Главная страница  |  Описание сайта  |  Контакты
β-ЛАКТАМ ИЛИ ЕГО ЭНАНТИОМЕР ДЛЯ СИНТЕЗА ТАКСОЛОВ И СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ТАКСОЛОВ
β-ЛАКТАМ ИЛИ ЕГО ЭНАНТИОМЕР ДЛЯ СИНТЕЗА ТАКСОЛОВ И СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ТАКСОЛОВ

β-ЛАКТАМ ИЛИ ЕГО ЭНАНТИОМЕР ДЛЯ СИНТЕЗА ТАКСОЛОВ И СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ТАКСОЛОВ

Патент Российской Федерации
Суть изобретения: Изобретение относится к β -лактаму формулы III

или его энантиомеру, где R1 означает С16-алкил, α - или β -нафтил или фенил, незамещенный или замещенный С16алкоксигруппой; R2 означает гидроксизащитную группу, такую как этоксиэтил; а R3 означает С16-алкил, α - или β -нафтил или фенил, незамещенный или замещенный С16алкоксигруппой, для синтеза таксолов, и к способу получения таксолов как природного таксола, так и таксолов, не встречающихся в природе. Способ включает контакт указанного γ -лактама и спирта в присутствии активирующего вещества с получением промежуточного соединения таксола, с последующим его превращением в таксол. Таксол относится к многообещающим противораковым препаратам, химиотерапевтическим противораковым препаратам с широким спектром антилейкемической и опухолеподавляющей активности. 2 с. и 10 з. п. ф-лы.
Поиск по сайту

1. С помощью поисковых систем

   С помощью Google:    

   С помощью Яндекс:  

2. Экспресс-поиск по номеру патента


введите номер патента (7 цифр)

3. По номеру патента и году публикации

2000000 ... 2099999   (1994-1997 гг.)

2100000 ... 2199999   (1997-2003 гг.)
Номер патента: 2097374
Класс(ы) патента: C07D205/08, C07D305/14
Номер заявки: 4830122/04
Дата подачи заявки: 29.05.1990
Дата публикации: 27.11.1997
Заявитель(и): Флорида Стейт Юниверсити (US)
Автор(ы): Роберт А.Холтон[US]
Патентообладатель(и): Флорида Стейт Юниверсити (US)
Описание изобретения: Изобретение относится к новым бета-лактамам и способу получения таксола из бета-лактама.
Таксановое семейство терпенов, членом которого является таксол, привлекает значительное внимание как специалистов в области биологии, так и в области химии. Таксол относится к многообещающим химиотерапевтическим противораковым препаратам с широким спектром антилейкемической и опухолеподавляющей активности и ему отвечает следующая структурная формула I:

Благодаря своей многообещающей активности, таксол в настоящее время проходит клинические испытания как во Франции, так и в США.
В настоящее время таксол для клинических испытаний добывают из коры некоторых видов тиса. Однако содержание таксола в коре этих медленно растущих вечнозеленых растений очень незначительно, в силу чего возникает проблема ограниченности его ресурсов. Поэтому специалисты в области химии предпринимают усилия по разработке эффективного способа синтеза таксолов. До настоящего времени результаты не были вполне удовлетворительными.
В соответствии с одной из предложенных схем синтеза тетрациклическое таксановое ядро получают из товарных химикатов [1] авторы раскрыли синтез таксузина, родственного таксолу. Несмотря на успехи в решении стоящей проблемы, окончательный полный синтез таксола, вероятно, будет многостадийным, сложным и дорогостоящим процессом.
Альтернативный подход к получению таксола раскрыт в аналоге [2] и включает использование родственного таксолу соединения, 10-деацетилбаккатин III, структурная формула II, которая приведена ниже:

10-Деацетилбаккатин III более доступен, чем таксол, поскольку его можно получать из листьев Taxus baccata. В соответствии со способом Грина с соавторами 10-деацетилбаккатин III превращают в таксол путем присоединения С10 ацетильной группы и путем присоединения C13 бета-амидосложноэфирной боковой цепи этерификацией С-13 спирта с бета-амидокарбоксильным соединением. Хотя такой подход требует относительно небольшого числа стадий, синтез бета-амидокарбоксильного соединения является многостадийным процессом, протекающим с низким выходом, и реакция сочетания является длительной и также протекает с низким выходом. Однако такая реакция сочетания является ключевой стадией, которая необходима при любом рассматриваемом синтезе таксола или биологически активного производного таксола, поскольку, как это показано Вани с соавт. в JACS,93, 2325 (1971), бета-амидосложноэфирная боковая цепь при С13 обуславливает противоопухолевую активность соединения.
Существенным затруднением при синтезе таксола и других активных противоопухолевых препаратов является недостаток легко доступных соединений, которые могут легко присоединяться к С13 кислороду, для создания бета-амидосложноэфирной боковой цепи. Разработка таких соединений и способа их присоединения с высоким выходом облегчает синтез таксола, а также родственных противоопухолевых препаратов, содержащих модифицированный ряд циклических заместителей или модифицированную С13 боковую цепь. Такая потребность была удовлетворена открытием нового, легко доступного соединения, являющегося предшественником боковой цепи, и эффективного способа их присоединения к С13 кислороду.
Таким образом, объектами настоящего изобретения являются предшественник боковой цепи для синтеза таксолов и способ присоединения предшественника боковой цепи с относительно высоким выходом.
Настоящее изобретение относится к предшественнику боковой цепи новому бета-лактаму формулы III:

