Forbidden

You don't have permission to access /zzz_siteguard.php on this server.

ПРОИЗВОДНЫЕ АРИЛСУЛЬФОНАМИДА, ИХ СМЕСИ ИЗОМЕРОВ ИЛИ ИНДИВИДУАЛЬНЫЕ ИЗОМЕРЫ И ИХ ФИЗИОЛОГИЧЕСКИ ПЕРЕНОСИМЫЕ АДДИТИВНЫЕ СОЛИ С ОСНОВАНИЯМИ И ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ, ОБЛАДАЮЩАЯ АНТИТРОМБИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТЬЮ - Патент РФ 2096405
Главная страница  |  Описание сайта  |  Контакты
ПРОИЗВОДНЫЕ АРИЛСУЛЬФОНАМИДА, ИХ СМЕСИ ИЗОМЕРОВ ИЛИ ИНДИВИДУАЛЬНЫЕ ИЗОМЕРЫ И ИХ ФИЗИОЛОГИЧЕСКИ ПЕРЕНОСИМЫЕ АДДИТИВНЫЕ СОЛИ С ОСНОВАНИЯМИ И ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ, ОБЛАДАЮЩАЯ АНТИТРОМБИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТЬЮ
ПРОИЗВОДНЫЕ АРИЛСУЛЬФОНАМИДА, ИХ СМЕСИ ИЗОМЕРОВ ИЛИ ИНДИВИДУАЛЬНЫЕ ИЗОМЕРЫ И ИХ ФИЗИОЛОГИЧЕСКИ ПЕРЕНОСИМЫЕ АДДИТИВНЫЕ СОЛИ С ОСНОВАНИЯМИ И ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ, ОБЛАДАЮЩАЯ АНТИТРОМБИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТЬЮ

ПРОИЗВОДНЫЕ АРИЛСУЛЬФОНАМИДА, ИХ СМЕСИ ИЗОМЕРОВ ИЛИ ИНДИВИДУАЛЬНЫЕ ИЗОМЕРЫ И ИХ ФИЗИОЛОГИЧЕСКИ ПЕРЕНОСИМЫЕ АДДИТИВНЫЕ СОЛИ С ОСНОВАНИЯМИ И ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ, ОБЛАДАЮЩАЯ АНТИТРОМБИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТЬЮ

Патент Российской Федерации
Суть изобретения: Использование: в химико -фармацевтической промышленности. Сущность изобретения: производные арилсульфонамида формулы I, где R1 - бензил, тиенил, хлортиенил, тетраметилфенил, пентаметилфенил, фенил, возможно замещенный атомом галогена, нитро, метилом, метоксилом или трифторметилом, или дизамещенный атомами хлора или метоксилом, R2 - водород или метил, R3 пиридил, R4 и R5 - водород или вместе означают углерод-углеродную связь, R6 - гидроксил или метоксил, A группа формул 2-4, где R7 и R8 - водород или вместе означают метилен или этилен, X-N-метилиминогруппа или атом серы, причем группа CHR7 связана с группой NR2, B-углерод-углеродная связь или неразветвленный алкилен с 2-4 атомами углерода, их смеси изомеров, индивидуальные изомеры и их физиологически переносимые аддитивные соли с основаниями, если R6 означает гидроксил и фармацевтическая композиция, обладающая антитромбической активностью, содержащая эффективное количество соединения формулы I, где R2-атом водорода при указанных значениях R1, R3, R4, R5, R6, R7, R8, A B и X, Структура соединения 1 и групп 2, 3, 4 приведены в формуле изобретения. 2 с.п. ф-лы.
Поиск по сайту

1. С помощью поисковых систем

   С помощью Google:    

2. Экспресс-поиск по номеру патента


введите номер патента (7 цифр)

3. По номеру патента и году публикации

2000000 ... 2099999   (1994-1997 гг.)

2100000 ... 2199999   (1997-2003 гг.)
Номер патента: 2096405
Класс(ы) патента: C07D213/55, C07D401/06, C07D409/06, C07D409/10, A61K31/44
Номер заявки: 5010477/04
Дата подачи заявки: 08.01.1992
Дата публикации: 20.11.1997
Заявитель(и): Др. Карл Томэ ГмбХ (DE)
Автор(ы): Хекель Армин[GB]; Никль Йозеф[GB]; Зойка Райнер[GB]; Айзерт Вольфганг[GB]; Мюллер Томас[GB]; Вайзенбергер Йоханнес[GB]; Мид Кристофер[GB]; Муацевич Гойко[DE]
Патентообладатель(и): Др. Карл Томэ ГмбХ (DE)
Описание изобретения: Изобретение относится к новым производным арилсульфонамида, имеющим, в частности, ценные фармакологические свойства, более конкретно к производным арилсульфонамида общей формулы (I)

где R1 бензил, тиенил, хлортиенил, тетраметилфенил пентаметилфенил, фенил, незамещенный или монозамещенный атомом галогена, нитрогруппой, метилом, метоксилом или трифторметилом, фенил, дизамещенный атомами хлора или метоксигруппами,
R2 атом водорода, метил,
R3 пиридил,
R4 и R5 атомы водорода или вместе означают углерод-угдеродную связь,
R6 гидроксил, метоксил,
A группа формул

где R7 и R8 атом водорода или вместе означают метиленовую или этиленовую группу
X N-метил-иминогруппа или атом серы, причем группа -CHR7 связана с группой -NR2-,
B углерод-углеродная связь или неразветвленная алкиленовая группа с 2-4 атомами углерода,
их смесям изомеров или индивидуальным изомерам и физиологически переносимым аддитивным солям с основаниями, если R6 означает гидроксил, которые в частности имеют антитромбическое действие.
Известно применять производные арилсульфонамида, например 3-(4-(2-бензол-сульфонамино-этил)-бензоил)пропионовую кислоту, в качестве антитромботического средства (см. EP 194 548, C 07 C 143/79, 1986).
Задачей изобретения является получение новых производных арилсульфонамида с улучшенным антитромбическим действием.
Поставленная задача решается производными арилсульфонамида вышеприведенной формулы (I), их смесями изомеров или индивидуальными изомерами и его физиологически переносимыми аддитивными солями с основаниями, если R6 означает гидроксил.
Новые производные арилсульфонамида можно получать известными способами, часть которых описана в примерах получения производных арилсульфонамида.
Дальнейшим объектом изобретения является фармацевтическая композиция, обладающая антитромбической активностью, которая, кроме фармацевтически приемлемого носителя, содержит в качестве активного вещества производное арилсульфонамида общей формулы (Ia)

где R1 тиенил, хлортиенил, тетраметилфенил, пентаметилфенил, фенил, незамещенный или монозамещенный атомом галогена, метилом или трифторметилом, или дизамещенный атомами хлора или метоксилом,
R2 атом водорода,
R3 пиридил,
R4 и R5 атомы водорода или вместе означают углерод-углеродную связь,
R6 гидроксил или метоксил,
A группа формул

