро-2(1Ќ)-хинолинона, 1,3 г окиси бари€, 40 мл диметилформамида и 0,8 мл бромистого пропаргила нагревают на паровой бане в течение 45 мин и перемешивают в течение дополнительного часа без нагревани€. ѕродукт реакции выпадает в осадок при добавлении льда и воды и его собирают фильтрацией. “вердые частицы раствор€ют в хлористом метилене и раствор высушивают и выпаривают. ќстаток кристаллизуют из смеси эфира и гексана, чтобы получить бесцветные кристаллы 6,8-дихлор-3,4-дигидро-1-(2-пропинил)-2(1Ќ)-хинолинона, с т.пл. 92-95oC.
»сходное вещество получают следующим образом.
–аствор 6 г 3,4-дигидро-2(1Ќ)-хинолинона в 50 мл муравьиной кислоты и 50 мл концентрированной сол€ной кислоты добавл€ют к 75 мл 1,2-дихлорэтана, который был насыщен хлором. —месь перемешивают над льдом в течение 30 мин. ’лор ввод€т в течение 5 мин и перемешивание на холоду продолжают в течение 2 ч. «атем смесь выливают на лед, подщелачивают с помощью гидроокиси аммони€ и экстрагируют хлористым метиленом. Ёкстракты высушивают и выпаривают, а остаток хроматографируют через 300 г силикагел€, использу€ 8 об. этилацетата в хлористом метилене.  ристаллизаци€ объединенных очищенных фракций из эфира дает бесцветные кристаллы 6,8-дихлор-3,4-дигидро-2(1Ќ)-хинолинона с т.пл. 145-146oC.
ѕример 62
4-(2-’лорфенил)-2-иод-9-метил-6Ќ-тиено[3,2-f] [1,2,4] триазоло [4,3-a] [1,4] -диазепин подвергают реакции с 3,4-дигидро-2-(2-пропинил)-1(2Ќ)-изохинолиноном [см. W.Schneider et al. Arch. Pharm. 291, 561 (1958)] при услови€х, описанных в примере 25г. ѕродукт реакции выдел€ют с помощью хроматографии с помощью 50-кратного количества силикагел€, использу€ смесь тетрагидрофурана и гексана в соотношении 4:1 дл€ элюировани€. ќчищенные фракции объедин€ют и выпаривают, а остаток кристаллизуют из этилацетата, чтобы получить бесцветные кристаллы 2-[3-[4-(2-хлорфенил)-9-метил-6Ќ-тиено[3,2-f] [1,2,4] триазоло[4,3-a] [1,4] -диазепин-2-ил]-2-пропинил]-3,4-дигидро-1(2Ќ)-изохинолинона с т.пл. 164-166oC.
ѕример 63
4-(2-’лорфенил)-2-иод-9-метил-6Ќ-тиено[3,2-f] [1,2,4] триазоло [4,3-a] [1,4] -диазепин подвергают реакции с 7-фтор-4-(2-пропинил)-2Ќ-1,4-бензоксазин-3(4Ќ)-оном при услови€х, используемых в примере 25г. ѕродукт реакции выдел€ют с помощью хроматографии через 50-кратное количество силикагел€, использу€ 4 об. этанола в хлористом метилене. ’орошие фракции объедин€ют и выпаривают, а остаток кристаллизуют из этилацетата, чтобы получить бесцветные кристаллы 4-[3-[4-(2- хлорфенил)-9-метил-6Ќ-тиено[3,2-f][1,2,4]триазоло[4,3-a] [1,4] -диазепин-2-ил] -2-пропинил] -7-фтор-2Ќ-1,4-бензоксазин-3(4Ќ)-она с т.пл. 215-217oC.
ѕропаргиловое соединение получают следующим образом.
—месь 1,7 г 7-фтор-2,4-дигидро-1,4-бензоксазин-3-она, 2 г окиси бари€, 1,3 мл бромистого пропаргила и 40 мл диметилформамида нагревают на паровой бане в течение 45 мин. ќхлажденную реакционную смесь разбавл€ют водой и выпадающий в осадок продукт реакции собирают фильтрацией. ¬ыпадающий осадок раствор€ют в хлористом метилене и раствор промывают водой, высушивают и выпаривают. ќстаток кристаллизуют из смеси эфира и гексана, чтобы получить бесцветные кристаллы 7-фтор-4-(2-пропинил)-2Ќ-1,4-бензоксазин-3(4Ќ)-она с т. пл. 98-100oC.
ѕример 64
4-(2-’лорфенил)-2-иод-9-метил-6Ќ-тиено[3,2-f] [1,2,4] триазоло [4,3-a] [1,4] -диазепин подвергают реакции с 1,2,3,4-тетрагидро-9-(2-пропинил)-9Ќ-карбазолом при услови€х, используемых в примере 25г. ѕродукт реакции выдел€ют с помощью хроматографии через 50-кратное количество силикагел€, использу€ 8 об. этанола в хлористом метилене дл€ элюировани€. ќстаток, полученный после выпаривани€ объединенных очищенных фракций, содержащих продукт реакции, кристаллизуют из этанола, чтобы получить бесцветные кристаллы 4-(2-хлорфенил)-2-[3-(1,2,3,4-тетрагидро-9Ќ-карбазол-9-ил)-1-пропинил] -9-метил-6Ќ-тиено [3,2-f][1,2,4]триазоло[4,3-a][1,4]-диазепина с т.пл. 164-166oC. Ёти кристаллы содержат 0,66 моль этанола согласно аналитическим и спектральным данным.
ѕропаргиловое соединение синтезируют следующим образом.
  раствору 5 г (30 ммоль) 1,2,3,4-тетрагидро-9Ќ-карбазола в 50 мл диметилформамида добавл€ют 3,6 г (33 ммоль) трет.-бутоксида кали€. ѕосле перемешивани€ в течение 45 мин под азотом, добавл€ют 3,9 г или 2,9 мл (33 ммоль) бромистого пропаргила и перемешивание продолжают в течение 30 мин при комнатной температуре, а затем 45 мин на паровой бане. ќхлажденную реакционную смесь разбавл€ют водой и продукт реакции экстрагируют эфиром. Ёкстракт промывают водой, высушивают над сульфатом натри€ и выпаривают. ќстаток пропускают через плотно набитый слой силикагел€, использу€ смесь хлористого метилена и гексана в соотношении 1:1. ‘ракции, содержащие наименее пол€рный продукт реакции, объедин€ют и выпаривают. ќстаток кристаллизуют из гексана, чтобы получить бесцветные кристаллы 1,2,3,4-тетрагидро-9-(2-пропинил)-9Ќ-карбазола с т.пл. 74-76oC.
ѕример 65
—месь 0,88 г (2 ммоль) 4-(2-хлорфенил)-2-иод-9-метил-6Ќ-тиено [3,2-f] [1,2,4] триазоло[4,3-a][1,4]-диазепина, 0,6 г (2,6 ммоль) 10-(2- пропинил)-9(10Ќ)-акридинона [см. A.R.Katritzky et al. J.Org. Chem. 50, 852 (1985)] 80 мг трифенилфосфина, 20 мг иодистой меди (I), 5,6 мл триэтиламина и 50 мл диметилформамида дегазируют аргоном в течение 10 мин. «атем добавл€ют 25 мг ацетата паллади€ и смесь нагревают до 80-90oC в течение 30 мин. ѕродукт реакции выпадает в осадок при добавлении насыщенного водного раствора бикарбоната натри€ и его собирают фильтрацией. “вердые частицы раствор€ют в хлористом метилене и раствор высушивают и выпаривают. ќстаток хроматографируют через 50 г силикагел€, использу€ 5 об. этанола в хлористом метилене дл€ элюировани€. ќбъединенные очищенные фракции выпаривают и остаток кристаллизуют из этанола, чтобы получить желтые кристаллы 10-[3-[4-(2-хлорфенил)-9-метил-6Ќ-тиено[3,2-f] [1,2,4] триазоло[4,3-a][1,4]-диазепин-2-ил]-2- пропинил] -9(10Ќ)-акридинона с т.пл. 175-180oC со вспениванием. Ёти кристаллы содержат моль воды.