или его энантиомеру,
где R1 С16-алкил, α или b -нафтил или фенил, незамещенный или замещенный С16-алкоксигруппой;
R2 гидроксизащитная группа, такая как этоксил;
R3 С16-алкил, a или b -нафтил или фенил, незамещенный или замещенный С16алкоксигруппой,
используемого для синтеза таксолов, как природного, так и таксолов, не имеющихся в природе.
Настоящее изобретение относится также к способу получения таксолов, включающих осуществление контакта спирта с бета-лактамом в присутствии достаточного количества активирующего вещества при эффективных для такого процесса условиях с получением бета-амидосложноэфирного промежуточного соединения таксола, из которого в дальнейшем получают таксолы.
Для получения таксолов используют бета-лактам или его производные структурной формулы III

или его энантиомер.
Как указывалось выше, R1 С16-алкил, α или b -нафтил или фенил, незамещенный или замещенный С16-алкоксигруппой; R2 гидроксизащитная группа; R3 С16-алкил, a или b нафтил или фенил, незамещенный или замещенный С16-алкоксигруппой. Предпочтительно R1 фенил, незамещенный или замещенный С16-алкоксигруппой, R2 этоксиэтил, 2,2,2-трихлорэтоксиметил или другая ацеталь гидроксилзащищающая группа, R3 фенил, назамещенный или замещенный С16-алкоксигруппой. Структурные формулы двух предпочтительных бета-лактамов, в которых R1 и R3 фенил, приведены ниже:


В соответствии с правилами ЮПАК бета-лактамы 2 и 3 имеют соответственно названия: 1-бензоил-4-фенил-3-(1-этоксиэтокси)азетидин-2-он и 1-бензоил-4-фенил-3-(2,2,2-трихлорэтоксиметокси)азетидин-2-он. Наиболее предпочтительным является бета-лактам 2.
В соответствии с настоящим изобретением предлагается способ получения таксолов как природного таксола, так и синтетических таксолов, которым отвечает следующая структурная формула I:

где А и В вместе образуют оксо-группу;
L и D независимо атом водорода или гидроксильная или защитная гидроксильная группа, такая как триэтилсилилоксигруппа;
E атом водорода;
G низшая алканоилоксигруппа или оксоциклопропильное кольцо;
M и F вместе образуют оксетан;
J атом водорода;
I бензилоксигруппа;
K атом водорода или гидроксигруппа;
P и Q независимо атом водорода или низшая алканоилоксигруппа;
S гидроксигруппа;
T атом водорода;
U и V независимо атом водорода, С16-алкил, α или b -нафтил или фенил, незамещенный или замещенный С16-алкоксигруппой;
W С16-алкил, a или b -нафтил или фенил, незамещенный или замещенный С16-алкоксигруппой.
Предпочтительными являются алкильные группы таксола. Они могут быть неразветвленными или разветвленными и включают метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, трет.-бутил, гексил и тому подобные.
Алканоилоксигруппы включают ацетат, пропионат, бутират, валерат, изобутират и тому подобные. Наиболее предпочтительной алканоилоксигруппой является ацетат.
Примеры соединений общей формулы I приведены ниже (см. в конце текста):
В соответствии с настоящим способом бета-лактамы I превращают в бета-амидосложные эфиры в присутствии спирта и активирующего вещества, предпочтительно третичного амина, такого как триэтиламин, диизопропилэтиламин, пиридин, N-метилимидазол и 4-диметиламинопиримидин (ДМАП). Например, бета-лактамы III реагируют с соединениями, имеющими таксановое тетрациклическое ядро и С13 гидроксильную группу в присутствии 4-диметиламинопиридина (ДМАП) для получения соединений, имеющих бета-амидоэфирную группу при С13.
Наиболее предпочтительно в качестве спирта использовать 7-О-триэтилсилилбаккатин III, который может быть получен в соответствии с описанием Грина с соав. в JACS 110, 5917 (1988). Как описано Грином с соавт. 10-деацилбаккатин III превращают в 7-О-триэтилсилилбаккатин III в соответствии с реакционной схемой:

Как сообщается, при тщательно оптимизированных условиях 10-деацилбаккатин III реагирует с 20 эквивалентами (C2H5)3SiCl при 23oC в атмосфере азота в течение 20 ч в присутствии 50 мл пиридина в расчете на один моль 10-деацилбаккатина III с получением реакционного продукта с выходом 84 86% после очистки. Реакционный продукт затем ацетилируется пятью эквивалентами CH3COCl и 25 мл пиридина на 1 ммоль 32а при 0oC в атмосфере аргона в течение 48 ч, в результате чего получают с выходом 86% 7-О-триэтилсилилбаккатин III (32b) (см. Грин с соавт. 110, 5917 5918 (1988)).
Как следует из приведенной реакционной схемы, 7-О-триэтилсилилбаккатин III (32b) может реагировать с бета-лактамом по настоящему изобретению при комнатной температуре с получением промежуточного таксола, в котором С-7 и С-2' гидроксильные группы защищены триэтилсилил- и этоксиэтил-группами соответственно. Эти группы затем гидролизуют при умеренных условиях, чтобы не разрушить сложноэфирную связь или таксольные заместители