R7 и R8 атом водорода или вместе означают метилен или этилен,
X N-метил-иминогруппа или атом серы, причем группа -CHR6- связана с группой -NR-, и
B углерод-углеродная связь или неразветвленный алкилен с 2-4 атомами углерода,
в эффективном количестве.
Предлагаемую фармацевтическую композицию готовят известными приемами, например, смешиванием ингредиентов, в случае необходимости, при нагревании.
Как уже указывалось выше, новые соединения формулы (I) проявляют антитромботическое действие, что подтверждается результатами следующего опыта, в котором исследовались следующие новые соединения А Щ и известное соединение Z:
А 6-(2-(4-толуолсульфониламино)индан-5-ил)-6-(3-пиридил)-гекс-5-еновая кислота
Б 6-(4-(2-(4-хлорбензолсульфониламино)этил)фенил)-6-(3-пиридил)гекс-5-еновая кислота
В 6-(2-(4-хлорбензолсульфонамино)индан-5-ил)-6-(3-пиридил)-гексановая кислота
Г 6-(4-(2-(4-хлорбензолсульфонамино)этил)фенил)-6-(3-пиридил)гексеновая кислота
Д 6-(4-(2-(4-трифторметилбензолсульфониламино)этил)фенил)-6-(3-пиридил)гекс-5-еновая кислота
E 6-(4-(2-(4-бромбензолсульфониламино)этил)фенил)-6-(3-пиридил)-гекс-5-еновая кислота
Ж 6-(4-(2-(4-фторбензолсульфониламино)этил)фенил)-6-(3-пиридил)-гекс-5-еновая кислота
З 6-(4-(2-(4-толуолсульфониламино)этил)фенил)-6-(3-пиридил)-гекс-5-еновая кислота
И 6-(4-(2-(2,3,4,5,6-пентаметилбензолсульфониламино)этил)фенил)-6-(3-пиридил)-гекс-5-еновая кислота
К 6-(4-(2-(4-бромбензолсульфониламино)этил)фенил)-6-(3-пиридил)-гексановая кислота
Л 7-(4-(2-(4-хлорбензолсульфониламино)этил)фенил)-7-(3-пиридил)-гепт-6-еновая кислота
М 6-(2-(4-хлорбензолсульфониламино)индан-5-ил)-6-(3-пиридил)-гекс-5-еновая кислота
Н 6-(2-(4-бромбензолсульфониламино)индан-5-ил)-6-(3-пиридил)-гекс-5-еновая кислота
О 6-(2-(4-фторбензолвульфониламино)индан-5-ил)-6-(3-пиридил)-гекс-5-еновая кислота
П 6-(2-(2-тиофенсульфониламино)индан-5-ил)-6-(3-пиридил)-гекс-5-еновая кислота
Р 6-(2-бензолсульфониламино-индан-5-ил)-6-(3-пиридил)-гекс-5-еновая кислота
С 6-(2-(2,5-дихлорбензолсульфониламино)индан-5-ил)-6-(3-пиридил)-гекс-5-еновая кислота
Т сложный метиловый эфир 6-(2-(4-фторбензолсульфониламино)индан-5-ил)-6-(3-пиридил)-гекс-5-еновой кислоты
У 7-(2-(4-хлорбензолсульфониламино)индан-5-ил)-7-3-пиридил)-гепт-6-еновая кислота
Ф. 5-(2-(4-хлорбензолсульфониламино)индан-5-ил)-5-(3-пиридил)-пент-4-еновая кислота
Х сложный метиловый эфир 5-(2-(4-хлорбензолсульфониламино)индан-5-ил)-5-(3-пиридил)-пент-4-еновой кислоты
Ц 6-(1-(4-(2-(4-хлорбензолсульфониламино)этил)нафтил))-6-(3-пиридил)-гекс-5-еновая кислота
Ч 6-(5-(2-(4-фторбензолсульфониламино)этил)-N-метил-пиррол-2-ил)-6 -(3-пиридил)гекс-5-еновая кислота
Ш 6-(5-(2-(4-хлобензолсульфониламино)этил-тиофен-2-ил)-6-(3-пиридил)гекс -5-еновая кислота
Щ 6-(2-(4-хлорбензолсульфониламино)-1,2,3,4-тетрагидронафт-6-ил)-6 -(3-пиридил)гекс-5-еновая кислота и
Z 3-(4-(2-бензолсульфониламино-этил)-бензоил)пропионовая кислота (это соединение известно из ЕР 0 194 548, C 07 C 143/79, 1986).
Методика
Методом Борна и Кросса (J. Physiol. 170, 397 (1964 г.)) в богатой тромбоцитами плазме здоровых испытуемых измеряют агрегацию тромбоцитов. Для обеспечения антикоагуляционного действия к крови добавляют цитрат натрия (3,14%) в объемном соотношении 1:10.
Индуцированная коллагеном агрегация
Уменьшение оптической плотности суспензии тромбоцитов фотометрически измеряют и регистрируют после добавления вызывающего агрегацию вещества. По углу наклона кривой плотности делают вывод на скорость агрегации. Точка кривой, где установлено наибольшее пропускание света, служит для определения оптической плотности.
Количество коллагена выбирают по возможности минимальным, чтобы получалась необратимо проходящая кривая. Используют торговый коллаген инофирмы Гормонхеми, ДЕ.
Перед добавлением коллагена плазму вместе с исследуемым соединением инкубируют при 37oC в течение 10 мин.
По полученным данным измерения графически определяют эффективную дозу ЭД50, относящуюся к 50% -ному изменению оптической плотности, то есть задержки агрегации.
Ниже приведены найденные результаты:
Исследуемое соединение N ЭД50 [мкмоль/л]
А 0,3
Б 0,15
В 0,3
Г 1,2
Д 0,1
Е 2,7
Ж 2,5
З 0,7
И 0,62
К 2,6
Л 1,5
М 0,56
Н 0,4
О 1,8
П 2,0
Р 1,9
С 2,0
Т 1,0
У 2,2
Ф 1,8
Х 2,0
Ц 1,8
Ч 1,1
Ш 1,2
Щ 1,9
Z (известно) 3,0
Новые соединения относятся к категории малотоксичных веществ.
Необходимая для получения соответствующего действия дозировка, целесообразно составляет 2-4 раза в день 0,3-4 мг/кг, предпочтительно 0,3-2 мг/кг веса тела. Для этого новые соединения формулы I, в случае необходимости в комбинации с другими активными веществами, можно вырабатывать вместе с одним или несколькими инертными обычными носителями и/или разбавителями, как, например, кукурузным крахмалом, молочным сахаром, сахаром-сырцом, микрокристаллической целлюлозой стеаратом магния, поливинилпирролидоном, лимонной кислотой, винной кислотой, водой, смесью воды и этанола, или глицерина, или сорбита, или полиэтиленгликоля, пропиленгликолем, цетилстеариловым спиртом, карбоксиметилцеллюлозой или жирсодержащими веществами, как, например, отвержденным жиром или их пригодными смесями, в обычные галенические препараты, как, например, таблетки, драже, капсулы, порошки суспензии или суппозитории.
Нижеследующие примеры поясняют получение новых производных арилсульфонамида общей формулы (I).
Пример 1
6-(4-(2-(4-хлорбензолсульфониламино)этил)фенил)-6-(3-пиридил)-гекс-5-еновая кислота
2-(п-хлорбензолсульфониламино)этилбензол
К смеси 150 мл этиленхлорида и 150 мл воды прибавляют 30,3 г 2 -фенилэтиламина, 12 г гидроокиси натрия и 0,5 г бромида тетрабутиламмония. Размешивая, к этой смеси порциями прибавляют 65,5 г хлорангидрида 4-хлорбензолсульфокислоты. По истечении 30 мин органическую фазу отделяют, сгущают и остаток перекристаллизовывают из толуола.
Выход: 65 г (88% от теоретического)
точка плавления: 90oC.
б) 4-(2-(4-хлорбензолсульфониламино)этил)фенил-3-пиридилкетон
К 100 г трихлорида алюминия медленно прибавляют 25,5 мл диметилформамида так, чтобы температура не превышала 70oC. К этой смеси прибавляют 35,6 г гидрохлорида хлорангидрида никотиновой кислоты и 49 г 2-(4-хлорбензолсульфониламино)этиленбензола и нагревают в течение 2 ч до 100oC. Реакционную смесь подают на лед, нейтрализуют и экстрагируют этиленхлоридом. Органическую фазу сгущают и остаток подвергают хроматографии на силикагельсодержащей колонке с применением в качестве элюента смеси этиленхлорида и этанола в соотношении 40:1.
Выход: 16,7 г (25% от теоретического),
точка плавления: 150-152oC.
C20H17ClN2O3S (400,91)
рассчитано: C 59,92; H 4,28; N 6,99
найдено: C 60,06; H 3,98; N 6,87
в) 6-(4-(2-(4-хлорбензолсульфониламино)этил)фенил)-6-(3-пиридил)гекс-5-еновая кислота
К суспензии 6,7 г бромида 4-карбоксибутил-трифенилфосфония и 4,5 г трет. -бутилата калия в 100 мл тетрагидрофурана при 0oC прибавляют 4,0 г 4-(2-(4-хлорбензолсульфониламино)этил)-фенил-3-пиридилкетона и в течение 2 ч перемешивают. Реакционную смесь разлагают добавлением ледяной воды и промывают толуолом. Водную фазу подкисляют и экстрагируют этиленхлоридом. Органический экстракт сгущают и остаток подвергают хроматографии на силикагельсодержащей колонке с применением в качестве смеси этиленхлорида и этанола в соотношении 20: 1. Содержащую продукт фракцию сгущают, остаток растворяют в этиловом эфире уксусной кислоты и добавлением 2 мл циклогексиламина выделяют циклогексиламмониевую соль.
Выход: 1,9 г (36% от теоретического),
точка плавления: 95oC (разложение).
C25H25ClN2S x 1/2 циклогексиламина (534,61)
рассчитано: C 62,91; H 5,94; N 6,55
найдено: C 62,80; H 6,03; N 6,72
Пример 2
6-(1-(4-(2-(4-хлорбензолсульфониламино)этил)нафтил)-6 -(3-пиридил)гекс-5-еновая кислота
а) 1-(2-(п-хлорбензолсульфониламино)этил)нафталин
Получается из 1-(2-аминоэтил)нафталина и хлорангидрида 4-хлорбензолсульфокислоты аналогично примеру 1а. Очистку сырого продукта осуществляют путем хроматографии на силикагельсодержащей колонке с применением в качестве элюента смеси этиленхлорида и циклогексана в соотношении 2:1.
Выход: 92% от теоретического,
точка плавления: 98-99oC
C18N16ClNO2S (345,87)
рассчитано: C 62,51; H 4,66; N 4,05
найдено: C 62,39; H 4,68; N 3,86
б) 4-(2-(4-хлорбензолсульфониламино)этил)нафтил-3-пиридил-кетон
Получается из гидрохлорида хлорангидрида никотиновой кислоты и 1-(2-(п-хлорбензолсульфониламино)этил)нафталина аналогично примеру 1б. Очистку сырого продукта осуществляют путем хроматографии на силикагельсодержащей колонке с применением в качестве элюента этиленхлорида и сложного этилового эфира уксусной кислоты в соотношении 5:1.
Выход: 22% от теоретического,
смола, значение Rf: 0,41 (силикагель; смесь этиленхлорида и этилового эфира уксусной кислоты 3:1)
C24H19ClN2O3S (450,96)
рассчитано: C 63,92; H 4,25; N 6,21
найдено: C 64,54; H 4,43; N 6,01
в) 6-(1-(4-(2-(4-хлорбензолсульфониламино)этил)нафтил-6-(3-пиридил)гекс-5-еновая кислота
Получается из 4-(2-(4-хлорбензолсульфониламино)этил-нафтил-3-пиридилкетона и бромида 4-карбоксибутилтрифенилфосфония аналогично примеру 1в, однако без образования циклогексиламиновой соли.