ѕример 66
4-(2-’лорфенил)-2-иод-9-метил-6Ќ-тиено[3,2-f][1,2,4]триазоло[4,3-a][1,4] -диазепин подвергают реакции с 3,8-дихлор-5-(2-пропинил)-6(5Ќ)-фенантридиноном при услови€х, используемых в примере 25г, но под конец реакционную смесь нагревают в течение 5 мин при 90-95oC. ѕродукт реакции выдел€ют с помощью хроматографии через 50-кратное количество силикагел€, использу€ смесь тетрагидрофурана и гексана в соотношении 4:1 дл€ элюировани€.  ристаллизаци€ объединенных очищенных фракций из смеси тетрагидрофурана и этилацетата дает бесцветные кристаллы 3,8-дихлор-5-[3-[4-(2-хлорфенил)-2-иод-9-метил-6Ќ-тиено[3,2-f] [1,2,4]триазоло[4,3-a][1,4]-диазепин-2-ил]-2-пропинил] -6(5Ќ)-фенантридинона с т.пл. 218-220oC.
ѕропаргиловое производное, используемое дл€ этого опыта, получают следующим образом.
—месь 5 г (19 ммоль) 3,8-дихлор-6(5Ќ)-фенантридинона, 3,2 г (21 ммоль) окиси бари€ и 1,9 мл (21 ммоль) бромистого пропаргила в 40 мл диметилформамида нагревают на паровой бане в течение 1 ч. ѕосле охлаждени€ продукт реакции высаживают в осадок добавлением воды, отфильтровывают и промывают водой. ≈го раствор€ют в хлористом метилене и раствор высушивают и выпаривают. ќстаток хроматографируют на 150 г силикагел€, использу€ 10 об. гексана в хлористом метилене. ‘ракции, содержащие продукт реакции, объедин€ют и выпаривают. “вердый остаток перекристаллизовывают из этанола, чтобы получить бесцветные кристаллы 3,8-дихлор-5-(2-пропинил)-6(5Ќ)-фенантридинона с т.пл. 248-250oC.
ѕример 67
4-(2-’лорфенил)-2-иод-9-метил-6Ќ-тиено[3,2-f] [1,2,4] триазоло [4,3-a] [1,4] -диазепин подвергают реакции с фенилацетиленом при услови€х, описанных в примере 25г. ѕродукт реакции выдел€ют с помощью хроматографии через 50-кратное количество силикагел€, использу€ 5 об. этанола в хлористом метилене дл€ элюировани€. ќбъединенные очищенные фракции выпаривают и остаток кристаллизуют из этилацетата, чтобы получить бесцветные кристаллы 4-(2-хлорфенил)-2-иод-9-метил-6Ќ-тиено[3,2-f][1,2,4]триазоло[4,3-a][1,4]-диазепина с т. пл. 215-217oC.
ѕример 68
—месь 0,84 г (2 ммоль) 6-(2-фторфенил)-8-иод-1-метил-4Ќ-[1,2,4] триазоло[4,3-a] [1,4] -бензодиазепина, 0,48 г (2,6 ммоль) 3,4-дигидро-1-(2-пропинил)-2(1Ќ)-хинолинона, 80 мг трифенилфосфина, 20 мг иодистой меди (I), 1,5 мл триэтиламина и 50 мл диметилформамида дегазируют аргоном в течение 10 мин. «атем добавл€ют 25 мг ацетета паллади€ и перемешивание продолжают в течение 18 ч. –астворитель выпаривают при пониженном давлении и остаток раздел€ют на части между хлористым метиленом и насыщенным водным раствором бикарбоната натри€. ќрганический слой отдел€ют, высушивают и выпаривают и остаток хроматографируют через 50 г силикагел€, использу€ 5 об. этанола в хлористом метилене дл€ элюировани€.  ристаллизаци€ объединенных очищенных фракций из этилацетата дает бесцветные кристаллы 1-[3-[6-(2- фторфенил)-1-метил-4Ќ-[1,2,4] триазоло[4,3-a][1,4]-бензодиазепин-8-ил]- 2-пропинил]-3,4-дигидро-2(1Ќ)-хинолинона с т.пл. 236-239oC.
ѕример 69
6-(2-‘торфенил)-8-иод-1-метил-4Ќ-[1,2,4] триазоло[4,3-a] [1,4]- бензодиазепин подвергают реакции с 4 фенил-1-бутином при услови€х, используемых в примере 3б. ѕродукт реакции выдел€ют с помощью хроматографии с 40-кратным количеством силикагел€, использу€ 5 об. этанола в хлористом метилене дл€ элюировани€. ќбъединенные очищенные фракции выпаривают и остаток кристаллизуют из этилацетата с охлаждением сухим льдом и перекристаллизовывают из смеси этилацетата, эфира и гексана, чтобы получить бесцветные кристаллы 6-(2-фторфенил)-1-метил-8-(4-фенил-1-бутинил)-4Ќ-[1,2,4] триазоло[4,3-a][1,4]- бензодиазепина с т.пл. 125-128oC.
ѕример 70
а) —месь 5 г 5-(2-фторфенил)-2-гидразино-7-иод-3Ќ-1,4-бензодиазепина, 20 мл трифторуксусной кислоты, 5 мл ангидрида трифторуксусной кислоты и 100 мл хлористого метилена нагревают на паровой бане под током азота, чтобы отогнать хлористый метилен. «атем добавл€ют 100 мл толуола и нагревание на паровой бане продолжают в течение 30 мин. —месь расслаивают хлористым метиленом и насыщенным водным раствором бикарбоната натри€. ќрганическую фазу отдел€ют, высушивают и выпаривают. ќстаток кристаллизуют из эфира и перекристаллизовывают из этанола, чтобы получить бесцветные кристаллы 6-(2-фторфенил)-1-(трифторметил)-8-иод-4Ќ-[1,2,4]триазоло[4,3-a][1,4] -бензодиазепина с т.пл. 202-204oC.
б) —месь 0,94 г (2 ммоль) 6-(2-фторфенил)-8-иод-1-(трифторметил)- 4Ќ-[1,2,4]триазоло[4,3-a][1,4]-бензодиазепина, 0,55 г (3 ммоль) N- пропаргилфталимида, 80 мг трифенилфосфина, 20 мг иодистой меди (I), 0,6 мл триэтиламина и 50 мл диметилформамида дегазируют аргоном в течение 10 мин. «атем добавл€ют 25 мг ацетата паллади€ и смесь перемешивают в течение 3 дн при комнатной температуре. ѕродукт реакции осаждают разбавлением раствором бикарбоната натри€ и собирают фильтрацией. ≈го раствор€ют в хлористом метилене и раствор промывают бикарбонатным раствором, высушивают и выпаривают. ќстаток хроматографируют через 40 г силикагел€, использу€ 5 об. этанола в хлористом метилене. ќбъединенные хорошие фракции выпаривают и остаток кристаллизуют из этилацетата, чтобы получить бесцветные кристаллы 2-[3-[6-(2-фторфенил)-1-(трифторметил)-4Ќ-[1,2,4] триазоло[4,3-a] [1,4] -бензодиазепин-8-ил]-2-пропинил]-1Ќ-изоиндол-1,3(2Ќ)-диона с т.пл. 204-206oC.
ѕример 71
а) –аствор 2,9 г (13 ммоль) N-бензилоксикарбонил-1-аланина в 15 мл тетрагидрофурана охлаждают до -40oC. «атем добавл€ют 2,7 г (13 ммоль) п€тихлористого фосфора и смесь перемешивают в течение 30 мин при -30oC. «атем добавл€ют раствор 3,41 г (10 ммоль) 2-(2- фторбензоил)-4-иоданилина в 50 мл хлористого метилена и перемешивание продолжают в течение 15 мин при 0-10oC. ѕосле добавлени€ 10%-ного водного раствора карбоната натри€ двухфазную смесь перемешивают при этой температуре в течение 30 мин. «атем ее экстрагируют эфиром. Ёкстракты промывают раствором карбоната натри€ и водой, высушивают и выпаривают. ќстаток пропускают через плотный слой силикагел€ вместе с хлористым метиленом. ‘ильтрат выпаривают и остаток кристаллизуют из этанола, чтобы получить бесцветные кристаллы сложного бензилового эфира (S)-[2-[2-(2-фторбензоил)-4-иодфенил] -амино]-1-метил-2-оксоэтилкарбаминовой кислоты с т. пл. 159-161oC; [α]D= - 10,35° (c 0,985 в CH2Cl2).