Хотя настоящая схема относится к синтезу природного таксола, ее можно использовать с модификациями либо в бета-лактаме или тетрациклическом спирте, который может получаться из природных или искусственных источников, для приготовления других синтетических таксолов, относящихся к настоящему изобретению.
Альтернативно бета-лактам I может превращаться в бета-амидосложный эфир в присутствии активирующего вещества и спирта, иного нежели 7-О-триэтилсилилбаккатин III, с получением промежуточного таксола. Синтез таксола может затем осуществляться с использованием промежуточного соединения таксола в соответствии с реакционной схемой.
Алкильные группы бета-лактама могут быть неразветвленными или разветвленными и включают метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, трет.-бутил, гексил и тому подобные.
Примерами алканоилоксигрупп бета-лактама служит ацетат, пропионат, бутират, валерат, изобутират и тому подобные. Наиболее предпочтительным алканоилокси является ацетат.
Бета-лактамовые арильные группы либо одни, либо с различными заместителями содержат от 6 до 15 атомов углерода и включают фенил, незамещенный или замещенный С16-алкоксигруппой, α или b -нафтил.
Как отмечалось выше, R2 бета-лактама (III) может быть этоксиэтилом (ОЕЕ), 2,2,2-трихлорэтоксиметокси или другой гидроксилзащищающей группой, такой как ацетали или простые эфирные группы, то есть метоксиметил, бензилоксиметил; сложные эфирные, такие как ацетаты, карбонаты, такие как метилкарбонаты и тому подобные. Перечень защищающих групп для гидроксильной группы и их синтез описан в книге "Защитные группы в органическом синтезе" Т. В. Грина, Джон Вилли и Санс, 1981. Гидроксилзащищающая группа должна легко отщепляться при условиях, достаточно умеренных, чтобы не разрушать сложноэфирную связь или другие заместители промежуточного таксола. Однако R2 предпочтительно выбирают из числа таких групп, как этоксиэтил или 2,2,2-трихлорэтоксиметил, и наиболее предпочтительно этоксиэтил.
Предпочтительные значения заместителей бета-лактама R1, R2, R3 перечислены ниже:
R1 Ph R1 p-MeOPh, R1 С16-алкил
R2 EE, R2 SiR3, R2 С16-алкил R2 OCOR
R3 Ph, R3 p-MeOPh, R3 С16-алкил.
Ниже приведены общие структурные формулы иллюстрируемых соединений:

Поскольку бета-лактам I имеет несколько асимметричных атомов углерода, специалистам в данной области очевидно, что соединения с асимметрическими атомами углерода могут существовать в виде диастереоизомеров, рацематов или в оптически активных формах. Все указанные формы находятся в объеме патентных притязаний по настоящему изобретению. Более конкретно настоящее изобретение включает энантиомеры, диастереоизомеры, рацемические смеси и другие их смеси.
Бета-лактамы I могут быть приготовлены из легко доступных материалов, как это показано для бета-лактама 2 в схеме ниже:

Реагенты:
(а) триэтиламин, дихлорметан, 25oC, 18 ч;
(б) 4-эквивалента нитрата церийаммония, ацетонитрил, -10oC, 10 мин;
(в) едкое кали, тетрагидрофуран, вода, 0oC, 30 мин;
(г) этилвиниловый простой эфир, тетрагидрофуран, толуолсульфокислота (катализатор), 0oC, 1,5 ч;
(д) метиллитий, эфир, -78oC, 10 мин, бензоилхлорид, -78oC, 1 ч.
Исходные вещества легко доступны, альфа-ацилоксиацетилхлорид получают из гликолевой кислоты в присутствии третичного амина, ее подвергают циклоконденсации с иминами, приготовленными из альдегидов и параметоксианилина, получая 1-параметоксифенил-3-ацилокси-4-арилазетидин-2-оны.
Пара-метоксифенильную группу легко можно удалить окислением нитратом церийаммония, а ацилокси-группу можно гидролизовать при стандартных условиях, аналогичных тем, которые используются в технике для приготовления 3-окси-4-арилазетидин-2-онов.
3-Гидроксильная группа может защищаться разными защитными группами, такими как 1-этоксиэтил. Предпочтительно рацемический 3-окси-4-арилазетидин-2-он расщепляют на чистые энантиомеры перед защитой, используя для этого способ перекристиллизации соответствующих 2-метокси-2-(трифторметил)фенилуксусных сложных эфиров, и при приготовлении таксола используется лишь правовращающий энантиомер. В любом случае 3-(1-этоксиэтокси)-4-фенил-азетидин-2-он можно превратить в бета-лактам 2 путем обработки основанием, предпочтительно н-бутиллитием, и ароилхлоридом при температуре -78oC или ниже.
Приведенные ниже примеры иллюстрируют настоящее изобретение.
Пример 1. Синтез цис-1-бензоил-3-(1-этоксиэтокси)-4-фенилазетидин-2-она.
Цис-1-пара-метоксифенил-3-ацетокси-4-фенилазетидин-2-он
К раствору 962 мг (4,56 ммоля) имина, полученного из бензальдегида и пара-метоксианилина, и 0,85 мл (6,07 ммоля) триэтиламина в 15 мл хлористого метилена при -20oC по каплям добавляют раствор 413 мг (3,04 ммоля) альфа-ацетоксиацетилхлорида в 15 мл хлористого метилена. Реакционную смесь самопроизвольно нагревают до 25oC в течение 18 ч. Затем смесь разбавляют 100 мл хлористого метилена и раствор экстрагируют 30 мл 10% водной соляной кислоты. Органический слой промывают 30 мл воды и 30 мл насыщенного водного бикарбоната натрия, сушат над сульфатом натрия и концентрируют, получая твердую массу. Последнюю растирают с 50 мл гексана и смесь фильтруют. Оставшийся твердый продукт подвергают перекристаллизации из смеси этилацетата и гексана, получая 645 мг (68% выход) цис-1-пара-метоксифенил-3-ацетокси-4-фенилазетидин-2-она в виде белых кристаллов с точкой плавления 163oC.
Цис-3-ацетокси-4-фенилазетидин-2-он
К раствору 20,2 г цис-1-пара-метоксифенил-3-ацетокси-4-фенилазетидин-2-она в 700 мл ацетонитрила при -10oC медленно добавляют раствор нитрата церийаммония в 450 мл воды в течение одного часа. Смесь перемешивают в течение 30 мин при -10oC и разбавляют 500 мл серного эфира. Водный слой дважды экстрагируют 100 мл порциями серного эфира и объединенный органический слой промывают дважды 100 мл порциями воды, двумя порциями по 100 мл насыщенного водного бикарбоната натрия и концентрируют, получая 18,5 г твердого вещества. Перекристаллизацией его в смеси ацетона-гексана получают 12,3 г (92%) цис-3-ацетокси-4-фенилазетидин-2-она в виде белых кристаллов с точкой плавления 152 154oC.
Цис-3-окси-4-фенилазетидин-2-он
К смеси 200 мл тетрагидрофурана и 280 мл 1 М водного раствора едкого кали при 0oC добавляют раствор 4,59 г (22,4 ммоля) цис-3-ацетокси-4-фенилазетидин-2-она в 265 мл тетрагидрофурана через капельную воронку в течение 40 мин. Раствор перемешивают при 0oC в течение часа и добавляют 100 мл воды и 100 мл насыщенного бикарбоната натрия. Смесь экстрагируют четырежды порциями по 200 мл этилацетата, объединенные органические слои сушат над сульфатом натрия и концентрируют, получая 3,54 г (97%) рацемического цис-3-окси-4-фенилазетидин-2-она в виде белых кристаллов, точка плавления 147 149oC. Этот продукт расщепляют на его энантиомеры путем перекристаллизации его 2-метокси-2-(трифторметил)фенилуксусного сложного эфира в смеси ацетона-гексана с последующим гидролизом. [α]25 Hg 177oC.
Цис-3-(1-этоксиэтокси)-4-фенилазетидин-2-он
К раствору 3,41 г (20,9 ммоля) цис-3-окси-4-фенилазетидин-2-она в 15 мл тетрагидрофурана при 0oC добавляют 5 мл этилвинилового простого эфира и 20 мг (0,2 ммоля) метансульфокислоты. Смесь перемешивают при 0oC 20 мин, разбавляют 20 мл насыщенного водного раствора бикарбоната натрия и экстрагируют трижды 40-мл порциями этилацетата. Объединенные этилацетатные слои сушат над сульфатом натрия и концентрируют, получая 4,87 г (99%) цис-3-(1-этоксиэтокси)-4-фенилазетидин-2-она в виде бесцветного масла.
Цис-1-бензоил-3-(1-этоксиэтокси)-4-фенилазетидин-2-он
К раствору 2,35 г (10 ммоля) цис-3-(1-этоксиэтокси)-4-фенилазетидин-2-она в 40 мл тетрагидрофурана при -78oC добавляют 6,1 мл (10,07 ммоля) 1,65 М раствора н-бутиллития в гексане. Смесь перемешивают 10 мин при -78oC и добавляют раствор 1,42 г (10,1 ммоля) бензоилхлорида в 10 мл тетрагидрофурана. Смесь перемешивают при -78oC 1 ч и разбавляют 70 мл насыщенного водного бикарбоната натрия и экстрагируют трижды 50-мл порциями этилацетата. Объединенные этилацетатные продукты сушат над сульфатом натрия и концентрируют, получая 3,45 г масла. Хроматографией масла на силикагеле с использованием в качестве элюирующего растворителя смеси этилацетата-гексан получают 3,22 г (95% ) цис-1-бензоил-3-(1-этоксиэтокси)-4-фенилазетидин-2-она (2) в виде бесцветного масла.
Пример 2. Синтез цис-бета-амидо сложных эфиров из цис-1-бензоил-3-(1-этоксиэтокси)-4-фенилазетидин-2-она 2
Бензил-3-бензамидо-3-фенил-оксипропионат
К раствору 88 мг (0,26 ммоля) цис-1-бензоил-3-(1-этоксиэтокси)-4-фенилазетидин-2-она в 0,3 мл тетрагидрофурана добавляют 28 мг (0,26 ммоля) бензилового спирта и 32 мг (0,26 ммоля) 4-диметиламинопиридина (ДМАП). Через 5 ч при 25oC смесь разбавляют 10 мл насыщенного водного раствора бикарбоната натрия и трижды экстрагируют 20-мл порциями этилацетата. Объединенные этилацетатные слои экстрагируют 10 мл 5% водной соляной кислоты и 10 мл насыщенного бикарбоната натрия, сушат над сульфатом натрия и концентрируют, получая 112 мг (100%) бензилового сложного эфира в виде масла, которое по данным ЯМР-анализа имеет чистоту более 97% К раствору этого масла в 4 мл тетрагидрофурана добавляют 1 мл 10% водного раствора соляной кислоты. Смесь перемешивают при 25oC 30 мин, разбавляют 20 мл насыщенного раствора бикарбоната натрия в воде и четырежды экстрагируют 30-мл порциями этилацетата. Объединенные этилацетатные экстракты сушат над сульфатом натрия и концентрируют, получая твердый продукт. Перекристаллизацией твердого продукта из хлороформа получают 92 мг (95%) белого кристаллического бензил-3-бензамидо-3-фенил-2-оксипропионата с точкой плавления 129 - 131oC.