Выход: 43% от теоретического,
смола, значение Rf:0,52 (силикагель; этиленхлорид/этиловый эфир уксусной кислоты 4:1)
C29H27ClN2O4S (535,09)
рассчитано: C 65,10; H 5,09; N 5,24
найдено: C 64,91; H 5,35; N 5,20
Пример 3
6-(5-(2-(4-фторбензолсульфониламино)этил)-N-метил-пиррол-2-ил)-6 -(3-пиридил)гекс-5-еновая кислота
а) 5-(2-(4-фторбензолсульфониламино)этил)-N-метил-пиррол-2-ил-3-пиридил-кетон
К раствору 14,1 г 2-(2-(4-фторбензолсульфониламино)-этил)-N-метил-пиррола в 100 мл толуола и 50 мл диметилформамида порциями прибавляют 9.8 гидрохлорида хлорангидрида никотиновой кислоты. Кипятят с обратным холодильником в течение 2 ч, реакционную смесь подают на лед, нейтрализуют и экстрагируют этиленхлоридом. Сырой продукт подвергают хроматографии на силикагельсодержащей колонке с применением в качестве элюента смеси этиленхлорида и этанола в соотношении 20:1.
Выход: 4,6 г (24% от теоретического),
точка плавления: 140oC
C19H18FN3O3S (387,44)
рассчитано: C 58,90; H 4,68; N 10,85
найдено: C 58,62; H 4,52; N 10,70
б) 6-(5-(2-(4-фторбензолсульфониламино)этил)-N-метил-пиррол-2-ил)-6 -(3-пиридил)гекс-5-еновая кислота
Получается из 5-(2-(4-фторбензолсульфониламино)этил)-N-метилпиррол-2-ил-3-пиридилкетона, и бромида 4-карбоксибутилтрифенилфосфиния аналогично примеру 1в), сырой продукт очищают однако путем перекристаллизации из смеси воды и изопропанола.
Выход: 55% от теоретического,
точка плавления: 190oC
C24H26FN3O4S (471,56)
рассчитано: C 61,13; H 5,56; N 8,91
найдено: C 61,23; H 5,72; N 9,00
Пример 4
6-(5-(2-(4-хлорбензолсульфониламино)этил)тиофен-2-ил)-6-(3-пиридил)гекс -5-еновая кислота
а) 2-(2-(п-хлорбензолсульфониламино)этил)тиофен
Получается аналогично примеру 1а) из 2-(2-аминоэтил)-тиофена и хлорангидрида 4-хлорбензолсульфоновой кислоты.
Выход: 69% от теоретического,
точка плавления: 93oC
C12H12ClNO2S2 (301,83)
рассчитано: C 47,75; H 4,01; N 4,64
найдено: C 47,75; H 3,88; N 4,45
б) 5-(2-(4-хлорбензолсульфониламино)этил)тиофен-2-ил)-3-пиридилкетон
К суспензии 20 г хлорида алюминия и гидрохлорида хлорангидрида никотиновой кислоты в 150 мл этиленхлорида каплями прибавляют раствор 15 г 2-(2-(4-хлорбензолсульфониламино)этил)тиофена в 50 мл этиленхлорида. Нагревают в течение 90 мин до 50oC, реакционную смесь подают на лед, отсасывают осадок и перекристаллизовывают из метанола.
Выход: 3,7 г (17% от теоретического),
точка плавления: 154-160oC
C18H15ClN2O3S<·>1/2HCl (433,06)
рассчитано: C 49,92; H 3,58; N 6,47
найдено: C 50,29; H 3,82; N 6,38
в) 6-(5-(2-(4-хлорбензолсульфониламино)этил)тиофен-2-ил)-6-(3-пиридил)гекс -5-еновая кислота
Получается аналогично примеру 1в) из 5-(2-(4-хлорбенолсульфониламино)этил)тиофен-2-ил-3-пиридилкетона и бромида 4-карбоксибутил-трифенилфосфония, однако после хроматографии на колонне перекристаллизовывают из этилового эфира уксусной кислоты.
Выход: 20% от теоретического,
точка плавления: 138oC
C23H23ClN2O4S (491,04)
рассчитано: C 56,26; H 4,72; N 5,71
найдено: C 56,24; H 4,67; N 5,70
Пример 5
6-(2-(4-хлорбензолсульфониламино)тетралин-6- и -7-ил)-6-(3-пиридил)гекс-5-еновая кислота
а) 2-ацетиламинотетралин-6- и -7-ил -3-пиридилкетон
Получается аналогично примеру 1б) из 2-ацетиламинотетралина и гидрохлорида хлорангидрида никотиновой кислоты.
Выход: 35% от теоретического,
смола, значение Rf: 0,28 (силикагель; этиленхлорид/этанол 10:1,
C18H18N2O2 (294,40)
рассчитано: C 73,45; H 6,16; N 9,52
найдено: C 73,38; H 6,23; N 9,26
б) 2-(4-хлорбензолсульфониламино)тетралин-6- и -7-ил-3-пиридилкетон
Смесь 2-ацетиламинотетралин-6- и -7-ил-3-пиридилкетона в течение 20 ч в 150 мл концентрированной соляной кислоты нагревают с обратным холодильником. Растворитель отводят и остаток обрабатывают хлорангидридом 4-хлорбензолсульфокислоты согласно примеру 1а).
Выход: 35% от теоретического,
точка плавления: 152-155oC (этиловый эфир уксусной кислоты)
C22H19ClO3S (426,94)
рассчитано: C 61,89; H 4,49; N 6,56
найдено: C 61,92; H 4,45; N 6,46
в) 6-(2-(4-хлорбензолсульфониламино)тетралин-6- и -7-ил)-6-(3-пиридил)гекс-5-еновая кислота
Получается аналогично примеру 1в) из смеси 2-(4-хлобензолсульфонлиамино)тетралин-6- и -7-ил-3-пиридилкетона и бромида 4-карбоксибутилтрифенил-фосфония, однако без образования циклогексиламиновой соли.
Выход: 93% от теоретического,
смола, значение Rf: 0,30 (силикагель; этиленхлорид/этанол 10:1
C27H27ClN2O4S (511,07)
рассчитано: C 63,46; H 5,33; N 5,48
найдено: C 63,29; H 5,31; N 5,22
Пример 6
6-(5-(2-(4-фторбензолсульфониламино)этил)-N-метил-пиррол-2-ил)-6 -(3-пиридил)гексановая кислота
Смесь 2,36 г 6-(5-(2-(4-фторбензолсульфониламино)этил)-N-метил-пиррол-2-ил)-6 -(3-пиридил)гекс-5-еновой кислоты, 0,4 г гидроокиси натрия и 1 г 10% -ного палладия на угле в 50 мл метанола при давлении водорода 5 бар подвергают гидрированию. Затем от катализатора отфильтровывают, сгущают, остаток разбавляют водой, подкисляют и экстрагируют этиленхлоридом. Органический экстракт сгущают и остаток перекристаллизовывают из этилового эфира уксусной кислоты.
Выход: 2 г (85% от теоретического),
Точка плавления: 146-149oC
рассчитано: C 60,88; H 5,96; N 8,87
найдено: C 61,11; H 6,02; N 8,93
Пример 7
6-(2-(4-толуолсульфониламино)индан-5-ил)-6-(3-пиридил)гекс-5-еновая кислота
а) 2-Ацетиламиноиндан-5-ил-3-пиридилкетон
К 150 г хлорида алюминия и 31 мл диметилформамида при 70oC порциями прибавляют 42,7 г гидрохлорида хлорангидрида никотиновой кислоты. К этой смеси порциями прибавляют 35 г 2-ацетиламиноиндана. После дальнейшего нагревания смеси при 80oC по истечении 2 часов охлаждают и смесь подают на 200 г льда и 100 мл концентрированной соляной кислоты. Кислый раствор осторожно нейтрализуют натровым щелоком и затем экстрагируют 4 x 250 мл хлороформа. Органические фазы собирают, сушат над сульфатом натрия и упаривают на ротационном испарителе.
Выход: 43 г (76% от теоретического),
точка плавления: 165-167oC
C17H16N2O2 (280,32)
рассчитано: C 72,84; H 5,75; N 9,99
найдено: C 72,70; H 5,72; N 9,75
б) 2-аминоиндан-5-ил-3-пиридилкетон
51 г 2-ацетиламино-индан-5-ил-3-пиридилкетона и 250 мл полуконцентрированной соляной кислоты в течение 16 ч нагревают с обратным холодильником. Раствор концентрируют и его значение pH добавлением 15 N натрового щелока доводят до 12. Выделившийся осадок промывают водой и перекристаллизовывают из 100 мл изопропанола.
Выход: 42 г (97% от теоретического),
точка плавления: 205oC (разложение),
C15H14N2O (238,29)
рассчитано: C 75,61; H 5,92; N 11,75
найдено: C 75,44; H 6,04; N 11,85
в) 2-(4-толуолсульфониламино)индан-5-ил-3-пиридилкетон
21 г 2-аминоиндан-5-ил-3-пиридилкетона и 18,9 г хлорангидрида п-толуолсульфонкислоты растворяют в 250 мл метиленхлорида. Затем каплями прибавляют 9,2 г триэтиламина. По истечении 4 ч суспензию упаривают досуха. Остаток суспендируют в воде, подщелачивают натровым щелоком и затем отсасывают.
Выход: 30,4 г (88% от теоретического),
точка плавления: 225-228oC
C22H20N2O3S (392,47)
рассчитано: C 67,33; H 5,14; N 7,14
найдено: C 67,12; H 5,16; N 6,95
г) 6-(2-(4-толуолсульфониламино)индан-5-ил)-6-(3-пиридил)гекс-5-еновая кислота
5 г 2-(4-толуолсульфониламино)индан-5-ил-3-пиридилкетона прибавляют к суспензии 8 г бромида 4-карбоксибутил-трифенилфосфония и 5,6 г трет.-бутилата калия в 100 мл тетрагидрофурана под атмосферой азота. Суспензию в течение дальнейших 2 ч перемешивают при 0oC, затем подают на воду и промывают водой. Водную фазу подкисляют 3 N муравьиной кислоты и выделившийся осадок поглощают в метиленхлориде. Органическую фазу сушат над сульфатом магния и упаривают на ротационном испарителе. Полученное масло подвергают хроматографии на колонне с силикагелем с использованием в качестве элюента этилового эфира уксусной кислоты.
Выход: 3,4 г (56% от теоретического),
точка плавления: 150-156oC
C27H28N2O2O4S (476,59)
рассчитано: C 68,04; H 5,92; N 5,88
найдено: C 67,90; H 6,10; N 5,82
Пример 8
Метиловый эфир 6-(2-(4-бромбензолсульфониламино)индан-5-ил)-6-(3-пиридил)гекс-5-еновая кислота
а) 6-(2-ацетиламино-индан-5-ил)-6-(3-пиридил)гекс-5-ен-карбоновая кислота
11,1 г бромида 4-карбоксибутилтрифенилфосфония и 8,0 г трет.-бутилата калия подают в 100 мл абсолютного тетрагидрофурана и при температуре 10oC перемешивают под атмосферой азота. Затем порциями прибавляют 5,6 г 2-ацетиламиноиндан-5-ил-3-пиридилкетона и при комнатной температуре перемешивают в течение 2 часов. Затем реакционную смесь подают на ледяную воду и промывают толуолом. Значение pH водной фазы добавлением 3 N соляной кислоты доводят до 5. Выделившийся при этом осадок поглощают в метиленхлориде, промывают водой, сушат над сульфатом натрия и упаривают на ротационном испарителе. Смесь продукта подвергают хроматографии на колонне с силикагелем с использованием в качестве элюента этилового эфира уксусной кислоты/этанол/ледяная уксусная кислота 94:5:1.
Выход: 7,2 г (99% от теоретического),
масло, значение Rf: 0,20 (силикагель; этиловый эфир уксусной кислоты/этанол/ледяная уксусная кислота 94:5:1)