б) —месь 11 г бензилового эфира (S)-[2-[2-(2-фторбензоил)-4-иодфенил]-амино] -1-метил-2-оксоэтилкарбаминовой кислоты и 30 мл уксусной кислоты, содержащей 30% бромистого водорода, перемешивают при комнатной температуре в течение 3 ч. –еакционную смесь расслаивают водой и подщелачивают добавлением льда и аммиака. ¬ыпадающее в осадок вещество экстрагируют хлористым метиленом и экстракты высушивают и выпаривают. ќстаток нагревают в 50 мл этанола, содержащего 5 мл уксусной кислоты, на паровой бане в течение 15 мин. –астворитель выпаривают при пониженном давлении и остаток расслаивают хлористым метиленом и 10%-ным водным раствором карбоната натри€. ќрганическую фазу высушивают и выпаривают и остаток кристаллизуют из этилацетата и перекристаллизовывают из смеси хлористого метилена и этилацетата, чтобы получить бесцветные кристаллы (S)-5-(2-фторфенил)-1,3-дигидро-7-иод-3-метил-2Ќ-1,4- бензодиазепин-2-она с т.пл. 223-225o—; [α]D= + 100,79° (с 0,9891 в CH2Cl2).
в) –аствор 2 г (5,07 ммоль) (S)-5-(2-фторфенил)-1,3-дигидро-7-иод-3-метил-2Ќ-1,4-бензодиазепин-2-она в 60 мл тетрагидрофурана охлаждают до 30oC и добавл€ют 0,57 г (5,7 ммоль) трет.-бутоксида кали€. —месь перемешивают под азотом в течение 30 мин, в то врем€ как температуре позвол€ют повыситьс€ до 5o—. «атем добавл€ют 1,03 г (6,5 ммоль) диэтилхлорфосфата и перемешивание продолжают в течение 30 мин без охлаждени€. ѕосле добавлени€ 0,54 г (7,2 ммоль) ацетилгидразида смесь перемешивают в течение дополнительных 30 мин при комнатной температуре. «атем добавл€ют 75 мл бутанола и тетрагидрофуран отгон€ют. –еакционную смесь выпаривают при пониженном давлении и остаток раздел€ют на части между хлористым метиленом и насыщенным водным раствором бикарбоната натри€. ќрганический слой отдел€ют, высушивают и выпаривают, а остаток хроматографируют через силикагель, использу€ 5 об. этанола в хлористом метилене дл€ элюировани€.  ристаллизаци€ вещества, полученного из объединенных очищенных фракций, из смеси этилацетата и гексана дает бесцветные кристаллы (S)-6-(2-фторфенил)-8-иод-1,4-диметил-4Ќ-[1,2,4] триазоло[4,3-a] [1,4]-бензодиазепина с т.пл. 142-145o—; [α]D= + 50,38° (c 0,9964 в CH2Cl2).
г) (S)-6-(2-фторфенил)-8-иод-1,4-диметил-4Ќ-[1,2,4]триазоло [4,3-a][1,4] -бензодиазепин подвергают реакции с 3,4-дигидро-1-(2- пропинил)-2(1Ќ)-хинолиноном при услови€х, используемых в примере 68. ѕродукт реакции выдел€ют с помощью хроматографии с 50-кратным количеством силикагел€, использу€ 5 об. этанола в хлористом метилене дл€ элюировани€. ќбъединенные очищенные фракции выпаривают и остаток кристаллизуют очень медленно из смеси этанола и эфира, чтобы получить бесцветные кристаллы (S)-1-[3-[6-(2-фторфенил)-1,4-диметил-4Ќ-[1,2,4] триазоло[4,3-a][1,4]-бензодиазепин-8-ил]-2-пропинил]-3,4-дигидро-2(1Ќ) -хинолинона с т.пл. 155-160o со вспениванием. Ёти кристаллы содержат этанол и воду согласно аналитическим и спектральным данным. [α]D= + 87,5° (c 1,0091 в CH2Cl2).
ѕример 72
а) –аствор 29 г N-бензилоксикарбонил-L-аланина в 100 мл тетрагидрофурана охлаждают до -40o—. «атем добавл€ют 27 г п€тихлористого фосфора и перемешивание продолжают в течение 30 мин при -30o—. ƒобавл€ют раствор 23,7 г (0,1 моль) 2-амино-3-(2-хлорбензоил)-тиофена в 400 мл хлористого метилена и смесь перемешивают в течение 15 мин при 0-10o—. «атем ее расслаивают с помощью 300 мл 10%-ного водного раствора карбоната натри€ и двухфазную смесь перемешивают при 0-10o— в течение 30 мин. ѕосле разбавлени€ эфиром органический слой отдел€ют, промывают водным раствором карбоната натри€, высушивают и выпаривают. ќстаток кристаллизуют из этанола с помощью затравки. «атравки получают путем хроматографировани€ 2 г образца через 60 г силикагел€, использу€ 10 об. этилацетата в хлористом метилене дл€ элюировани€. ќчищенные фракции дают кристаллы из смеси эфира и гексана, которые перекристаллизовывают из этанола, чтобы получить бесцветные кристаллы бензилового эфира (S)-[2-[3-(2-хлорбензоил)-2-тиенил] -амино] -1-метил-2 -оксоэтилкарбаминовой кислоты с т. пл. 133-135o—; [α]D= - 26,92° (c 0,9546 в CH2Cl2).
б) –аствор 22 г бензилового эфира (S)-[2-[3-(2-хлорбензоил)-2-тиенил]-амино] -1-метил-2-оксоэтилкарбаминовой кислоты в 75 мл уксусной кислоты, содержащей 30% бромистого водорода, оставл€ют сто€ть при комнатной температуре в течение 3 ч. –еакционную смесь раздел€ют на части между водой и эфиром. ¬одную фазу промывают эфиром и подщелачивают добавлением льда и гидроокиси аммони€. ¬ыпадающее в осадок вещество экстрагируют хлористым метиленом. Ёкстракты высушивают и выпаривают и остаток раствор€ют в 500 мл толуола. ѕосле добавлени€ 66 г силикагел€ смесь перемешивают и нагревают до кипени€ с обратным холодильником в течение 3 ч с отделением образующейс€ среды. —иликагель отфильтровывают и промывают хорошо метанолом. ‘ильтрат выпаривают и остаток пропускают через 200 г силикагел€, использу€ смесь этилацетата и хлористого метилена в соотношении 1:1 дл€ элюировани€. ѕродукт реакции кристаллизуют из смеси хлористого метилена и гексана и перекристаллизовывают из эфира дл€ анализа, чтобы получить (S)-5-(2-хлорфенил)-1,3-дигидро-3-метил-2Ќ-тиено- [2,3-e] [1,4] -диазепин-2-он с т. пл. 200-203o; [α]D= - 0,4° (c 1,0185 в CH2Cl2).
в) —месь 7,7 г (26,5 ммоль) (S)-5-(2-хлорфенил)-1,3-дигидро- 3-метил-2Ќ-тиено-[2,3-e] [1,4] -диазепин-2-она, 60 мл метанола, 60 мл уксусной кислоты, 8,61 (53 ммоль) монохлористого иода и 2,17 г (26,5 ммоль) ацетата натри€ перемешивают при обычной температуре в течение 15 мин. –аствор 9 г бисульфита натри€ в воде добавл€ют, чтобы понизить количество избыточного реагента. –еакционную смесь подщелачивают добавлением льда и гидроокиси аммони€. ¬ыпадающее в осадок вещество собирают, промывают водой и отсасывают досуха. ≈го перекристаллизовывают из смеси метанола и этилацетата, чтобы получить бесцветные кристаллы (S)-5-(2-хлорфенил)-1,3-дигидро-7-иод-3-метил-2Ќ-тиено-[2,3-e][1,4]-диазепин-2-она с т.пл. 235-237o—.