Таксол. В маленький реакционный сосуд добавляют 109 мг (0,320 ммоля) (+)-цис-1-бензоил-3-(1-этоксиэтокси)-4-фенилазетидин-2-она, 45 мг (0,064 ммоля) 7-О-триэтилсилилбаккатина III, 7,8 мг (0,064 ммоля) 4-диметиламинопиридина (ДМАП) и 0,032 мл пиридина. Смесь перемешивают при 25oC 12 ч и разбавляют 100 мл этилацетата. Этилацетатный раствор экстрагируют 20 мл 10%-ного водного раствора сульфата меди, сушат над сульфатом натрия и концентрируют. Остаток фильтруют через силикагельную насадку, используя для элюирования этилацетат. Хроматографией на силикагеле с использованием в качестве элюирующего растворителя смеси этилацетата-гексана с последующей перекристаллизацией из смеси гексана и этилацетата получают 61 мг (92) 2'-(1-этоксиэтокси)-7-О-триэтилсилилтаксол в виде смеси 2:1 диастереоизомеров.
5 мг пробы указанного таксола растворяют в 2 мл этанола и добавляют 0,5 мл 0,5%-ного водного раствора соляной кислоты. Смесь перемешивают при 0oC в течение 30 ч и разбавляют 50 мл этилацетата. Раствор экстрагируют 20 мл насыщенного водного раствора бикарбоната натрия, сушат над сульфатом натрия и концентрируют. Остаток очищают хроматографически на силикагеле, используя для элюирования смесь этилацетата-гексана с получением 4,5 мг (примерно 90%) таксола, который во всех отношениях идентичен аутентичной пробе.
N-дебензоил-N-(1-нафтоил)таксол. В маленький реакционный сосуд добавляют 125 мг (0,320 ммоль) (+)-цис-1-(1-нафтоил)-3-(1-этоксиэтокси)-4-фенилацетидин-2-она, 45 мг (0,064 ммоль) 7-О-триэтилсилилбаккатина III, 7,8 мг (0,064 ммоль) 4-диметиламинопиридина (ДМАП) и 0,032 мл пиридина. Смесь перемешивают при 25oC в течение 12 ч и разбавляют 100 мл этилацетата. Этилацетатный раствор экстрагируют 20 мл 10%-ного раствора сульфата меди, сушат над сульфатом натрия и концентрируют. Остаток отфильтровывают через силикагельную насадку, используя для элюирования этилацетат. Флешхроматографией на силикагеле с использованием в качестве элюирующего растворителя смеси этилацетата-гексана с последующей перекристаллизацией, из смеси гексана и этилацетата получают 62 мг (90) N-дебензоил-N-(1-нафтоил)-2'-(1-этоксиэтокси)-7-О-триэтилсилил таксола.
5 мг пробы N-дебензоил-N-(1-нафтоил)-2'-(1-этоксиэтокси)-7-О-триэтилсилил таксола растворяют в 2 мл этанола и добавляют 0,5 мл 0,5%-ного водного раствора соляной кислоты. Смесь перемешивают при 0oC в течение 30 ч и разбавляют 50 мл этилацетата. Раствор экстрагируют 20 мл насыщенного водного раствора бикарбоната натрия, сушат над сульфатом натрия и концентрируют. Остаток очищают хроматографически на силикагеле, используя для элюирования смесь этилацетата-гексана с получением 3,9 мг (примерно 95) N-дебнезоил-N-(1-нафтоил)таксола.
N-дебензоил-N-(2-нафтаноил)таксол. В маленький реакционный сосуд добавляют 125 мг (0,320 ммоль) (+)-цис-1-(2-нафтоил)-3-(1-этоксиэтокси)-4-фенилацетидин-2-она, 45 мг (0,064 ммоль) 7-О-триэтилсилилбаккатина III, 7,8 мг (0,064 ммоль) 4-диметиламинопиридина (ДМАП) и 0,032 мл пиридина. Смесь перемешивают при 25oC в течение 12 ч и разбавляют 100 мл этилацетата. Этилацетатный раствор экстрагируют 20 мл 10%-ного раствора сульфата меди, сушат над сульфатом натрия и концентрируют. Остаток отфильтровывают через силикагельную насадку, используя для элюирования этилацетат. Флешхроматографией на силикагеле с использованием в качестве элюирующего растворителя смеси этилацетата-гексана с последующей перекристаллизацией из смеси гексана и этилацетата получают 64 мг (93%) N-дебнезоил-N-(2-нафтоил)-2'-(1-этоксиэтокси)-7-О-триэтилсилил таксола.
5 мг пробы N-дебензоил-N-(2-нафтоил)-2'-(1-этоксиэтокси)-7-О-триэтилсилил таксола растворяют в 2 мл этанола и добавляют 0,5 мл 0,5%-ного водного раствора соляной кислоты. Смесь перемешивают при 0oC в течение 30 ч и разбавляют 50 мл этилацетата. Раствор экстрагируют 20 мл насыщенного водного раствора бикарбоната натрия, сушат над сульфатом натрия и концентрируют. Остаток очищают хроматографически на силикагеле, используя для элюирования смесь этилацетата-гексана с получением 3,5 мг (примерно 90) N-дебензоил-N-(2-нафтаноил)таксола.
N-дебензоил-N-пивалоил таксол. В маленький реакционный сосуд добавляют 102 мг (0,320 ммоль) (+)-цис-1-пивалоил-3-(1-этоксиэтокси)-4-фенилацетидин-2-она, 45 мг (0,064 ммоль) 7-О-триэтилсилилбаккатина III, 7,8 мг (0,064 ммоль) 4-диметиламинопиридина (ДМАП) и 0,032 мл пиридина. Смесь перемешивают при 25oC в течение 12 ч и разбавляют 100 мл этилацетата. Этилацетатный раствор экстрагируют 20 мл 10%-ного раствора сульфата меди, сушат над сульфатом натрия и концентрируют. Остаток отфильтровывают через силикагельную насадку, используя для элюирования этилацетат. Флешхроматографией на силикагеле с использованием в качестве элюирующего растворителя смеси этилацетата-гексана с последующей перекристаллизацией из смеси гексана и этилацетата получают 55 мг (85%) N-бензоил-N-пивалоил-2'-(1-этоксиэтокси)-7-О-триэтилсилил таксола.
5 мг пробы N-бензоил-N-пивалоил-2'-(1-этоксиэтокси)-7-О-триэтилсилил таксола растворяют в 2 мл этанола и добавляют 0,5 мл 0,5%-ного водного раствора соляной кислоты. Смесь перемешивают при 0oC в течение 30 ч и разбавляют 50 мл этилацетата. Раствор экстрагируют 20 мл насыщенного водного раствора бикарбоната натрия, сушат над сульфатом натрия и концентрируют. Остаток очищают хроматографически на силикагеле, используя для элюирования смесь этилацетата-гексана, с получением 3,6 мг (примерно 92%) N-дебензоил-N-пивалоилтаксола.
N-дебензоил-N-пентаноил таксол. В маленький реакционный сосуд добавляют 102 мг (0,320 ммоль) (+)-цис-1-пентаноил-3-(1-этоксиэтокси)-4-фенилацетидин-2-она, 45 мг (0,064 ммоль) 7-О-триэтилсилилбаккатина III, 7,8 мг (0,064 ммоль) 4-диметиламинопиридина (ДМАП) и 0,032 мл пиридина. Смесь перемешивают при 25oC в течение 12 ч и разбавляют 100 мл этилацетата. Этилацетатный раствор экстрагируют 20 мл 10%-ного раствора сульфата меди, сушат над сульфатом натрия и концентрируют. Остаток отфильтровывают через силикагельную насадку, используя для элюирования этилацетат. Флешхроматографией на силикагеле с использованием в качестве элюирующего растворителя смеси этилацетата-гексана с последующей перекристаллизацией из смеси гексана и этилацетата получают 58 мг (89 ) N-дебензоил-N-пентаноил-2'-(1-этоксиэтокси)-7-О-триэтилсилил таксола.
5 мг пробы N-дебензоил-N-пентаноил-2'-(1-этоксиэтокси)-7-О-триэтилсилил таксола растворяют в 2 мл этанола и добавляют 0,5 мл 0,5%-ного водного раствора соляной кислоты. Смесь перемешивают при 0oC в течение 30 ч и разбавляют 50 мл этилацетата. Раствор экстрагируют 20 мл насыщенного водного раствора бикарбоната натрия, сушат над сульфатом натрия и концентрируют. Остаток очищают хроматографически на силикагеле, используя для элюирования смесь этилацетата-гексана с получением 3,6 мг (примерно 92%) N-дебензоил-N-пентаноил таксола.