б) Метиловый эфир 6-(2-аминоиндан-5-ил)-6-(3-пиридил)гекс-5-еновой кислоты
3,1 г 6-(2-ацетиламиноиндан-5-ил)-6-(3-пиридил)гекс-5-еновой кислоты и 20 мл полуконцентрированной соляной кислоты в течение 15 часов нагревают с обратным холодильником и затем упаривают на ротационном испарителе. Остаток подают в 50 мл метанола, насыщенного сухим хлористым водородом. Перемешивают в течение 30 мин при комнатной температуре и затем реакционную смесь упаривают на ротационном испарителе досуха. Остаток поглощают в 1 N натрового щелока и его значение pH устанавливают 10. Затем экстрагируют 3 x 50 мл метиленхлорида, органическую фазу сушат и упаривают на ротационном испарителе.
Выход: 2,45 г (50% от теоретического),
смола, значение Rf: 0,50 (силикагель; толуол/диоксан/метанол/аммиак 2:5: 2:1)
C21H24N2O2 (336,44)
рассчитано: C 74,97; H 7,19; N 8,33
найдено: C 75,00; H 7,01; N 8,11
в) Метиловый эфир 6-(2-(4-бромбензолсульфониламино)индан-5-ил)-6-(3-пиридил)гекс-5-еновой кислоты
3,4 г метилового эфира 6-(2-аминоиндан-5-ил)-6-(3-пиридил)гекс-5-еновой кислоты вместе с 3,3 г хлорангидрида 4-бромбензолсульфоновой кислоты подают в 40 мл хлороформа и порциями прибавляют при комнатной температуре 1,8 г триэтиламина. По истечении 30 мин раствора промывают водой, сушат и упаривают на ротационном испарителе. Желтое масло подвергают хроматографии на силикагельсодержащей колонке с применением в качестве элюента смеси циклогексана и этилового эфира уксусной кислоты в соотношении 1:2.
Выход: 4,5 г (81% от теоретического),
смола, значение Rf: 0,25 (силикагель; циклогексан/этиловый эфир уксусной кислоты 1:1)
C27H27BrN2O4S (555,48)
рассчитано: C 58,38; H 4,90; N 5,04
найдено: C 58,30; H 5,16; N 4,94
Аналогично получают нижеследующие соединения:
Метиловый эфир 6-(2-(4-хлорбензолсульфониламино)индан-5-ил)-6-(3-пиридил)гекс-5-еновой кислоты
смола, значение Rf: 0,32 (силикагель; циклогексан/этиловый эфир уксусной кислоты 1:1)
C27H27ClN2O4S (511,03)
рассчитано: C 63,46; H 5,32; N 5,48
найдено: C 63,58; H 5,49; N 5,35
Метиловый эфир 6-(2-(4-фторбензолсульфониламино)индан-5-ил)-6-(3-пиридил)гекс-5-еновой кислоты
смола, значение Rf: 0,82 (силикагель; толуол/диоксан/метанол/аммиак 2:5: 2:1)
C27H27FN2O4S (494,58)
рассчитано: C 65,57; H 5,50; N 5,66
найдено: C 65,39; H 5,78; N 5,48
метиловый эфир 6-(2-(2,5-дихлорбензолсульфониламино)индан-5-ил)-6-(3-пиридил)гекс-5-еновой кислоты
смола, значение Rf: 0,38 (силикагель; циклогексан/этиловый эфир уксусной кислоты 1:1)
C27H26Cl2N2O4S (545,48)
рассчитано: C 59,45; H 4,80; N 5,14
найдено: C 59,41; H 5,02; N 5,96
метиловый эфир 6-(2-(4-нитробензолсульфониламино)индан-5-ил)-6-3-пиридил)-гекс-5-еновой кислоты
смола, значение Rf: 0,38 (силикагель; циклогексан/этиловый эфир уксусной кислоты 1:1)
C27H27N3O6S (521,59)
рассчитано: C 62,17; H 5,22; N 8,06
найдено: C 62,22; H 5,45; N 7,90
метиловый эфир 6-(2-(бензолсульфониламино)индан-5-ил)-6-(3-пиридил)гекс-5-еновой кислоты
смола, значение Rf: 0,20 (силикагель; циклогексан/этиловый эфир уксусной кислоты 1:1)
C27H28N2O4S (476,59)
рассчитано: C 68,04; H 5,92; N 5,88
найдено C 67,98; H 6,07; N 5,60
Пример 9
6-(2-(4-бромбензолсульфониламино)индан-5-ил)-6-3-пиридил)гекс-5-еновая кислота
3,7 г метилового эфира 6-(2-(4-бромбензолсульфониламино)индан-5-ил)-6-(3-пиридил)гекс-5-еновой кислоты и 30 мл этанола и 1 мл 15 N натрового щелока в течение 15 мин нагревают с обратным холодильником. Охлажденный раствор упаривают на ротационном испарителе и остаток поглощают в воде и промывают 30 мл метиленхлорида. Затем pH водной фазы добавлением соляной кислоты доводят до 4. Выделившийся осадок промывают и сушат.
Выход: 3,2 г (88% от теоретического),
точка плавления: 83-102oC
C25H26BrN2O4S (541,46)
рассчитано: C 57,68; H 4,45; N 5,17
найдено C 57,58; H 4,64; N 4,99
Аналогично получают нижеследующие соединения:
6-(2-(4-хлорбензолсульфониламино)индан-5-ил)-6-(3-пиридил)-гекс-5-еновая кислота
точка плавления: 83-98oC
C26H25ClN2O4S (497,01)
рассчитано: C 62,83; H 5,07; N 5,64
найдено: C 62,64; H 5,02; N 5,57
6-(2-(4-фторбензолсульфониламино)индан-5-ил)-6-(3-пиридил)-гекс-5-еновая кислота
точка плавления: 73-90oC
C26H25FN2O4S (480,55)
рассчитано: C 64,98; H 5,24; N 5,83
найдено: C 64,85; H 5,23; N 5,76
6-(2-(2-тиофенсульфониламино)индан-5-ил)-6-(3-пиридил)гекс-5-еновая кислота
точка плавления: 67-90oC
C24H24N2O4S2 (468,58)
рассчитано: C 61,52; H 5,16; N 5,98
найдено: C 61,38; H 5,04; N 5,70
6-(2-бензолсульфониламино)индан-5-ил)-6-(3-пиридил)гекс-5-еновая кислота
точка плавления: 70-97oC
C26H26N2O4S (462,58)
рассчитано: C 67,51; H 5,67; N 6,06
найдено: C 67,44; H 5,87; N 6,18
6-(2-(4-нитробензолсульфониламино)индан-5-ил)-6-(3-пиридил)-гекс-5-еновая кислота
точка плавления: 73-92oC
C26H25N3O6S (507,56)
рассчитано: C 61,53; H 4,96; N 8,28
найдено: C 61,45; H 5,06; N 8,18
6-(2-(2,5-дихлорбензолсульфониламино)индан-5-ил)-6-(3-пиридил)-гекс-5-еновая кислота
точка плавления: 79-100oC
C26H24Cl2N2O4S (531,45)
рассчитано: C 58,76; H 4,55; N 5,27
найдено: C 58,78; H 4,65; N 5,11
Пример 10
6-(4-(2-(4-хлорбензолсульфониламиноэтил)фенил-6-(3-пиридил)-6-гексановая кислота
а) 4-(2-Ацетиламиноэтил)фенил-3-пиридилкетон
К 180 г хлорида алюминия прибавляют 35 мл диметилформамида, причем температура повышается до 70oC. Затем прибавляют 66,8 г гидрохлорида хлорангидрида никотиновой кислоты и затем 49 г 2-ацетиламиноэтилбензола при 70oC. По истечении 2 ч охлаждают и прибавляют 60 мл этиленхлорида. Затем выливают на ледяную воду и 180 мл концентрированной соляной кислоты. Водную фазу добавлением натрового щелока подщелачивают и экстрагируют 3 x 100 мл этиленхлорида. Органическую фазу сушат и упаривают на ротационном испарителе.
Выход: 70,4 г (87% от теоретического),
масло, значение Rf: 0,74 (силикагель; этиленхлорид/метанол 9:1)
C16H16N2O2 (268,32)
рассчитано: C 71,62; H 6,01; N 10,44
найдено: C 71,82; H 6,20; N 10,30
б) 6-(4-(2-Ацетиламиноэтил)фенил)-6-(3-пиридил)гекс-5-еновая кислота
Получается аналогично примеру 7 г) из 4-(2-ацетиламиноэтил)-фенил-3-пиридилкетона и бромида 4-карбкосибутил-трифенилфосфония.
Выход: 57% от теоретического,
точка плавления: 80-85oC
C21H24N2O3 (352,4)
рассчитано: C 71,57; H 6,86; N 7,95
найдено: C 71,23; H 7,06; N 7,94
Аналогично получают следующие соединения:
5-(4-(2-ацетиламиноэтил)фенил)-5-(3-пиридил)пент-4-еновая кислота
Выход: 87% от теоретического,
смола, значение Rf: 0,35 (силикагель; хлороформ/метанол 10:1)
C20H22N2O3 (338,4)
рассчитано: C 70,98; H 6,55; N 8,28
найдено: C 70,79; H 6,39; N 7,88
7-(4-(2-ацетиламиноэтил)фенил)-7-(3-пиридил)гепт-6-еновая кислота
Выход: 49% от теоретического,
смола, значение Rf: 0,37 (силикагель; хлороформ/метанол=10:1)
C22H26N2O3 (366,5)
рассчитано: C 72,11; H 7,15; N 7,64
найдено: C 71,82; H 7,41; N 7,58
в) 6-(4-(2-ацетиламиноэтил)фенил)-6-(3-пиридил)гексановая кислота
7,05 г 60(4-(2-ацетиламиноэтил)фенил)-6-(3-пиридил)гекс-5-еновой кислоты растворяют в 85 мл 0,7 N натрового щелока и при температуре 40oC с помощью 1 г палладия на угле подвергают восстановлению. После отсасывания катализатора подкисляют до значения pH 6 и выделившееся масло поглощают в этиловом эфире уксусной кислоты и сгущают. Сырой продукт перекристаллизовывают из метанола.
Выход: 4,7 г (66% от теоретического),
точка плавления: 135-139oC
C21H26N2O2 (354,5)
рассчитано: C 71,16; H 7,39; N 7,90
найдено: C 70,85; H 7,50; N 7,85
Аналогично получают нижеследующие соединения:
5-(4-(2-ацетиламиноэтил)фенил)-5-(3-пиридил)пентановая кислота
Выход: 58% от теоретического,
смола, значение Rf: 0,37 (силикагель; хлороформ/метанол 10:1)
C20H24N2O3 (340,4)
рассчитано: C 70,56; H 7,11; N 8,23
найдено: C 70,40; H 6,97; N 7,94
7-(4-(2-ацетиламиноэтил)фенил)-7-(3-пиридил)гептановая кислота
Выход: 98% от теоретического,
смола, значение Rf: 0,43 (силикагель; хлороформ/метанол=10:1)
C22H28N2O3 (368,5)
рассчитано: C 71,71; H 7,66; N 7,60
найдено: C 71,58; H 7,77; N 7,22
г) 6-(4-(2-аминоэтил)фенил-6-(3-пиридил)гексановая кислота
4,0 г 6-(4-(2-ацетиламиноэтил)фенил)-6-(3-пиридил)гексановой кислоты в течение 18 ч с 50 мл полуконцентрированной кислоты кипятят с обратным холодильником. Затем упаривают на ротационном испарителе и остаток подвергают хроматографии на колонне с силикагелем с использованием метанола.
Выход: 2,3 г (66% от теоретического),
смола, значение Rf: 0,27 (силикагель/метанол)
C19H24N2O2 (312,4)
рассчитано: C 73,05; H 7,74; N 8,97
найдено: C 72,81; H 7,63; N 8,83
Аналогично получают нижеследующие соединения:
5-(4-(2-аминоэтил)фенил)-5-(3-пиридил)пентановая кислота
Выход: 96% от теоретического,
смола, значение Rf: 0,33 (силикагель/метанол)
C18H22N2O2·0,5 HCl (317,1)
рассчитано: C 68,17; H 7,43; N 9,39
найдено: C 68,27; H 7,31; N 8,99
7-(4-(2-аминоэтил)фенил)-7-(3-пиридил)гептановая кислота
Выход: 96% от теоретического,
смола, значение Rf: 0,59 (силикагель/метанол)
C20H26N2O2 (326,4)
рассчитано: C 73,59; H 8,03; N 8,58
найдено: C 73,48; H 8,00; N 8,37
д) 6-(4-(2-(4-хлорбензолсульфониламино)этил)фенил)-6-(3-пиридил)гексановая кислота