г) —месь 2,08 г (5 ммоль) (S)-5-(2-хлорфенил)-1,3-дигидро-7-иод-3-метил-2Ќ-тиено-[2,3-e] [1,4]-диазепин-2-она, 1,25 г пентасульфида фосфора, 1,3 г бикарбоната натри€ и 40-50 мл диглима перемешивают под азотом при 80-90o в течение 6 ч. ƒобавл€ют воду и лед и смесь перемешивают в течение 15 мин. “вердые частицы отфильтровывают, промывают водой и отсасывают досуха. ѕолучающийс€ тион дополнительно высушивают под вакуумом при 50o—, чтобы получить 2,6 г сырого вещества, которое далее подвергают реакции следующим образом.
—ырой тион перемешивают с 1,3 мл безводного гидразина в 30 мл тетрагидрофурана в течение 30 мин при комнатной температуре. –астворитель выпаривают при пониженном давлении и остаток перемешивают с 15 мл воды и 15 мл хлористого метилена.  ристаллическое гидразиновое производное собирают фильтрацией, промывают водой и эфиром и добавл€ют к 13 мл этилацетата и 6,5 мл триэтилового эфира ортоуксусной кислоты. Ёту смесь нагревают на паровой бане в течение 30 мин и образующиес€ кристаллы отфильтровывают после охлаждени€. ѕродукт реакции перекристаллизовывают из смеси хлористого метилена и метанола, чтобы получить бесцветные кристаллы рацемического 4-(2-хлорфенил)-2-иод-6,9-диметил-6Ќ-тиено[3,2-f][1,2,4]триазоло[4,3-a][1,4]-диазепина с т.пл. 262-264o—. Ёти кристаллы не имеют угла вращени€, что указывает на полную рацемизацию.
д) –ацемический 4-(2-хлорфенил)-2-иод-6,9-диметил-6Ќ-тиено[3,2-f] [1,2,4] триазоло[4,3-a][1,4]-диазепин подвергают реакции с 5-(2- пропинил)-6(5Ќ)-фенантридиноном при услови€х, описанных в примере 25г. ѕродукт реакции выдел€ют с помощью хроматографии через 50-кратное количество силикагел€, использу€ 5 об. этанола в хлористом метилене. ѕродукт реакции кристаллизуют из этанола, чтобы получить желтоватые кристаллы рацемического 5-[3-[4-(2-хлорфенил)-6,9-диметил-6Ќ-тиено[3,2-f] [1,2,4] триазоло[4,3-a][1,4]-диазепин-2-ил] -2-пропинил]-6(5Ќ)- фенантридинона с т.пл.182-186o— со вспениванием. Ёти кристаллы содержат согласно аналитическим данным мол€рные количества воды.
ѕример 73
—месь 1,1 г (2 ммоль) 5-[3-[4-(2-хлорфенил)-9-метил-6Ќ-тиено [3,2-f] [1,2,4]триазоло[4,3-a][1,4]-диазепин-2-ил]-2-пропинил]-6(5Ќ)- фенантридинона и 0,68 г мета-хлорнадбензойной кислоты в 100 мл хлористого метилена оставл€ют сто€ть при комнатной температуре в течение 20 ч. –аствор промывают 10%-ным водным раствором карбоната натри€, высушивают и выпаривают. ќстаток кристаллизуют из смеси метанола и этилацетата, чтобы получить не совсем белые кристаллы 5-[3-[4-(2-хлорфенил)-9-метил-6Ќ-тиено[3,2-f] [1,2,4] триазоло [4,3-a] [1,4] -диазепин-2-ил]-2-пропинил]-6(5Ќ)-фенантридинона с т.пл. 260-270o— с разложением.
ѕример 74
—месь 0,7 г 5-[3-[4-(2-хлорфенил)-9-метил-6Ќ-тиено [3,2-f][1,2,4]триазоло[4,3-a] [1,4] -диазепин-5-окись-2-ил]-2-пропинил] 6(5Ќ)- фенантридинона, 25 мл ангидрида уксусной кислоты и 30 мл пиридина нагревают на паровой бане в течение 3 ч под аргоном. –еагенты удал€ют при пониженном давлении и остаток хроматографируют через 30 г силикагел€, использу€ 3 об. этанола в хлористом метилене дл€ элюировани€. ќчищенные фракции, содержащие 5-[3-[6-ацетилокси-4-(2-хлорфенил)-9-метил-6Ќ-тиено[3,2-f][1,2,4]триазоло[4,3-a][1,4] -диазепин-2-ил] -2-пропинил] -6(5Ќ)-фенантридинон, объедин€ют и выпаривают. ќстаток не кристаллизуетс€ и характеризуетс€ только спектроскопически.
яћ– (CDCl3): 2,36 (s, 3, OAc); 2,68 (s,3, 9-Me); 5,43 (s, 2, -CH2-); 6,78 (s, 2, C6-H и тиенил-Ќ); 7,2-8,6 (m, 12, ароматический Ќ) м.д.
ѕример 75
–аствор 0,25 г 5-[3-[6-ацетилокси-4-(2-хлорфенил)-9-метил-6Ќ- тиено[3,2-f][1,2,4]триазоло[4,3-a][1,4]-диазепин-2-ил]-2-пропинил]- 6(5Ќ)-фенантридинона в 30 мл теплого метанола обрабатывают 2 мл 3N раствора гидроокиси натри€. ѕосле 15 мин реакционную смесь подкисл€ют уксусной кислотой и раздел€ют на части между хлористым метиленом и водным раствором бикарбоната натри€. ќрганическую фазу отдел€ют, высушивают и выпаривают. ќстаток хроматографируют через 25 г силикагел€ (ћерк, 230-400 меш), использу€ 5 об. этанола в хлористом метилене дл€ элюировани€. ѕосле элюировани€ некоторого количества перегруппированного рацемического 4-(2-хлорфенил)-4,5-дигидро-9-метил- 2-[3-(5,6-дигидро-6-оксо-5-фенантридинил)-1-пропинил]-6Ќ-тиено[3,2-f] [1,2,4] триазоло[4,3-a] [1,4] -диазепин-6-она с т.пл.225-230o— (из смеси метанола и этилацетата), фракции, содержащие рацемический 5-[3-[4-(2-хлорфенил)-6-окси-9-метил-6Ќ-тиено[3,2-f] [1,2,4] триазоло[4,3-a] [1,4]-диазепин-2-ил] -2-пропинил] -6(5Ќ)-фенантридинон, объедин€ют и выпаривают. ќстаток кристаллизуют из смеси метанола и этилацетата, чтобы получить бесцветные кристаллы с т.пл. 255-258o—.
ѕример 76
6-(2-‘торфенил)-8-иод-1-метил-4Ќ-[1,2,4] триазоло[4,3-a] [1,4]-бензодиазепин подвергают реакции с рацемическим 2-этинил-3,4-дигидро-2,5,7,8-тетраметил-2Ќ-2-бензопиран-6-олом [см. H. Meyer et al. Helv. Chim. Acta, 67, 650 (1963)] при услови€х, описанных в примере 25г. ѕродукт реакции выдел€ют с помощью хроматографии с 50-кратным количеством силикагел€, использу€ 5 об. этанола в хлористом метилене. ќчищенные фракции, содержащие продукт реакции, объедин€ют и выпаривают. ќстаток кристаллизуют из смеси этанола и этилацетата, чтобы получить бесцветные кристаллы рацемического 2-[[6-(2-фторфенил)-1-метил-4Ќ-[1,2,4] триазоло[4,3-a] [1,4] -бензодиазепин-8-ил] -этинил]- 3,4-дигидро-2,5,7,8-тетраметил-2Ќ-1-бензопиран-6-ола с т.пл. 265-267o—.
ѕример 77
4-(2-’лорфенил)-2-иод-9-метил-6Ќ-тиено-[3,2-f] [1,2,4] триазоло [4,3-a] [1,4] -диазепин подвергают реакции с рацемическим 2-этинил-3,4-дигидро-2,5,7,8-тетраметил-2Ќ-1-бензопиран-6-олом при услови€х, описанных в примере 25г. ѕродукт реакции выдел€ют с помощью хроматографии через 50-кратное количество силикагел€, использу€ 5 об. этанола в хлористом метилене. ќбъединенные очищенные фракции выпаривают и остаток кристаллизуют из этилацетата, чтобы получить бесцветные кристаллы рацемического 2-[[4-(2-хлорфенил)-9-метил-6Ќ-тиено-[3,2-f] [1,2,4] триазоло[4,3-a][1,4]-диазепин-2-ил]-этинил]-3,4-дигидро-2,5,7,8- тетраметил-2Ќ-1-бензопиран-6-ола с т.пл. 155-160o— со вспениванием. Ёти кристаллы содержат 1,5 моль воды, что следует из аналитических и спектральных данных.