3'-десфенил-3'-(1-нафтил) таксол. В маленький реакционный сосуд добавляют 125 мг (0,320 ммоль) (+)-цис-1-бензоил-3-(1-этоксиэтокси)-4'-(1-нафтил)-ацетидин-2-она, 45 мг (0,064 ммоль) 7-О-триэтилсилилбаккатина III, 7,8 мг (0,064 ммоль) 4-диметиламинопиридина (ДМАП) и 0,032 мл пиридина. Смесь перемешивают при 25oC в течение 12 ч и разбавляют 100 мл этилацетата. Этилацетатный раствор экстрагируют 20 мл 10%-ного раствора сульфата меди, сушат над сульфатом натрия и концентрируют. Остаток отфильтровывают через силикагельную насадку, используя для элюирования этилацетат. Флешхроматографией на силикагеле с использованием в качестве элюирующего растворителя смеси этилацетата-гексана с последующей перекристаллизацией из смеси гексана и этилацетата получают 62 мг (90% ) 2'-(1-этоксиэтокси)-3'-десфенил-3'-(1-нафтил)-7-О-триэтилсилил таксола.
5 мг пробы 2'-(1-этоксиэтокси)-3'-десфенил-3'-(1-нафтил)-7-О-триэтилсилил таксола растворяют в 2 мл этанола и добавляют 0,5 мл 0,5%-ного водного раствора соляной кислоты. Смесь перемешивают при 0oC в течение 30 ч и разбавляют 50 мл этилацетата. Раствор экстрагируют 20 мл насыщенного водного раствора бикарбоната натрия, сушат над сульфатом натрия и концентрируют. Остаток очищают хроматографически на силикагеле, используя для элюирования смесь этилацетата-гексана с получением 3,9 мг (примерно 95%) 3'-десфенил-3'-(1-нафтил) таксола.
3'-десфенил-3'-(2-нафтил) таксол. В маленький реакционный сосуд добавляют 125 мг (0,320 ммоль) (+)-цис-1-бензоил-3-(1-этоксиэтокси)-4'-(1-нафтил)-ацетидин-2-она, 45 мг (0,064 ммоль) 7-О-триэтилсилилбаккатина III, 7,8 мг (0,064 ммоль) 4-диметиламинопиридина (ДМАП) и 0,032 мл пиридина. Смесь перемешивают при 25oC в течение 12 ч и разбавляют 100 мл этилацетата. Этилацетатный раствор экстрагируют 20 мл 10%-ного раствора сульфата меди, сушат над сульфатом натрия и концентрируют. Остаток отфильтровывают через силикагельную насадку, используя для элюирования этилацетат. Флешхроматографией на силикагеле с использованием в качестве элюирующего растворителя смеси этилацетата-гексана с последующей перекристаллизацией из смеси гаксана и этилацетата получают 62 мг (90% ) 2'-(1-этоксиэтокси)-3'-десфенил-3'-(2-нафтил)-7-О-триэтилсилил таксола.
5 мг пробы 2'-(1-этоксиэтокси)-3'-десфенил-3'-(2-нафтил)-7-О-триэтилсилил таксола растворяют в 2 мл этанола и добавляют 0,5 мл 0,5%-ного водного раствора соляной кислоты. Смесь перемешивают при 0oC в течение 30 ч и разбавляют 50 мл этилацетата. Раствор экстрагируют 20 мл насыщенного водного раствора бикарбоната натрия, сушат над сульфатом натрия и концентрируют. Остаток очищают хроматографически на силикагеле, используя для элюирования смесь этилацетата-гексана с получением 3,9 мг (примерно 95%) 3'-десфенил-3'-(2-нафтил)таксола.
3'-десфенил-3'-трет. бутил таксол. В маленький реакционный сосуд добавляют 125 мг (0,320 ммоль) (+)-цис-1-бензоил-3-(1-этоксиэтокси)-4-трет.-бутилацетидин-2-она, 45 мг (0,064 ммоль) 7-О-триэтилсилилбаккатина III, 7,8 мг (0,064 ммоль) 4-диметиламинопиридина (ДМАП) и 0,032 мл пиридина. Смесь перемешивают при 25oC в течение 12 ч и разбавляют 100 мл этилацетата. Этилацетатный раствор экстрагируют 20 мл 10%-ного раствора сульфата меди, сушат над сульфатом натрия и концентрируют. Остаток отфильтровывают через силикагельную насадку, используя для элюирования этилацетат. Флешхроматографией на силикагеле с использованием в качестве элюирующего растворителя смеси этилацетата-гексана с последующей перекристаллизацией из смеси гексана и этилацетата получают 58 мг (89%) 2'-(1-этоксиэтокси)-3'-десфенил-3'-трет.-бутил-7-О-триэтилсилил таксола.
5 мг пробы 2'-(1-этоксиэтокси)-3'-десфенил-3'-трет.-бутил-7-О-триэтилсилил таксола растворяют в 2 мл этанола и добавляют 0,5 мл 0,5%-ного водного раствора соляной кислоты. Смесь перемешивают при 0oC в течение 30 ч и разбавляют 50 мл этилацетата. Раствор экстрагируют 20 мл насыщенного водного раствора бикарбоната натрия, сушат над сульфатом натрия и концентрируют. Остаток очищают хроматографически на силикагеле, используя для элюирования смесь этилацетата-гексана с получением 3,6 мг (примерно 92%) 3'-десфенил-3'-трет.-бутил таксола.
3'-десфенил-3'-п-метоксифенил таксол. В маленький реакционный сосуд добавляют 125 мг (0,320 ммоль) (+)-цис-1-бензоил-3-(1-этоксиэтокси)-4'-п-метоксифенил-ацетидин-2-она, 45 мг (0,064 ммоль) 7-О-триэтилсилилбаккатина III, 7,8 мг (0,064 ммоль) 4-диметиламинопиридина (ДМАП) и 0,032 мл пиридина. Смесь перемешивают при 25oC в течение 12 ч и разбавляют 100 мл этилацетата. Этилацетатный раствор экстрагируют 20 мл 10%-ного раствора сульфата меди, сушат над сульфатом натрия и концентрируют. Остаток отфильтровывают через силикагельную насадку, используя для элюирования этилацетат. Флешхроматографией на силикагеле с использованием в качестве элюирующего растворителя смеси этилацетата-гексана с последующей перекристаллизацией из смеси гексана и этилацетата получают 58 мг (87%) 2'-(1-этоксиэтокси)-3'-десфенил-3'-п-метоксифенил-7-О-триэтилсилил таксола.
5 мг пробы 2'-(1-этоксиэтокси)-3'-десфенил-3'-п-метоксифенил-7-О-триэтилсилил таксола растворяют в 2 мл этанола и добавляют 0,5 мл 0,5%-ного водного раствора соляной кислоты. Смесь перемешивают при 0oC в течение 30 ч и разбавляют 50 мл этилацетата. Раствор экстрагируют 20 мл насыщенного водного раствора бикарбоната натрия, сушат над сульфатом натрия и концентрируют. Остаток очищают хроматографически на силикагеле, используя для элюирования смесь этилацетата-гексана с получением 3,6 мг (примерно 92%) 3'-десфенил-3'-п-метоксифенил таксола.
3'-дебензоил-N-(2-нафтоил)-3'-десфенил-3'-(1-нафтил) таксол. В маленький реакционный сосуд добавляют 140 мг (0,320 ммоль) (+)-цис-1-(2-нафтоил)-3-(1-этоксиэтокси)-4-(1-нафтил)-ацетидин-2-она, 45 мг (0,064 ммоль) 7-О-триэтилсилилбаккатина III, 7,8 мг (0,064 ммоль) 4-диметиламинопиридина (ДМАП) и 0,032 мл пиридина. Смесь перемешивают при 25oC в течение 12 ч и разбавляют 100 мл этилацетата. Этилацетатный раствор экстрагируют 20 мл 10%-ного раствора сульфата меди, сушат над сульфатом натрия и концентрируют. Остаток отфильтровывают через силикагельную насадку, используя для элюирования этилацетат. Флешхроматографией на силикагеле с использованием в качестве элюирующего растворителя смеси этилацетата-гексана с последующей перекристаллизацией из смеси гексана и этилацетата получают 51 мг (70%) N-дебензоил-N-(2-нафтоил)-2'-(1-этоксиэтокси)-3'-десфенил-3'-(1-нафтил)-7-О-триэтилсилил таксола.
5 мг пробы N-дебензоил-N-(2-нафтоил)-2'-(1-этоксиэтокси)-3'-десфенил-3'-(1-нафтил)-7-О-триэтилсилил таксола растворяют в 2 мл этанола и добавляют 0,5 мл 0,5% -ного водного раствора соляной кислоты. Смесь перемешивают при 0oC в течение 30 ч и разбавляют 50 мл этилацетата. Раствор экстрагируют 20 мл насыщенного водного раствора бикарбоната натрия, сушат над сульфатом натрия и концентрируют. Остаток очищают хроматографически на силикагеле, используя для элюирования смесь этилацетата-гексана с получением 3,3 мг (примерно 80%) N-дебензоил-N-(2-нафтоил)-3'-десфенил-3'-(1-нафтил) таксола.
Формула изобретения: 1. β-Лактам общей формулы III