1,9 г 6-(4-(2-аминоэтил)фенил)-6-(3-пиридил)-гексановой кислоты суспендируют в 150 мл диоксана и прибавляют 20 мл 5%-ного раствора карбоната калия. К этой смеси при комнатной температуре прибавляют 1,54 г хлорангидрида 4-хлорбензолсульфоновой кислоты в 20 мл диоксана. По истечении 5 ч упаривают на ротационном испарителе досуха, остаток поглощают в небольшом количестве натрового щелока и осаждают разбавленной уксусной кислотой. Осадок собирают, сушат и подвергают хроматографии на силикагельсодержащей колонке с применением в качестве элюента хлороформа и метанола в соотношении 10:1.
Выход: 1,8 г (61% от теоретического,
смола, значение Rf: 0,48 (силикагель; хлороформ/метанол=10:1)
C25H27ClN2O4S (487,03)
рассчитано: C 61,65; H 5,59; N 5,79
найдено: C 61,59; H 5,40; N 5,74
Аналогично получают нижеследующие соединения:
6-(4-(2-(4-фторбензолсульфониламино)этил)фенил)-6-(3-пиридил)гексановая кислота
Выход: 11% от теоретического,
смола, значение Rf: 0,53 (силикагель; хлороформ/метанол=10:1)
C25H27FN2O4S (470,60)
рассчитано: C 63,81; H 5,78; N 5,95
найдено: C 63,75; H 5,92; N 5,80
6-(4-(2-(4-толуолсульфониламино)этил)фенил)-6-(3-пиридил)-гексановая кислота
Выход: 12% от теоретического,
смола, значение Rf: 0,55 (силикагель; хлороформ/метанол=10:1)
C26H29N2O4S (466,60)
рассчитано: C 66,93; H 6,48; N 6,00
найдено: C 66,81; H 6,57; N 5,94
6-(4-(2-(4-бромбензолсульфониламино)этил)фенил)-6-(3-пиридил)гексановая кислота
Выход: 24% от теоретического,
смола, значение Rf: 0,34 (силикагель; хлороформ/метанол10:1)
C25H27BrN2O4S (531,50)
рассчитано: C 56,50; H 5,12; N 5,27
найдено: C 56,41; H 5,31; N 5,17
Пример 11
5-(4-(2-(4-фторбензолсульфониламино)этил)фенил)-5-(3-пиридил)пентановая кислота
Получается аналогично примеру 10д) из 5-(4-(2-аминоэтил)фенил)-5-(3-пиридил)пентановой кислоты и хлорангидрида 4-фторбензолсульфокислоты.
Выход: 28% от теоретического,
смола, значение Rf: 0,33 (силикагель; хлороформ/метанол=10:1)
C24H25FN2O4S (456,50)
рассчитано: C 63,14; H 5,52; N 6,94
найдено: C 63,04; H 5,60; N 5,96
Пример 12
5-(4-(2-(4-хлорбензолсульфониламино)этил)фенил)-5-(3-пиридил)пентановая кислота
Получается аналогично примеру 10д) из 5-(4-(2-аминоэтил)-фенил-5-(3-пиридил)пентановой кислоты и хлорангидрида 4-хлорбензолсульфокислоты.
Выход: 21% от теоретического,
точка плавления: 70oC
C24H25ClN2O4S (473,00)
рассчитано: C 60,94; H 5,33; N 5,92
найдено: C 61,01; H 5,35; N 5,70
Пример 13
7-(4-(2-(4-толуолбензолсульфониламино)этил)фенил)-7-(3-пиридил)гептановая кислота
Получается аналогично примеру 10д) и з7-(4-(2-аминоэтил)-фенил)-7-(3-пиридил)гептановой кислоты и хлорангидрида 4-толуолсульфокислоты.
Выход: 78% от теоретического,
смола, значение Rf: 0,42 (силикагель; хлороформ/метанол=10:1)
C27H32N2O4S (480,60)
рассчитано: C 67,47; H 6,71; N 5,83
найдено: C 67,34; H 6,71; N 5,74
Пример 14
7-(4-(2-(4-фторбензолсульфониламино)этил)фенил)-7-(3-пиридил)гептановая кислота
Получается аналогично примеру 13 из 7-(4-(2-аминоэтил)фенил)-7-(3-пиридил)гептановой кислоты и хлорангидрида 4-фторбензолсульфокислоты.
Выход: 66% от теоретического,
смола, значение Rf: 0,20 (силикагель; хлороформ/метанол=10:1)
C26H29FN2O4S (484,6)
рассчитано: C 64,44; H 6,03; N 5,72
найдено: C 64,48; H 5,99; N 5,72
Пример 15
Метиловый эфир 5-(4-2-(4-хлорбензолсульфониламино)этил)фенил)-5-(3-пиридил)пентановой кислоты
2,0 г 5-(4-(2-(4-хлорбензолсульфониламино)этил)фенил)-5-(3-пиридил)пентановой кислоты растворяют в 30 мл метанола и прибавляют 3 мл тионилхлорида при 0oC. Раствор перемешивают в течение ночи, затем упаривают на ротационном испарителе и остаток подвергают хроматографии на колонне с силикагелем.
Выход: 1,1 г (53% от теоретического),
смола, значение Rf: 0,65 (силикагель; хлороформ/метанол=95:5)
C26H29ClN2O4S (501,1)
рассчитано: C 62,33; H 5,83; N 5,59
найдено: C 62,36; H 6,01; N 5,42
Пример 16
Метиловый эфир 5-(2-(4-хлорбензолсульфониламино)индан-5-ил)-5-(3-пиридил)-пент-4-еновой кислоты
3,7 г 5-(2-(4-хлорбензолсульфониламино)индан-5-ил)-5-(3-пиридил)пент-4-еновой кислоты растворяют в 30 мл метанола, в которую вводят высушенный хлористый водород. Раствор перемешивают в течение ночи и затем упаривают на ротационном испарителе. Охлаждая льдом, добавлением водного раствора карбонила калия выделяют основание, которое экстрагируют метиленхлоридом. Раствор упаривают на ротационном испарителе и остаток подвергают хроматографии на колонне с силикагелем.
Выход: 2,5 г (52% от теоретического),
смола, значение Rf: 0,53 (силикагель; толуол/диоксан/этанол и уксусная кислота9:1:1:0,6)
C26H25ClN2O4S (497,01)
рассчитано: C 62,80; H 5,10; N 5,60
найдено: C 62,67; H 5,39; N 5,40
Аналогично получают следующее соединение:
Метиловый эфир 7-(2-(4-хлорбензолсульфониламино)индан-5-ил)-7-3-пиридил)-гепт-6-еновой кислоты
Выход: 73% от теоретического,
смола, значение Rf: 0,31 (силикагель; циклогексан/этиловый эфир/уксусная кислота=1,1)
C28H29ClN2O4S (525,06)
рассчитано: C 64,05; H 5,56; N 5,33
найдено: C 64,45; H 6,15; N 5,05
Пример 17
5-(2-(4-хлорбензолсульфониламино)индан-5-ил)-5-(3-пиридил)-пент-4-еновая кислота
Получается из метилового эфира 5-(2-(4-хлорбензолсульфониламино)индан-5-ил)-5-(3-пиридил)пент-4-еновой кислоты путем гидролиза натровым щелоком.
Выход: 95% от теоретического,
точка плавления: 94-114oC
C25H23ClN2O4S (482,98)
рассчитано: C 62,20; H 4,80; N 5,80
найдено: C 62,14; H 4,70; N 5,81
Аналогично получают следующее соединение:
7-(2-(4-хлорбензолсульфониламино)индан-5-ил)-7-(3-пиридил)-гепт-6-еновая кислота
Выход: 94% от теоретического,
точка плавления: 66-90oC
C27H27ClI2O4S (511,03)
рассчитано: C 63,50; H 5,30; N 5,50
найдено: C 63,65; H 5,29; N 5,30
Пример 18
(Z)- и (E)-6-(2-(4-хлорбензолсульфониламино)индан-5-ил)-6-(3-пиридил)гекс-5-еновая кислота
1,9 г метилового эфира 6-(2-(4-хлорбензолсульфониламино)индан-5-ил)-6-(3-пиридил)гекс-5-еновой кислоты подвергают хроматографии на силикагельсодержащей колонке с применением в качестве элюента смеси этиленхлорида, этилового эфира уксусной кислоты и ледяной уксусной кислоты в соотношении 70:30: 5. Первой полученной фракций является Z-изомер. Полученные таким образом сложные (Z)- и (E)-эфиры аналогичны примеру 17 гидролизуют натровым щелоком.
(Z-6-(2-(4-хлорбензолсульфониламино)индан-5-ил)-6-(3-пиридил)-гекс-5-еновая кислота
Выход: 200 мг (10% от теоретического),
Точка плавления: 70-100oC
C26H25ClN2O4S (497,01)
рассчитано: C 62,83; H 5,07; N 5,64
найдено: C 62,72; H 5,24; N 5,47
(Е)-6-(2-(4-хлорбензолсульфониламино)индан-5-ил)-6-(3-пиридил)-гекс-5-еновая кислота
Выход: 400 мг (20% от теоретического),
Точка плавления: 75-103oC
C26H25ClN2O4S (497,01)
рассчитано: C 62,83; H 5,07; N 5,64
найдено: C 62,75; H 5,14; N 5,43
Пример 19
6-(2-(4-хлорбензолсульфониламино)индан-5-ил)-6-(3-пиридил)-гексановая кислота
3,0 г 6-(2-(4-хлорбензолсульфониламино)индан-5-ил)-6-(3-пиридил)гекс-5-еновой кислоты растворяют в 50 мл 0,3 N натрового щелока и подвергают гидрированию 1 г палладия на угле при 40oC и 3,5 бар в течение 60 мин. Затем катализатор отсасывают и pH фильтрата устанавливают 4-5. Выделившийся продукт отделяют и поглощают в хлороформе. Органический экстракт промывают водой, сушат и сгущают. Затем смесь подвергают хроматографии на силикагельсодержащей колонке с применением в качестве элюента смеси этиленхлорида, этилового эфира уксусной кислоты и ледяной уксусной кислоты в соотношении 70:30: 2. Третья фракция содержит желаемый продукт.
Выход: 0,4 г (13% от теоретического),
точка плавления: 85-100oC
C26H27ClN2O4S
рассчитано: C 62,58; H 5,45; N 5,61
найдено: C 62,54; H 5,45; N 5,79
Пример 20
7-(2-(4-хлорбензолсульфониламино)индан-5-ил)-7-(3-пиридил)-гептановая кислота
Получается аналогично примеру 19 путем восстановления 7-(2-(4-хлорбензолсульфониламино)индан-5-ил)-7-(3-пиридил)гепт-6-еновой кислоты с использованием платины на угле.
Выход: 40% от теоретического,
смола, значение Rf: 0,3 (силикагель; этиленхлорид/этиловый эфир уксусной кислоты/уксусная кислота=10:3:0,5)
C26H29ClN2O4S (501,03)
рассчитано: C 62,32; H 5,83; N 5,59
найдено: C 62,56; H 6,00; N 5,32
Пример 21
5-(2-(бензолсульфониламино)индан-5-ил)-5-(3-пиридил)пентановая кислота
Получается из 5-(2-(4-хлорбензолсульфониламино)индан-5-ил)-5-(3-пиридил)пент-4-еновой кислоты аналогически примеру 19 путем каталитического гидрирования в присутствии платины в качестве катализатора.
Выход: 37% от теоретического,
точка плавления: 80-110oC
C25H25ClN2O4S (485,00)
рассчитано: C 61,91; H 5,19; N 5,77
найдено: C 61,85; H 5,33; N 6,05
Пример 22
7-(2-(бензолсульфониламино)индан-5-ил)-7-(3-пиридил)гептановая кислота
Получается из 7-(2-(4-хлорбензолсульфониламино)индан-5-ил)-7-(3-пиридил)гепт-6-еновой кислоты путем каталитического гидрирования аналогично примеру 21.
Выход: 10% от теоретического,
точка плавления: 60-75oC
C27H29ClN2O4S (513,05)
рассчитано: C 63,21; H 5,69; N 5,46
найдено: C 63,43; H 5,88; N 5,63
Пример 23
3-(2-(4-толуолсульфониламино)индан-5-ил)-3-(3-пиридил)проп-2-еновая кислота
а) Этиловый эфир 3-(2-(4-толуолсульфониламино)индан-5-ил)-3-(3-пиридил)проп-2-еновой кислоты