ѕример 78
а) –аствор 0,8 г трет.-бутоксида кали€ в 20 мл тетрагидрофурана и 15 мл трет. -бутанола и 0,6 мл триэтилфосфита охлаждают до -30o— с перемешиванием под аргоном. –аствор 0,8 г 6-(2-фторфенил)-8-иод-1- метил-4Ќ-[1,2,4]триазоло[4,3-a] [1,4] -бензодиазепина в 5 мл диметилформамида добавл€ют и перемешивание продолжают в течение 1 ч при температуре от -20 до -10o—. ¬о врем€ перемешивани€ смеси пропускают кислород в течение дополнительного ч при этой температуре. –еакционную смесь подкисл€ют добавлением уксусной кислоты и раздел€ют на части между раствором карбоната натри€ и хлористым метиленом, содержащим 10 об. этанола. ќрганический слой высушивают и выпаривают и остаток кристаллизуют из смеси хлористого метилена и этилацетата и перекристаллизовывают из этанола, чтобы получить бесцветные кристаллы рацемического 6-(2-фторфенил)-4-окси-8-иод-1-метил-4Ќ-[1,2,4]триазоло[4,3-a][1,4]-бензодиазепина с т.пл. 258-260o—.
б) —месь 0,435 г (1 ммоль) рацемического 6-(2-фторфенил)-4-окси-8-иод-1-метил-4Ќ-[1,2,4] триазоло[4,3-a] [1,4]-бензодиазепина, 3 мл хлористого тионила и 20 мл хлористого метилена перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч. ѕосле выпаривани€ при пониженном давлении остаток раствор€ют в 20 мл метанола и раствор обрабатывают с 3 мл триэтиламина. ѕосле нагревани€ на паровой бане в течение 5 мин смесь выпаривают досуха и остаток раздел€ют на части между хлористым метиленом и водным раствором бикарбоната натри€. ќрганический слой высушивают и выпаривают и остаток кристаллизуют из этилацетата, чтобы получить бесцветные кристаллы рацемического 6-(2- фторфенил)-8-иод-4-метокси-1-метил-4Ќ-[1,2,4] триазоло[4,3-a] [1,4]-бензодиазепина с т. пл. 240-242o—. јналитический образец перекристаллизовывают из смеси метанола и этилацетата и получают т.пл. 243-244o—.
в) –ацемический 6-(2-фторфенил)-8-иод-4-метокси-1-метил-4Ќ-[1,2,4]триазоло[4,3-a] [1,4] -бензодиазепин подвергают реакции с 3,4-дигидро-1-(2-пропинил)-2(1Ќ)-хинолиноном при услови€х, используемых в примере 25г. ѕродукт реакции выдел€ют с помощью хроматографии через 50-кратное количество силикагел€, использу€ 5 об. этанола в хлористом метилене дл€ элюировани€. ќбъединенные очищенные фракции выпаривают и остаток кристаллизуют из смеси этилацетата и эфира, чтобы получить бесцветные кристаллы рацемического 1-[3-[6-(2-фторфенил)-4-метокси-1-метил-4Ќ- [1,2,4] триазоло[4,3-a] [1,4]-бензодиазепин-8-ил]-2-пропинил]-3,4- дигидро-2(1Ќ)-хинолинона с т.пл. 155-160o—. Ёти кристаллы содержат 0,33 моль воды.
ѕример 79
6-(2-‘торфенил)-1-(трифторметил)-8-иод-4Ќ-[1,2,4] триазоло[4,3-a] [1,4] -бензодиазепин подвергают реакции с 3,4-дигидро-1-(2-пропинил)- 2(1Ќ)-хинолиноном при услови€х, используемых в примере 25г. ѕродукт реакции очищают с помощью хроматографии через 50-кратное количество силикагел€, использу€ 5 об. этанола в хлористом метилене. ќчищенные фракции объедин€ют и выпаривают и остаток кристаллизуют из этилацетата, чтобы получить бесцветные кристаллы 1-[3-[6-(2-фторфенил)-1-(трифторметил)-4Ќ-[1,2,4]триазоло[4,3-a][1,4]-бензодиазепин-8-ил]-2-пропинил]-3,4-дигидро-2(1Ќ)-хинолинона с т.пл. 193-196o—.
ѕример 80
–ацемический 6-(2-фторфенил)-4-окси-8-иод-1-метил-4Ќ-[1,2,4] триазоло[4,3-a] [1,4] -бензодиазепин подвергают реакции с 3,4-дигидро-1-(2-пропинил)-2(1Ќ)-хинолиноном при услови€х, используемых в примере 25г. ѕродукт реакции выдел€ют с помощью хроматографии над 50-кратным количеством силикагел€, использу€ 5 об. этанола в хлористом метилене. ќбъединенные хорошие фракции выпаривают и остаток кристаллизуют из смеси метанола и этилацетата, чтобы получить бесцветные кристаллы рацемического 1-[3-[6-(2-фторфенил)-4-окси-1-метил-4Ќ-[1,2,4]триазоло[4,3-a][1,4]- бензодиазепин-8-ил]-2-пропинил] -3,4-дигидро-2(1Ќ)-хинолинона с т.пл. 253-255o— с разложением. Ёти кристаллы содержат мол€рные эквиваленты воды.
ѕример 81
4-(2-’лорфенил)-2-иод-9-метил-6Ќ-тиено-[3,2-f] [1,2,4] триазоло [4,3-a] [1,4] -диазепин подвергают реакции с 1'-(2-пропинил)-спиро-[циклопентан-1,3'-(3Ќ)-индол] -2'-(1'H)-оном при услови€х, описанных в примере 25г. ѕродукт реакции выдел€ют с помощью хроматографии с 50-кратным количеством силикагел€, использу€ 5 об. этанола в хлористом метилене дл€ элюировани€. ќбъединенные хорошие фракции выпаривают и остаток превращают в кристаллический дигидрохлорид путем обработки избытком этанольного раствора хлористого водорода в смеси этанола и этилацетата. —ветло-желтые кристаллы дигидрохлорида 1-[3-[4-(2-хлорфенил)-9-метил-6Ќ-тиено-[3,2-f] [1,2,4]триазоло[4,3-a][1,4]-диазепин-2-ил] -2-пропинил] -циклопентан-1,3'-(3Ќ)-индол-2(1'H)-она имеют т. пл. 173-176o— со вспениванием и содержат 2 моль воды и 0,66 моль этанола согласно аналитическим и спектральным данным.
»сходное пропаргиловое производное, используемое в этом опыте, получают следующим образом.
  раствору 0,56 г (3 ммоль) спиро-[циклопентан-1,3'-(3Ќ)-индол]-2'-(1'H)-она [см. R.J. Owellen, J. Org. Chem.39, 69 (1974)] в 10 мл диметилформамида добавл€ют 0,37 г (3,3 ммоль) трет.-бутоксида кали€. —месь перемешивают в течение 15 мин и добавл€ют 0,3 мл бромистого пропаргила и перемешивание продолжают в течение 30 мин. –еакционную смесь расслаивают между ксилолом и насыщенным раствором бикарбоната натри€. ќрганическую фазу высушивают и выпаривают и остаток хроматографируют с 20 г силикагел€, использу€ хлористый метилен дл€ элюировани€. ќбъединенные очищенные фракции выпаривают и остаток кристаллизуют из смеси эфира и гексана, чтобы получить бесцветные кристаллы 1'-(2-пропинил)-спиро-[циклопентан-1,3'-(3Ќ)-индол] -2'- (1'H)-она с т.пл. 109-111o—.