где R1 C1 C6-алкил, α - или β -нафтил или фенил, незамещенный или замещенный C1 C6-алкоксигруппой;
R2 гидроксизащитная группа, такая, как этоксиэтил;
R3 C1 C6-алкил, α - или β -нафтил или фенил, незамещенный или замещенный C1 C6-алкоксигруппой,
или его энантиомер, для синтеза таксолов.
2. β -Лактам по п. 1, где гидроксизащитная группа выбирается из простых или сложных эфиров, ацеталей или карбонатов.
3. β -Лактам по п. 1 или 2, где R2 этоксиэтил или 2,2,2-трихлорэтоксиметил.
4. β -Лактам по п. 1 общей формулы

где R1 фенил;
R2 гидроксизащитная группа;
R3 фенил.
5. β -Лактам по п. 4, где R2 этоксиэтил.
6. β -Лактам по п. 4, где R2 выбирают из группы, включающей ацетали, сложные или простые эфиры или карбонаты.
7. Способ получения таксолов общей формулы I

где A и B вместе образуют оксигруппу;
L и D независимо водород, гидроксильная или защищенная гидроксильная группа, такая, как триэтилсилилоксигруппа;
E водород;
G низшая аканоилоксигруппа;
M и F вместе образуют оксетан;
J водород;
I бензоилоксигруппа;
K водород или гидроксигруппа;
P и Q независимо водород или низшая алканоилоксигруппа;
S гидроксигруппа;
T водород;
U и V независимо водород, C1 C6-алкил, α - или β -нафтил или фенил, незамещенный или замещенный C1 C6-алкоксигруппой;
W C1 C6-алкил, α - или β -нафтил или фенил, незамещенный или замещенный C1 C6-алкоксигруппой,
включающий стадии этерификации спирта в присутствии активирующего агента и последующего превращения полученного таким образом промежуточного β -амидоэфира при помощи кислотной обработки в соответствующий таксол, отличающийся тем, что стадию этерификации осуществляют путем взаимодействия спирта, имеющего тетрациклическое таксановое ядро и C13-гидроксильную группу, общей формулы II