К суспензии 9,6 г трет.-бутилата калия в 100 мл тетрагидрофурана и 25 мл диметилформамида при 5oC прибавляют 9,84 г триэтилового эфира фосфоноуксусной кислоты. Перемешивают в течение 30 мин при 0oC и прибавляют 15,5 г 2-(4-толуолсульфониламино)индан-5-ил-3-пиридилкетона. Затем в течение 5 ч кипятят с обратным холодильником. Раствор подают на ледяную воду и 4 раза экстрагируют метиленхлоридом. Затем сушат, упаривают на ротационном испарителе и остаток подвергают хроматографии на силикагельсодержащей колонке с применением в качестве элюента смеси этиленхлорида и этилового эфира уксусной кислоты в соотношении 9:1.
Выход: 17,2 г (93% от теоретического),
значение Rf: 0,46/0,35 (силикагель; этиленхлорид/этиловый эфир уксусной кислоты 1:1)
б) 3-(2-(4-толуолсульфониламино)индан-5-ил)-3-(3-пиридил)-проп-2-еновая кислота
4,2 г этилового эфира 3-(2-(4-толуолсульфониламино)индан-5-ил)-3-(3-пиридил)-проп-2-еновой кислоты в 30 мл этанола и 1,5 мл 15 N натрового щелока в течение 30 мин кипятят с обратным холодильником. Затем охлажденный раствор трижды промывают 50 мл метиленхлорида и подкисляют. Выделившийся осадок промывают, сушат и перекристаллизовывают из н-бутанола.
Выход: 2,3 г (58% от теоретического),
точка плавления: 228-230oC
C23H22N2O4S (422,5)
рассчитано: C 65,38; H 5,24; N 6,63
найдено: C 65,32; H 5,17; N 6,48
Пример 24
3-(2-(4-(толуолсульфониламино)индан-5-ил)-3-(3-пиридил)пропановая кислота
Получается аналогично примеру 19 из 3-(2-(4-толуолсульфониламино)индан-5-ил)-3-(3-пиридил)проп-2-еновой кислоты с последующим осаждением из диоксана путем добавления простого диизопропилового эфира.
Выход: 74% от теоретического,
точка плавления: 85-97oC
C23H22N2O4S·0,8 диоксана (424,51)
рассчитано: C 63,57; H 6,19; N 5,66
найдено: C 63,39; H 6,30; N 5,62
Пример 25
6-(4-(2-(4-фторбензолсульфониламино)этил)фенил)-6-(3-пиридил)-гекс-5-еновая кислота
3,1 г 6-(4-2-аминоэтил)фенил)-6-(3-пиридил)гекс-5-еновой кислоты, полученной аналогично примеру 10 г), в 150 мл диоксана перемешивают с 5 мл насыщенного раствора карбоната калия. Затем добавляют 2,9 г хлорангидрида 4-фторбензолсульфоновой кислоты и при комнатной температуре перемешивают в течение ночи. Затем прибавляют уксусную кислоту, причем выделяется осадок, который отделяют, в этиловом эфире уксусной кислоты поглощают, сушат и сгущают. Остаток подвергают хроматографии на силикагельсодержащей колонке с применением в качестве элюента смеси хроматографии и метанола в соотношении 20:1.
Выход: 0,5 г (10% от теоретического),
смола, значение Rf: 0,55 (силикагель; хлороформ/метанол=10,1)
C25H25FN2O4S (470,6)
рассчитано: C 64,09; H 5,38; N 5,98
найдено: C 63,77; H 5,59; N 6,00
Аналогично получают следующие соединения:
6-(4-(2-(4-толуолсульфониламино)этил)фенил)-6-3-пиридил)гекс-5-еновая кислота
Выход: 13% от теоретического,
смола, значение Rf: 0,5 (силикагель; хлороформ/метанол=10:1)
C26H28N2O4S (464,6)
рассчитано: C 67,22; H 6,07; N 6,03
найдено: C 67,06; H 6,21; N 5,86
6-(4-(2-(4-бромбензолсульфониламино)этил)фенил)-6-(3-пиридил)-гекс-5-еновая кислота
Выход: 20% от теоретического,
смола, значение Rf:0,4 (силикагель; хлороформ/метанол=10:1)
C25H25BrN2O4S (529,5)
рассчитано: C 56,71; H 4,76; N 5,29
найдено: C 56,72; H 4,58; N 5,12
Пример 26
7-(4-(2-(4-хлорбензолсульфониламино)этил)фенил)-7-(3-пиридил)-гепт-6-еновая кислота
Получается из 4-(2-(4-хлорбензолсульфониламино)этил)фенил-3-пиридилкетона аналогично примеру 7г).
Выход: 83% от теоретического,
смола, значение Rf: 0,5 (силикагель; этиленхлорид/метанол=5:1)
C26H27ClN2O4S (499,02)
рассчитано: C 62,58; H 5,45; N 5,62
найдено: C 62,48; H 5,40; N 5,62
Пример 27
Диэтиламид 6-(4-(2-(4-хлобензолсульфониламино)этил)фенил)-6-(3-пиридил)-гекс-5-еновой кислоты
1,0 г 6-(4-(2-(4-хлорбензолсульфониламино)этил)фенил)-6-(3-пиридил)гекс-5-еновой кислоты растворяют в 15 мл тетрагидрофурана и перемешивают в течение 15 мин с 0,49 г карбонилдиимидазола. Затем добавляют 1 мл диэтиламина и нагревают в течение 2 ч с обратным холодильником. Затем сгущают и остаток поглощают в этиловом эфире уксусной кислоты и сушат. Наконец подвергают хроматографии на силикагельсодержащей колонке с применением в качестве элюента этилового эфира уксусной кислоты.
Выход: 0,6 г (54% от теоретического),
масло, значение Rf:0,23 (силикагель; этиловый эфир уксусной кислоты)
C29H34ClN3O3S (540,12)
рассчитано: C 64,48; H 6,34; N 7,78
найдено: C 64,42; H 6,60; N 7,52
Аналогично получают следующее соединение:
Бензиламид 6-(4-(2-(4-хлорбензолсульфониламино)этил)фенил)-6-(3-пиридил)-гекс-5-еновой кислоты
Выход: 51% от теоретического,
смола, значение Rf: 0,37 (силикагель; этиловый эфир уксусной кислоты)
C32H32 ClN3O3S (574,14)
рассчитано: C 66,94; H 5,61; N 7,31
найдено: C 66,72; H 5,44; N 7,10
Пример 28
6-(4-(2-(N-метил-4-хлорбензолсульфониламино)этил)фенил)-6-(3-пиридил)гекс -5-еновая кислота
2,0 г 6-(4-(2-(4-хлорбензолсульфониламино)этил)-фенил)-6-(3-пиридил)гекс-5-еновой кислоты перемешивают в течение ночи в 10 мл 4 N натрового щелока, 100 мл метиленхлорида, 80 мг хлорида бензилтриметиламмония и 0,85 г метилйодида. Затем органическую фазу отделяют и водную фазу подкислением доводят до значения pH 5. Выделившийся продукт отделяют, поглощают в метиленхлориде, сушат и сгущают. Остаток подвергают хроматографии на колонне с силикагелем с использованием этиленхлорида/метанола 97:3.
Выход: 0,43 г (21% от теоретического),
точка плавления: 121-125oC
C26H27ClN2O4S (499,02)
рассчитано: C 62,58; H 5,45; N 6,61
найдено: C 62,53; H 5,54; N 5,53
Пример 29
E- и Z-6-(4-(2-(4-хлорбензолсульфониламино)этил)фенил)-6-(3-пиридил)гекс-5-еновая кислота
а) 4-(2-(4-хлорбензолсульфониламино)этил)фенил-3-пиридил-кетон
156 г 4-(2-ацетиламиноэтил)фенил-3-пиридилкетона в течение 16 ч нагревают в 800 мл 6 N соляной кислоты. Раствор сгущают и остаток поглощают в смеси 200 мл воды и 500 мл диоксана. Добавлением 10 N натрового щелока устанавливают значение pH 8-10. Затем каплями прибавляют раствор 126 г хлорангидрида 4-хлорбензолсульфоновой кислоты в 150 мл диоксана и 10N натрового щелока при комнатной температуре, так, чтобы поддерживалось значение pH 8-10. Реакционную смесь подают на 1 кг льда и 400 мл толуола и осадок отсасывают. Выделившийся сырой продукт перекристаллизовывают из толуола.
Выход: 148 г (65% от теоретического),
точка плавления: 159-160oC
C20H17ClN2O3S (400,91)
рассчитано: C 59,92; H 4,28; N 6,99
найдено: C 60,00; H 4,10; N 6,91
Е-6-(4-(2-(4-хлорбензолсульфониламино)этил)фенил)-6-(3-пиридил)гекс-5-еновая кислота
222 г бромида 4-карбоксибутил-трифенилфосфония суспендируют в 2000 мл тетрагидрофурана и охлаждают до -20oC. К этой суспензии прибавляют 156 г трет.-бутилата калия и затем 155 г 4-(2-(4-хлорбензолсульфониламино)этил)фенил-3-пиридилкетона. Перемешивают в течение 90 мин, причем температуре дают повышаться до 10oC. Реакционную смесь подают на 5000 мл ледяной воды. Водную фазу промывают этиловым эфиром уксусной кислоты и затем добавлением лимонной кислоты устанавливают значение pH 5. Осадок отсасывают и перекристаллизовывают из смеси воды и этанола.
Выход: 140 г (75% от теоретического),
точка плавления: 159-160oC
C25H25ClN2O4S (485,00)
рассчитано: C 61,91; H 5,20; N 5,78
найдено: C 61,67; H 5,06; N 5,70
в) Z-6-(4-(2-(4-хлорбензолсульфониламино)этил)фенил)-6-(3-пиридил)гекс-5-еновая кислота
Исходный раствор примера 31б) сгущают и экстрагируют этиловым эфиром уксусной кислоты. Органический экстракт сгущают и остаток подвергают хроматографии на силикагельсодержащей колонке с применением в качестве элюента смеси этиленхлорида и этилового эфира уксусной кислоты в соотношении 6:4+3% уксусной кислоты. Полученную первую фракцию собирают, сгущают и остаток перекристаллизовывают из этилового эфира уксусной кислоты/простого этилового эфира.
Выход: 7,8 г (3% от теоретического),
точка плавления: 94-95oC
C25H25ClN2O4S (485,00)
рассчитано: C 61,91; H 5,20; N 5,78
найдено: C 61,66; H 5,23; N 5,87
Пример 30
6-(2-(4-хлорбензолсульфониламино)-1,2,3,4-тетрагидронафт-6-ил)-6 -(3-пиридил)гекс-5-еновая кислота
а) Гидрохлорид 2-амино-6-бром-1,2,3,4-тетрагидронафталина
55,8 г хлорида титана при 0oC осторожно каплями прибавляют к 700 мл диметилового эфира этиленгликоля. Затем порциями прибавляют 22,3 г борана натрия и после этого раствор 33,5 г 6-бром-2-оксимино-1,2,3,4-тетрагидронафталина в 250 мл диметилового эфира этиленгликоля. Размешивают в течение 4 ч при комнатной температуре, подают реакционную смесь на лед, добавлением концентрированного аммиака устанавливают значение pH смеси и фильтруют над кизельгурем. Фильтрат экстрагируют метиленхлоридом. Экстракт сгущают, к остатку прибавляют простой эфир и добавлением изопропанольной соляной кислоты выделяют гидрохлорид.
Выход: 20,2 г (55% от теоретического),
точка плавления: 237oC
C10N12BrN · HCl (262,5)
рассчитано: C 45,74; H 4,99; N 5,33
найдено: C 45,90; H 5,22; N 5,24
б) 2-трет.-бутоксикарбониламино-6-бром-1,2,3,4-тетрагидронафталин