ѕример 82
—месь 0,5 г (1 ммоль) 1-[3-[4-(2-хлорфенил)-9-метил-6Ќ-тиено-[3,2-f] [1,2,4] триазоло[4,3-a] [1,4]-диазепин-2-ил]-2-пропинил]-3,4-дигидро-2(1Ќ)-хинолинона и 0,34 (2 ммоль) мета-хлорнадбензойной кислоты в 30 мл хлористого метилена оставл€ют сто€ть при комнатной температуре в течение ночи. «атем ее промывают 10%-ным водным раствором карбоната натри€, высушивают и выпаривают. ќстаток очищают с помощью хроматографии через 20 г силикагел€ (230-400 меш), использу€ 5 об. этанола в хлористом метилене. ќбъединенные очищенные фракции выпаривают и остаток кристаллизуют из этилацетата и перекристаллизовывают из смеси этилацетата и метанола, чтобы получить бесцветные кристаллы 1-[3-[4-(2-хлорфенил)-9-метил-6Ќ-тиено-[3,2-f] [1,2,4]триазоло[4,3-a] [1,4] -диазепин-5-окись-2-ил] -2-пропинил]-3,4-дигидро-2(1Ќ)-хинолинона с т. пл. 225-230o— с разложением. Ёти кристаллы содержат согласно спектральным и аналитическим данным 0,166 моль этилацетата.
ѕример 83
а)   раствору 4,4 г 4-(2-хлорфенил)-2-иод-9-метил-6Ќ-тиено-[3,2-f] [1,2,4]триазоло[4,3-a][1,4]-диазепина в 200 мл хлористого метилена добавл€ют 3,4 г мета-хлорнадбензойной кислоты. ѕосле перемешивани€ при комнатной температуре в темноте в течение 18 ч смесь промывают 10%-ным водным раствором карбоната натри€. ќрганическую фазу высушивают над сульфатом натри€, фильтруют и выпаривают. ќстаток кристаллизуют из смеси тетрагидрофурана, метанола и этилацетата, чтобы получить 3,3 г сырого продукта реакции. ≈го очищают путем пропускани€ через плотный слой силикагел€, использу€ 10 об. метанола в хлористом метилене. Ёлюат выпаривают и остаток кристаллизуют из смеси тетрагидрофурана и метанола, чтобы получить не совсем белые кристаллы 4-(2-хлорфенил)-2-иод-9-метил-6Ќ-тиено-[3,2-f] [1,2,4]триазоло[4,3-a][1,4] -диазепин-5-окиси с т.пл. 280-283o— с разложением.
б) ѕродукт реакции из примера 73 получают реакцией 4-(2-хлорфенил)-2-иод-9-метил-6Ќ-тиено-[3,2-f] [1,2,4]триазоло[4,3-a][1,4]- диазепин-5-окиси с 5-(2-пропинил)-6(5Ќ)-фенантридиноном, использу€ услови€, описанные в примере 25г.
ѕример 84
а) —месь 1 г 4-(2-хлорфенил)-2-иод-9-метил-6Ќ-тиено-[3,2-f] [1,2,4] триазоло[4,3-a] [1,4]-диазепин-5-окиси, 25 мл пиридина и 15 мл ангидрида уксусной кислоты нагревают на паровой бане в течение 4 ч. —месь выпаривают при пониженном давлении, под конец азеотропно с помощью ксилола. ќстаток хроматографируют через 25 г силикагел€, использу€ 5 об. этанола в хлористом метилене дл€ элюировани€. ќбъединенные очищенные фракции выпаривают и продукт реакции кристаллизуют из этилацетата и перекристаллизовывают из смеси тетрагидрофурана, метанола и этилацетата, чтобы получить бесцветные кристаллы рацемического 6-ацетилокси-4-(2-хлорфенил)-2-иод-9-метил-6Ќ- тиено-[3,2-f] [1,2,4]триазоло[4,3-a][1,4]-диазепина с т.пл. 248-250o—.
б)   раствору 0,3 г рацемического 6-ацетилокси-4-(2-хлорфенил)-2-иод-9-метил-6Ќ-тиено-[3,2-f][1,2,4]триазоло[4,3-a][1,4]-диазепина в 30 мл метанола добавл€ют 1 мл 3N раствора гидроокиси натри€ и 10 мл воды. ѕосле сто€ни€ при комнатной температуре в течение 30 мин раствор подкисл€ют уксусной кислотой и расслаивают хлористым метиленом и водным раствором бикарбоната натри€. ќрганическую фазу отдел€ют, высушивают и выпаривают. ќстаток кристаллизуют из смеси метанола и этилацетата, чтобы получить бесцветные кристаллы рацемического 4-(2-хлорфенил)-2-иод-9-метил-6Ќ-тиено-[3,2-f] [1,2,4] триазоло[4,3-a][1,4]-диазепин-6-ола с т.пл.240-243o— (разл).
в) ѕродукт реакции из примера 75 получают путем взаимодействи€ 4-(2-хлорфенил)-2-иод-9-метил-6Ќ-тиено-[3,2-f] [1,2,4] триазоло[4,3-a] [1,4]-диазепин-6-ола с 5-(2-пропинил)-6(5Ќ)-фенантридиноном при услови€х, описанных в примере 25г.
ѕример 85
а) –аствор 23 г (2-аминофенил)(4-хлорфенил)-метанола в 500 мл хлористого метилена охлаждают до -50o—. «атем добавл€ют 21 г или 15 мл монохлористого иода и смесь перемешивают на холоду в течение 4 ч. «атем ей позвол€ют нагретьс€ до 0o— и реакцию прекращают добавлением раствора бисульфита натри€ в воде. ѕосле перемешивани€ в течение 10 мин органический слой отдел€ют, высушивают и выпаривают. ѕродукт реакции кристаллизуют из смеси толуола и гексана, чтобы получить желтые кристаллы (2-амино-5-иодфенил)(4-хлорфенил)-метанона с т.пл. 137-139o—.
б)   раствору 18 г (2-амино-5-иодфенил)(4-хлорфенил)-метанона в 250 мл хлористого метилена добавл€ют 5 мл бромистого бромацетила и смесь перемешивают вместе с мелкораздробленным льдом в течение 15 мин. ќрганический слой отдел€ют, промывают раствором бикарбоната натри€, высушивают и выпаривают. ќстаток кристаллизуют из смеси хлористого метилена и эфира, чтобы получить 18 г бромацетил-производного. Ёто вещество раствор€ют в 200 мл хлористого метилена и добавл€ют к 300 мл жидкого аммиака. јммиаку позвол€ют постепенно выпариватьс€ в течение ночи, а остающийс€ хлористый метилен промывают водой, высушивают и выпаривают. ќстаток раствор€ют в 300 мл этанола и нагревают до кипени€ с обратным холодильником в течение 30 мин после добавлени€ 10 мл уксусной кислоты. –астворитель частично выпаривают и продукт реакции кристаллизуют путем охлаждени€. ѕерекристаллизаци€ из смеси хлористого метилена и этанола дает бесцветные кристаллы 5-(4-хлорфенил)-1,3-дигидро-7-иод-2Ќ-1,4-бензодиазепин-2-она с т.пл. 246-248o—.
в) —месь 12 г 5-(4-хлорфенил)-1,3-дигидро-7-иод-2Ќ-1,4-бензодиазепин-2-она, 8 г пентасульфида фосфора, 8 г бикарбоната натри€ и 100 мл диглима перемешивают и нагревают до 80-85o— в течение 3 ч. ѕосле охлаждени€ добавл€ют воду и мелкораздробленный лед и перемешивание продолжают в течение 10 мин. ¬ыпадающий в осадок продукт реакции собирают фильтрацией и промывают водой, 2-пропанолом и эфиром. ƒл€ анализа его перекристаллизовывают из смеси тетрагидрофурана и этанола, чтобы получить 5-(4-хлорфенил)-1,3-дигидро-7-иод-2Ќ-1,4-бензодиазепин-2-тион, который плавитс€ при 260-262o—.
—месь 4 г 5-(4-хлорфенил)-1,3-дигидро-7-иод-2Ќ-1,4-бензодиазепин-2-тиона, 50 мл тетрагидрофурана, 20 мл 2-пропанола и 1,5 мл гидразина перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин. Ёту смесь фильтруют через плотный слой силикагел€ (10 г), использу€ тетрагидрофуран дл€ элюировани€. ‘ильтрат выпаривают и остаток кристаллизуют из эфира. ѕерекристаллизаци€ этого вещества из смеси тетрагидрофурана и этанола дает бесцветные кристаллы 5-(4-хлорфенил)-2-гидразино-7-иод-3Ќ-1,4-бензодиазепина с т.пл. 250-252o—.