где A, B, D, E, F, G, I, J, K, L, M, P и Q имеют указанные значения, причем гидроксильные группы при C7 и C10 защищены,
с β-лактамом формулы III

где R1 C1 C6-алкил, α - или β -нафтил или фенил, незамещенный или замещенный C1 C6-алкоксигруппой;
R2 гидроксилзащищающая группа, такая, как этоксиэтил;
R3 C1 C6-алкил, α - или β -нафтил или фенил, незамещенный или замещенный C1 C6-алкоксигруппой,
в виде его цис-изомера в присутствии третичного амина в качестве активирующего агента.
8. Способ по п. 7, отличающийся тем, что для получения (2'R, 3'S) таксолов используют β -лактам в виде его (+)-цис-изомера.
9. Способ по п. 7 или 8, отличающийся тем, что получают таксол.
10. Способ по п. 7, отличающийся тем, что в качестве спирта берут спирт формулы II

где R4 гидроксизащитная группа;
Ph фенил;
Ac ацетил.
11. Способ по п. 10, отличающийся тем, что гидроксизащитная группа R4 представляет собой этоксиэтильную, триметил- или триэтилсилильную группу.
12. Способ по п. 7, отличающийся тем, что в качестве третичного амина как активирующего ангента берут триэтиламин, диизопропилэтиламин, пиридин, N-метилимидазол или 4-диметиламинопиридин.
Приоритет по пунктам:
31.05.89 пп.1 7, 9 12;
29.09.89 по п.8.