5,25 г 2-Амино-6-бром-1,2,3,4-тетрагидронафталина растворяют в 75 мл диоксина и воды в соотношении 2:1. При 0oC добавляют 44 мл 1N натрового щелока и затем 4,8 г ди-трет.-бутилкарбоната. Размешивают в течение 12 ч при комнатной температуре, сгущают реакционную смесь, прибавляют воду и экстрагируют этиловым эфиром уксусной кислоты. Экстракт сгущают и остаток перекристаллизовывают из петролейного эфира.
Выход: 5,2 г (80% от теоретического),
точка плавления: 111oC
C15H20BrNO2 (326,23)
рассчитано: C 55,23; H 6,18; N 4,29
найдено: C 55,08; H 6,29; N 4,51
в) 2-трет.-бутоксикарбониламино-6-бром-1,2,3,4-тетрагидронафт-6-и -3-пиридилметанол
3,25 г 2-трет.бутоксикарбониламино-6-бром-1,2,3,4-тетрнагидронафталина растворяют в 50 мл абсолютного тетрагидрофурана и охлаждают до -70oC. Каплями прибавляют 8,8 мл раствора н-бутиллития в гексане (2,5 М) и размешивают дальнейшие 90 мин при -50oC. Затем при -70oC каплями прибавляют 1,1 г пиридин-3-альлдегида и в течение дальнейших 60 мин размешивают. Реакционную смесь подают на лед и экстрагируют этиловым эфиром уксусной кислоты. Органическую фазу промывают водой, сушат, сгущают и остаток перекристаллизовывают из циклогексана/этилового эфира уксусной кислоты.
Выход: 1,85 г (52% от теоретического),
точка плавления: 135oC
C21H26N2O3 (354,45)
рассчитано: C 71,16; H 7,39; N 7,90
найдено: C 70,96; H 7,46; N 7,86
г) 2-(4-хлорбензолсульфониламино)-1,2,3,4-тетрагидронафт-6-ил-3-пиридилкетон
1,75 г 2-трет.бутоксикарбониламино-1,2,3,4-тетрагидронафт-6-ил-3-пиридилметанола в 30 мл хлороформа в течение 1 ч при комнатной температуре размешивают с 17,5 г двуокиси марганца. Суспензию фильтруют, фильтрат сгущают, и остаток в течение 1 ч при 40-50oC перемешивают в 10 мл 2N соляной кислоты. Затем добавлением концентрированного аммиака подщелачивают и водную фазу экстрагируют этиловым эфиром уксусной кислоты. Экстракт промывают водой, сгущают и остаток растворяют в 20 мл метиленхлорида. К этому раствору при 0oC прибавляют 0,86 г хлорангидрида 4-хлорбензолсульфоновой кислоты и затем 1 г триэтиламина и перемешивают в течение 2 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь подают на лед и экстрагируют метиленхлоридом. Экстракт промывают водой, сушат, сгущают и остаток перекристаллизовывают из этилового эфира уксусной кислоты/петролейного эфира.
Выход: 1,2 г (57% от теоретического),
точка плавления: 170-172oC
C22H19ClN2O3S (426,92)
рассчитано: C 61,89; H 4,49; N 6,56
найдено: C 61,63; H 4,62; N 6,39
д) 6-(2-(4-хлорбензолсульфониламино)-1,2,3,4-тетрагидро-нафт-6-ил)-6 -(3-пиридил)гекс-5-еновая кислота
Получается аналогично примеру 31б) из 2-(4-хлорбензолсульфониламино)-1,2,3,4-тетрагидронафт-6-ил-3-пиридилкетона и бромида 4-карбоксибутил-трифенилфосфония.
Выход: 63% от теоретического,
точка плавления: 172oC
C27H27ClN2O4S
рассчитано: C 63,46; H 5,33; N 5,48
найдено: C 63,42; H 5,41; N 5,43
Аналогично вышеприведенным примерам получают еще следующие соединения:
6-(4-(2-(4-метоксибензолсульфониламино)этил)фенил)-6-3-пиридил)гекс-5-еновая кислота
точка плавления: 104-106oC
C26H28N2O5S (480,58)
рассчитано: C 64,98; H 5,87; N 5,83
найдено: C 64,90; H 6,02; N 5,99
6-(4-(2-(3,4-диметоксибензолсульфониламино)этил)фенил)-6-(3-пиридил)гекс -5-еновая кислота
Выход: 18% от теоретического,
смола, значение Rf 0,36 (силикагель; дихлорметан/этиловый эфир уксусной кислоты 6:4+3% уксусной кислоты)
C27H30N2O6S (510,61)
рассчитано: C 63,51; H 5,92; N 5,49
найдено: C 63,21; H 5,79; N 5,33
6-(4-(2-(4-трифторметилбензолсульфониламино)этил)фенил)-6-(3-пиридил)гекс -5-еновая кислота
точка плавления: 140-143oC (этиловый эфир уксусной кислоты/ петролейный эфир)
C26H25F3N2O4S (518,56)
рассчитано: C 60,22; H 4,86; N 5,40
найдено: C 60,05; H 4,77; N 5,66
6-(4-(2-(5-хлортиофен-2-сульфониламино)этил)фенил)-6-(3-пиридил)гекс -5-еновая кислота
C23H23ClN2O4S2 (491,03)
рассчитано: C 56,26; H 4,72; N 5,70
найдено: C 55,96; H 4,70; N 5,79
6-4-(2-(фенилметансульфониламино)этил)фенил)-6-(3-пиридил)-гекс-5-еновая кислота
C26H28N2O4S (464,58)
смола, значение Rf: 0,64 (силикагель; этиловый эфир уксусной кислоты)
рассчитано: C 67,22; H 6,07; N 6,03
найдено: C 67,27; H 6,22; N 5,88
Нижеследующие примеры иллюстрируют возможные формы выполнения предлагаемой фармацевтической композиции.
Пример 31
Таблетки с 100 мг соединения примера 1 в качестве активного вещества
Состав:
1 таблетка содержит:
активное вещество 100,0 мг
лактозу 80,0 мг
кукурузный крахмал 34,0 мг
поливинилпирролидон 4,0 мг
стеарат магния 2,0 мг
итого: 220,0 мг
Приготовление:
Активное вещество, лактозу и крахмал смешивают и равномерно увлажняют водным раствором поливинилпирролидона. Влажную массу пропускают через сито величиной ячеек 2,0 мм, сушат во многоступенчатом сушильном шкафу при температуре 50oC, а затем пропускают через сито величиной ячеек 1,5 мм. После этого добавляют стеарата магния и размешивают. Готовую массу прессуют в таблетки.
Вес одной таблетки: 200 мг
Диаметр: 9 мм, плоские с обеих сторон с двусторонним фасетом и односторонним надрезом.
Пример 32
Капсулы из твердой желатины, содержащие 150 мг соединения примера 1 в качестве активного вещества
1 капсула содержит:
активное вещество 150,0 мг
сушеный кукурузный крахмал, примерно 180,0 мг
лактоза в виде порошка, примерно 87,0 мг
стеарата магния 3,0 мг
итого: примерно 420,0 мг
Приготовление:
Активное вещество смешивают со вспомогательными веществами, полученную массу пропускают через сито величиной ячеек 0,75 мм, и с помощью пригодного устройства размешивают до получения гомогенной массы.
Готовую массу подают в капсулы из твердой желатины размером 1.
Содержание одной капсулы: примерно 420 мг
Оболочка капсулы: Капсула из твердой желатины, размер 1.
Пример 33
Суппозитории, содержащие 150 мг соединения примера 1 в качестве активного вещества
1 суппозиторий содержит
активное вещество 150,0 мг
полиэтиленгликоль (молекулярный вес 1500) 550,0 мг
полиэтиленгликоль (молекулярный вес 6000) 460,0 мг
моностеарата полиэтиленсорбитана 840,0 мг
итого: 2000,0 мг
Приготовление:
Полиэтиленгликоль и моностеарата полиэтиленсорбитана расплавляют, активное вещество гомогенно распределяют в полученной массе, и готовую массу разливают по предварительно охлаждаемым формам.
Пример 34
Суспензия, содержащая 50 мг соединения примера 1 в качестве активного вещества
В 100 мл суспензии содержатся
активное вещество 1,0 г
натриевую соль карбоксиметилцеллюлозы 0,2
сложный метиловый эфир п-оксибензойной кислоты 0,05 г
сложный пропиловый эфир п-оксибензойной кислоты 0,01 г
глицерин 5,0 г
70%-ный раствор сорбита 50,0 г
аромат 0,3 г
дистиллированную воду до 100,0 мл
Приготовление:
Дистиллированную воду нагревают до температуры 70oC. В нем при размешивании растворяют сложные метиловый и пропиловый эфиры п-оксибензойной кислоты, глицерин и натриевую соль карбоксиметилцеллюлозы. Охлаждают до комнатной температуры, при размешивании добавляют активное вещество и смешивают до получения гомогенной дисперсии. Затем добавляют раствор сорбита и аромат, и суспензию размешивают при удалении воздуха.
5 мл суспензии содержат 50 мг активного вещества.
Пример 35
Таблетки, содержащие 150 мг соединения примера 1 в качестве активного вещества
Состав:
1 таблетка содержит:
активное вещество 150,0 мг
лактозу в виде порошка 89,0 мг
кукурузный крахмал 40,0 мг
коллоидальную кремневую кислоту 10,0 мг
поливинилпирролидон 10,0 мг
стеарата магния 1,0 мг
итого: 300,0 мг
Приготовление:
Активное вещество смешивают с лактозой, кукурузным крахмалом и кремневой кислотой. Полученную смесь увлажняют 20%-ным водным раствором поливинилпирролидона и пропускают через сито величиной ячеек 1,5 мм.
Полученный гранулят сушат при температуре 45oC, и после этого его вновь дробят путем пропускания через то же сито, добавляют стеарата магния и размешивают.
Полученную массу прессуют в таблетки.
Вес одной таблетки: 300 мг
диаметр пуансона: 10 мм, плоский
Пример 36
Таблетки с покрытием, содержащие 75 мг соединения примера 1 в качестве активного вещества
1 таблетка содержит:
активное вещество 75,0 мг
фосфат кальция 93,0 мг
кукурузный крахмал 35,5 мг
поливинилпирролидон 10,0 мг
оксипропилметилцеллюлозу 15,0 мг
стеарата магния 1,5 мг
итого: 230,0 мг
Приготовление:
Активное вещество смешивают с фосфатом кальция, кукурузным крахмалом, поливинилпирролидоном, оксипропилметилцеллюлозой и половиной указанного количества стеарата магния. С помощью соответствующего аппарата изготовляют прессованные заготовки диаметром примерно 13 мм, которые с помощью другого пригодного устройства дробят путем пропускания через сито величиной ячеек 1,5 мм. Затем добавляют остаток стеарата магния. Из полученного гранулята с помощью соответствующего аппарата прессуют таблетки желаемой формы.
Вес одной таблетки без покрытия: 230 мг
Диаметр пуансона: 9 мм, изогнутый
Полученные таким образом таблетки снабжают тонким покрытием, в основном состоящим из оксипропилметилцеллюлозы. Готовые таблетки, снабженные покрытием, полируют с использованием пчелиного воска.
Вес одной таблетки с покрытием: 245 мг.
Формула изобретения: 1. Производные арилсульфонамида общей формулы I