д) —месь 2,8 г 5-(4-хлорфенил)-2-гидразино-7-иод-3Ќ-1,4-бензодиазепина, 40 мл ксилола и 10 мл триэтилового эфира ортоуксусной кислоты нагревают до кипени€ с обратным холодильником в течение 1,5 ч.  ристаллы, которые выдел€ютс€ из охлаждаемой реакционной смеси, отфильтровывают и перекристаллизовывают из смеси тетрагидрофурана и этанола, чтобы получить бесцветные кристаллы 6-(4-хлорфенил)-8-иод-1-метил-4Ќ-[1,2,4] триазоло[4,3-a][1,4]-бензодиазепина с т.пл. 358-360o—.
е) 6-(4-хлорфенил)-8-иод-1-метил-4Ќ-[1,2,4]триазоло[4,3-a][1,4]-бензодиазепин подвергают реакции с 3,4-дигидро-1-(2-пропинил)-2(1Ќ)-хинолиноном при услови€х, используемых в примере 25г. ѕродукт реакции выдел€ют с помощью хроматографии через 50-кратное количество силикагел€, использу€ 20 об. гексана в тетрагидрофуране дл€ элюировани€.  ристаллизаци€ объединенных очищенных фракций из этилацетата и перекристаллизаци€ из того же растворител€ дает бесцветные кристаллы 1-[3-[6-(4-хлорфенил)-1-метил-4Ќ-[1,2,4] триазоло [4,3-a] [1,4]-бензодиазепин-8-ил]-2-пропинил]-3,4-дигидро-2(1Ќ)-хинолинона с т.пл. 215-217o—. Ёти кристаллы содержат 0,33 моль воды согласно аналитическим данным.
ѕример 86
а) —месь 3,4 г 5-(4-хлорфенил)-2-гидразино-7-иод-3Ќ-1,4-бензодиазепина, 75 мл хлористого метилена, 5 мл ангидрида трифторуксусной кислоты и 15 мл трифторуксусной кислоты нагревают под азотом на паровой бане, чтобы удалить хлористый метилен в течение приблизительно 30 мин. «атем добавл€ют 100 мл толуола и нагревание на паровой бане продолжают в течение 30 мин. ќхлажденную смесь промывают насыщенным водным раствором бикарбоната натри€, высушивают и выпаривают. ќстаток хроматографируют через 200 г силикагел€, использу€ 10 об. этилацетата в хлористом метилене дл€ элюировани€. ‘ракции, содержащие продукт реакции, объедин€ют и выпаривают.  ристаллизаци€ из этилацетата дает бесцветные кристаллы 6-(4-хлорфенил)-1-трифторметил-8-иод-4Ќ-[1,2,4]триазоло [4,3-a][1,4]-бензодиазепина с т.пл. 243-245o—.
б) 6-(4-’лорфенил)-1-трифторметил-8-иод-4Ќ-[1,2,4]триазоло [4,3-a][1,4] -бензодиазепин подвергают реакции с 3,4-дигидро-1-(2-пропинил)-2(1Ќ)-хинолиноном при услови€х, используемых в примере 25г, но повыша€ продолжительность реакции до 48 ч. ѕродукт реакции выдел€ют с помощью хроматографии через 50-кратное количество силикагел€, использу€ хлористый метилен и этилацетат в соотношении 1:1. ќчищенные фракции, содержащие продукт реакции, объедин€ют и выпаривают и остаток кристаллизуют из смеси этилацетата и гексана, чтобы получить не совсем белые кристаллы 1-[3-[6-(4-хлорфенил)-1- трифторметил-4Ќ-[1,2,4]триазоло[4,3-a][1,4]-бензодиазепин-8-ил]-2-пропинил]-3,4-дигидро-2(1Ќ)-хинолинона с т.пл. 220-222o—. Ёти кристаллы содержат 0,5 мол€рные количества воды согласно аналитическим данным.
ѕример ј
—успензи€ (дл€ перорального использовани€), г:
2-[3-[4-(2-’лорфенил)-9-метил-6Ќ-тиено-[3,2-f] [1,2,4] триазоло [4,3-a] [1,4] -диазепин-2-ил] -2-пропинил] -1Ќ-бенз[d, e] -изохинолин-1,3(2Ќ)-дион (микрофайн)(—оединение ј) 5,0
ќксипропилметил-целлюлоза 8,0
ѕолисорбат 80 0,5
ƒистиллированна€ вода  оличество довод€т до 100,0 мл
ћетодика приготовлени€
1. ƒобавить соединение ј к раствору полисорбата 80 и диспергировать.
2. ¬ дистиллированной воде приготовить раствор оксипропилметил-целлюлозы.
3. —мешать вещества стадий 1 и 2, затем добавить дистиллированную воду, чтобы довести до 100 мл.
ѕример Ѕ
 апсулы, мг/капсула
2-[3-[4-(2-’лорфенил)-9-метил-6Ќ-тиено-[3,2-f] [1,2,4] триазоло [4,3-a] [1,4] -диазепин-2-ил] -2-пропинил] -1Ќ-бенз[d, e] -изохинолин-1,3(2Ќ)-дион (микрофайн)(—оединение ј) 50,00
ѕоливинилпирролидон  -90 0,50
ѕолисорбат 80 0,25
ћикрокристаллическа€ целлюлоза 99,00
ƒистиллированна€ вода ƒо полного растворени€
—теарат магни€ 0,25
ќбщий вес 150,00 мг
ћетодика приготовлени€
1.   соединению ј добавл€ют достаточное количество водного раствора поливинилпирролидона  -90 и полисорабата 80.
2. –азмельчают до консистенции, высушивают и просеивают через сито 40 меш.
3. ƒобавл€ют микрокристаллическую целлюлозу и стеарат магни€, затем смешивают и заполн€ют капсулы.
ѕример ¬
“аблетки, мг/таблетка
2-[3-[4-(2-’лорфенил)-9-метил-6Ќ-тиено-[3,2-f] [1,2,4] триазоло [4,3-a] [1,4] -диазепин-2-ил] -2-пропинил] -1Ќ-бенз[d, e] -изохинолин-1,3(2Ќ)-дион (микрофайн)(—оединение ј) 50,00
ѕоливинилпирролидон (очищенный) 14,25
ѕоливинилпирролидон  -90 0,50
ћикрокристаллическа€ целлюлоза 35,00
 рахмальный гликол€т натри€ 10,00
ƒистиллированна€ вода ƒостаточное дл€ растворени€
—теарат магни€ 0,25
ќбщий вес 110,00
ћетодика приготовлени€
1. ѕриготовить смесь соединени€ ј, крахмального гликол€та натри€ и поливинилпирролидона, затем добавить достаточное количество водного раствора поливинилпирролидона  -90.
2. –азмельчить до консистенции, высушить и просе€ть через сито 40 меш.
3. ƒобавить микрокристаллическую целлюлозу и стеарат магни€, затем смешать и запрессовать в таблетки.
ѕример √
јэрозольна€ суспензи€, 0,5 мг/готова€ к использованию
2-[3-[4-(2-’лорфенил)-9-метил-6Ќ-тиено-[3,2-f] [1,2,4] триазоло [4,3-a] [1,4] -диазепин-2-ил] -2-пропинил] -1Ќ-бенз[d, e] -изохинолин-1,3(2Ќ)-дион (микрофайн)(—оединение ј) 120,00 мг
“риолеат сорбита 40,00 мг
“рихлормонофторметан 1,80 мл
ƒихлордифторметан 10,20 мл
ћетодика приготовлени€
1.   соединению ј добавить раствор триолеата сорбита и трихлормонофторметана.
2. √омогенизировать и добавить суспензию в алюминиевый сосуд.
3. ¬винтить 50-микролитровый мерный клапан в сосуд и под давлением заполнить дихлордифторметан.
ѕример ƒ
1%-ный раствор дл€ наружного применени€, г:
2-[3-[4-(2-’лорфенил)-9-метил-6Ќ-тиено-[3,2-f] [1,2,4] триазоло [4,3-a] [1,4] -диазепин-2-ил] -2-пропинил] -1Ќ-бенз[d, e] -изохинолин-1,3(2Ќ)-дион (микрофайн)(—оединение ј) 1,0
ѕолиэтиленгликоль 400 99,0
ћетодика приготовлени€
1. ƒобавить соединение ј к полиэтиленгликолю 400 и перемешивать хорошо до тех пор, пока не растворитс€.