где R1 бензил, тиенил, хлортиенил, тетраметилфенил, пентаметилфенил, фенил, незамещенный или монозамещенный атомом галогена, нитрогруппой, метилом, метоксилом или трифторметилом или дизамещенный атомами хлора или метоксилом;
R2 атом водорода или метил;
R3 пиридил;
R4 и R5 атомы водорода или вместе означают углерод-углеродную связь;
R6 гидроксил или метоксил;
A группа формул


или

где R7 и R8 атом водорода или вместе означают метилен или этилен;
X N -метил-иминогруппа или атом серы, причем группа -CHR7- связана с группой -NR2-, и B углерод-углеродная связь или неразветвленный алкилен с 2 4 атомами углерода,
их смеси изомеров или индивидуальные изомеры и их физиологически переносимые аддитивные соли с основаниями, если R6 означает гидроксил.
2. Фармацевтическая композиция, обладающая антитромбической активностью, содержащая производное арилсульфонамида в качестве активного вещества в смеси с фармацевтически приемлемым носителем, отличающаяся тем, что в качестве производного арилсульфонамида она содержит соединение общей формулы (Iа)

где R1 тиенил, хлортиенил, тетраметилфенил, пентаметилфенил, фенил, незамещенный или монозамещенный атомом галогена, метилом или трифторметилом или дизамещенный атомами хлора или метоксилом;
R2' атом водорода;
R2 пиридил;
R4 и R5 атомы водорода или вместе означают углерод-углеродную связь;
R6 гидроксил или метоксил;
A группа формул


или

где R7 и R8 атом водорода или вместе означают метилен или этилен;
X N-метил-иминогруппа или атом серы, причем группа -CHR7- связана с группой и B углерод-углеродная связь или неразветвленный алкилен с 2 4 атомами углерода,
в эффективном количестве.
Приоритет по признакам.
12.05.89 R1 тиенил, фенил, незамещенный или монозамещенный атомом галогена, нитрогруппой, метилом или метоксилом, фенил, дизамещенный хлором или метоксилом;
R2 атом водорода или метил;
R2 атом водорода;
R3 пиридил;
R3 и R4 атомы водорода или вместе образуют углерод-углеродную связь;
R6 гидроксил, метоксил;
A группа формул


или

где R7 и R8 атом водорода или вместе образуют метилен или этилен;
X N-метил-иминогруппа или атом серы, причем группа -CHR7 - связана с группой -NR2- или
B углерод-углеродная связь или неразветвленный алкилен с 2 4 атомами углерода;
28.09.89 R1 хлортиенил, тетраметилфенил, пентаметилфенил, фенил, монозамещенный трифторметилом.