‘ормула изобретени€: 1. “риазоло[4,3-а] [1,4]-бензидиазепины и тиено[3,2-f] -[1,2,4]-триазоло[4,3-а][1,4]-диазепины общей формулы I

где ’ -—Ќ=—Ќ- или S;
R1 низший алкил или трифторметил;
R2 хлор или фтор;
R3 радикал формулы R4-(CH2)n-C≡C- или R5-O-CH2-C≡C-, где n 0, 1 или 2;
s 0 или 1;
R4 фенил или моно-, ди- или трициклический 5 7-членный гетероциклический радикал, содержащий в качестве гетероатомов ќ или S и/или 1 3 атома азота, незамещенный или замещенный низшим алкокси, оксо, оксигруппой или хлором;
R5 фенил или пиридил при условии, что когде n 0, R4 должен быть присоединен через углерод к углеродной св€зи и R5 всегда присоединен через углерод к кислородной св€зи, и в случае наличи€ по меньшей мере одного асимметрического центра, их энантиомеры и рацематы,
и фармацевтически приемлемые соли присоединени€ кислот.
2. —оединени€ по п. 1, где ’—Ќ-—Ќ или S, R1 низший алкил, R2 хлор, фтор, R3 радикал формулы R4-(CH2)n-C≡C- или R5-O-CH2-C≡C- где n 0, 1 или 2, s 0, R4 би- или трициклический гетероциклический радикал и R5 €вл€етс€ фенилом при условии, что, когда n 0, R4 должен быть присоединен через углерод к углеродной св€зи и R5 всегда присоедин€етс€ через углерод к кислородной св€зи.
3. —оединени€ по п. 1, где R1 метил или этил, R2 хлор или фтор, R3 имеет значени€, указанные в п.1, n 1, 2, s 0.
4. —оединени€ по п. 1, где R1 метил, R2 фтор, хлор, s 0, n 1, R4 би- или трициклический, гетероциклический радикал, указанный в п.1, R5 фенил или пиридил.
5. —оединение по пп. 1 и 2, где ’ сера, R1 метил, R2 - хлор, s 0, R2 R4-(CH2)n-C≡C- , n 1, а R4 €вл€етс€

6. —оединение по п. 1, отличающеес€ тем, что оно представл€ет 5-[3-[4-(2-хлорфенил)-9-метил-6Ќ-тиено[3,2-f] [1,2,4]тиазоло[4,3-а][1,4]диазепин-2-ил]-2-пропинил -фенантридин-6(5Ќ)-он.
7. —оединение по п. 1, отличающеес€ тем, оно представл€ет 4-(2-хлорфенил)-2-[3-(1,2,3,4-тетрагидро-9Ќ-карбазол -9-ил)-1-пропинил] -9-метил-6Ќ-тиено-[3,2-f][1,2,4]триазоло [4,3-а][1,4]диазепин.
8. —оединение по п. 1, отличающеес€ тем, что оно представл€ет 1-[3-[4-(2-хлорфенил)-9-метил-6Ќ-тиено[3,2-f] [1,2,4]триазоло[4,3-а][1,4]диазепин-2-ил]-2-пропинил]- 3,4-дигидро-2(1Ќ)-хинолинон.
9. —оединение по п. 1, отличающеес€ тем, что оно представл€ет 2-[3-[4-(2-хлорфенил) -9-метил-6Ќ-тиено[3,2-f][1,2,4]триазоло[4,3-а][1,4]диазепин-2-ил]-2- пропинил]-1Ќ-бенз[de]изохинолин-1,3-(2Ќ)-дион.
10. —оединение по п. 1, отличающеес€ тем, что оно представл€ет 1-[3-[4-(2-хлорфенил)-9- метил-6Ќ-тиено-[3,2-f] [1,2,4]триазоло[4,3-а][1,4] диазепин-2-ил]-2-пропинил]-бенз[cd]индол-2(1Ќ)-он.
11. —оединение по п. 1, отличающеес€ тем, что оно представл€ет 4-[3-[4-(2-хлорфенил)-9-метил-6Ќ-тиено[3,2-f] [1,2,4] триазоло [4,3-а][1,4]диазепин-2-ил]-2-пропинил]-2Ќ-1,4-бензоксазин-3(4Ќ)-он.
12. —оединение по п. 1, отличающеес€ тем, что оно представл€ет 1-[3-[4-(2-хлорфенил)-9- метил-6Ќ-тиено[3,2-f] [1,2,4]триазоло[4,3-а][1,4]диазепин-2-ил] 2-пропинил] -1Ќ-индол-2,3-дион, 1-[3-[4-(2-хлорфенил)-9 -метил-6Ќ-тиено[3,2-f] [1,2,4]триазоло[4,3-а] [1,4]диазепин-2-ил]-2-пропинил]-1,3-дигидро-2Ќ-индол-2-он, 2-[3-[4-(2-хлорфенил)-9-метил-6Ќ-тиено[3,2-f][1,2,4] триазоло[4,3-а] [1,4]диазепин-2-ил]-2-пропинил]-1,2,4-триазоло [4,3-а]-пиридин-3(2Ќ)-он, 1,1-диокись 2-[3-[4-(2-хлорфенил)9-метил -6Ќ-тиено[3,2-f] [1,2,4] триазоло[4,3-а] [1,4]диазепин-2-ил]-2-пропинил]-1,2- бензизотиазол-3-(2Ќ)-она, 4-(2-хлорфенил)-2-[3-(1Ќ-индазол-1-ил)-1-пропинил] -9- метил-6Ќ-тиено[3,2-f] [1,2,4]триазоло[4,3-а][1,4]диазепин2-[3-(1Ќ-бензимилазол-1-ил)-1-пропинил] -4-(2-хлорфенил) -9-метил-6Ќ-тиено[3,2-f] [1,2,4] триазоло[4,3-а] [1,4] диазепин, 2-[3-[6-(2-фторфенил)-1-метил-4Ќ-[1,2,4] триазоло[4,3-а] [1,4] бензодиазепин-8-ил] -2-пропинил]-1Ќ-изоиндол-1,3(2Ќ)-дион и 4-[3-[6-(2-фторфенил)-1-метил-4Ќ-[1,2,4] триазоло[4,3-а] [1,4] бензодиазепин-8-ил]-2-пропинил]-2Ќ-1,4-бензоксазин-3(4Ќ)-он.
13. —оединени€ общей формулы

где X, R1, R2 и s имеют значени€, указанные в п.1.
14. —оединени€ по одному из пп. 1 13, про€вл€ющие свойства антагонистов фактора активизации тромбоцитов (PAF).
15. —оединени€ по одному из пп. 1 12, про€вл€ющие активность как антагонисты фактора активации тромбоцитов и соответственно обладающие ангиопротекторными, иммунологическими и антишоковыми свойствами, а также свойствами, преп€тствующими отторжению трансплантируемых органов.
16. —пособ получени€ соединений по одному из пп. 1 12 и их фармацевтически приемлемых солей присоединени€ кислот, отличающийс€ тем, что провод€т взаимодействие соединени€ общей формулы

где X, R1, R2 и s имеют значени€, указанные в п.1, с соединением общей формулы
R4 Y,
где R4 имеет значение, указанное в п.1;
Y бром или иод,
и при необходимости дл€ получени€ соединени€ формулы I, в которой s 1 и R4 отличаетс€ от остатка, содержащего основной атом азота, обрабатывают соединение формулы I, в которой s 0 и R4 отличаетс€ от остатка, содержащего основной атом азота, над кислотой, и/или при желании превращают полученное соединение общей формулы I в фармацевтически приемлемую соль присоединени€ кислот.
17. ‘армацевтическа€ композици€, ингибирующа€ фактор активации тромбоцитов, содержаща€ активное вещество и фармацевтически приемлемый носитель, отличающа€с€ тем, что в качестве активного вещества содержит соединение формулы I по одному из пп. 1 13 в эффективном количестве.
ѕриоритет по признакам:
03.08.88 при R1 трифторметил, s 1;
18.12.87 все другие значени€ радикалов.